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본임 함
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1 노비르액 효능효과임상학적또는면역학적으로질환의진행이확인되어치료가필요한 HIV감염환자치료를위한단독요법또는뉴클레오시드유도체와의병용요법 용법용량 1회, 600mg(7.5ml) 을 1일 2회경구투여한다. 가능한한음식과함께복용한다. 600mg씩 1일 2회투여개시시오심을나타내는환자에는다음과같이낮은용량으로투여를시작하여점차적으로증량하면해소할수있다 ; 1일 300mg씩 1일 2회, 2일간 400mg씩 1일 2회, 1일간 500mg씩 1일 2회투여한후에 600mg씩 1일 2회투여한다. 뉴클레오시드약물과병용요법을할경우에는우선이약을 2주일간이내단독투여한후, 이어서뉴클레오시드약물과병용투여하면위장관내성을개선시킬수있다. 장기간에걸친용량의점차적증량이미치는영향은확립되어있지않다. 이약복용시의쓴맛은쵸콜렛우유와혼합하여 1시간이내에복용하면경감될수있다. 이약에들어있는용량컵은사용후즉시더운물과주방용세제로세척할것. 즉시세척하면약물찌꺼기가제거된다. 용량컵은사용하기전에반드시건조시켜야한다. 이약을다른프로테아제억제제 ( 예, 다루나비어등 ) 와병용투여할경우이약의용량을감소시킬필요가있다. 처방의가다른프로테아제억제제와이약리토나비르를병용투여할경우, 해당프로테아제억제제의허가사항및임상시험정보를참고하여야한다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약은항히스타민제, 진정수면제또는항부정맥제의간대사에영향을주므로병용투여시심각하거나생명을위협하는이상반응이발생할수있다. 2) 알레르기반응 : 담마진, 피부발진, 기관지연축, 혈관부종을포함한알레르기반응이보고되었다. 아나필락시스및스티븐스존슨증후군이드물게보고되었다. 3) 간 : 정상상한치의 5배를초과하는간의아미노전이효소상승, 임상적간염, 황달이리토나비르단독또는다른항바이러스제와병용투여된환자에서발생하였다. 원래 B형또는 C형간염이있는환자에서아미노전이효소상승의위험이높을수있다. 따라서기존에간질환, 간효소이상, 또는간염이있는환자에서리토나비르의투여는주의하여야한다. 몇몇치명적인증례를포함하여간기능장애가시판후보고되었으며일반적으로여러가지약물을동시에복용하거나 / 및진행성 AIDS가있는환자에서발생하였다. 명확한인과관계는확립되지않았다. 4) 췌장염 : 췌장염은고중성지방혈증이발달한환자를포함하여리토나비르요법을받고있는환자에서관찰되었다. 몇몇경우에서는치명적이었다. 진행성 HIV 질환환자들은중성지방상승및췌장염에대한위험이증가할수있다. 췌장염을암시하는임상적증상 ( 오심, 구토, 복통 ) 또는실험실검사치 ( 혈청리파아제또는아밀라아제수치 ) 의이상이발생한다면췌장염을고려해보아야한다. 이러한징후또는증상을나타내는환자들은평가되어야하며췌장염의진단이내려진다면리토나비르요법을중단하여야한다. 5) 당뇨병 / 고혈당증 : 새로운당뇨병발현, 기존당뇨병의악화, 고혈당은프로테아제억제제 (protease inhibitor) 요법을받고있는 HIV-감염환자에서시판후감시동안보고되었다. 몇몇환자들은이러한증례의치료를위해인슐린또는경구혈당강하제의투여시작또는용량조절을필요로하였다. 몇몇 - 1 -

2 경우에서당뇨병성케톤산증이발생하였다. 프로테아제억제제요법을중단한이런환자들중몇몇의경우에서고혈당증이지속하였다. 이러한증례는임상시험동안자발적으로보고되었으므로추정빈도는가능하지않으며프로테아제억제제요법과이러한증례사이의인과관계가확립되지않았다. 6) 약물상호작용항정신병제제 : 리토나비르와쿠에티아핀은병용투여하지않는다. 리토나비르는 CYP3A를억제하므로, 쿠에티아핀의혈중농도가상승하여쿠에티아핀관련독성을초래할수있다. 코르티코스테로이드 : 리토나비르와플루티카손또는다른 CYP3A4에의해대사되는글루코코르티코이드의병용투여는그잠재적유익성이쿠싱증후군및부신억제를포함한전신코르티코스테로이드영향의위험성을상회하지않는한권장되지않는다. 리토나비르및플루티카손프로피오네이트와의병용투여는플루티카손프로피오네이트의혈장농도를유의하게상승시키고혈청코티솔농도를감소시킨다. 흡입또는비강내투여한플루티카손프로피오네이트또는부데소니드와리토나비르를병용투여시쿠싱증후군및부신억제를포함한전신코르티코스테로이드효과가보고되었다. PDE5 저해제 : 리토나비르와아바나필의병용투여는권장되지않는다. 리토나비르를투여중인환자에게, 발기부전의치료를위하여실데나필, 타다라필, 바데나필을처방할때특별히주의한다. 리토나비르와의병용투여는실질적으로이러한약물들의농도를상승시켜저혈압, 발기지속과같은이상반응이증가할수있다. 폐동맥고혈압환자들에게이약과실데나필의병용투여는금기이다. 생약제제 : 세인트존스워트 (Hypericum perforatum) 를함유하는제제와의병용투여시리토나비르의혈장농도가감소할수있으므로리토나비르를투여중인환자는이약과병용투여해서는안된다. 이는치료효과소실및내성발생을초래할수있다. HMG-CoA 환원효소저해제 : HMG-CoA 환원효소저해제인심바스타틴및로바스타틴은대사시 CYP3A에매우의존적이므로이약물들과리토나비르와의병용투여는횡문근융해를포함한근육병증의위험을높일수있으므로금기이다. CYP3A4에의한대사영향이조금덜한아토르바스타틴과리토나비르를병용투여시주의하여야하며용량감소를고려하여야한다. 로수바스타틴의배설은 CYP3A에의존적이지않지만, 리토나비르와병용투여시로수바스타틴의상승이보고되었다. HMG-CoA 환원효소저해제투여가필요하다면프라바스타틴또는플루바스타틴이권장된다. 알파1-아드레날린수용체길항제 : 케토코나졸, 기타 CYP3A4 억제제, 알푸조신과의약물상호작용결과에근거하여, 리토나비르 (600mg 1일 2회 ) 와병용투여시알푸조신농도가유의하게증가할수있다. 따라서알푸조신과리토나비르는병용투여되어서는안된다. 항미코박테리아약 : 사퀴나비르 / 리토나비르와리팜피신을병용투여시간의아미노전이효소증가에서나타나듯이중증의간독성위험으로인하여세약물을동시에투여해서는안된다. 프로테아제억제제 : 이약을다른프로테아제억제제와병용투여시해당프로테아제억제제의허가사항및임상시험정보를참고하여야한다. 리토나비르 200mg과티프라나비르의병용투여는몇몇치명적인증례를포함한간염및대상부전간질환의보고와연관되어있다. 만성 B형간염과 C형간염에동시감염된환자들에게서간독성위험이증가되어추가적인이상반응이보고되고있다. 2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 이약또는이약에함유되어있는성분에과민증환자 2) in vitro 시험에서이약은시토크롬 P450에의한대사를억제하는것으로나타났다. 주로문헌조사에의하면이약은시토크롬 P450에의해대사되는약물의혈중농도를현저히상승시키는것으로나타났다. 이약과병용투여가금기인약물을표 1에나열하였다. 표 1. 이약과병용투여금기인약물들약물분류이약과금기인약물임상적의견 - 2 -

