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용식 오
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1 578 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 47:S 질병관리본부 호흡기질환원인병원체현황분석. 주간건강과질병. 7(24): Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP Epidemiological differences among pneumococcal serotypes. Lancet Infect Dis 5:83e Sá-Leão R, Nunes S, Brito-Avô A, et al Changes in pneumococcal serotypes and antibiotypes carried by vaccinated and unvaccinated day-care centre attendees in Portugal, a country with widespread use of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine. Clin Microbiol Infect, 15:1002e7. 6. Flasche S, Hoek AJV, Sheasby E, et al Effect of pneumococcal conjugate vaccination on serotype-specific carriage and invasive disease in England: a cross-sectional study. PLoS Medicine, 8:e Lee SK, Lee KJ, Kang YH, Bae SM Prevalence of serotype and multidrug-resistance of Streptococcus pneumoniae respiratory tract isolates in 265 adults and 36 children in Korea, Microb Drug Res, 16: Institute CaLS Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Fifteenth Informational Supplement. Approved Standard, M100eS19. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 9. 질병관리본부 노인폐렴구균예방접종사업소개. 주간건강과질병, 6(33): Choi EH, Kim SH, Eun BW, et al Streptococcus pneumoniae 19A in children, South Korea. Emerg Infect Dis 14: Lee SK, Bae SM, Lee KJ, et al Change in serotype prevalence and antimicrobial resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Korea, J Med Microbiol, 62: Dagan R, Klugman KP Impact of conjugate pneumococcal vaccines on antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 8: Hicks LA, Harrison LH, Flannery B, et al Incidence of pneumococcal disease due to non-pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) serotypes in the United States during the era of widespread PCV7 vaccination, J Infect Dis. 196: C 형간염바이러스의최근연구동향 An Overview of Hepatitis C Virus Research Trends Ⅰ. 들어가는말 현재전세계인구중약 1억 7천만명정도가 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 에감염되어있고, HIV와같이감염인이특수지역에다발적으로분포되어있는것이아니라전세계적으로골고루분포된양상을보이며국가에따라감염률이적게는 0.5% 에서많게는 10% 를상회하고평균감염률은 1-3% 정도로추산된다 [11]. 국내에서는 40세이상인구의약 1.3 % 이상이 C형간염바이러스에감염되어있다고추정하고있으며, 특히, B형간염은백신에의해감염인수가지속적으로감소하고있는반면 C형간염감염인수는매년증가추세를보이고있다. C형간염바이러스에감염된환자의 50-80% 는만성화로진행되며 (B형간염바이러스는성인의경우 5% 미만이만성화로진행 ) 만성감염인의 20% 이상이간질환 ( 간경변, 간암등 ) 으로전이된다. 최근 C형간염치료제들이개발되고는있으나전세계적으로아직감염자수가매우많고또한 C형간염바이러스에대한예방백신은아직까지개발되지못하고있는실정이어서신규치료제및백신개발을위한지속적인연구가절실하다. 본원고는 C형간염바이러스의최신연구동향과치료제및백신개발에대한국내 외연구동향에대해서소개하고자한다. Ⅱ. 몸말 질병관리본부국립보건연구원면역병리센터에이즈 종양바이러스과강상민, 박현 C형간염바이러스의연구현황및문제점 C형간염바이러스는 RNA 바이러스로서, 6개의유전형 (genotype) 과 100 개이상의아형 (subtype) 이있으며, 유전형 간에는 34% 그리고아형간에는 23% 이상의유전자염기서열이 다른양상을보인다. C 형간염바이러스의가장큰특징은복제

