<BBE7BFEBBBF3C0C7C1D6C0C7BBE7C7D720BAAFB0E6B4EBBAF1C7A55FB1DBB8AEB8DEC7C7B8AEB5E520B8DEC6AEC6F7B8A3B9CEBFB0BBEABFB020BAB9C7D5C1A628B0E6B1B8292E687770>

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1 < 분류번호 396 당뇨병용제 > [ 의약품관리과 -2000( ) ] 글리메피리드, 메트포르민염산염복합제 ( 정제 ) (Glimepiride, Metformin hydrochloride) 1. 경고 1) 심한유산산증또는저혈당을일으킬수있다. 2) 심혈관계사망률의증가위험경구용항당뇨병약의투여는식이단독요법이나식이와인슐린의병용치료와비교하여심혈관계사망률의증가와관련있다고보고된바있다. 이러한경고는인슐린비의존성당뇨병환자에서혈당저하약물이혈관계합병증을예방하거나늦추는효과를평가하기위해 University Group Diabetes Program(UGDP) 에의해수행된연구에기초한다. 5~8년동안식이요법과규정된양의톨부타마이드 (1.5g/day) 혹은식이요법과규정된용량의펜폴민 (100mg/day) 을투여받은환자는심혈관계사망률의비율이식이요법만을실시한환자의약 2.5배라고 UGDP에보고하였으며, 이두투여군의투여중지라는결과를가져왔다. 이러한결과해석에대한반대의견이있음에도불구하고, UGDP 연구의발견은이러한경고에대한합당한기초를제공한다. 환자에게이약과다른형태의치료의잠재적위험과이익에대해주지시켜야한다. 이연구에서는설포닐우레아계중하나의약물 ( 톨부타마이드 ) 과비구아나이드계중하나 ( 펜폴민 ) 만이포함되어있지만, 각계의약물중작용기전과화학적구조의유사성이라는측면에서, 이러한경고를다른관련된항당뇨병약물에도적용할수있다는점을고려하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 인슐린-의존형 (typeⅠ) 당뇨병환자 ( 예 : 케톤혈증의병력을가진당뇨병환자 ), 당뇨병성케톤혈증, 당뇨병성혼수또는전혼수환자, 급성혹은만성대사성산증 2) 본제의성분또는설포닐우레아계, 설폰아미드계, 비구아니드계약제에대해과민증의기왕력이있는환자 3) 중증간기능장애환자또는혈액투석환자에대해서는사용경험이없다. 중증간기능또는신기능장애환자에서는최적의혈당조절을이루기위해인슐린요법으로의전환이권장된다. 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인, 수유부 5) 유산증을일으키기쉬운상태의환자, 유산증의병력이있는환자, 심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성심경색과패혈증과같은상태로부터야기될수도있는신기능이상이나신기능부전 ( 혈장크레아티닌치가 1.5mg/dL이상 [ 남성 ], 1.4mg/dL 이상 [ 여성 ], 혹은비정상적인크레아티닌청소율인경우 ) 6) 방사선요오드조영물질을정맥내투여하는검사 ( 예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등 ) 를받는환자 ( 급성신부전을일으킬수있고, 이약을투여받는환자에서는유산산증과관련이있다. 따라서이러한검사가계획된환자에서는이약을적어도투여 48시간전에중지해야하고, 48시간이후에신기능을재평가하고정상으로판명된이후에만치료를재개한다.) 이외에도신기능을변화시킬가능성이있는급성증상 ( 탈수, 중중의감염, 쇼 - 1 -

2 크등 ) 이있는환자에게는투여하지않는다. 7) 중증감염증, 수술전후 [ 수술과정에서이약은수술 48시간전에일시적으로중지해야하고 ( 음식과수액의섭취에제한이없는가벼운수술은제외 ) 환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로판명된후다시투여한다.], 중증의외상환자 8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전또는부신기능부전환자 9) 간기능장애 ( 손상된간기능은유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로임상적또는실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는이약의투여를피해야한다.), 폐경색, 중증의폐기능장애환자및기타저산소혈증을수반하기쉬운상태 ( 심부전또는호흡부전, 최근의심근경색, 쇼크등 ), 과도한알코올섭취자, 탈수증, 설사, 구토등의위장장애환자 10) 약물치료를요하는울혈성심부전및최근에심근경색을경험한환자, 중증순환장애가있는환자또는호흡장애가있는환자 11) 이약은유당을포함하고있어갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactose deficiency), 혹은포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 의유전적인문제가있는환자에는이약을투여해서는안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것. 투약첫주에는저혈당의위험성이높으므로특히주의깊게모니터링할필요가있다. 저혈당을일으킬위험성이높은환자또는상태는다음과같다. 1) 비협조적또는협조불능 ( 고령자에서보다자주나타남 ) 환자 2) 영양불량상태, 불규칙한식사섭취, 식사를거른환자 3) 근육운동과탄수화물섭취가불균형을이루는환자, 격한근육운동 4) 알코올섭취자 5) 신기능부전환자 ( 글리메피리드의혈당강하작용에좀더민감한반응을나타낼수있다 ) 6) 중증간기능부전환자 7) 이약을과량복용한환자 8) 비대상성내분비계질환 ( 예를들어갑상선이상, 뇌하수체전엽의기능이상또는부신피질부전환자 ): 이들질환은당대사, 또는저혈당에대한신체의역조절에영향을미칠수있다. 9) 기타약제와의병용투여 (6. 상호작용항참조 ) 만약이러한저혈당위험요인이존재할경우에는용량또는투약법전체를조정할필요가있을수있다. 투약도중기타질환이발생한경우또는환자의생활방식이바뀐경우에도그러하다. 점진적으로진행된저혈당, 고령자, 자율신경병환자, 또는교감신경억제제를병용투여받고있는환자의경우에는신체의아드레날린성역조절에의한저혈당의제증상 (5. 일반적주의참조 ) 이완화되거나나타나지않을수도있다. 4. 이상반응 1) 유산산증 : 경고, 일반적주의참조 2) 저혈당증 : 경고, 일반적주의참조 3) 소화기계 : 위장관계증상 ( 설사, 구역, 구토, 복부팽만, 식욕부진, 소화불량, 변비, 복통 ) 은메트포르민투여시나타나는가장일반적인반응이며, 특히치료의초기에는위약투여군에비해메트포르민단독투여군에서약 30% 정도빈번하게발생한다. 이러한증상은일반적으로일시적이며, 치료를계속하는동안자연적으로사라진다. 때때로일시적인용량감소가유용할수있다. 임상시험 - 2 -