3 알파1-아드레날린수용체길항제 항부정맥약 알푸조신염산염고혈압의가능성아미오다론, 베프리딜, 플레카이니드, 프로파페논, 심부정맥의가능성퀴니딘, 엔카이니드간염또는골수억제와같은 항생제푸시드산 푸시드산과관련된유해사례증가의 가능성 항진균제 보리코나졸 보리코나졸의혈장농도를감소시켜항진균효과를상실시킬수있다. 항히스타민제 아스테미졸, 테르페나딘 아스테미졸과테르페나딘의혈장농도를상승시켜, 이약으로인한심각한부정맥의위험성을증가시킨다. 항정신병약 블로난세린 블로난세린과관련된것으로알려진신경학적또는기타독성의빈도및강도가증가할수있다. 혈관경련및조직허혈로나타나는 맥각알칼로이드 급성맥각독성의시판후보고가이디히드로에르고타민, 에르고노약과디히드로에르고타민, 에르고노빈, 빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈에르고타민, 메틸에르고노빈의병용 투여와연관되어보고되었다. 이약과의병용투여는리토나비르수 생약제제 치의감소및바이러스반응의상실세인트존스워트 (Hypericum 및리토나비르또는단백분해효소억제 perforatum) 제약물계열에대한저항성을야기할 수있다. HMG-CoA 환원효횡문근융해를포함한근육병증의가로바스타틴, 심바스타틴소저해제능성 지속성살메테롤과연관된심혈관계이상반응베타-아드레날린수살메테롤의위험성이증가할수있다. 용체길항제 신경이완제 피모지드 심장부정맥의가능성 PDE5 저해제 폐동맥고혈압의치료에사용되실데나필과관련된이상반응 ( 고혈압및는경우실데나필실신등 ) 의가능성증가 미다졸람, 트리아졸람, 알프라 진정 / 수면제 졸람, 클로라제핀산, 디아제팜, 진정작용의연장또는증가, 호흡저하에스타졸람, 플루라제팜, 졸피 뎀 3) 간염, 알코올중독, 간질또는두뇌손상환자 4) 임부, 수유부및소아 3. 다음환자에는신중히투여할것 - 3 -

4 1) 이약은주로간에서대사되므로간장해가있는환자에투여시에는주의를기울여야한다. 2) 혈우병환자 : 프로테아제억제제를투여한 A형및 B형혈우병환자에서일시적인피부혈종및혈관절증을포함한출혈증가가보고되었다. 몇몇의환자에게는제8혈액응고인자 (factor VIII) 를추가로투여하였다. 보고된증례중절반이상이프로테아제억제제투여를계속하거나재개되었다. 이약과의상호관계는가정되어있으나, 작용기전은확립되지않았다. 3) 이약은카라멜을함유하고있으므로이성분에과민하거나알레르기병력이있는환자에신중히투여한다. 4) 지방재분포 : 중심부비만, 후경부 (dorsocervical) 지방비대 (buffalo hump), 말초성소모, 안면소모, 흉부비대, 쿠싱양외모를포함한체지방의재분포 / 축적이항레트로바이러스요법을받는환자에서관찰되었다. 현재이러한증상의작용기전및장기간동안의결과는알려져있지않으며인과관계도확립되어있지않다. 5) 지질장애 : 리토나비르단독요법또는사퀴나비르와의병용요법은전체중성지방및콜레스테롤농도를실질적으로증가시킬수있었다. 리토나비르요법을시작하기전및치료동안주기적으로중성지방및콜레스테롤시험을실시하여야한다. 지질장애는임상적으로적절하게관리한다. 6) 면역재구성증후군 : 이약을포함하여항레트로바이러스병용치료를받는환자에게서면역재구성증후군이보고되었다. 항레트로바이러스병용치료초기단계에서면역계가반응하는환자는무증상또는잔류성기회감염 ( 조류형결핵균감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충폐렴, 또는결핵등 ) 에대한염증으로발전할수있으며, 추가적인평가및치료가필요할수있다. 또한면역재구성이진행되는동안자가면역질환 ( 그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군등 ) 이보고되었다. 그러나, 발병시기는다양하며, 치료시작후몇달뒤에발생할수도있다. 7) PR 간격연장 : 리토나비르는몇몇환자에게서무증상의약간의 PR 간격연장을일으키는것으로나타났다. 리토나비르를투여받고있는환자중, 구조적심장질환및이미존재하는전도시스템의장애를겪고있는환자나 PR 간격을연장시키는것으로알려진약물 ( 베라파밀또는아타자나비르 ) 을투여받고있는환자에게서, 드물게이도또는삼도방실차단이보고되었다. 이러한환자들에게리토나비르를투여시주의를기울여야한다. 4. 이상반응성인이약을단독으로, 또는다른항바이러스제와병용하여투여한환자에서가장자주보고된이상반응은위장관 ( 설사, 구역, 구토, 복통 ( 상복부및하복부 ) 포함 ), 신경계장애 ( 감각이상및구강감각이상포함 ) 및피로 / 무력증이었다. 이약에대해다음과같은중등도내지중증의이상반응 ( 이약투여와관련가능성이있거나혹은미지의관련성을갖는 ) 이보고되었다. 각빈도군내에서이상반응은중증도가감소하는순으로나타내었다. 이상반응에대한발현빈도는다음과같다 : 매우흔하게 ( 1/10), 흔하게 ( 1/100, <1/10), 흔하지않게 (( 1/1000, <1/100), 드물게 ( 1/10000, <1/1000), 알려지지않음 ( 이용가능한데이터로부터추정할수없음 ). 빈도가 알려지지않음 으로언급된사례는시판후조사를통해확인되었다. 표 2. 임상시험및시판후조사에서나타난성인환자에서의이상반응 발현부위 빈도 이상반응 혈관및림프계 흔하게 감소된 WBC, 감소된헤모글로빈, 감소된호중구, 증가된호산구, 저혈소판증 - 4 -