2 주간건강과질병 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 579 과정에서유전자의변이가자주발생되고 (error-prone replication) 다양한유사종 (quasi-species) 을생성함으로서숙주세포의면역반응을회피하고만성감염을유지시킨다는것이다 [1]. 이러한잦은변이체발생은백신및치료제를개발하는데있어가장큰장벽중하나이다 [2]. 또한 C형간염바이러스의단백질인 Core, NS3, NS5A 등이숙주세포의대사작용이나세포의생존, 사멸과관련한신호전달경로등을조절하여간암을유발하는것으로잘알려져있다 [3]. 하지만이러한단백질들조차유전형과아형에따라유전자염기서열이큰차이를보이고있고아직까지그기능이완벽히밝혀지지않아치료제개발에어려움을겪고있다. 우리나라의경우유전형 1b 및 2a에감염된환자가주종을이루고있으며, 유전형 1b에감염될경우만성감염으로진행될확률이매우높은것으로알려져있다. 실제로현재까지가장많이사용되고있는인터페론 / 리바비린병합치료에대한치료율도유전형 1에감염된환자들에서가장낮으며, 치료후재발확률도매우높아만성감염을통한간경화및간암을유발하는주요 C형간염바이러스유전형으로잘알려져있다. C형간염바이러스에대한최신연구는이러한단점을극복하기위해크게 3 분류로나눌수있다. 첫번째, 인터페론치료제의효과를증진시킬수있는치료기술개발연구이다. 유전형 2, 3, 4, 에비해치료효과가낮은유전형 1 에적합한치료제를개발하기위해인터페론의활성유도메커니즘과활성인자들을밝혀내고바이러스가어떻게이를차단하는지에대한연구결과들이보고되고있고유전형 1b 감염환자에특이적인인터페론치료인자들을밝혀내고있다. 두번째, C형간염바이러스를직접적으로목표하여제거할수있는치료제 (Direct-Acting Antivirals, DAAs) 개발연구이다. C형간염바이러스의복제, 증식, 바이러스복합체형성등에관여하는바이러스단백질 NS3/4A, NS5A, NS5B 들의활성을저해하여감염된환자의치료율을증진시킬수있는연구결과들과유전형 1b 에감염된환자에서치료효과를증진시키는결과들이보고된바있으며최근 FDA 승인을받은신규치료제가개발되었다. 세번째, C형간염바이러스가복제및증식을하기위해이용하는세포인자 (cellular factor) 들의기능을조절하여바이러스를제거할수있는치료제 (Host-Targeting Antivirals, HTAs) 개발연구이다. C형간염바이러스는간세포에감염된후인간의면역체계를회피하면서바이러스의복제및증식을원활히하기위한수단으로숙주의세포주기및대사과정에관련하는다양한인자들을조절한다. 이와관련된세포내인자들을탐색하고그기능및활성기전을규명함으로서 C형간염바이러스를제어할수있는기술개발을바탕으로최근에는임상 2상, 3상까지진행된 HTAs 후보물질들이개발되고있다. 현재 C형간염바이러스에대한연구는주로미국, 유럽, 일본에서가장활발히진행되고있으며, 국내의경우소수의연구자들이기초연구및치료제연구를진행하고있으나아직치료제개발로까지이어지지는못하여국내 C형간염연구활성화가시급히요구된다. C형간염바이러스치료제개발현황현재전세계적으로 C형간염바이러스감염자수는지속적으로증가하고있으며감염자의평균 70% 이상이만성감염으로진행되어 21세기의가장위험한질병중하나로지목되고있기때문에이에대한치료대책이시급한실정이다. 한편세계어느나라를막론하고 C형간염환자수는최소 1% 이상존재하므로신규치료제를개발할경우천문학적인시장규모가예상된다. 1991년 Schering 사에서개발한치료제인터페론 -알파 (Interferon-alpha, Schering-Intron A) 가처음 FDA로부터승인을받고 C형간염감염환자에게사용되었으나인터페론치료의치료율은 10% 에불과했으며이를극복하기위해 1998 년 Schering 사는 RNA 바이러스합성을저해할수있는리바비린 (Ribavirin) 과의병합요법 (co-therapy) 을시도한결과치료효과를 30-50% 까지증가시켰다 [4]. 그럼에도불구하고주사된인터페론치료제는인체내에서 시간만에효과가빠르게감소하여치료효과가높지않고자주투여를해야하였다. 이를극복하기위해 2001년 Schering 사는인체내에서장시간치료효과를나타내는 Pegylation 된인터페론, 페그- 인터페론 -알파 -2b(Peg-Interferon-alpha-2b) 를개발하여 FDA 승인을얻게되었다 [5]. 또한리바비린과의병합치료를통해유전형 1에서 41%, 유전형 2-6에서 82% 까지치료효과를증가시켰다. 최근까지도페그-인터페론 -알파-2b/ 리바비린

