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우리 낭
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1 Korean J Gastroenterol Vol. 67 No. 3, pissn eissn REVIEW ARTICLE 2015 년대한간학회 C 형간염진료가이드라인개정, 무엇이달라졌는가? 유전자 1 형만성 C 형간염의치료 박상훈 한림대학교의과대학내과학교실, 한림대학교강남성심병원소화기내과 Renewed 2015 Clinical Practice Guidelines for Management of Hepatitis C by Korean Association for the Study of the Liver; What Has Been Changed? Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 1 Sang Hoon Park Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Hallym University Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea The introduction of direct-acting antiviral agents (DAAs) has markedly improved the sustained virological response (SVR) rates in patients with chronic hepatitis C. Currently, four classes of DAAs targeting three HCV proteins (NS3, NS5A, and NS5B) have been approved for treatment in many countries. Since drugs show advantages and disadvantages, use of a combination of two or more DAAs with different targets or addition of ribavirin in a difficult-to-treat patient shows an SVR rate of 90% after 12 weeks of treatment or expanded treatment for 24 weeks. Various types of DAA are awaiting approval which will improve the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. However, high costs, drug resistance and interactions between various drugs remain to be overcome. With further advances in the development of antiviral agents, it could be expected that in the near future, there will be DAAs that are affordable and cost effective, require shorter treatment duration, effective in a broad range of patients, and have less side effects and drug-drug interactions. (Korean J Gastroenterol 2016;67: ) Key Words: Chronic hepatitis C; Treatment; Genotype 1 서론 C형간염바이러스 (HCV) 에직접작용하는 direct-acting antiviral agents (DAA) 가개발되면서, 불과얼마전까지만성 C형간염의표준치료였던 peginterferon alfa와 ribavirin 병합투여는우리나라를포함한각국의만성 C형간염진료가이드라인에서사라질정도로패러다임이급격하게변하고있다. DAA는 HCV 비구조 (non-structural, NS) 단백의특정부위에직접작용하여 HCV 증식을차단시켜치료효과를나타내며, 작용기전과표적부위를기준으로 NS3/4A protease inhibitor (PI), NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제등으로분류된다. 약제들은작용부위마다각각특징적인장점과단점을가지고있어, 주로작용부위가다른 2가지이상의 DAA 를병합하여투여하며, 치료가어려운환자에서는 ribavirin을추가로투여하여 12주치료하거나또는 ribavirin 없이기간을 24주로연장하여 90% 이상의지속바이러스반응 (sustained virological response, SVR) 률을보인다. 2014년 1세대 NS3/4A PI인 boceprevir가국내에도입된이후현재까지 NS5A 억제제인 daclatasvir, 2세대 PI인 asunaprevir, NS5B 중합효소억제제인 sofosbuvir, NS5A 억제제인 ledi- CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 박상훈, 07441, 서울시영등포구신길로 1, 한림대학교강남성심병원소화기내과 Correspondence to: Sang Hoon Park, Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Hallym University Kangnam Sacred Heart Hospital, 1 Singil-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07441, Korea. Tel: , Fax: , sanghoon@hallym.or.kr Financial support: None. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 67 No. 3, March