5 면역계 흔하지않게흔하게 증가된호중구두드러기및안면부종을포함한과민증 대사및영양계 드물게흔하게 아나필락시스고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 통풍, 후천지방이상증, 부종및말초부종, 탈수 ( 통상위장관증상과관련됨 ) 흔하지않게 당뇨 신경계 드물게매우흔하게 고혈당증미각이상, 구강및말초감각이상, 두통, 현기증, 말초신경병증 흔하게 불면증, 불안, 착란, 주의력장애, 실신, 발작 눈 흔하게 흐린시야 심장 흔하지않게 심근경색 혈관 흔하게 고혈압, 기립성저혈압을포함한저혈압, 말초한 랭 호흡기, 흉부및종격 매우흔하게 인두염, 입인두통증, 기침 위장관 매우흔하게 복통 ( 상복부및하복부 ), 구역, 설사 ( 전해질불균 형을동반은중증설사포함 ), 구토, 소화불량 간담도 피부및피하조직 흔하게 흔하게 매우흔하게 식욕부진, 고창, 구강궤양, 위장관출혈, 위식도역류병, 췌장염간염 (AST, ALT, GGT 증가포함 ), 혈중빌리루빈증가 ( 황달포함 ) 가려움증, 발진 ( 홍반성및반점구진성발진포함 ) 흔하게 여드름 근골격및결합조직 드물게매우흔하게 스티븐스존슨증후군, 독성표피괴사용해관절통및등통증 신장및비뇨기계 흔하게 흔하게 근염, 횡문근융해증, 근육통, 근육병증 / 크레아틴포스포키나아제증가배뇨증가, 신장애 ( 예, 소변감소증, 증가된크레아티닌 ) 흔하지않게 급성신부전 생식기계및유방 흔하게 월경과다 전신및투여부위 매우흔하게 무력증을포함한피로, 홍조, 열감 흔하게 발열, 체중감소 실험실검사 흔하게 아밀라아제감소, 티록신감소 (free and total - 5 -

6 thyroxin) 흔하지않게 글루코오스증가, 마그네슘증가, 알칼리성인산분해효소증가 시판후경험 1) 신경계장애 : 발작에대한시판후보고가있었다. 인과관계는확립되지않았다. 2) 대사및영양장애 : 일반적으로위장관증상과관련있으며때때로저혈압, 실신, 또는신부전을초래하는탈수증이보고되었다. 또한실신, 기립저혈압및신부전은탈수증이발생하지않고보고되었다. 3) 심장애 : 심근경색이보고되었다. 4) 생식기계및유방장애 : 월경과다가보고되었다. 5) 피부및피하조직장애 : 독성표피괴사용해 (TEN: Toxic Epidermal Necrolysis) 5. 일반적주의 1) 다른약물의효과를감소시키거나증가시킬수있으며, 반응속도가감소될수있다. 2) 운전자와기계조작자는특히주의할것 6. 상호작용 CYP3A 활성을증가시키는약물들 ( 예 : 페노바르비탈, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴 ) 은리토나비르의클리어런스 (clearance) 를증가시켜혈장중농도를감소시킬수있다. 리토나비르는대사가심한약물의혈장중농도를크게증가시킬수있다. 리토나비르는여러종류의시토크롬 P450 아이소형 (isoforms) 에대하여고친화성을가지며, 친화정도는다음순과같다 : CYP3A4 > CYP2D6 >CYP2C9 >CYP2C19 CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. 리토나비르가글루쿠론산전이효소의활성을증가시킬수있다. 그러므로직접적으로글루쿠론화되는약물의경우는리토나비르를투여하는동안치료효과가소실될수있으므로용량을조절할필요가있다. 리토나비르와약물간의상호작용을확인하기위하여 HIV 감염환자에처방된 200종이상의약물에대하여체계적인조사를수행하였다. 그결과는표3에요약한바와같다. 이러한약물들과병용투여시에는치료효과및이상반응모니터링을증가시켜야한다. CYP3A에의해주로대사되는약물들은감량이필요할수있다. 리토나비르를디소피라미드, 멕실레틴, 네파조돈, 또는플루옥세틴과병용투여하였을때심장및신경계반응이보고되었으므로약물상호작용가능성을배제하여서는안된다. 리토나비르와의병용투여가일반적으로처방되는여러약물의약동력학에미치는영향은다음과같다. 알프라졸람 : 리토나비르와알프라졸람의병용투여시알프라졸람의평균 Cmax는통계학적으로유의하게감소하였으나 (16%) 평균 AUC는그렇지않았다 (12%). 유사하게, 진정효과곡선상에서는통계학적으로유의한효과가관찰되었으나진정의정도에서는그렇지않았다. 경등도의정신운동손상은학습효과와혼동되었다. 이러한약동학및약력학적결과들은알프라졸람의약리학적효과를고려할때일치하지않으며임상적으로유의하지않았다. 암프레나비르 : 문헌상의보고서에따르면 HIV-프로테아제억제제인암프레나비르의농도는리토나비르와병용투여시증가함이나타나있다