3 580 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 병합치료는 2002년 Roche 사에서개발한페그-인터페론 - 알파-2a/ 리바비린병합치료와함께 C형간염바이러스치료에가장많이사용되고있는치료제이다. 2011년 5월, C형간염바이러스를직접적으로목표하는치료기술을이용하여만든치료제, 보세프레비어 (Boceprevir, Schering 사와 Merck 사 ) 와텔라프레비어 (Telaprevir, Vertex 사와 J & J사 ) 가 FDA 승인을받았고첫번째 C형간염바이러스특이치료제라는타이틀을얻게되었다 [6]. 위두치료제는 C형간염바이러스 NS3/4A 의단백질분해효소기능을차단 (protease inhibitor) 함으로서바이러스의증식을소멸하는원리이다. 두치료제를기존치료제인페그-인터페론 -알파/ 리바비린과 3중병합치료를수행했을때 C형간염바이러스유전형 1에감염된환자의치료율이 70% 까지증가하는효과를나타내었다. 또한 C형간염바이러스와인간면역결핍바이러스 (HCV/HIV) 에동시감염된환자의경우에도기존 40% 였던페그- 인터페론 - 알파 / 리바비린병합치료율이 3중병합치료시 60-70% 까지치료율을증가시키는효과를보였다. 2013년 12월, Gilead사에서 C형간염바이러스 NS5B의 RNA 의존 RNA 중합효소 (RNA-dependent RNA polymerase) 의기능을차단하는 (Polymerase inhibitor) 치료제인소포스부비어 (Sofosbuvir, Gilead사 ) 를개발하여 FDA 승인을받았다 [7]. 소포스부비어는 DAAs 기술을이용하여만든신규치료제중유일하게페그-인터페론 -알파와병합치료를하지않아도되어많은각광을받고있다. 그러나해당치료제는 C형간염바이러스유전형 2 와 3 에만적용이되는단점이있고만성감염의주요병원체인유전형 1 에감염된환자를치료하기위해서는다른치료제와마찬가지로페그-인터페론-알파 / 리바비린 / 소포스부비어 3중병합치료를실시해야한다고보고되어있다. C형간염바이러스는간세포내다양한인자들을이용하여복제및증식을도모하며숙주세포의면역반응회피및대사조절을위하여신호전달체계를바이러스에게유리하도록조절한다. 대표적인예로, C형간염바이러스는간세포에서만발현이되는 microrna-122 를바이러스의 5 UTR 에결합하여바이러스복제를증진시킨다고보고되었으며 [8], Cyclophillin A 는 C형간염바이러스 RNA 복제에관여하는단백질과결합하여복제능력을향상시킨다고보고되었다 [9]. 현재 microrna-122 의활성을저해하는치료제 Miravirsen은임상 2단계가진행중이고 Cyclopillin 의활성을저해하는치료제도개발중에있다. 이처럼 C형간염바이러스에게반드시필요로하는세포내인자들을조절하여바이러스를제거하는신규치료제가개발되고있으며, 아직까지 FDA 승인을받은관련치료제는없지만 2005년이후 C형간염바이러스의세포감염모델개발과함께임상단계에서좋은결과들을보이고있어향후효과적인치료제로서의가능성을충분히시사하고있다. 그러나 C형간염감염환자에게가장많이사용되고있는페그- 인터페론 -알파 / 리바비린병합치료의경우간암에걸린간세포뿐만아니라인간체내의모든세포들의면역활성을유도하기때문에이는 C형간염바이러스의특이적치료제라고할수없으며초기치료시감기와비슷한증상을나타내다가발열, 우울증, 피로, 불안, 심박급속증등다양한후유증을동반한다. 또한총 주이상의장기치료를필요로하며고비용의치료비 ( 대략 3,000 만원정도 ) 가들고, 치료에무반응을보이는환자 (non-responder) 들이있고, 치료를중단했을시재발되는 Table 1. Anti-HCV drugs approved by FDA Abbreviation: ys= years Drug Name Company Type of action FDA approval Interferon-Alfa/Ribavirin Schering Interferon 1998ys PEG-Interferon-Alfa-2b/Ribavirin Schering Interferon 2001ys PEG-Interferon-Alfa-2a/Ribavirin Roche Interferon 2002ys Boceprevir Schering, Merck Anti-viral drug May Telaprevir Vertex Phamaceuticals, Johnson & Johnson Anti-viral drug May Simeprevir Medivir, Janssen Phameceuticals Anti-viral drug Nov Sofosbuvir Gilead Anti-viral drug Dec

4 주간건강과질병 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 581 재발환자 (relapser) 가많이발생한다. 이러한이유로최근에는페그- 인터페론 -알파 / 리바비린의치료기간을단축시키고효과를극대화시킬수있는치료제개발연구가진행되고있다. 대표적인연구는인터페론에의해유도되는면역인자들의활성을동시에증가시킴으로써치료의효과를극대화하는것이다. 신규치료제인보세프레비어와텔라프레비어의경우 C형간염바이러스를직접적으로목표하는치료제이기는하나단독치료시치료효과가낮고, 유전형에따라치료효과가큰차이를보이며면역세포의비활성화및부작용이발생하고있다. 현재는 아형간에유전자서열차이가커모든유전형에포괄적으로효과가있는백신을만드는데있어큰어려움이있다. 현재까지는재조합된 E2 단백질등을이용한 recombinant subunit vaccine, 바이러스단백질유사부위재조합백신등막단백질백신과, C형간염바이러스 RNA를 DNA 로전환하여만든 DNA 백신, 치료용백신개발및서로다른유전형을동시에인지할수있는다중인지백신 (multiple vaccine) 등에대한개발연구가진행되고있어앞으로백신개발에의한효과적인 C형간염예방및치료효과변화를기대해본다. 