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정태 채
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1 Medical MEDICAL Associate ASSOCIATE Session SESSION Management of Side Effects in HCV Patients with Antiviral Agents 박하나차의과대학교분당차병원내과학교실 Hana Park Division of Gastroenterology & Hepatology, Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University The treatment of hepatitis C has dramatically improved over the past decade. Unlike any other chronic viral infection, a significant proportion of patients with chronic hepatitis C can be cured. In addition, first generation protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) in combination with PEG-IFN/RBV are a major advancement in the treatment of both naïve and treatment-experienced genotype 1 patients. Despite these advances, side effects of treatment in HCV patients with antiviral agents are common. The management of the various side effect profiles is recognized as the challenging problems. This review describes the side effects of current standard therapy of pegylated interferon/ribavirin and new generation DAAs (boceprevir and telaprevir) and proper management of the complications in HCV patients with antiviral agents. Key words: Hepatitis C virus, Side effects, Adverse effects, Antiviral agents 서론 C형간염의치료에현재까지국내에서사용가능한표준치료법은페그인터페론과리바리린의병용요법이다. 이외에도국외에서는페그인터페론과리바비린의병용요법에새로운항바이러스제를첨가하여사용하는삼제요법또는인터페론없이항바이러스제로만치료하는새로운요법들이시도되고있고좋은치료반응이보고되고있으며조만간국내에서도이러한삼제요법을이용한치료가보편화될수있을것으로보인다. 그러나이러한치료법들은필수적으로원치않는부작용을동반하고있음이보고되고있다. 현재 C형간염의치료는완치를바라볼수있도록치료효능이향상되었으나새로운약제의출현과약제병합요법으로인한여러부작용은성공적인 C형간염치료를위해꼭다루어져야할과제이다. 여기서는페그인터페론과리바비린의병용요법의부작용의종류와관리에대해그리고새로운치료제들의부작용에대해논의하도록하겠다. 본론 1. 인터페론 1) 독감유사증상 ( 발열, 피로, 근육통, 두통, 오한 ) % 이상에서발생하며첫째주에더심한경향이있다. 주사후 8-24시간내에발생하며증상의심한정도는인터페론의용량과비례하지만시간이지남에따라경감된다. 치료는아세트아미노펜 ( 하루 2gm 미만 ) 과 NSAID 등진통제, 세로토닌흡수억제제로조절이가능하며주로주사투여전투여하거나필요에따라투여한다. 2) 피부반응 1 Eczema 는 60% 에서나타나며이외에도 pruringo, lichen oid eruptions, seborrheic dermatitis, maculopapular 500 The Liver Week 2014