3 에서는약 4% 의환자가위장관계반응으로메트포르민을중지하였다. 치료초기동안위장관계증상은용량과관계있게나타나므로, 용량을점차적으로증가시키거나, 이약을식사와함께복용함으로써감소시킬수있다. 심각한설사그리고 / 혹은구토는탈수와신외성 ) 질소혈증을일으킬수있으므로, 이런조건하에서는이약은일시적으로중지하여야한다. 이약에안정화가이루어진환자의경우, 비특이적인위장관계증상은치료에기인한것이아니라병발한질병이나유산산증의가능성이있다. 글리메피리드투여시때때로구역, 구토, 상복부의포만감또는압박감, 복통, 설사등의소화기계증상이나타나는경우가있다. 4) 특정감각계 : 메트포르민치료초기동안, 약 3% 의환자가불쾌하거나금속맛을호소하나, 보통자연적으로해결된다. 특히투여초기에는혈당치변화에따른일시적인시각부전이나타날수있다. 5) 피부반응및과민증 : 때때로알레르기또는알레르기유사반응 ( 예 ; 홍반, 가려움증, 두드러기, 발진등 ) 이나타나는경우가있다. 이런반응들은대부분경미하지만, 호흡곤란, 혈압강하등을수반한심각한반응으로발전할수있고, 때로는쇼크로진행된다. 그러므로두드러기가나타날경우에는즉시의사에게알려야한다. 설포닐우레아, 설폰아미드및그유도체와의교차알레르기반응이일어날수도있다. 6) 다음의혈액학적이상이나타날수있다 ; 드물게혈소판감소증, 매우드물게백혈구감소증이나용혈성빈혈, 적혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 범혈구감소증이나타날수있으며다른설포닐우레아계약제에서재생불량성빈혈이나타났다는보고가있으므로관찰을충분히하고, 이상이인정되는경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 7) 메트포르민을장기간복용해온환자에게서비타민 B12의혈장농도가감소하였다. 혈장엽산농도는유의적으로감소하지않았다. 그러나단지거대적아구성빈혈이이약투여와관련하여보고되었고, 신경병의증상이증가되지는않았다. 따라서혈장 B12값을적절하게모니터링하거나, 정기적으로비경구적인 B12 보급을고려해야한다. 8) 간장 : 경우에따라간내효소증가, 간기능손상 ( 예 : 담즙분비장애, 황달 ) 및간염이나타날수있으며간기능부전에이를수있다. 9) 기타 : 매우드물게알레르기성혈관염, 피부의광과민증, 혈청나트륨농도의감소등이나타날수있다고알려져있다. 위에서열거한이상반응또는기타바람직하지못한반응, 예상치못했던변화등이나타날경우에는의사또는약사에게알려야한다. 중증저혈당, 혈액상의특정한변화, 중증알레르기반응또는알레르기유사반응, 간부전등의몇몇이상반응은특정상황에서생명을위협할수도있으므로, 돌발적이거나심각한반응이나타날경우에는즉시의사에게알리고지시가있을때까지복용을중지한다. 국내에서실시한제1상및공개 3상임상시험에의하면본제의복용으로인해나타난약물이상반응중기존에알려진글리메피리드및메트포르민의이상반응외에예측되지않은약물이상반응은관찰되지않았다. 메트포르민단일제 > 소아에서의이상반응 : 소규모소아코호트인 10~16세연령의환자에 1년동안메트포르민을투여한임상시험뿐만아니라발표된그리고시판후조사결과에서보고된이상반응은그특성및심각도측면에서성인에서보고된이상반응과유사했다. 10) 국내시판후조사국내에서재심사를위하여 6년동안인슐린비의존성당뇨병 ( 제2형 ) 환자 1,235명을대상으로실시 - 3 -

4 한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와관계없이 2.75%(34명 /1,235명, 35건 ) 로보고되었다. 저혈당증 0.8%(10명 /1,235명, 10건 ), 복통 0.56%(7명 /1,235명, 7건 ), 복부팽만 0.48%(6명 /1,235명, 6건 ), 구토, 소화불량각각 0.16%(2명 /1,235명, 2건 ), 전립선비대, 두근거림, 어지러움, 설사, 구역, 다리부종, 심정지, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 이었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은 2.02%(25명 /1,235명, 26건 ) 로저혈당증 0.8%(10명 /1,235명, 10건 ), 복부팽만, 복통각각 0.48%(6명 /1,235명, 6건 ), 두근거림, 구토, 소화불량, 어지러움각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 로보고되었다. 중대한유해사례로는심정지, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 이었으며이약과인과관계는없었다. 예상하지못한유해사례는소화불량 0.16%(2명 /1,235명, 2건 ), 전립선비대, 다리부종, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1 건 ) 이었으며이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응은소화불량이었다. - 글리메피리드단일제 ( 경구 ) 의국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 12,056명을대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와관계없이 1.2%(149명 /12,056명, 181건 ) 로보고되었다. 저혈당증 0.75%(90명 /12,056명, 102건 ) 로가장많았고그다음은현기증 ( 어지러움 ) 0.08%(10명 /12,056명, 10건 ), 간기능이상 0.07%(8명 /12,056명, 8건 ), 복통 0.06%(7명 /12,056명, 7건 ) 의순으로나타났다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운유해사례로관절통, 소화불량, 얼굴부종이각 2건, 발기불능, 탈모, 안면홍조, 위염이각 1건씩보고되었다. 5. 일반적주의 1) 저혈당증 : 설포닐우레아계약물을투여했을때초기에성공적으로대처했음에도불구하고저혈당이재발할수있다. 그러므로의사또는약사는환자를세심하게관찰해야한다. 저혈당증의증상으로는두통, 심한배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면, 무력감, 졸림, 수면장애, 불안정, 공격성, 집중부전, 주의불능, 반응이상, 우울감, 착란, 언어장애, 언어상실증, 시각이상, 떨림, 마비, 감각장애, 어지러움, 자기조절불능, 섬망, 뇌성경련, 의식소실, 혼수, 약한호흡, 느린맥박이있다. 또한발한, 축축한피부, 불안, 빠른맥박, 고혈압, 두근거림, 협심증, 심부정맥과같은아드레날린성역조절증상이함께나타날수있다. 심한저혈당의임상증상은뇌졸중 (stroke) 과유사할수있다. 심한저혈당의경우에는의사의적극적인처치및추적관찰이필요하고, 경우에따라서는입원치료가필요하다. 저혈당은당 ( 글루코스또는설탕, 예를들어설탕덩어리, 당이첨가된과일쥬스, 당이첨가된차등 ) 을섭취함으로써대부분즉시조절된다. 이를위해환자는최소 20그람정도의당을항상휴대하여야한다. 저혈당의위험성, 증상및치료, 저혈당발생소인을환자및환자가족에게도설명한다. 합병증을피하기위해다른사람의도움을필요로할수도있다. 인공감미제는저혈당을조절하는데효과가없다. 2) 유산산증 : 유산산증은드물기는하나심각하며, 이약의치료중메트포르민의축적에의해서나타나는대사성합병증이다. 발생한경우에있어서는 50% 가치명적이다. 유산산증은조직의유의한관류저하와저산소증이있을때, 당뇨병을포함하는병리생리학적상태와결부되어나타날수있다. 유산산증은혈중유산농도증가 (5mmol/L 이상 ), 혈중 ph 저하, 음이온간의차이가늘어나는전해질불균형과유산 / 피루베이트의비가증가하는것을특징으로한다. 이약이유산산증의원인이라고여겨지는경우, 혈중농도는일반적으로 5μg /ml 이상인것으로나타난다. 메트포르민을투여받은환자에있어유산산증의발현에대한보고는매우적다 ( 연간환자 1,000 명당약 0.03건, 치명적인경우는연간환자 1,000명당약 0.015건 ). 보고된경우는주로많은내 외과적인문제가병합된경우와많은약물의복합투여등의상태에서, 내인적신장질환과신장관 - 4 -