페그 - 인터페론 - 알파 / 리바비린과의 3 중병합치료만을허용하고 있다. 미국에서보고된결과에의하면총 112명의치료환자중 2명이피부반응이상으로사망하였고치료효과도인종간차이가큰것으로알려져있다. 또한 3중병합치료시발생하는치료비부담도상당할것으로예상된다. 소포스부비어의경우유전형 1 에감염된환자에는페그- 인터페론 -알파/ 리비바린 / 소포스부비어 3중병합치료만을권고하고있기때문에단독치료제로서한계가있다. 또한 2013 년말에 FDA 승인을받았기때문에치료제로서의효능, 부작용을실제의료현장에서검증하기까지많은기간이소요될것으로예상한다. 또한치료비용은미국기준 $84,000/12 주, $168,000/24 주, 한국기준 12주에약 9,000 만원이상으로환자에게상당한경제적부담이되어많은환자에적용할수없으므로보다저렴하고효과적인치료제개발이시급하다. 국내연구동향최근 KAIST 신의철교수팀은 C형간염바이러스감염후세포내인자, PKR 의활성을조절하여면역 T 세포의활성기전을조절할수있다는연구결과를보고하였고, 한림대학교황순봉교수팀은 C형간염바이러스의증식에관여하는다양한세포내인자 FDFT1, Pin1, c-fos, CycA2 등을발굴하고이러한세포인자의활성조절을통한 C형간염바이러스의제어기술을보고하였다. 한국파스퇴르연구소에서는바이러스증식과정을억제하는새로운 C형간염바이러스억제제인 2-iminobenzimidazole (IBI) analogs를찾아감염률이억제되는항바이러스효과를보고하였다. 이외에도동국대의이충호교수연구팀은 indole 에서유래한 12e라는물질이바이러스 RNA를감소시키는효과를확인하였고, 단국대이성욱교수팀은 NS5B 중합효소의 활성을저해하는 RNA aptamer 를개발하여 C 형간염바이러스의 C형간염바이러스백신연구현황 C형간염바이러스에대한백신은아직까지개발되지못하였다. 그이유는첫번째, 사용이제한적인침팬지를제외하고는활용할실험동물모델이없다는점이고두번째, 동일인의 C형간염바이러스에감염된환자에서도지속적인변이체가발생하여일차적으로생성된항체가변이체를인식하지못하고더이상의중화능력을나타낼수없게되는바이러스특성을들수있다. 세번째, 바이러스의항원으로가장많은타겟이되고있는바이러스막단백질 (envelop protein) 인 C형간염바이러스의 E2 표피단백질에는다중변이체발생부위 (hypervariable region) 가존재하기때문에항체가생성되더라도중화능력을잃게되는특성이있다 [10]. 마지막으로 C형간염바이러스는여러유전형과 복제를억제하는결과를보고하였다. 연세대학교오종원교수팀은바이러스단백질 NS5B의활성인산화 (phosphorylation) 에관여하는세포내인자 PRK2 의활성저해제를처리하였을경우 C형간염바이러스의복제가차단됨을보고하였다. 포항공대장승기교수팀은효율적인항 HCV제스크리닝시스템을개발하여다양한치료제후보물질의활성을검증할수있는기반을마련하였다. 질병관리본부에서는 2006 년부터 HCV 환자들을대상으로한 HCV 코호트를구축하여 HCV 감염에따른질병진전및위험요인규명, 치료효과, 바이러스변이를위한연구인프라를운영하고있다국내 C형간염바이러스연구수준은 C형간염치료제및백신

5 582 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 개발의전단계에있지만글로벌시대에접어들면서많은국내 외연구자들과의공동연구를통하여치료제후보물질발굴및치료제기술개발, 진단기술개발등의연구를활발히진행하고있어국제경쟁력이있는연구결과를창출하고있다. Ⅲ. 맺는말 국내 외많은연구자들은바이러스의생활사기전연구를통해 C형간염바이러스의증식및병인성을규명하여 C형간염의발병을차단함과동시에, 좀더효과적이고안정적인바이러스치료제및백신을개발하고자노력하고있다. 이러한지속적인연구들을통해기존치료제들의한계를극복할수있는기술개발이더욱절실하다. 즉, 모든유전자형의 C형간염환자에적용할수있고, 단기간에치료효율을극대화할수있으며, 치료비용이저렴하여모든환자에적용할수있는신규치료제의개발이요구된다. 장기적으로는백신개발에노력하여야하며, RNA 바이러스특성상내성문제를해결할수있는숙주세포를이용한치료제 (HTAs) 개발에주안점을두는것이우리나라의신성장동력산업을위한블록버스터 (blockbuster) 가되리라사료된다. Ⅳ. 참고문헌 1. Martell M, Esteban JI, Quer J, Genesca J, Weiner A, Esteban R, Guardia J, Gomez J Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but closely replated genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution. J Virol. May;66(5): Enomoto N, Kurosaki M, Tanaka Y, Marumo F, Sato C Fluctuation of hepaktitis C virus quasispecies in persistent infection and interferon treatment revealed by single-strand conformation polymorphism analysis. J Gen Virol. Jun;75 (pt6): B de Chassey, V Navratil, L Tafforeau, M