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학준 제
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1 Korean J Gastroenterol Vol. 66 No. 1, pissn eissn REVIEW ARTICLE 새로운만성 C 형간염치료제 : 직접작용약제 채희복 충북대학교의과대학내과학교실, 의학연구소 New Therapeutic Agent for Chronic Hepatitis C: Direct Acting Agent Hee Bok Chae Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine and Medical Research Institute, Cheongju, Korea Peg-interferon and ribavirin has been the standard therapy of chronic hepatitis C for the past 15 years in Korea. However, the treatment paradigm is changing. Direct acting agents (DAAs) are oral pills that can be easily taken. In addition, DAAs are more effective and have less adverse reactions compared to the previously used drugs. Chronic hepatitis C is hard to treat because the virus is error-prone virus. Host immunity is helpless against the hepatitis C virus since it evades the host immunity through various complex mechanisms. There are 6 genotypes. Quasispecies can co-exist even in the same patients. The treatment strategy is based on the combination of the individual drug corresponding to each step of viral replication process. NS5B nucleosides are the most powerful and effective drug available until now. Other drugs with different mechanisms of action can be used to provide synergy. NS5A and NS5B inhibition drugs currently belong to the leading group amongst many DAAs. These drugs will soon be available in Korea. We have to know the merits and adverse drug reactions of the new drug (Korean J Gastroenterol 2015;66:5-9) Key Words: Hepatitis C, chronic; Therapeutics 서론 우리나라에서만성 C형간염의치료는지금까지 15년이상표준요법의자리를지켜온 peg-interferon과 ribavirin (PR) 병합요법으로부터직접작용약제 (direct acting agent, DAA) 로옮아가는전환기이다. 지금까지표준치료로널리사용되어온 interferon의부작용으로는독감증세, 탈모증, 주사맞은부위의피부소양증, 골수억제로인한백혈구감소증, 우울증등이있다. 1-3 한편진행성간경변환자나고령의노인들은이러한약제부작용을잘이겨내지못하여치료기간을충분히채우지못하는경우가많고, 치료기간을잘견뎌냈다하더라도치료반응이좋지않다. PR 병용요법은주사치료를받아야만해서불편하고약제부작용및불내성으로 (inelligible) 인 한금기증이있는약제이기때문에, 이러한단점을극복할수있는새로운대안으로서경구용신약이필요하게되었다. Interferon이숙주의면역능력을증강시켜항바이러스효능을얻게하는간접적인치료원리를가지고있는것에비하여, DAA는바이러스의복제기전을직접공략한다. 이글에서는이러한 DAA에관해서알아보았는데, DAA에도여러종류가있으므로 DAA 약제의임상시험과정에서그효능이충분히검증된약제, 우리나라에서곧사용가능한 DAA 제제들을약리기전에따라서분류하였고, 각약제들의특징및장단점을살펴보았다. CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 채희복, , 청주시서원구 1순환로 776, 충북대학교병원내과 Correspondence to: Hee Bok Chae, Department of Internal Medicine, Chungbuk National University Hospital, 776 1sunhwan-ro, Seowon-gu, Cheongju , Korea. Tel: , Fax: , hbchae@chungbuk.ac.kr Financial support: This work was supported by the research grant of the Chungbuk National University in Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 66 No. 1, July