5 류저하를포함하는신기능이유의하게저하된당뇨병환자에서일차적으로발생된것이다. 유산산증의위험은신기능저하의정도와환자나이에따라증가된다. 따라서유산산증의위험은이약을투여하는환자의신기능을정기적으로모니터링하고, 최저유효량을투여함으로써유의적으로저하될수있다. 덧붙여이약은저산소증이나탈수, 패혈증과관계된증상이나타날경우즉시중지해야한다. 손상된간기능은유산배설능력을유의적으로제한시킬수있으므로일반적으로간질환의임상적혹은실험실적증가가있는환자의경우이약을피해야한다. 알코올은이약이유산대사에영향을미치게할가능성이있으므로, 이약을투여받는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는조심해야한다. 또한이약은혈관방사선조영제검사나수술전에는일시적으로투여중지하도록한다. 유산산증의시작은때때로구별이어렵고권태, 근육통, 호흡, 통증, 의식장애의증가와비특이적복부통증과같은비특이적증상들을수반한다. 체온저하, 저혈압과특징적인산증을수반하는기립성서부정맥이나타날수도있다. 환자와의사는이러한증상의가능한중요성에대해알고있어야하며, 환자는만약증상이나타나는경우, 의사에게즉시알리도록교육받아야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당, 혈중 ph, 유산농도와이약의혈중농도도유산산증을확인하는데유용할수있다. 일단환자가이약어떤용량에안정화되면, 메트포르민치료초기에흔히나타나는일반적인위장관증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관증상은유산산증이나다른심각한질병때문일수있다. 이약을투여받은환자의공복시정맥혈장유산농도가정상치의상한이상이며, 5mmol/L 이하인경우, 유산산증이임박했다는것을나타내지않으며, 잘조절되지않는당뇨병이나비만, 지나친육체활동혹은검체를다루는데있어기술적인문제와같은다른기전으로설명이가능할수있다. 유산산증은케토산증 ( 케톤뇨증과케톤혈증 ) 의증상이없는대사성산증이나타나는당뇨환자에서의심해야한다. 유산산증은입원치료를해야만하는의학적위급상황이다. 이약을투여한환자에서유산산증이일어난경우, 약물을즉시투여중지하고즉각일반적인보조요법을실시해야한다. 이약은투석이가능하기때문에 ( 좋은혈액동태학적조건에서 170mL/min이상의청소율 ), 즉각적인혈액투석은산증을정상화하고축적된메트포르민을제거하기위해추천된다. 이러한처치는때때로즉각적인증상호전과회복을가져온다. 3) 최적의혈당조절상태를이루기위해서는이약의규칙적인복용뿐만아니라식이요법 운동요법그리고필요한경우체중감량등을병행해야한다. 혈당조절이충분히이루어지지않는상태 ( 고혈당 ) 의임상징후는빈뇨, 갈증, 구갈, 피부건조등이다. 4) 투약을시작할때의사또는약사는이약의효과및위험성, 그리고식이요법 운동요법과병행할때이약의효과등을환자에게알려야하고, 또한환자의적극적인협력이중요하다는것을강조해야한다. 5) 모든당뇨병치료의반응은, 정상적인범위로수치를강하시킬목적으로공복시혈당과당화혈색소수치를정기적으로측정하여모니터링해야한다. 용량결정초기에는치료반응을결정하는데공복시혈당을사용할수있다. 따라서혈당과당화혈색소모두모니터링되어야한다. 당화혈색소치는장기간조절을평가하는데특히유용하다. 6) 다른의사또는약사에게치료받을경우 ( 예를들어입원시, 사고후, 공휴일에아플때등 ) 환자는자신의당뇨상태및이전의투약경험등을이들에게알려야한다. 7) 예외적인스트레스상태 ( 예 : 외상, 수술, 발열성감염증 ) 에서혈당조절이악화될수있으므로, 적절한혈당조절상태를유지하기위해일시적으로인슐린요법으로전환할수도있다. 8) 투여하는경우에는소량부터시작하며, 혈당, 요당을정기적으로검사하여 ( 또한당화혈색소의비율을규칙적으로측정하는것도권장된다 ). 약제의효과를확인하고효과가불충분할경우에는속 - 5 -