2 128 박상훈. 유전자 1 형만성 C 형간염의치료 pasvir와 sofosbuvir를포함하는고정용량단일정제 ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni R ; Bristol-Myers Squibb, New York, NY, USA) 가승인되어치료제로사용되고있다. 1 본소고는유전자 1형의치료에서최근 DAA를중심으로개정된대한간학회만성 C형간염진료가이드라인을소개하고, 가이드라인에들어가지못했으나효과가좋은치료로보고된약제를추가로소개하고자한다. 본론 1. 가이드라인에소개된유전자 1형의치료 1) Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni R ) Ledipasvir (90 mg)+sofosbuvir (400 mg) 의단일정제로하루한번복용하는약제이다. 치료경험이없는초치료유전자 1형환자에서 12주투여시 99% 의 SVR률을보였다. 2 과거인터페론치료에반응이떨어졌던환자군들, 즉치료전높은 HCV RNA 농도, 간경변증동반여부, IL28B 유전자다형성, 유전자아형 (1a 혹은 1b) 에따른 SVR률의차이는없었다. 과거치료경험이있는 ( 치료무반응또는부분무반응, 재발, 바이러스돌파현상및약제부작용이나낮은순응도등 ) 환자에서도 94% 의 SVR률을보여과거치료유무에관계없이치료효과가매우좋았다. 3,4 반면, 치료경험이있는대상성간경변증환자에서는 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료에 SVR률이 90% 였으나, ledipasvir/sofosbuvir와 ribavirin 12주병합요법에서 96%, ribavirin 없이 ledipasvir/sofosbuvir 24주치료에서 98% 의 SVR률을보여, ribavirin을추가하거나치료기간을연장하는것이더효과적이었다. 5 DAA 치료에서필연적으로나타나치료효과를나쁘게하는 NS5A 부위의 resistance-associated variants (RAV) 가 14-22% 의환자에서보였으나, 두가지약제가혼합된 Harvoni R 에서는 RAV 유무와관계없이치료효과가우수하였다. 6,7 사구체여과율이 30 ml/ 분미만이거나, 투석을요하는말기콩팥병환자, amiodarone을투여받는환자에서는본약제투여가금기시되며, 다른약제와의상호작용을치료전에반드시확인해야한다 ( 인터넷웹사이트참조, 예 : interactions.org). 1 2) Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir±ribavirin (Viekira Pak R [AbbVie, Chicago, IL, USA]±ribavirin) 국내에아직도입되지않았으나치료효과가우수하여진료가이드라인에포함된약제이다. 치료경험이없는유전자 1형만성 C형간염에서 ombitasvir (NS5A 억제제 )/paritaprevir (NS3/4A PI)/ritonavir (pharmacologic booster) 와 dasabuvir (NS5B 중합효소억제제 ) 및 ribavirin 12주병합요법은 SVR률이 96% 였다. 8 또다른연구에서 ribavirin이추가되지 않았을경우에도유전자 1b형에서는 SVR률이 99% 로높게유지되었으나, 1a형에서는 90% 로다소감소하였다. 9 최근발표된 3상연구에서유전자 1b형환자에서는간경변증인경우에도 ribavirin을추가하지않고 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Technivie R ; AbbVie) 와 dasabuvir 12주병합요법으로 100% SVR률을보였으며, 심지어 dasabuvir를제외한 Technivie R 12주치료에서도 96-98% 의 SVR률을보였다. 10,11 따라서치료효과가좋은유전자 1b형에서는 ribavirin 추가투여없이 ombitasvir 12.5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg을포함하는고정용량단일정제로음식과함께경구로 2정을하루에한번투여하며, dasabuvir는 250 mg (1정) 을음식과함께경구로하루두번투여한다. 1 치료효과가상대적으로떨어지는유전자 1a형에서는여기에체중 ( 체중 75 kg이면 1,200 mg, 체중 <75 kg이면 1,000 mg) 에따라 ribavirin을병합하여 12주간투여하며, 간경변증이동반된경우에는 24주투여한다. 1 과거치료경험이있는환자에서도유전자 1b형환자에서는간경변증유무에관계없이 ribavirin 추가없이 12주만투여하여도 97% 이상의 SVR률을보였다. 10,12,13 그러나유전자 1a 형간경변증환자에서는 ribavirin을추가하여 24주를치료해야 93% 의 SVR률을보인다. 13 따라서치료실패경험이있는유전자 1a형간경변증환자에서는 ribavirin을병합하여 24주간투여한다. Viekira Pak R 는대사산물이대변으로배설되므로콩팥기능장애환자에서용량조절은필요하지않으나비대상성간경변증 (Child-Turcotte-Pugh [CTP] 등급 B 이상 ) 환자에서는혈중농도가증가할수있어금기이다. 약제의대사가 cytochrome P450 (CYP) 에의해대사되므로 CYP에의해대사되는약제와의병용투여는주의를요한다. 1 3) Daclatasvir+asunaprevir (Dakliza R [Bristol-Myers Squibb]+Sunvepra R, [Bristol-Myers Squibb]) Daclatasivir 60 mg을경구로하루한번투여하고, asunaprevir는 100 mg을하루에두번병합하여 24주투여한다. 두가지약제의병합투여는유전자 1b형에서만사용이허가되었다. 초치료환자에서 daclatasvir+asunaprevir 병합투여로간경변증유무와관계없이 90% 의 SVR률을보였다. 14,15 그렇지만치료전 NS5A 부위의 (L31 혹은 Y93) RAV가존재하는경우에는 SVR률이 39% 로낮았고, 변이가없는환자에서는 94% 의 SVR률을보여치료전 RAV 존재여부를검사한후음성인경우에만투여하는것으로권고하고있다. 16 우리나라에서 L31 혹은 Y93 부위의변이를가진환자는대략 10% 가조금넘을것으로생각된다. 과거치료에실패하였던환자에서 daclatasvir+asunaprevir 24주간병합투여는연구에따라약간상이하나, 대체로초치료환자에비해약간낮은 The Korean Journal of Gastroenterology