7 보센탄수화물 : 이약과보센탄수화물의병용투여시보센탄수화물의정상상태 Cmax와곡선하면적 (AUC: Area Under the Curve) 이증가할수있다. 처방정보는보센탄수화물의허가사항을참고한다. 부프로피온 : 부프로피온은주로 CYP2B6를통하여대사된다. 리토나비르의반복투여와함께부프로피온을병용하면, 부프로피온의수치가감소될것으로예상된다. 부스피론 : 부스피론은주로 CYP3A4로대사된다. 리토나비르와같은 CYP3A4를효과적으로억제하는약물과부스피론을동시투여할경우실질적으로부스피론농도를상승시킬것으로예상된다. 리토나비르와병용투여시저용량의부스피론또는부스피론의용량감소가권장된다. 클래리트로마이신 : 리토나비르 200mg을매 8시간마다, 클래리트로마이신 500mg을매12시간마다병용투여하였을때클래리트로마이신의대사가현저히억제되었다. 리토나비르와동시투여시클래리트로마이신의 Cmax는 31%, Cmin은 182% 증가되었으며, AUC평균증가정도는 77% 이었다. 14-[R]-히드록시클래리트로마이신생성이완전히억제되었다. 클래리트로마이신은치료영역 (therapeutic window) 이넓어신기능이정상인환자에게는감량할필요가없다. 그러나신기능장애가있는환자의경우에는용량조절이필요하다. CLcr가 30-60mL/min인경우클래리트로마이신의용량은 50% 까지감소시켜야한다. CLcr이 30 ml/min 미만인경우에는클래리트로마이신의용량을 75% 까지감소시켜야한다. 클래리트로마이신용량 1g/ 일이상으로는리토나비르와병용투여하지말것. 콜키신 : 이약과콜키신의병용투여시콜키신의농도가증가할것으로예상된다. 처방정보는콜키신의허가사항을참고한다. 델라비르딘 : 델라비르딘은 CYP3A4를매개로한대사억제제이다. 발표된시험에서델라비르딘 400mg 1일 3회의임상적용량을 1일 2회리토나비르 600mg와병용투여시 (n=12 HIV 감염환자 ) 정상상태의리토나비르 Cmax와 AUC가약 50%, Cmin이약 75% 까지증가한다고보고되었다. 데시프라민 : 리토나비르 500mg ( 매12시간 ) 과데시프라민 100mg(1일 1회 ) 병용투여시데시프라민의 AUC는 145% 증가하였다. 그러므로병용투여시용량조절을고려하여야한다. 디다노신 : 리토나비르 600mg( 매 12시간 ) 과디다노신 200mg을병용투여시디다노신의정상상태 (steady-state) Cmax와 AUC가각각 16%, 13% 증가되었다. 반면, 리토나비르의약물동태에는영향이거의없었다. 리토나비르와병용요법시디다노신의용량을반드시조절할필요는없다. 그러나두약물의용량은처방부적합을피하기위해 2.5시간까지분리되어야한다. 디곡신 : 문헌보고서에따르면리토나비르 (300mg 매일 12시간 ) 와디곡신의병용투여시디곡신농도가유의하게증가하였다. 이두약물을동시투여시주의하여야하며혈청디곡신농도를적절하게모니터링한다. 디설피람 / 메트로니다졸 : 이약은에탄올을함유 ( 연질캡슐 12%, 액제 43%) 하고있으므로디설피람또는디설피람양반응을일으키는약물들 ( 예 ; 메트로니다졸 ) 과병용투여하지말것. 에파비렌즈 : 500mg 리토나비르 1일 2회및에파비렌즈 600mg 1일 1회를투여받은건강한자원자에서에파비렌즈의정상상태의 AUC는 21% 까지상승하였고리토나비르 AUC가 17% 연관되어상승함을관찰하였다