2 6 채희복. 만성 C 형간염치료직접작용약제 본론 1. C형간염, 왜치료하기어려운가? C형간염바이러스 (HCV) 는면역으로부터회피하는기전을가지고있는데, 첫째로는 HCV 표면의 T세포수용체항원부분에돌연변이가일어나단백변형을일으켜 T세포반응을회피한다. 4 Weiner 등 5 은침팬지모델에서, 만성 C형간염의지속성은세포독성 T림프구를회피하는변종바이러스출현에의한것임을밝혔고, Tsai 등 6 은만성 C형간염환자에서 HCV 표면의펩티드리간드변형과이에상응하는 T세포수용체의불응이만성화에기여함을밝힌바있다. 두번째, T세포에서발현하는억제성수용체들에의해 T세포의활성이억제된다. 이러한억제성수용체들중가장대표적인것이 programmed cell death protein 1 (PD-1) 이다. 만성 C형간염환자에서발견되는 T세포들의 HCV 특이 CD8+ T세포표면에 PD-1 수용체가발현되어있다. 7 또한 HCV에감염된간세포들은세포표면에 programmed death-ligand 1 (PD-L1) 리간드를가지고있어위둘의결합은 T세포수용체 (HCV 결합으로인해활성화되는 ) 매개활성화신호를억제한다. 억제된 CD8+ T세포들은 PD-L1 특이항체로전처치를받게되면다시그기능이회복된다. 셋째, 조절 T세포의역할이다. CD25+CD4+ 조절 T세포는여러가지방법으로다른 T세포들의반응을억제 하여, 결국은 T세포의증식이나 cytokine 분비등의기능을감소시키게된다. 8 이상과같이 HCV 자체가숙주의면역을회피하는다양한전략을구사하므로이를치료하기위해서는 HCV의각각의복제단계에영향을미치는약제들을병합하여투여하는것이단일약제를사용하는것보다내성바이러스억제와치료효능면에서더효과적이다. 2. 제1세대 DAA 약제제1세대 DAA 제제로는 NS3/4 단백분해효소의 (protease) 억제제이며, 대표적으로 telaprevir, boceprevir가있다. 위두약제들은미국 Food and Drug Administration (FDA) 에서 2011년 4월과 5월에각각승인을받았으며, 약제부작용으로인하여점차인기가줄어들고있지만여전히시판되고있는중이다. 이약제들은단어의어미가 -previr로끝나며, 유전자제1형에서만효과가입증되어있고다른유전자형에서는효과가없는것으로알려져있다. 제1유전자형에서 PR 병합요법의 sustained virologic response (SVR) 가 33-34% 인데비하여, PR 병합요법과제1세대 DAA를추가한경우 SVR이 63-75% 로향상되었다. 9,10 그러나, telaprevir와 boceprevir는그부작용이심한것으로알려져있다. Telaprevir의경우경도, 중증도의피부발진은거의모든환자에서보고되며, 빈혈은 36%, 직장항문출혈은 29% 의빈도로보고된다. 9 Boceprevir Fig. 1. Direct acting agents and corresponding sites of HCV gene. Modified from the article of Chae et al. 12 (ScientificWorldJournal doi: /2013/704912). The Korean Journal of Gastroenterology

Chae HB. Direct Acting Agent for Chronic Hepatitis C 7 의경우약제관련부작용으로빈혈 50%, 백혈구감소증 25%, 소화불량이 35% 로보고되었다. 10 CUPIC 연구에서는 telaprevir와 boceprevir 두약제가가진부작용과관련하여, 심각한부작용 45% vs. 33%, 조기중단 23% vs.

3 Chae HB. Direct Acting Agent for Chronic Hepatitis C 7 의경우약제관련부작용으로빈혈 50%, 백혈구감소증 25%, 소화불량이 35% 로보고되었다. 10 CUPIC 연구에서는 telaprevir와 boceprevir 두약제가가진부작용과관련하여, 심각한부작용 45% vs. 33%, 조기중단 23% vs. 26%, 사망 3% vs. 1% 로충격적인결과를보여주었는데, 사망의원인은패혈증, 폐렴, 심내막염, 그리고식도정맥류출혈등이었다 제2세대 DAA 약제각유전자의영역에서발현하는단백질과그에상응하는 DAA 억제제를도식으로표시하였으며이는 Fig. 1과같다. 12 제2세대약제로는 NS3/4 protease 계열, NS5A, NS5B (nucleoside, non-nucleoside) 로나누어볼수있다. Fig. 2는바이러스의복제과정을나타내고있으며, 각복제단계마다어떠한 DAA 약제가작용하는지를보여주고있다. 13 1) NS3/4A 단백분해효소억제제이며효능과부작용면에서 1세대약제보다훨씬진보된약제이다. 대표적으로 simeprevir, asunaprevir, paritaprevir가있으며, 역시어미가 -previr로끝난다. HCV는 RNA 바이러스인데복제의시작단계에서단백중합체 (protein polymer) 가만들어진다. 복제가진행되려면거대단백 (polyprotein) 이각각의기능단위인효소로쪼개어져야 하는데이과정에서단백분해효소가필요하다. 이단계를억제하는약제가바로단백분해효소억제제이다. 제1세대 DAA 인 telaprevir, boceprevir보다는덜하지만, 제2세대단백분해효소억제제인 simeprevir 역시빈혈, 피부발진, 간부전등의부작용이있다. 2) NS5A 복제복합체 (replication complex) 억제제이다. 대표적으로 daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir가있으며어미가 -asvir 로끝난다. 이러한약제들은복제복합체를억제하며, daclatasvir의경우유전자형 1a에서는치료효과가매우제한적이고, 유전자형 1b에서는그치료효과가매우탁월하였다. NS5A 연관내성돌연변이가 (L31, Y93) 있는경우약제내성을나타내며, 그치료반응이떨어진다. 다른치료기전의약제들과 (NS3/4 단백분해효소억제제, NS5B 억제제 ) 병합할경우상승효과를나타낸다. 3) NS5B RNA 의존중합효소억제제 (RNA dependent RNA polymearase) 이다. 현재의차세대치료제중가장치료효능이좋은유망한약제이다. 대표적인약제로 sofosbuvir, dasabuvir, beclabuvir가있으며어미가 -buvir로끝난다. RNA 의존중합효소를억제하는약리기전을가지고있다. 이계열은 nu- Fig. 2. Targets for direct acting agent. Adapted from the article of Racanelli and Rehermann 13 (Trends Immunol 2003;24: ) with the permission of original copyright holder. LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein; ER, endoplasmic reticulum; NS3/4A, protease; NS5A, replication complex; NS5B, RNA dependent RNA polymerase. Vol. 66 No. 1, July 2015