2 exanthema, xerosis, pruritus 등이나타날수있다. 일반적으로인터페론의치료중단이나용량감소가필요하지는 않으며피부의적절한습도유지, 스테로이드연고나항히스타민제치료로조절가능하다. 3) 탈모 1 가역적이기는하지만머리카락이다시자라는데 1년까지걸리기도한다. 탈모가외향적으로문제를일으키지만않는다면이로인한치료중단은필요하지않다. C형간염치료동안은환자로하여금염색이나자극적인샴푸등을자제하고부드러운베개를쓰도록한다. 4) 백혈구감소증 4-6 호중구감소 (absolute neutrophil count [ANC] <1,500/mm 3 ) 가 18-20% 에서발생한다. 일반적으로첫 2주에빠르게감소하지만그다음 4주에걸쳐서서히안정화된다. ANC가 500/mm 3 미만으로감소하는경우는 4% 미만의환자에서나타나며 ANC 감소가중대한세균성감염으로발전하는경우는거의없다. ANC가 750/mm 3 미만으로감소하면인터페론용량을반으로줄이고 500/mm 3 미만으로감소하면투약을중지한다. G-CSF와같은골수성장인자들을사용하며투여를지속할수도있으나 G-CSF의사용과 SVR의관계에대한증거는부족하다. 5) 혈소판감소증 4,7,8 혈소판감소증역시흔하게나타나는부작용이지만주로기저간경변증이있는환자에서인터페론치료시발생이빈번하다. 혈소판이 50,000/mm 3 으로감소하면인터페론용량을반으로줄이고 30,000/mm 3 으로감소하면투약을중지한다. Trombopoietin receptor agonist인 Eltrombopage 등을사용하여혈소판증가를유도할수있다고알려져있으나이러한약물의사용은혈전증위험증가위험이있어추천되는약제는아니다. 6) 정신적부작용 ( 우울증, 집중과기억장애, 불면증, 자살충동 ) ~31% 에서발생하며인터페론의항 serotonin 효과때문으로여겨진다. 우울증등정신적분제가발생할수있는위험은인터페론치료전기분장애, 불안장애등이있었던경우더흔하며특히우울증이있었던여성인경우잘발생한다. 불안, 인지능력에영향을미치는 depression specific symptom과피로감, 식욕저하, 통증, 정신운동적저하를특징으로하는 neurovegetative symptom 의두가지유형이겹쳐서나타나기도한다. 정신적부작용의관리는가급적한정신과의사를포함하는 team approach가필요하다. Depression specific symptom은 serotonergic 항우울제에반응을잘하고, neurovegetative symptom 은 catecholaminergic function을조절하는약제에반응한다. 만약심한우울증, 자살충동, 공격적성향을보인다면치료를중단하고정신과적치료를받아야한다. 7) 갑상선기능저하또는항진증 1,13-16 인터페론치료를받은만성 C형간염환자의 5-15% 에서갑상선기능이상이발생하며갑상선자가항체의발현빈도는 1-40% 로그다양한발현빈도의차이는대상환자군의지리적위치, 성별, 나이등의다양성에기인하는것으로생각된다. 원인으로 C형간염자체가갑상선자가항체의발현을유도한다는설이있으며, 여자가남자에비해빈도가높고갑상선자가항체가인터페론치료전에존재하면갑상선기능이상발생의위험이높다. 인터페론치료의의한갑상선기능이상은크게두가지형으로대별되는데, 첫째, 자가면역성갑상선기능이상과둘째, 비자가면역성갑상선기능이상이다. 자가면역성갑상선기능이상은 Grave s disease, Hashimoto s thyroiditis, 임상증상이동반되지않은갑상선자가항체양성으로세분되며비자가면역성갑상선기능이상은 HCV 자체에의해갑상선손상이발생하는경우로 destructive thyroiditis와 non autoimmune hypothyroidism으로 The Liver Week

3 세분된다. a) Hashimoto s thyroiditis는갑상선기능저하증과함께갑상선자가항체 (thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab) or thyroglobulin antibody) 가존재하면진단할수있다. 치료는 synthyroid를투여하면서인터페론치료를지속할수있지만증상이심한경우에는인터페론치료를중지해야한다. b) Grave s disease는갑상선기능항진증과함께 TSH-receptor antibody (TBII) 가존재하면진단할수있고더불어갑상선스캔에서 radioactive iodine uptake 가증가하는경우도보조적진단방법으로쓸수있다. 이경우인터페론치료의중단을고려해야하며치료로는 radioactive iodine therapy, 갑상선수술등이있다. 항갑상선제치료는약제의간독성으로인해추천되지않는다. c) 임상증상이동반되지않은갑상선자가항체양성자는인터페론치료를시작또는유지할수있지만갑상선기능이상이발생할가능성이높으므로 2달에한번씩갑상선기능검사를시행해야한다. d) 비자가면역성갑상선기능이상인 destructive thyroiditis는갑상선의 self-limited inflammatory disorder로갑작스러운갑상선기능항진증에이어갑상선기능저하그리고수주내지수개월내에정상화되는임상경과를취한다. 갑상선자가항체는동반되지않는다. 갑상선기능항진의증상에대해서베타차단제를투여해볼수있으며증상이심할경우는인터페론치료를중단한다. e) Non-autoimmune hypothyroidism 도비자가면역성갑상선기능이상의하나로증상이경미하며일과성에그치는경우가많다. 갑상선기능이상은인터페론치료후 8-48주에발생되는것으로알려져있으며인터페론을끊은후에도발생이보고되어있다. 갑상선기능의회복은갑상선기능이상의심한정도에달려있지만일과성경향을띠는경우, 장기간의치료를필요로하는경우, 그리고영구적갑상선기능장애로남는경우도있다. 