8 펜타닐 : 이약은 CYP3A4를억제하므로펜타닐의혈장농도가증가할것으로예상된다. 이약과펜타닐을동시에투여시치료효과와유해작용을주의깊게모니터링할것이권장된다. 플루티카손프로피오네이트 : 리토나비르및플루티카손또는다른 CYP3A4에의해대사되는글루코코르티코이드의병용투여는그잠재적유익성이쿠싱증후군및부신억제를포함한전신코르티코스테로이드효과의위험성을상회하지않는한권장되지않는다. 특히장기간사용시에는플루티카손프로피오네이트또는부데소니드의대체제를고려하여야한다. 푸시드산 : 푸시드산과리토나비르를포함한프로테아제억제제의병용투여시혈장에서의푸시드산수화물및프로테아제억제제농도가증가할것으로예상된다 ( 참고 : 2. 다음환자에게는투여하지말것 ). 세인트존스워트 (Hypericum perforatum) : 리토나비르를투여받고있는환자는세인트존스워트 (Hypericum perforatum) 를함유하고있는제제와병용투여시리토나비르의혈장농도를감소시킬수있으므로병용투여해서는안된다. 이효과는 CYP3A4의유도에인한것이며치료효과가소실될수있고내성이생길수있다. 인디나비르 : 리토나비르는인디나비르의 CYP3A-매개대사를억제한다. 건강한피험자에서인디나비르 400mg-600mg 1일 1회투여와함께리토나비르 200mg-400mg 1일 2회투여는인디나비르 400mg-600mg 단회투여에비하여인디나비르 AUC 185%-475%, Cmax를 21%-110%, Cmin을 11배 -33배까지상승시켰다. 식사와함께 400mg 리토나비르및 400mg 인디나비르 1일 2회를병용투여시공복시의인디나비르 800mg 1일 3회투여결과와비교시유사한인디나비르 AUC, 4배증가한 Cmin, 50-60% 감소한 Cmax가나타났다. 리토나비르와인디나비르의병용투여시인디나비르혈청농도가상승한다. 환자에서의병용투여사용에대한안전성또는유효성자료는제한적이다. 인디나비르 800mg 이상 1일 2회및리토나비르와의병용투여시신석증의위험이증가할수있다. 적절한수분공급과환자의모니터링이필요하다. 케토코나졸 : 리토나비르 (500mg q. 12h) 및케토코나졸 (200mg q.d.) 의병용투여시평균케토코나졸 AUC24 및 Cmax는각각 244% 및 55% 까지상승하였다. 케토코나졸의평균반감기는 2.7에서 13.2h으로증가하였다. 리토나비르의평균 AUC24 및 Cmax는각각 18 및 10% 까지증가하였다. 리토나비르의용량조절은필요하지않다 ; 그러나케토코나졸 200mg/day 이상의용량은리토나비르와병용투여시주의하여사용되어야하며케토코나졸의용량감소를고려한다. 마라비록 : 리토나비르와마라비록의병용투여는마라비록의혈장농도를증가시킬것이다. 리토나비르와병용시마라비록의용량을감소시켜야한다. 추가적정보는마라비록의허가사항을참고한다. 메타돈 : 메타돈과리토나비르의병용투여시메타돈농도감소가예상되므로메타돈의용량증가를고려한다. 넬피나비르 : 리토나비르와넬피나비르의상호작용은시토크롬 P450 억제및유도모두관련이있어보인다. 리토나비르 400mg 1일 2회와병용투여시 M8( 넬피나비르의주요활성대사체 ) 농도는유의하게상승하고넬피나비르농도는 M8 상승치보다작게상승하였다. 10명의환자에서의시험에서넬피나비르 750mg 및리토나비르 400mg 1일 2회투여시넬피나비르 750mg 1일 3회단독요법보다넬피나비르 AUC(160%), C max (121%), C trough (123%) 으로서약간높게나타났다. M8의 AUC는 347% 까지상승하였 - 8 -

9 다. 경구용피임제또는피임패치제 : 경구용피임제의한성분인에티닐에스트라디올은리토나비르 500mg( 매12시간 ) 과병용투여시평균 Cmax와평균 AUC가각각 32%, 40% 감소되었다. 그러므로에티닐에스트라디올을함유하는경구용피임제또는피임패치제의경우는용량을증가시키거나혹은다른피임방법이고려되어야한다. 쿠에티아핀 : 리토나비르는 CYP3A를억제하므로, 리토나비르와쿠에티아핀을병용투여시쿠에티아핀의혈중농도가증가할수있다. (1. 경고 6) 약물상호작용항참고 ) 랄테그라빌 : 약동학시험에서리토나비르 100mg BID와랄테그라빌 400mg 단회투여의병용요법은랄테그라빌 C 12 h, AUC 0-, 및 C max 를각각 1%, 16% 및 24% 경미하게감소시켰다. 리파부틴 : 리토나비르 500mg( 매12시간 ) 을리파부틴과병용투여시리파부틴의 AUC가약 4배증가되었으며리파부틴의활성대사체인 25-0-디아세틸리파부틴이약 35배증가되었다. 이상호작용은임상시험에서확인되었으므로리파부틴일반용량 300mg/day의 3/4 용량까지의감소가권장되며 ( 예, 150mg 2 일 1회또는 1주일 3회 ) 더많은감량이필요할수있다. 리바록사반 : 리토나비르와리바록사반의병용투여는리바록사반의노출을증가시켜출혈증가의위험을일으킬수도있다. 사퀴나비르 : 리토나비르는사퀴나비르의대사를강하게억제하여사퀴나비르의혈장농도를증가시킨다. HIV-감염환자에서사퀴나비르경질캅셀제 (400 또는 600mg b.i.d.) 및리토나비르 (400 또는 600mg b.i.d.) 의약 4주동안의병용요법후사퀴나비르 AUC는사퀴나비르 600mg t.i.d. 단독요법환자의것보다최소한 17배컸다. 24주까지의병용요법에서리토나비르또는사퀴나비르의 400mg b.i.d. 이상의용량은이상반응의증가와관련있었다. Invirase R ( 사퀴나비르메실산염경질캅셀제 )(400mg b.i.d.) 와리토나비르 (400mg b.i.d.) 의병용투여시의혈장노출은 Fortovase R ( 사퀴나비르메실산염연질캅셀제 )(400mg b.i.d.) 와리토나비르 (400mg b.i.d.) 의병용투여시에서와유사하다. 사퀴나비르, 리토나비르, 리팜피신과의병용투여시의심각한간독성위험으로인하여 ( 아미노전이효소의상승 ) 사퀴나비르와리토나비르는리팜피신과병용투여해서는안된다. 시메프레비르 : 약동학시험에서리토나비르 100mg 1일 2회투여와시메프레비르 200mg을동시투여시시메프레비르농도가증가하였다. 리토나비르와시메프레비르의병용투여는권장되지않는다. 아바나필 : 약동학시험에서리토나비르 600mg q.12h. 와아바나필 50mg의동시투여시아바나필의 AUC inf 및 C max 가각각약 13배및 2.4배증가되는것으로나타났다. 리토나비르와아바나필의병용투여는권장되지않는다. 실데나필 : 발기부전의치료를위하여사용하는경우, 이상반응에대한모니터링을증가하여 48시간마다 25mg의감소된용량으로주의하여사용한다. 리토나비르와병용투여시실데나필의혈중농도가상승되어 (AUC 11배상승 ) 저혈압, 실신, 시각변화, 발기지속과같은실데나필관련이상반응이발생할수있다. 폐동맥고혈압환자들에게이약과실데나필을병용투여하는것은금기이다