6 히다른치료법으로바꾼다. 9) 특히투여초기, 투여약물을변경한후, 또는이약을규칙적으로복용하지않았을때저혈당또는고혈당에기인한민첩성장애, 행동성장애등이나타날수있으며, 이로인해운전능력, 기계조작능력등에영향을줄수있다. 10) 신기능에대한모니터링 : 메트포르민은신장으로대부분배설된다고알려져있고, 이약의축적과유산산증의위험은신기능의부전정도에따라증가된다. 따라서, 나이에따라정상상한치이상의혈장크레아티닌값을갖는환자는이약을투여하면안된다. 고령자에있어노화는신기능저하와관련이있기때문에주의하여적절한혈당조절효과를얻는최소용량을설정해야만한다. 고령자는정기적으로신기능을모니터링해야하고, 일반적으로최대용량으로설정하지않는다. 이약은치료시작전과그후적어도 1년에 1회는신기능검사를하여정상인지확인하여야한다. 신기능부전의발현이예상되는환자는신기능을좀더자주평가하고신기능부전의징후가있을때에는이약의투여를중지한다. 11) 신기능이나이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여 : 신기능에영향을끼칠수있거나유의적인혈액동태학적변화를야기시키거나신세관배출로써배설되는양이온약물과같이이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여는주의해서사용해야한다. 항고혈압제나이뇨제치료를시작했거나 NSAID 투여초기와같이신기능이감소될가능성이있는경우에도특별한주의가필요하다. 12) 당뇨병유사증상 : 제 2형당뇨병의진단이확립된환자에대하여만적용을고려한다. 당뇨병이외에도내당능이상, 요당양성등당뇨병유사증상 ( 신성당뇨, 노인성당대사이상, 갑상선기능이상등 ) 을가진질환이있는것에유의한다. 13) 투여중의조절 : 투여중에투여가필요없게된경우나, 감량이필요한경우또는환자의악화, 감염증의합병등에의해효과가없게되거나불충분하게된경우가있으므로, 식사섭취량, 체중변화의추이, 혈당치, 감염증의유무등에유의하여투여지속의여부, 투여량, 약제의선택등에유의한다. 14) 저산소증상태 : 어떠한원인에의한심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성울혈성심장마비, 급성심경색과저산소증으로특징지을수있는다른조건은유산산증과연관되어있고또한신외성질소혈증을일으킬수있다. 이약치료를받는환자에서이러한일이일어난다면, 약물을즉시투여중지하여야한다. 15) 알코올섭취 : 알코올은유산대사에대해이약이영향을미치게한다고알려져있다. 따라서이약을투여하는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는경고해야한다. 16) 비타민 B 12 치 : 임상적증후없이, 29주동안지속된임상시험에서이약의성분중메트포르민을투여받은환자의약 7% 에서시험전에정상혈장비타민 B 12 값이었던것이정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나, 이러한감소는 B 12 내부인자복합체로부터 B 12 흡수를방해하기때문에가능하고, 빈혈과의연관성은거의없으며, 이약의투여중지나비타민 B 12 를보충함으로써빠르게회복된다. 이약을투여받은환자는매년혈액학적수치들을검사해야하며, 명백한비정상치는즉시연구되고관리되어야한다. 특정개인 ( 비타민 B 12 나칼슘섭취혹은흡수가부적절한사람들 ) 은정상이하로비타민 B 12 값이감소할소인이있다. 이러한환자는 2~3년간격으로일반적혈청비타민 B 12 측정을하는것이유용할수있다. 17) 전에조절되었던당뇨의임상적상태의변화 : 실험실적비정상이나임상적질환 ( 특히, 피로, 잘정의되지않은질환 ) 이발현된, 전에메트포르민제제로당뇨가잘조절되었던환자는즉시케토산증이나유산혈증의발현에대해평가해야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당에대해검사하고, 만약 - 6 -

7 나타났다면혈중 ph, 유산, 피루베이트와메트포르민염산염의농도에대해서도검사한다. 만약어떠한형태의산증이나타났다면메트포르민염산염을즉시투여중지하고다른적절하고올바른검사를시작한다. 18) 혈당조절의실패 : 어떤당뇨병치료법으로안정화된환자가발열, 경련, 감염또는수술과같은스트레스에노출되면일시적으로혈당조절에실패할수있다. 이러한시기에는이약의투여를중지하고, 일시적인인슐린투여가요구될수있다. 메트포르민염산염과설포닐우레아요법으로 2차적실패가되었다면, 인슐린요법을시작하는것이필요할수있다. 19) 특정직업의환자 : 드물게심한유산산증, 중증의지연성저혈당을일으킬수있으므로고소작업, 자동차운전등에종사하고있는환자에투여할경우에는주의한다. 또한, 유산산증및저혈당에대한주의에대하여환자및그가족에게충분하고철저하게주의시킨다. 20) 환자를위한정보 : 환자들에게이약의안전성과유효성및대체요법에대해서도알려야한다. 환자는규칙적인식사와함께지시된식이요법을준수하고, 규칙적으로운동하며, 혈당, 당화혈색소, 신기능, 혈액학적수치등임상실험실적검사를정기적으로실시해야한다. 또한비만환자는저열량식이를계속해야한다. 의사는이약의치료와관련된유산산증의위험, 그증상, 발생조건을경고및주의에나온바와같이환자에게설명해주어야한다. 환자들은원인을알수없는호흡과다, 근육통, 피로, 졸음, 또는다른비특이적증상이발생할경우, 이약을즉시중지하고, 의사에게알리도록지시해야한다. 일단환자가이약의어느용량에안정되면, 메트포르민치료개시시에흔히나타나는위장관계증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관계증상은유산산증또는다른심각한질환에기인할수있다. 의사는저혈당증의위험, 그증상, 발생조건등을환자와가족에게설명해야한다. 이약을투여받는동안급성또는만성적인과도한알코올섭취를하지않도록알려주어야한다. 21) G6PD 결핍환자가설포닐우레아계약물을복용하면용혈성빈혈을일으킬수있다. 글리메피리드는설포닐우레아계에속하므로 G6PD 결핍환자에게투여시주의해야하며비설포닐우레아계약물로의대체를고려해야한다. 6. 상호작용글리메피리드이약투여중에다른약제를병용투여하거나다른약제복용을중단한환자에게혈당조절이변할수있다. 이약또는기타설포닐우레아계약제의사용경험에의하면다음과같은상호작용을고려하여야한다. 1) 이약은 cytochrome P4502C9(CYP2C9) 에의해대사된다. 그러므로, 이약과 CYP2C9 유도물질 ( 예 : 리팜피신 ) 또는억제제 ( 예 : 플루코나졸 ) 를병용투여할경우에는이러한사항이고려되어야한다. 2) 혈당강하작용을증가시키는약제 : 인슐린제제및기타경구용혈당강하제, 비스테로이드성소염제, ACE억제제, 알로푸리놀 (allopurinol), 단백동화스테로이드제, 남성호르몬제, 클로람페니콜 (chloramphenicol), 쿠마린계약제, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 디소피라미드 (disopyramide), 펜플루라민 (fenfluramine), 페니라미돌 (fenyramidol), 피브레이트 (fibrates), 플루옥세틴 (fluoxetine), 구아네티딘 (guanethidine), 이포스파미드 (ifosfamide), MAO억제제, 미코나졸 (miconazole), 플루코나졸 (fluconazole), 파라아미노살리실산 (para-aminosalicylic acid), 펜톡시필린 ( 고용량을비경구투여할경우 ), 페닐부타존 (phenylbutazone), 아자프로파존 (azapropazone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 프로베네시드 (probenecid), 퀴놀론계항균제, 살리실산제, 설핀피라존 (sulfinpyrazone), 클래리스로마이신 (clarithromycin), 설폰아미드 (sulfonamide), 테트라사이클린계항생제, 트리토쿠알린 (tritoqualine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 교감신경억제제 - 7 -