4 8 채희복. 만성 C 형간염치료직접작용약제 cleoside, non-nucleoside 계열로나뉘며, 전자에해당하는약제는 sofosbuvir이고, 후자에해당하는약제가 dasabuvir, beclabuvir이다. Sofosbuvir는 RNA 염기사슬에 (polymer) 끼어들어가사슬이더연장되지못하도록한다 (chain terminator). Non-nucleoside 계열약제의작용기전은중합효소의활성부위와결합하는기질로사용되어중합효소를억제한다. Sofosbuvir는 NS5B 유전자염기서열이유전형에관계없이잘보존되어있기때문에 HCV의여러유전자형에서도그억제효과를나타낼수있다 임상연구 1) Sofosbuvir+ledipasvir ( 복합제상품명 Harvoni R ; Gilead Sciences Inc., Foster City, CA, USA) 2013년 12월미국 FDA 공인과함께미국에서가장널리쓰이고있는약제이다. 초치료환자를대상으로한 3상임상연구에서 (ION-1, 2, 3), 간경변, 유전자형 (1a 혹은 1b) 에관계없이 12주치료로 % 의반응을보였다. 그러나 PR 치료를받고부분반응혹은무반응을보였던환자에서는간경변여부에따라서, 82-86% vs % 로반응률이낮았다. 이러한 PR 치료경험군환자에서간경변을합병하고있는경우치료기간을 24주로연장할것이추천된다. 2) Sofosbuvir+simeprevir (Olysio R ; Janssen Pharmaceuticals Inc., Titusville, NJ, USA) COSMOS 연구의결과 F0-F2에서 93-96%, F3-F4인경우 % 였으며, 12주치료군과 24주치료군간에반응에는차이가없었다. 18 3) Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tablet; dasabuvir tablet (Viekira Pak R ; Abbvie Inc., North Chicago, IL, USA)±ribavirin (3D±R) SAPPHIRE 연구에서 19 초치료, 치료경험에상관없이, 유전자 1a와유전자 1b에좋은반응을나타내었다. 4) Daclatasvir+asunaprevir (DCV-dual) 우리나라에서가장먼저승인될것으로 (2015년 8월 ) 기대되는약물이다. 2012년발표된 pilot 연구 ( 유전자 1형 ) 에서 SVR12 36% (3/11) 를보고하였으며. 이연구에서유전자 1형중에서도특히유전자형 1b에보다더효과적이라는사실을발견하였다. 이후유전자 1b만을대상으로한 DUAL 치료는초치료환자에서 90%, 과거치료실패한환자에서 82%, 부적격 / 불내성환자에서 82% 의 SVR12 반응률을나타내었다. 유전자 1b형환자중에서도치료전 NS5A 연관내성변이 (L31, Y93) 가있는경우치료율이 38% 로떨어지는것으로나타나임상에서는치료전내성변이여부에대한사전검사가필요하다. 돌연변이의위치는 L31M/V, Y93H이며, 이를가진환자중 38% (28/73) 에서 SVR12가관찰되었다. 본약제와관련 된부작용은주로 ALT, AST의 5배이상상승으로 3% 에서나타났으며, 총빌리루빈이상한치의 2.5배이상상승된경우는 0.5% 였다. 20 간경변증환자에서 DCV-dual의치료성적을 HALLMARK-DUAL에나타난결과를통하여살펴보면, 전체환자에서 SVR은간경변증 84%, 비간경변증 85% 로동일하였다. 위환자들을좀더세분하여살펴보면, interferon 무반응인환자중에서간경변증 87%, 비간경변증 80% 였으며, interferon 부적합 / 치료중단환자에서도간경변증 81%, 비간경변증 84% 였다. 이는 DCV-dual이표준치료에실패하였던환자, 그리고 interferon 치료를견디기어려웠던환자들에게간경변유무와상관없이치료성공률이높음을보여준다 새로운 2014 치료가이드라인 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 21 1) 유전자형 1b형 (1) 매일 sofosbuvir (400 mg), ledipasvir (90 mg) 12주간요법은초치료제1형유전자형 (Ib) 환자에서추천된다. (IA) (2) 3D, 즉 paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) 고정용량과하루 2회 dasabuvir (250 mg) 및체중에따른리바비린 12주요법 ( 간경변증이없는환자 ) 또는 24주 ( 간경변증이있는환자 ) 병합치료는제1형유전자형 (Ib) 환자에서추천된다. (IA) (3) 매일 sofosbuvir (400 mg), simeprevir (150 mg) 12주치료는간경변인경우 24주, 간경변이없는경우 12주치료는초치료환자에게서추천된다. (IA) (4) 제1형유전자형에서더이상추천되지않는치료 1 Sofosbuvir (400 mg) 와체중과비례한 ribavirin (RBV) 을 (75 kg을기준으로 1,000 mg 혹은 1,200 mg) 투여하는것. (IIbA) 2 PR과 DAA (sofosbuvir, simeprevir, telaprevir, boceprevir) 약제병용요법 12주에서부터 48주까지치료. (IIbA) 3 PEG (peg-interferon), RBV, DAA 각각의약제를단독으로투여하는것. (IIIA) 2) 유전자형 2형 (1) Sofosbuvir (400 mg) 와 RBV (75 kg을기준으로 1,000 mg 혹은 1,200 mg) 병용투여를제2형유전자형, 초치료환자에게 12주간투여한다. (IA) (2) 간경변이있는환자는치료기간을 16주로연장한다. (IIbC) 결론 제 1 세대 boceprevir 와제 2 세대 DAA 제제중 DCV-dual, The Korean Journal of Gastroenterology