3 Park SH. Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 치료효과를보인다 (SVR률 82-87%). 초치료와마찬가지로간경변증유무와관계없이치료반응은유사하였다. 14,17,18 Daclatasvir와 asunaprevir는모두약제의대사가 CYP에의해이루어지므로 CYP에의해대사되는약제와병용투여는주의를요하며, 약제간상호작용이비교적많으므로치료전환자의다른약제복용여부를꼭확인하고투여해야한다. 1 Daclatasvir는비교적심한간경변증환자에서도사용가능하나, asunaprevir는 CTP 등급 B 이상의간경변증환자에서는투여하지않는다. 두약제모두경미한콩팥기능장애를가진환자에서약제용량조절은필요하지않으나, 심한경우에는용량을줄이거나투약중지를고려한다. 4) Sofosbuvir+simeprevir (Sovaldi R [Gilead Sciences, Foster City, CA, USA]+Olysio R [Janssen, Raritan, NJ, USA]) NS5B 중합효소억제제인 sofosbuvir 400 mg과 NS3/4A PI 인 simeprevir 150 mg을하루한번경구투여한다. Simeprevir 는아직까지국내에도입되지않은약제이다. 간경변증이없는초치료환자에서 12주투여시 92-97% 의 SVR률을보였다. 19 NS3/4A 부위에서 (Q80K) 발생하는 RAV가존재하는유전자 1a형인경우에치료효과가감소되는경향이있으나 (88% vs. 94%),19 치료전 RAV 검사시행은권고되지않는다. 간경변증환자에서는치료효과가감소되는소견을보여 (75% vs. 88%) 두가지약제에 ribavirin을추가로투여하거나 ribavirin 부작용이우려되는경우에는투여기간을 24주로연장하여투여하는것이권고된다. 1,20 이전에치료경험이있는환자에서도 12주치료에서초치료와유사한치료효과를나타내며, 치료경험이있는간경변증환자에서는 ribavirin을병합투여하거나치료기간을 24주로연장하는것이권고된다. 19,21,22 Simeprevir는 CYP에의해대사되어담즙을통해배출되며, 콩팥을통한배출은거의없다. 따라서콩팥기능장애환자에서용량조절은필요하지않으나, sofosubuvir와병합투여시에는주의가필요하다. 일부항경련제, 항생제, 항마이코박테리아제, 항진균제, dexamethasone, cisapride, 허브제품 (milk thistle, St. John s wort), HIV 약제등과는약제상호작용이심해병합투여는금지된다. 1 5) Daclatasvir+sofosbuvir (Dakliza R +Sovaldi R ) Daclatasvir 60 mg과 sofosbuvir 400 mg을하루한번경구투여한다. 초치료환자에서 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법으로 12주치료에서 ribavirin 추가여부와관계없이 98% 의 SVR률을보였다. 17 치료경험이있거나간경변증환자가포함된환자를대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법에대한반응을본유럽 real-life 연구에서 ribavirin을추가한경우 12주치료에 SVR률 100% 를보인반면, ribavirin을추가하지않은경우에는 85% 의 SVR률을보였다. 23 따라서가 이드라인에서는치료실패여부와관계없이간경변증이없는경우에는 12주투여를, 간경변증이있는경우에는 ribavirin 을추가하여 12주투여하는것이권고된다. 1 아직까지 daclatasvir와 sofosbuvir의병합요법은치료효과가좋을것으로예측됨에도불구하고여러가지이유로연구결과가부족한실정이다. 6) Sofosbuvir+peginterferon alfa+ribavirin Sofosbuvir 400 mg 하루한번경구투여와 peginterferon alfa ( 주 1회피하주사 ) 및 ribavirin ( 매일, 체중 75 kg 이면 1,200 mg, 체중 <75 kg이면 1,000 mg) 의 12주병합요법은치료경험이없는유전자형 1형환자에서 89% 의 SVR률을보였고, 24 이들약제를병합하여 24주간연장투여하여도추가적으로치료효과가증가되지않아 12주투여를권고한다. 25 이전치료에실패했던환자에서는권고되지않는다. 7) Peginterferon alpha+ribavirin 2004년부터최근까지만성 C형간염의표준치료 (standard of care) 였다. Peginterferon alfa ( 주 1회피하주사 ) 및 ribavirin ( 매일, 체중 75 kg이면 1,200 mg, 체중 <75 kg이면 1,000 mg) 의 48주병합요법은간경변증이없는초치료환자에서 60-70% 의 SVR률을보인다. 26,27 치료효과가좋은여러가지 DAA가개발된후우리나라를제외한각나라의진료가이드라인에서 peginterferon alfa+ ribavirin 치료는권고되지않는다. 2. 가이드라인에없는유전자 1형의새로운치료 1) Elbasavir/grazoprevir (Zepatier R [Merck, Kenilworth, NJ, USA]) NS5A 억제제인 elbasvir 50 mg과 NS3/4A PI인 grazoprevir 100 mg이포함된단일정제로하루한번복용한다. 유전자 1형, 4형에서임상연구가진행되었다. 유전자 1형에서치료경험유무, 간경변증유무에관계없이 12-16주투여시에 94-97% 의 SVR률을보였다. 28,29 특히기존약제로치료가어려웠던말기콩팥병환자나투석환자에서도투여가가능하며치료효과도매우좋았다 (SVR 94%). 30 NS5A 부위에 ( 아미노산위치 28, 30, 31, 93) 다양한 RAV가치료에영향을미칠수있으며, 특히유전자 1a형인경우치료전 RAV 검사에서양성이면 ribavirin을병합하여 16주치료가권고된다. CTP 등급 B 이상의심한간손상환자와여러가지생체음이온수송단백질 (organic anion transport protein) 억제제 (HIV 약제포함 ), CYP를유도하는약제들과는병용투여가금지된다. 그외다양한약제간상호작용을치료전확인한후투여해야한다. 최근미국식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA) 에허가되었으며국내에도입되면 C형간염이면서심한 Vol. 67 No. 3, March 2016