S Hiet, A Aublin? Gex, S Agaugue, G Meiffren, F Pradezynski, B F Faria, T Chantier, M Le Breton, J Pellet, N Davoust, P E Mangeot, A Chaboud, F Penin, Y Jacob, P O Vidalain, M Vidal, P Andre, C Rabourdin?Combe, V Lotteau Hepatitis C virus infection protein network. Mol Syst Biol. 4: Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, Guido M, Pontisso P, Alberti A The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 23(2): Taliani G, Gemignani G, Ferrari C, Aceti A, Bartolozzi D, Blanc PL, Capanni M, Esperti F, Forte P, Guadagnino V, Mari T, Marino N, Milani S, Pasquazzi C, Rosina F, Tacconi D, Toti M, Zignego AL, Messerini L, Stroffolini T Pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin in the retrement of interferon-ribavirin nonresponder patients. Gastroenterology. Apr;130(4): Michael W. Fried, Mitchell L. Shiffman, K. Rajender Reddy, Coleman Smith, George Marinos, Fernando L. Goncales. Jr, Dieter Haussinger, Moises Diago, Giampiero Carosi, Daniel Dhumeaux, Antonio Craxi, Amy Lin, Joseph Hoffman, and Jian Yu PEGInterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Eng J Med. 347: Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, Schultz M, Davis MN, Kayali Z, Reddy KR, Jacobson IM, Kowdley KV, Nyberg L, Subramanian GM, Hyland RH, Arterburn S, Jiang D, McNally J, Brainard D, Symonds WT, McHutchison JG, Sheikh AM, Younossi Z, Gane EJ Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis infection. N Eng J Med. May 16;368(20): Lanford RE, Hildebrandt-Eriksen ES, Petri A, Persson R, Lindow M, Munk ME, Kauppinen S, Ørum H Therapeutic silencing of microrna-122 in primates with chronic hepatitis C virus infection. Science. Jan 8;327(5962): Watashi K, Shimotohno K Cyclophilin and viruses: cyclophilin as a cofactor for viral infection and possible anti-viral target. Drug Target Insights. 2: Van Doorn LJ, Quint W, Tsiquaye K, Voermans J, Paelinck D, Kos T, Maertens G, Schellekens H, Murray K Longitudinal analysis of hepatitis C virus infection and genetic drift of the hypervariable region. J Infect Dis. Jun;169(6): Dr. Stefan Wiktor, who leads WHO's Global Hepatitis programme WHO issues its first hepatitis C treatment guidelines, April. releases/2014/hepatitis-guidelines

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<30322E535453BABBB9AE2DC6EDC1FD2E687770> 만성 C 형간염의치료 : 주사제를포함한요법 Treatment of Chronic Hepatitis C-Interferon-Based Therapy 인제대학교일산백병원내과 김경아 With the development of direct acting antivirals (DAAs), the outcomes of hepatitis C treatment have been