10 타다라필 : 발기부전의치료를위해투여할시이상반응모니터링을증가시키면서 72시간마다 10mg의감소된용량으로주의하여타다라필을사용하여야한다. ( 참고 : 1. 경고 중 6) 약물상호작용 ) 폐동맥고혈압환자들에게이약과타다라필을동시투여시처방정보는타다라필의허가사항을참고한다. 바데나필 : 이상반응모니터링을증가시키면서 72시간마다 2.5mg의감소된용량으로주의하여바데나필을사용하여야한다. ( 참고 : 1. 경고 중 6) 약물상호작용 ) 설파메톡사졸 / 트리메토프림 : 리토나비르 500mg( 매12시간 ) 을설파메톡사졸 / 트리메토프림과병용투여시설파메톡사졸의 AUC는 20% 감소하였으며, 트리메토프림의 AUC는 20% 증가되었다. 리토나비르와병용투여시설파메톡사졸 / 트리메토프림의용량을반드시조절할필요는없다. 테오필린 : 리토나비르 500mg( 매 12시간 ) 과테오필린을병용투여시테오필린의평균 AUC는 43% 까지감소되었다. 그러므로테오필린의용량증가가필요하다. 트라조돈 : 리토나비르와라조돈의병용투여시트라조돈농도가상승할수있다. 오심, 어지러움, 저혈압및실신등의이상반응이관찰되었다. 리토나비르와같은 CYP3A4 억제제와병용투여시주의하여야하며저용량의트라조돈이고려되어야한다. 항암제 ( 다사티닙, 닐로티닙, 빈크리스틴, 빈블라스틴 ) : 리토나비르와병용시혈청농도가상승하여이상반응의발생위험성이증가할수있다. 보리코나졸 : 한시험에서리토나비르 400mg 1일 2회와병용투여시보리코나졸정상상태의 AUC가평균 82% 까지감소하였다 ; 따라서이약물들의동시투여는금기이다. 와파린 : 약동학시험에서다용량리토나비르 (400mg BID) 는와파린거울상이성질체의단회용량에대한약동학에서로다르게영향을주었다. S-와파린 AUC는리토나비르에의해통계학적으로유의하지않았으나일정하지않게영향을받았다. S-와파린보다효능이작은 R-와파린 AUC는리토나비르와병용투여시평균 33% 까지감소하였다. 와파린의항응고효과에대한리토나비르의병용투여영향은약동학결과에근거하여예측하기어렵다. 리토나비르와와파린의동시투여동안 INR의초기에잦은모니터링이요구된다. 지도부딘 : 리토나비르 300mg ( 매6시간 ) 을지도부딘 (AZT) 200mg ( 매8시간 ) 과병용투여시지도부딘의 Cmax와 AUC가각각 27%, 25% 감소되었다. 반면, 리토나비르의약물동태에는거의영향이없었다. 리토나비르와병용요법시 AZT의용량을반드시조절할필요는없다. 담배 : 흡연은리토나비르의 AUC 가 18% 감소된것과관련이있다. 표 3. 리토나비르와병용투여시여러약물의 AUC 와 Cmax 에미치는영향 약물명리토나비르용량 n 클래리트로마이신, 500mg, 매12시간마다 4일간투여디다노신, 200mg, 매12시간마다 4일간투여 200mg 매8시간마다 4일간투여 600mg, 매12시간마다 4일간투여 22 AUC % (95 CI) 12% (2, 23%) Cmax % (95 CI) 15% (2, 28%)

11 플루코나졸, 1 일째 400mg, 1 일 1,200mg 씩 4 일간투여 200mg, 매 6 시간마다 4 일간투여 8 12% (5, 20%) 15% (7, 22%) 플루옥세틴, 30mg, 매12시간마다 8일간투여리팜피신, 1일 600mg 혹은 300mg, 10일간투여 ¹ 지도부딘, 200mg, 매8시간마다 4일간투여 600mg, 단회투여 16 19% (7, 34%) 500mg, 매 12 시간마다 20 일간투여 7, 9* 35% (7, 55%) 300mg, 매 6 시간마다 4 일간투여 25% (-5, 46%) 10 ¹ 예비결과 증가 감소 변화없음 * Parallel group design : 각각병용투여한환자와대조군환자를나타냄. 표 4. 리토나비르와병용투여시여러약물에미치는영향 약물분류 약물상호작용범주에따른대표적약물 AUC² 증가 ( 고 ¹) (CYP3A) AUC² 증가 ( 중 ¹) (CYP2D6) AUC² 증가혹은감소 ( 중 ¹) (CYP2C9/19) AUC² 증가가능성있음 (CYP 미상 ) AUC² 감소가능성있음. ( 글루쿠론화 ) 마약성진통제 알펜타닐펜타닐 히드로코돈옥시코돈프로폭시펜트라마돌 레바메타딜 (LAA M) 코데인히드로모르폰메피리딘메타돈모르핀 비스테로이드성진통제 디클로페낙플루르비프로펜이부프로펜인도메타신피록시캄 부정맥치료제 리도카인 디소피라미드멕실레틴 항천식제 마크롤라이드에리트로마이신클래리트로마이항생제신 항응고제 R-와파린 S-와파린 항전간제카르바마제핀클로나제팜에토숙시미드 나부메톤설린닥 토카이니드디곡신 케토프로펜케토롤락나프록센 테오필린 페니토인페노바르비탈디발프로엑스라모트리진 삼환계항우울제 아미트리프틸린클로미프라민데시프라민이미프라민마프로틸린노르트립틸린트리미프라민 독세핀 기타항우울제 네파조돈설트랄린 플루옥세틴파록세틴 플루복사민 부프로피온