8 3) 혈당강하작용을감소시키는약제 : 아세타졸아미드 (acetazolamide), 바르비탈산계약제 (barbiturates), 코르티코스테로이드제, 디아족사이드 (diazoxide), 이뇨제, 에피네프린 ( 아드레날린 ) 또는기타교감신경흥분제, 글루카곤 (glucagon), 완하제 ( 장기간복용후 ), 니코틴산 ( 고용량을투여할경우 ), 에스트로겐 (oestrogens), 프로게스토겐 (progestogens), 경구용피임약, 페노티아진계약제 (phenothiazines), 페니토인 (phenytoin), 리팜피신 (rifampicin), 갑상선호르몬제, 클로로프로마진, 이소니아지드 4) 혈당강하작용을증가또는감소시키는약제 : H2수용체길항제, 클로니딘 (clonidine), 레세르핀 (reserpine) 5) β-차단제는내당능을저하시킨다. 당뇨병환자에서내당능저하는대사조절을변화시킬수있다. β-차단제는저혈당을일으킬위험을증가시킬수있다.( 역조절실패에기인함 ) 6) 저혈당에대한신체의아드레날린성역조절징후를감소또는차단시키는약제 : 교감신경차단제, 예 : β-차단제, 클로니딘 (clonidine), 구아네티딘 (guanethidine), 레세르핀 (reserpine) 등 7) 급성또는만성알코올섭취는이약의혈당강하작용을예상할수없는방향으로증가또는감소시킬수있다. 8) 이약의병용투여에의해쿠마린계항응고제의작용이증가또는감소할수있다. 메트포르민 1) 다음약제와병용에의해유산산증이일어날수있으므로이것과병용할경우에는환자의상태를충분히관찰하고투여할것 : 요오드조영제, 신독성이강한항생물질 ( 겐타마이신등 ) 2) 다음약제와병용에의해혈당강하작용이증강또는감약될수있으므로병용하는경우에는혈당치및다른환자의상태를충분히관찰하면서투여한다. - 혈당강하작용을증가시키는약제인슐린제제, 설포닐아미드계및설포닐우레아계약제, 메글리티나이드계 ( 레파글리니드등 ), 알파-글리코시다제저해제 ( 아카보즈 ), 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산제 ( 아스피린등 ), β-차단제 ( 프로프라놀롤등 ), 모노아민산화효소저해제, 안지오텐신전환효소억제제 - 혈당강하작용을감소시키는약제에피네프린, 교감신경약, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과기타이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계약제, 페니토인, 칼슘채널길항제, β2-작용제 ( 살부타몰, 포모테롤등 ) 3) 글리부라이드 : 인슐린비의존성당뇨병인환자에대한단회투여연구에서메트포르민염산염과글리부라이드의병용투여는메트포르민염산염의약물동력학적혹은약물동태학적성질에변화를일으키지않았다. 글리부라이드의 AUC와 C max 가감소하는것이관찰되었으나, 편차가크다. 이연구에서단회투여의성격과메트포르민염산염의혈액농도와약물동태학적효과간의상관관계가없는것은이런상호작용의임상적유의성이불명확하다는것을나타낸다. 4) 푸로세미드 : 건강한사람에서단회투여로메트포르민염산염과푸로세미드의약물상호작용에대한연구는병용투여에의해각물질의약물동력학적수치들이영향을받는다는것을나타냈다. 푸로세미드는메트포르민염산염의신장청소율의유의적인변화없이이약의혈장농도를증가시키며, 혈중 C max 를 22%, 혈중 AUC를 15% 증가시킨다. 메트포르민염산염과함께투여했을때, 단일투여에비해푸로세미드의 C max 와 AUC가각각 31% 와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의신장청소율의변화없이최종반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로메트포르민염산염과푸로세미드를병용투여시상호작용에관한유용한정보는없다