5 Chae HB. Direct Acting Agent for Chronic Hepatitis C 9 sofosbuvir (Sovaldi R ; Gilead Sciences Inc., Foster City, CA, USA) 가우리나라에향후출시될것으로예상된다. 지금까지사용된 interferon은치료받는모든사람들에게서다양한부작용을나타냈으며, 또한고도간섬유화환자나고령의환자들에게서약제효능은매우떨어진다. 지금 C형간염치료의새로운전기가마련된만큼새롭게도래할신약들의특징과장단점을정확히알고, 어떤환자가적응이되는지를잘파악하고있어야환자들에게실질적인도움을줄수있다. 예를들면 DCV-dual의경우는좋은치료반응을나타내는예측인자인약제내성돌연변이검사가있으니환자를잘선별하여치료하는전략을세워야한다. 한편, Harvoni R, Olysio R 위두약제는유전자형, 과거 PR 치료경험, 간경변여부와상관없이좋은치료효과를보이고있으나, 과연우리나라에서이약제가비용-효과면에서적절한약인지신중하게고려하여야한다. DCV-dual 이나 sofosbuvir (Sovaldi R ) 약제들이올해 8월과내년출시를목표로매우빠르게움직이고있으므로, 의사들은이약제의강점과부작용에대하여충분히숙지해둘필요가있다. REFERENCES 1. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al; PEGASYS International Study Group. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140: Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 2006;55: Chang KM, Rehermann B, McHutchison JG, et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis C virus. J Clin Invest 1997;100: Weiner A, Erickson AL, Kansopon J, et al. Persistent hepatitis C virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92: Tsai SL, Chen YM, Chen MH, et al. Hepatitis C virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity. Gastroenterology 1998;115: Shin EC, Rehermann B. Taking the brake off T cells in chronic viral infection. Nat Med 2006;12: Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol 2004;22: Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di et al; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al; CUPIC Study Group. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT J Hepatol 2013;59: Chae HB, Park SM, Youn SJ. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: open issues and future perspectives. ScientificWorldJournal doi: / 2013/ Racanelli V, Rehermann B. Hepatitis C virus infection: when silence is deception. Trends Immunol 2003;24: Koff RS. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2014;39: Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al; ION-1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION-2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al; ION-3 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: Jacobson IM, Ghalib RH, Rodriguez-Torres M, et al. SVR results of a once-daily regimen of simprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhotic HCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: The COSMOS study. Hepatology 2013;58:1379A. 19. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. Safety and efficacy of interferon-free regiments of ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirin in patients with chronic HCV GT1 infection: results from the aviator study. J Hepatol 2013;58:S Manns M, Pol S, Jacobson IM, et al; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384: American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C [Internet]. Alexandria (VA): American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America; c2014 [cited 2014 Mar 12]. Available from: Vol. 66 No. 1, July 2015

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<30322E535453BABBB9AE2DC6EDC1FD2E687770> 만성 C 형간염의치료 : 주사제를포함한요법 Treatment of Chronic Hepatitis C-Interferon-Based Therapy 인제대학교일산백병원내과 김경아 With the development of direct acting antivirals (DAAs), the outcomes of hepatitis C treatment have been