12 트라조돈벤라팍신 지사제진토제항진균제 이트라코나졸케토코나졸미코나졸 드로나비놀온단세트론 프로클로르페라진프로메타진 디페녹실레이트로페라미드 메토클로프라미드 항통풍제 콜키신 항히스타민제 로라타딘 항고혈압제보센탄수화물로사르탄 독사조신프라조신테라조신 항결핵제리파부틴에티온아미드 항기생충약퀴닌프로구아닐 항궤양제 베타차단제 칼슘채널차단제 항암제 맥각알카로이드제및유도체 암로디핀딜티아젬펠로디핀이스라디핀니카르디핀니페디핀니모디핀니솔디핀니트렌디핀베라파밀 타목시펜다사티닙닐로티닙 메토프롤롤펜부톨롤핀돌롤티몰롤 에토포시드파클리탁셀빈블라스틴빈크리스틴 란소프라졸오메프라졸 프로프라놀롤 시클로포스파미드이포스파미드 알벤다졸클로로퀸메트로니다졸프리마퀸피리메타민트리메트렉세이트 베탁솔롤 다우노루비신독소루비신 브로모크립틴메티세르기드 아토바쿠온 혈류개선제펜톡시필린

13 HIV- 프로테아제억제제 혈당저하제 고지혈증치료제 면역억제제 신경이완제 PDE5 저해제 신경안정제 / 최면제 스테로이드 흥분제 아타자나비르다루나비르 ( 포스 ) 암프레나비르인디나비르사퀴나비르티프라나비르 플루바스타틴아토르바스타틴로바스타틴심바스타틴 시클로스포린에베로리무스타크로리무스시롤리무스 ( 라파마이신 ) 아바나필실데나필 ( 발기부전치료시 ) 타다라필바데나필 부스피론 덱사메타손플루티카손 마라비록 프라바스타틴로수바스타틴 클로르프로마진할로페리돌페르페나진리스페리돈티오리다진 클로라제핀산디아제팜에스타졸람플루라제팜졸피뎀 프레드니손 덱스펜플루라민메스암페타민 글리메피리드글리피지드글리벤클라미드톨부타미드 네비라핀 겜피브로질 메틸페니데이트 클로피브레이트 클로자핀 로라제팜옥사제팜프로포폴테마제팜 에티닐에스트라디올 ¹ 고 =>3배, 중 =1.5-3배 ²AUC = area under the plasma concentration-time curve, 약물에대한노출정도의척도 7. 임부에대한투여및생식독성리토나비르는랫트에서경구투여시수컷에대하여는 125mg/kg/ 일 ( 평균 AUC 61μg hr/ml) 까지, 암컷에대해서는 75mg/kg/ 일 (91μg hr/ml) 까지는생식에영향을나타내지않았다. 보다고용량은간독성때문에투여할수없었다. 랫트및토끼를이용한동물실험에서이약투여와관련된기형은관찰되지않았다. 랫트에서모체에 75mg/kg/ 일 ( 평균 AUC 45μg hr/ml) 투여시발생학적인독성 ( 조기흡수 [resorptions], 태아의체중감소, 골화지연, 발생변이 ) 이관찰되었다. 또한랫트에 35mg/kg/ 일 (34μg hr/ml) 투여시잠복고환증 (cryptorchidism) 의발생율이약간증가되었다. 토끼에서는 110 mg/kg/ 일의용량에서발생학적인독

14 성 ( 흡수, 동복자 ( 同腹仔 ) 크기감소, 태아의체중감소 ) 이관찰되었다. 그러나임부에대한적절하고도잘조절된연구는없으며동물에대한생식독성연구결과가항상사람에서의반응을예측할수있는것은아니므로이약은치료상의유익성이위험성을상회하는경우에만임부에게투여할것 8. 수유부에대한투여이약이유즙중으로분비되는지의여부는알려져있지않다. 그러나약물이유즙중으로분비되고리토나비르가유아의발달에미치는영향은알려져있지않으므로수유부에대해서는이약투여로기대할수있는치료상의유익성이위험성을상회하는경우에만투여할것 HIV에감염된산모는감염되지않은유아에게 HIV를전염시킬우려가있으므로수유를하지말것을권장하고있다. 9. 소아에대한투여 12세이하의어린이에대해서는이약투여로기대할수있는유익성이위험성을상회하는경우에만투여할것 1개월에서 21세의 HIV-감염환자에서의임상시험및시판후경험을통하여항바이러스활성및이상반응프로필은성인환자에서와유사하였다. 10. 임상검사치에의영향성인이약에의해중성지방, sgot, sgpt, GGT, CPK 및요산 (uric acid) 치가변화되므로, 이약을투여하기전및정기적으로혹은투여하는동안증상이나타나는경우적절한임상병리적검사를실시할것. ( 표5 참조 ) 표 5. 제 2 상 /3 상임상시험에서임상검사치가상한치를초과한성인환자수 검사항목 한계치 증례수 % 임상화학적검사포도당 (Glucose) (high) > 250 mg/dl 6 1 포도당 (Glucose) (low) < 40 mg/dl 1 <1 혈중요소성질소 (BUN) (high) > 120 mg/dl 0 0 크레아티닌 (Creatinine) (high) > 3.6 mg/dl 1 <1 요산 (Uric Acid) (high) > 12 mg/dl 20 2 나트륨 (Sodium) (high) > 157 meq/l 2 <1 나트륨 (Sodium) (low) < 123 meq/l 2 <1 칼륨 (Potassium) (high) > 6 meq/l 5 <1 칼륨 (Potassium) (low) < 3 meq/l 15 2 염소 (Chloride) (high) < 122 meq/l 4 <1 염소 (Chloride) (high) > 84 meq/l 1 <1 총칼슘 (Calcium, total) (high) > 12.6 meq/l 1 <1 총칼슘 (Calcium, total) (low) < 6.9 mg/dl 8 1 무기인 (Inorg, Phosphorus) (high) > 7.0 mg/dl 1 <1 무기인 (Inorg, Phosphorus) (low) < 1.4 mg/dl 0 0 마그네슘 (Magnesium) (high) > 2.9 meq/l 10 1 마그네슘 (Magnesium) (low) < 1.0 meq/l 5 <1-14 -