9 5) 니페디핀 : 정상인건강한지원자에서단회투여로메트포르민염산염과니페디핀의약물상호작용에대한연구는니페디핀과의병용투여가이약의혈장 C max 와 AUC를각각 20% 와 9% 증가시키며, 뇨중배설을증가시킨다. T max 와반감기는영향이없다. 니페디핀은메트포르민염산염의흡수를촉진시킨다. 메트포르민염산염은니페디핀에최소한의효과를나타낸다. 6) 양이온성약물 : 이론적으로신세관분비로서배설되는양이온성약물 ( 예를들어아밀로라이드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메토프림과반코마이신 ) 은일반적인신장세뇨관이동계에대한경쟁으로써메트포르민염산염과작용할가능성이있다. 정상인지원자에대한단회및다회투여시에서관찰된메트포르민염산염과시메티딘간의상호작용에대한연구는메트포르민염산염의최대혈장농도와전체혈중농도를 60% 상승시키고, 혈장과전혈중의메트포르민염산염 AUC를 40% 증가시킨다. 단회투여시배설반감기에는변화가없었다. 메트포르민염산염은시메티딘의약물동력학에는아무런영향도끼치지않았다. 이러한약물상호작용이이론적인여지가있지만 ( 시메티딘제외 ), 근위세뇨관분비계를통해배설하는양이온성약물을복용하는환자에는자세한환자모니터링과메트포르민염산염과 / 또는상호작용이있는약물의용량조절이추천된다. 7) 기타 : 건강한지원자에대한단회병용투여연구에서, 메트포르민염산염과프로프라놀올, 메트포르민염산염과이부프로펜의약물동력학적성질은서로영향을받지않는다. 메트포르민염산염과혈장단백질과결합하는것은무시해도좋을만큼이므로, 혈장단백질과광범위하게결합하는설포닐우레아와비교할때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과프로베네시드와같이단백질과다량결합하는약물과는상호작용이적다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 동물실험에서기형형성작용에대한보고가있어태아에게위해를끼칠수있고임부에게는유산산증이일어나기쉬우므로임산부에게는이약을투여하지않도록한다. 임산부또는임신할계획이있는환자는혈당치이상과관련된태아기형의위험을낮출수있도록의사에게알리고인슐린요법으로전환하여혈당이가능한정상수준으로유지되도록한다. 2) 수유중인랫트에서글리메피리드및메트포르민은유즙으로분비되는것으로보고되었으므로수유부에는투여하지않도록한다. 필요한경우에는인슐린요법으로전환하거나수유를중단해야한다. 8. 소아에대한투여소아에대한안전성과유효성이확립되지않았다. 어린이의성숙시기에나타나는당뇨병 (MODY) 에대해행해진연구는없다. 메트포르민단일제 > 메트포르민의투여를시작하기에앞서환자가 2형당뇨병인지에대해확인해야한다. 1년간지속된대조임상시험에서메트포르민이성장및성적성숙에영향을주지않는것으로밝혀졌으나이러한특정포인트에대한장기시험결과는없다. 따라서소아, 특히사춘기이전의소아를이약으로치료할때이러한파라미터에미치는메트포르민의영향을주의깊게관찰할것을권장한다. 10~12세연령의소아 : 소아및성장기청소년에대한대조임상시험에단 15명의 10~12세연령의소아가참여했다. 비록 12세이하의소아에서메트포르민의유효성및안전성은 12세이상의소아에서의유효성및안전성과차이가없었으나 10~12세연령의소아에메트포르민을처방할때특별히주의를기울일것을권장한다

10 9. 고령자에대한투여고령자의신기능감소와관련하여메트포르민염산염의용량은환자의신기능에근거하여조절되어야하고, 정기적인신기능모니터링이필요하다. 메트포르민염산염및글리메피리드는대부분신장으로배설된다고알려져있으며, 글리메피리드는신장을통해상당한양이배설되므로, 부적절한신기능을갖는환자에서는심각한약물부작용의위험이있기때문에, 정상적인신기능을가진환자에게만사용하도록한다. 10. 임상검사치에의영향정기적인혈액학적수치 ( 예를들어헤모글로빈 / 헤마토크리트, 적혈구지수 ) 와신기능 ( 혈장크레아티닌 ) 의모니터링은최소 1년을기준으로행해져야한다. 메트포르민으로치료중거대적아구성빈혈이드물게관찰되며, 이것의의심이있다면비타민 B 12 결핍가능성을확인해야한다. 11. 과량투여시의처치이약은글리메피리드를함유하고있으므로과량투여시저혈당이발생할수있다. 글리메피리드의과량복용이발견되면즉시의사에게알린다. 만약의사의처치하에있지않다면, 환자는가능하면포도당형태로즉시당을섭취한다. 의식의소실또는신경학적결과가없는경도의저혈당증상은경구용포도당을투여하거나약물용량및 / 또는식사패턴을조절하여적극적으로치료하여야한다. 환자에게위험이없다는것을의사가확인할때까지면밀한모니터링을계속해야한다. 글리메피리드의위장흡수를막기위해초기에는구토를유발시키고다음에는환자에게활성탄 ( 흡착제 ) 및황산나트륨 ( 하제 ) 을함유하고있는청량음료또는물을많이마시게한다. 상당히많은양이흡수된경우, 위세척을실시해야하고활성탄및황산나트륨은나중에사용한다. 이약의심각한과다복용과의식소실, 심한신경이상이나타나는경우는응급상황으로, 즉각적인조치와입원이요구된다. 저혈당성혼수상태가진단또는의심되는경우, 환자에게농축포도당용액을정맥투여 ( 예를들면, 50% 포도당용액을급속정맥내주입또는 20% 포도당용액 40 ml로시작, 이후혈당을 100 mg/dl가넘는수준으로유지시킬수있는속도로보다희석된 (10%) 포도당용액을점적주사 ) 한다. 성인의경우글루카곤을투여 ( 예를들어 0.5 내지 1 mg을정맥, 피하또는근육주사 ) 하는것도고려될수있다. 명백한임상적회복후에도저혈당이재발할수있으므로, 최소한 24시간내지 48시간동안환자를면밀하게모니터링해야한다. 특히, 영아또는소아가사고로글리메피리드를복용한경우에는투여하는포도당의용량을주의하여조정투여하고혈당을주의깊게관찰해야한다. 또한, 이약은메트포르민을함유하고있으므로유산산증이발생할수있다. 그러나, 메트포르민염산염을 85그람까지복용하여도, 저혈당을유발하지않는다. 이약은좋은혈액동태학적조건하에서 170mL/ 분에이르는청소율로투석된다. 따라서이약의과량투여가의심되는환자에서축적된약물을제거하기위한가장효율적인방법은혈액투석이다. 12. 발암성, 변이원성, 수태의부전글리메피리드 1) 랫드에대해 30개월간완전한식이상태에서최대 5,000 ppm의용량으로투여한시험에서 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약 340배 ) 발암성의증거는없었다. 마우스에서 24개월간글리메피리드를투여한결과용량과관련된, 만성적인췌장자극의결과로판단되는양성의췌장선종이증가하였다. 이시험에서마우스의선종형성에대한무영향용량은완전식이조건에서