4 130 박상훈. 유전자 1 형만성 C 형간염의치료 콩팥병을동반한환자에서많은도움이될것으로생각된다. 31 2) Sofosbuvir/velpatasvir Sofosubuvir 400 mg에 NS5A 억제제인 velpatasvir 100 mg을포함한단일정제로, 하루한번복용하는약제이다. DAA의치료효과에영향을미치는치료경험유무, 간경변증유무, 유전자형의종류에관계없이 12주치료에 99% 의 SVR 률을보였다 치료전 NS5A 부위에서 (Q30R) 발생하는 RAV가 42% 의환자에서발견되나, RAV를가진환자에서도 99% 의 SVR률을보였다. 치료전 NS5B 부위에서 (S282) 발생하는 RAV는 9% 의환자에서발견되었으나, 모든환자에서 SVR을보였다. 3상연구에서는대조군에비해부작용이많지않았다. 아직까지미국 FDA에허가되지않았으나 2016년안으로허가될예정이며유전자형에관계없이치료효과가매우높아기대되는약제이다. 결 론 유전자 1형의만성 C형간염 / 간경변증의치료제는지금도새로운약제가계속개발중으로, 현재진료가이드라인에나와있는약이 1년후에는사라질수있을정도로빠르게발전하고있다. 이번에대한간학회에서개정한 C형간염진료가이드라인은최신정보를수록하기위해많은노력을했으나, 새로운약제가나타나는속도를학회가이드라인이따라가는데는한계가있는것도사실이다. 앞으로개발되는새로운약제는단기간에하루한번복용으로부작용이나약제상호작용이전혀없고, 치료전후에모니터링도필요없으며, 100% 완치될수있는약제이기를기대해본다. REFERENCES 1. Jeong SH, Lee JI, Kim YS, et al. KASL clinical practice guidelines: Management of Hepatitis C. ClinMolHepatol 2016; in press. 2. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al; ION-1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION-2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: Jacobson IM, Kwo PY, Kowdley KV, et al. Virologic response rates to all oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir regimens are similar in patients with and without traditional negative predictive factors in phase 3 clinical trials. Hepatology 2014;60 Suppl 1:1141A-1142A. 5. Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of 500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60 Suppl 1:239A-239A. 6. Alqahtani SA, Afdhal N, Zeuzem S, et al. Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: Analysis of phase III ION trials. Hepatology 2015;62: Ahn SH, Jeong S, Paik S, et al. Korean patients with genotype 1 and 2 HCV infection achieved over 97% sustained virologic response following 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir or sofosbuvir plus ribavirin. Hepatol Int 2015(1 Suppl);9:S Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370: Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370: Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks. J Hepatol 2016;64: Lawitz E, Makara M, Akarca US, et al. Efficacy and safety of ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir in an open-label study of patients with genotype 1b chronic hepatitis C virus infection with and without cirrhosis. Gastroenterology 2015;149: e Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147: e Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: Manns M, Pol S, Jacobson IM, et al; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384: Kao JH, Peng CY, Chang TT, et al. All-oral dual therapy with daclatasvir and asunaprevir in patients in Korea and Taiwan with HCV genotype 1b infection. Hepatol Int 2015;9(1 Suppl):S74-S Halfon P, Sarrazin C. Future treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: is resistance important? Liver Int 2012;32 Suppl 1: Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al; AI Study Group. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370: Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014;59: Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384: Dieterich D, Bacon B, Flamm S, et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous The Korean Journal of Gastroenterology

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2018- PG Course편집.hwp PG1 PG Course 2018 Current Management of Viral Hepatitis 만성 C 형간염치료에경구용항바이러스제의최선의선택 인제대학교의과대학내과학교실, 부산백병원소화기내과, 백인제기념임상연구소 박성재 Optimal Choice for Direct-Acting Antiviral for Treatment in Chronic Hepatitis