15 알부민 (Albumin) (high) > 6.7 g/dl 0 0 알부민 (Albumin) (low) < 2 g/dl 2 <1 총빌리루빈 (Total Bilirubin) (high) > 3.6 mg/dl 11 1 알칼리성인산분해효소 (Alkaline Phosphastase) (high) > 550 IU/L 10 1 sgot, (AST) (high) > 180 IU/L 37 4 sgpt, (ALT) (high) > 215 IU/L 53 6 LDH (high) > 1170 IU/L 5 <1 GGT (high) > 300 IU/L 콜레스테롤 (cholesterol) (high) > 5 ULN¹ 0 0 중성지방 (Triglyceride) (high) > 1000 IU/L 69 7 아밀라아제 (Amylase) (high) > 2 ULN¹ 20 2 CPK (high) > 1000 IU/L 71 8 혈액학적검사혈색소 (Hemoglobin) (high) > 21 g/dl 0 0 혈색소 (Hemoglobin) (low) > 8 g/dl 23 3 헤마토크릿 (Hematocrit) (low) < 30 % 77 8 적혈구 (RBC) (low) > /L 백혈구 (WBC) (high) < /L 8 1 백혈구 (WBC) (low) < /L 혈소판수 (Platelet Count) (low) < /L 4 <1 호중구 (Neutrophils) (high) > /L 9 1 호중구 (Neutrophils) (low) < /L 25 3 호산구 (Eosinophils) (high) > /L 15 2 프로프롬빈시간 (Prothrombin Time) (high) > 1.5 ULN 활성부분트롬보플라스틴시간 (Activated Partial Thromboplastin (high) > 2.3 ULN 1 3 <1 Time) ¹ULN = 정상범위의상한치 (Upper limit of the normal range) 11. 과량투여 1) 급성과량투여 : 사람이이약을과량복용한경우는드물며, 한명의환자가임상시험중에본제를 2일동안 1,500mg/ 일복용한경우가있었다. 이환자의경우과량복용시지각이상이보고되었으며, 용량을감소시킨후에는제거되었다. 리토나비르는경구복용시에는급성독성의정도가낮다. ALD와 LD 50 치는마우스와랫트모두에서 2,500 mg/kg이상이었으며, 무영향량은마우스의경우에는 200 mg/kg, 랫트의경우에는 250 mg/kg이었다. 신부전및호산구증가증이시판후조사에서리토나비르의과량투여에서보고되었다. 2) 과량투여시의처치 : 특별한해독제는없으며, 환자의임상상태관찰과바이탈사인의모니터링등일반적인보조요법을실시한다. 만약, 필요하다면위세척을하거나활성탄을투여하여흡수되지않은약물을제거한다. 리토나비르는간에서주로대사되고단백결합율이높아약물을제거하기위해서투석을실시하는것은유의할만한이득은없다. 12. 적용상의주의사항가능하다면이약은음식과함께복용할것. 환자는처방된대로이약을매일복용하여야하며, 의사와상의없이용량을변경하거나복용을중단하지말것. 만약복용을빠뜨린경우에는가능한한빨리다음용량을복용할것. 그러나복용을빠뜨렸다고해서다음에복용할용량을 2배로하지말것. 이약은병용투여하는약물과상호작용을할수있으므로복용중인약물을의사에게빠짐없이알려야

16 한다. 13. 내성 / 교차내성프로테아제억제제들사이에서 HIV가교차내성이있을가능성에대해서는완전히조사되지않았다. 그러므로이약투여로인하여동시투여하였거나혹은연이어투여한프로테아제억제제의활성에영향을미칠지에대해서는알려져있지않다. 14. 발암성및변이원성 S. typhimurium 및 E. coil를사용한에임스 (Ames) 의박테리아복귀돌연변이시험 (bacterial reverse mutation assay), 마우스림포마시험 (mouse lymphoma assay), 마우스소핵시험 (mouse micronucleus test), 및사람의림프구에서의염색체이상시험 (chromosomal aberration assays) 등의 in vitro 및 in vivo시험에서변이원성을나타내지않았다. 또한랫트및마우스에서의발암성시험에서리토나비르는시험용량에서직접작용하는발암성물질이아닌것으로나타났다. 고용량 200mg/kg/day를투여받은수컷마우스에서간세포샘종이증가하여발생하였다. 비-유전독성물질과관련있는마우스간에서의이러한종양은사람간의반응과관련성이거의없을것으로고려된다. 15. 보관및취급상의주의사항 1) 원래의용기에담아냉장 (2~8 C) 보관할것. 2) 이약은 25 C 이하보관시 1개월간안정하므로, 25 C 이하보관시에는 1개월이내에복용을완료할것 3) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 4) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것 16. 기타 1) 이약은 HIV감염증을완치하는약은아니며, 기회감염을포함한 HIV감염과관련된질환이계속나타날수있음을환자에게알려주어야한다. 그리고현재까지는이약의장기간의효과는알려져있지않음을알려주어야한다. 또한이약을복용한다고하여성적인접촉이나혈액등을통하여타인에게 HIV를감염시킬위험을경감시키는것은아님을주지시켜야한다. 2) 동물실험에서발암성이있는것으로나타난사카린을함유하고있어건강에해로울수있다 ( 감미제로서사카린이함유된제제에한함 )

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Microsoft Word - 홈페이지 업로드용 제품설명서_노비르정_ 노비르 정 ( 리토나비르 ) Norvir (Ritonavir) 전문의약품 희귀의약품 분류번호 : [06290] 기타의화학요법제 [ 성상 ] 흰색의장방형필름코팅정 [ 원료약품및분량 ] 이약 1 정 (787.4mg) 중 유효성분 ( 주성분 ) : 리토나비르 (EP) 100.0mg [ 효능효과 ] 임상학적또는면역학적으로질환의진행이확인되어치료가필요한 HIV 감염환자치료를위한