따라서인터페론치료전갑상선기능검사와갑상선자가항체의검사가필요하며치료중에도 3개월에한번씩은갑상선기능검사를실시하여갑상선기능이상의발생을조기에발견치료해야한다. 8) 심혈관계부작용 17,18 심근경색증이나부정맥이있는환자는인터페론치료를조심해야하는데가급적심장병이있는환자들은인터페론과리바비린병합치료를해서는안된다. 인터페론치료로발열, 오한, 심계항진이일어나고이로인해심근의활동량이증가하게되면취약한심장은심근경색증이나부정맥을일으키게된다. 또한인터페론자체는관상동맥의수축을유발하게되고리바비린은빈혈을유발하여심장에더욱부담을줄수있기때문이다. 9) 안과적부작용 1,19,20 Retinal hemorrhages, cotton wool spots, loss of color vision, macular edema, optic neuritis, papilledema, retinal artery or vein obstruction 등이발생할수있으나대부분심각한시력상실등으로발전하지는않는다. 가장흔한형은경증또는중등도의허혈성망막병증이다. 대개당뇨가있거나고혈압이있는사람에게서흔히발생한다고알려져있다. 이러한위험인자가있는환자의경우인터페론치료를시작할경우 3개월간격으로 fundoscopy 등안과적검사를받도록추천된다. 10) 위장관부작용 복통, 오심, 구토, 설사, 소화불량, ALT 의증가, 식욕부진, 허혈성장염, 궤양성장염, 급성췌장염등이발생할 수있다. 502 The Liver Week 2014

4 11) 호흡기계부작용 21 Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, interstitial pneumonitis 의발생이보고된적이있다. 12) 면역계부작용 22 드물지만전신홍반루푸스, 제1형당뇨, 천식, 폐간질섬유화등다양한종료의자가면역질환이유발될수있다는보고가있다. 2. 리바비린 (Ribavirin)6,23,24 신장으로배설되기때문에신부전과같은신장질환이있는환자에게는극히조심해야한다. 용혈성빈혈이약 1/3 환자에서발생하며용량과비례하고, 치료후 6-8주에최고조를이룬다. 리바리린은적혈구내로유입되어 ribavirin의활동형인 ribavirin three phosphate (RTP) 로바뀐다. 일반세포와는달리적혈구에는 dephosphorylate 효소가없어 RTP에서 phosphate를빼내재사용할수가없어 RTP가적혈구내에축적되게되면산화스트레스에의해용혈성빈혈이발생한다. 용혈성빈혈외에리바비린의부작용으로는피로, 소양증, 발진, 부비동염, 통풍등이발생할수가있다. 또한임신중사용하면선천성기형을유발할우려가있으므로남녀를불문하고치료기간과치료후 6개월동안피임을철저하게해야한다. 치료중혈색소가 10 g/dl 미만으로감소하면용량을줄여야하고 8 g/dl 미만으로감소하면투약을중지해야한다. 용량감소대신 erythropoietin 또는 darbepoietine 등을사용하여혈색소를올릴수는있으나심혈관계혈전발생, pure red cell aplasia, 인지하지못한암의진행, 사망등의심각한부작용의발생이보고되어있다. 3. 보세프레비어 (Boceprevir) 5,17,25 보세프레비어는경구용 nonstructural 3 (NS3) HCV protease 억제제로유전자형 1형의만성 C형간염에서인터페론과리바비린병합요법과같이사용함으로써 sustained virologic response (SVR) 을높이는효과를나타냈다. 그러나빈혈의부작용이인터페론과리바비린만쓰는것에비해 20~30% 높게나타났다. 빈혈이발생하면우선리바비린의용량을줄이고 (~200mg) 그래도지속될경우수혈또는 erythropoietin을사용한다. 또한미각장애 (altered or bad taste) 가 30~40% 에서나타났는데수분을충분히섭취하게하고사탕이나페퍼민트로침샘을자극하거나가글을자주하게하는것이도움된다. 4. 텔라프레비어 (Telaprevir) 5,17,25 텔라프레비어는 NS3/4A HCV protease 억제제로인터페론과리바비린병합요법에서 12주간같이사용함으로써 SVR을높이는효과를가져왔다. 그러나발진과소양증과같은피부부작용이 50~50% 로높게나타났으며특히발진은 maculopapular 형태로나타나며투약을중단하게하는가장흔한부작용으로알려져있다. 일반적으로약을중단하면점차좋아지며국소피부치료제를사용하거나 steroid를경구로사용하기도하지만아직확립되어있는치료방법은없다. 또한빈혈도인터페론과리바비린만쓰는것에비해흔하게나타났다 (27~37%). 빈혈의경우우선리바비린의용량을줄이는것이권고된다. 설사와직장항문의불편감도약 30% 에서발생한다. 이러한증상은매운음식에의해심해지며지방식이가도움이되기도한다. 스테로이드연고, barrier cream, 좌욕등이도움되기도하고심한경우리도케인연고를바르기도한다. The Liver Week

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