11 320ppm 또는 46-54mg/kg/day였다. 이는표면적을기준으로사람에대한최대권장용량인 1일 1 회 8mg의약 35배에해당한다. 2) 글리메피리드는일련의 in vitro와 in vivo 돌연변이시험에서돌연변이가없었다. 3) 최대 2,500 mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의 >1,700배 ) 노출된수컷마우스수태능에대한글리메피리드의영향은없었다. 글리메피리드는최대 4,000 mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약 4,000배 ) 투여하였을때수컷및암컷랫트의수태능에영향을미치지않았다. 메트포르민 1) 메트포르민단독으로랫드 (104주지속 ) 와마우스 (91주지속 ) 에대해각각 900mg/kg/day와 1500mg/kg/day의용량으로장기간발암성시험이실시되었다. 이러한용량은체표면적에기초한사람의일일최대허용량의약 3배이다. 암수마우스모두에서이약과관련된발암성의증거는없었다. 유사하게수컷랫드에서이약에의한종양유발가능성은없었다. 그러나 900mg/kg/day로투여한암컷랫드에서양성간질성자궁용종이증가하는것이관찰되었다. 2) 복귀돌연변이시험 (S. Typhimurium), 유전자돌연변이시험 ( 마우스임파구세포 ), 염색체이상시험 ( 사람임파구 ) 혹은생체내소핵시험 ( 마우스골수세포 ) 에서이약의변이원성가능성에대한증거는없다. 3) 암수랫드의수태능은 600mg/kg/day의고용량, 또는체표면적을기준으로최대허용량의약 2배를투여했을때이약에의해영향을받지않았다. 13. 기타 1) 체중에대한영향 : 일반적으로사용되는다른혈당강하제 ( 설포닐우레아계, 치아졸린디온계등 ) 와비교할때, 메트포르민은제2형당뇨병환자의치료시체중증가를일으키지않아유익하다. 체중을유지하거나감소시켜체중증가와관련된다른위험요소들을제한한다. 장기간사용시보다안정적인혈당조절및당뇨병합병증의위험을감소시킨다. 성인과소아에대한임상시험에서이약은체중증가없이혹은약간의체중감소와함께혈당조절을개선시켰다. 2) 약물남용과의존성 : 메트포르민제제는일차적혹은이차적으로재생성되는약물이나탐닉으로남용을야기시키는약물동태학적성질을나타내지않는다. 14. 적용상의주의운전중이나기계사용시에는주의하도록알려야한다. 15. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로주의한다

12 변경대비표 글리메피리드, 메트포르민염산염복합제 ( 정제 ) (Glimepiride, Metformin hydrochloride) 기허가사항 ( ) 변경사항 1. 경고 1. 경고 1) 심한유산산증또는저혈당을일으킬수있다. 1) 심한유산산증또는저혈당을일으킬수있다. 2) 심혈관계사망률의증가위험 2) 심혈관계사망률의증가위험경구용항당뇨병약의투여는식이단독요법이나식이와인슐린의병용치료경구용항당뇨병약의투여는식이단독요법이나식이와인슐린의병용치료와비교하여심혈관계사망률의증가와관련있다고보고된바있다. 이러한와비교하여심혈관계사망률의증가와관련있다고보고된바있다. 이러한경고는인슐린비의존성당뇨병환자에서혈당저하약물이혈관계합병증경고는인슐린비의존성당뇨병환자에서혈당저하약물이혈관계합병증을예방하거나늦추는효과를평가하기위해 University Group Diabetes 을예방하거나늦추는효과를평가하기위해 University Group Diabetes Program(UGDP) 에의해수행된연구에기초한다. Program(UGDP) 에의해수행된연구에기초한다. 5~8년동안식이요법과규정된양의톨부타마이드 (1.5g/day) 혹은식이 5~8년동안식이요법과규정된양의톨부타마이드 (1.5g/day) 혹은식이요법과규정된용량의펜폴민 (100mg/day) 을투여받은환자는심혈관계사요법과규정된용량의펜폴민 (100mg/day) 을투여받은환자는심혈관계사망률의비율이식이요법만을실시한환자의약 2.5배라고 UGDP에보고하망률의비율이식이요법만을실시한환자의약 2.5배라고 UGDP에보고하였으며, 이두투여군의투여중지라는결과를가져왔다. 이러한결과해석였으며, 이두투여군의투여중지라는결과를가져왔다. 이러한결과해석에대한반대의견이있음에도불구하고, UGDP 연구의발견은이러한경고에대한반대의견이있음에도불구하고, UGDP 연구의발견은이러한경고에대한합당한기초를제공한다. 환자에게이약과다른형태의치료의잠에대한합당한기초를제공한다. 환자에게이약과다른형태의치료의잠재적위험과이익에대해주지시켜야한다. 재적위험과이익에대해주지시켜야한다. 이연구에서는설포닐우레아계중하나의약물 ( 톨부타마이드 ) 과비구아나이이연구에서는설포닐우레아계중하나의약물 ( 톨부타마이드 ) 과비구아나이드계중하나 ( 펜폴민 ) 만이포함되어있지만, 각계의약물중작용기전과화드계중하나 ( 펜폴민 ) 만이포함되어있지만, 각계의약물중작용기전과화학적구조의유사성이라는측면에서, 이러한경고를다른관련된항당뇨병학적구조의유사성이라는측면에서, 이러한경고를다른관련된항당뇨병

13 약물에도적용할수있다는점을고려하여야한다. 약물에도적용할수있다는점을고려하여야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것. 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 인슐린-의존형 (typeⅠ) 당뇨병환자 ( 예 : 케톤혈증의병력을가진당뇨병환 1) 인슐린-의존형 (typeⅠ) 당뇨병환자 ( 예 : 케톤혈증의병력을가진당뇨병환자 ), 당뇨병성케톤혈증, 당뇨병성혼수또는전혼수환자, 급성혹은만자 ), 당뇨병성케톤혈증, 당뇨병성혼수또는전혼수환자, 급성혹은만성대사성산증성대사성산증 2) 본제의성분또는설포닐우레아계, 설폰아미드계, 비구아니드계약제에 2) 본제의성분또는설포닐우레아계, 설폰아미드계, 비구아니드계약제에대해과민증의기왕력이있는환자대해과민증의기왕력이있는환자 3) 중증간기능장애환자또는혈액투석환자에대해서는사용경험이없다. 3) 중증간기능장애환자또는혈액투석환자에대해서는사용경험이없다. 중증간기능또는신기능장애환자에서는최적의혈당조절을이루기위중증간기능또는신기능장애환자에서는최적의혈당조절을이루기위해인슐린요법으로의전환이권장된다. 해인슐린요법으로의전환이권장된다. 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인, 수유부 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인, 수유부 5) 유산증을일으키기쉬운상태의환자, 유산증의병력이있는환자, 심혈 5) 유산증을일으키기쉬운상태의환자, 유산증의병력이있는환자, 심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성심경색과패혈증과같은상태로부터야기될수도있관계허탈 ( 쇽 ), 급성심경색과패혈증과같은상태로부터야기될수도있는신기능이상이나신기능부전 ( 혈장크레아티닌치가 1.5mg/dL이상 [ 남는신기능이상이나신기능부전 ( 혈장크레아티닌치가 1.5mg/dL이상 [ 남성 ], 1.4mg/dL 이상 [ 여성 ], 혹은비정상적인크레아티닌청소율인경우 ) 성 ], 1.4mg/dL 이상 [ 여성 ], 혹은비정상적인크레아티닌청소율인경우 ) 6) 방사선요오드조영물질을정맥내투여하는검사 ( 예 : 정맥요로조영술, 6) 방사선요오드조영물질을정맥내투여하는검사 ( 예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등 ) 를받는정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등 ) 를받는환자 ( 급성신부전을일으킬수있고, 이약을투여받는환자에서는유산환자 ( 급성신부전을일으킬수있고, 이약을투여받는환자에서는유산산증과관련이있다. 따라서이러한검사가계획된환자에서는이약을산증과관련이있다. 따라서이러한검사가계획된환자에서는이약을적어도투여 48시간전에중지해야하고, 48시간이후에신기능을재평적어도투여 48시간전에중지해야하고, 48시간이후에신기능을재평가하고정상으로판명된이후에만치료를재개한다.) 이외에도신기능을가하고정상으로판명된이후에만치료를재개한다.) 이외에도신기능을변화시킬가능성이있는급성증상 ( 탈수, 중중의감염, 쇼크등 ) 이있는변화시킬가능성이있는급성증상 ( 탈수, 중중의감염, 쇼크등 ) 이있는환자에게는투여하지않는다. 환자에게는투여하지않는다. 7) 중증감염증, 수술전후 [ 수술과정에서이약은수술 48시간전에일시적 7) 중증감염증, 수술전후 [ 수술과정에서이약은수술 48시간전에일시적

14 으로중지해야하고 ( 음식과수액의섭취에제한이없는가벼운수술은제외 ) 환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로판명된후다시투여한다.], 중증의외상환자 8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전또는부신기능부전환자 9) 간기능장애 ( 손상된간기능은유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로임상적또는실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는이약의투여를피해야한다.), 폐경색, 중증의폐기능장애환자및기타저산소혈증을수반하기쉬운상태 ( 심부전또는호흡부전, 최근의심근경색, 쇼크등 ), 과도한알코올섭취자, 탈수증, 설사, 구토등의위장장애환자 10) 약물치료를요하는울혈성심부전및최근에심근경색을경험한환자, 중증순환장애가있는환자또는호흡장애가있는환자 11) 이약은유당을포함하고있어갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactose deficiency), 혹은포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 의유전적인문제가있는환자에는이약을투여해서는안된다. 으로중지해야하고 ( 음식과수액의섭취에제한이없는가벼운수술은제외 ) 환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로판명된후다시투여한다.], 중증의외상환자 8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전또는부신기능부전환자 9) 간기능장애 ( 손상된간기능은유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로임상적또는실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는이약의투여를피해야한다.), 폐경색, 중증의폐기능장애환자및기타저산소혈증을수반하기쉬운상태 ( 심부전또는호흡부전, 최근의심근경색, 쇼크등 ), 과도한알코올섭취자, 탈수증, 설사, 구토등의위장장애환자 10) 약물치료를요하는울혈성심부전및최근에심근경색을경험한환자, 중증순환장애가있는환자또는호흡장애가있는환자 11) 이약은유당을포함하고있어갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactose deficiency), 혹은포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 의유전적인문제가있는환자에는이약을투여해서는안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것. 3. 다음환자에는신중히투여할것. 투약첫주에는저혈당의위험성이높으므로특히주의깊게모니터링할투약첫주에는저혈당의위험성이높으므로특히주의깊게모니터링할필요가있다. 저혈당을일으킬위험성이높은환자또는상태는다음과같필요가있다. 저혈당을일으킬위험성이높은환자또는상태는다음과같다. 다. 1) 비협조적또는협조불능 ( 고령자에서보다자주나타남 ) 환자 1) 비협조적또는협조불능 ( 고령자에서보다자주나타남 ) 환자 2) 영양불량상태, 불규칙한식사섭취, 식사를거른환자 2) 영양불량상태, 불규칙한식사섭취, 식사를거른환자 3) 근육운동과탄수화물섭취가불균형을이루는환자, 격한근육운동 3) 근육운동과탄수화물섭취가불균형을이루는환자, 격한근육운동

15 4) 알코올섭취자 5) 이약을과량복용한환자 6) 비대상성내분비계질환 ( 예를들어갑상선이상, 뇌하수체전엽의기능이상또는부신피질부전환자 ): 이들질환은당대사, 또는저혈당에대한신체의역조절에영향을미칠수있다. 7) 기타약제와의병용투여 (6. 상호작용항참조 ) 만약이러한저혈당위험요인이존재할경우에는용량또는투약법전체를조정할필요가있을수있다. 투약도중기타질환이발생한경우또는환자의생활방식이바뀐경우에도그러하다. 점진적으로진행된저혈당, 고령자, 자율신경병환자, 또는교감신경억제제를병용투여받고있는환자의경우에는신체의아드레날린성역조절에의한저혈당의제증상 (5. 일반적주의참조 ) 이완화되거나나타나지않을수도있다. 4) 알코올섭취자 5) 신기능부전환자 ( 글리메피리드의혈당강하작용에좀더민감한반응을나타낼수있다 ) 6) 중증간기능부전환자 7) 이약을과량복용한환자 8) 비대상성내분비계질환 ( 예를들어갑상선이상, 뇌하수체전엽의기능이상또는부신피질부전환자 ): 이들질환은당대사, 또는저혈당에대한신체의역조절에영향을미칠수있다. 9) 기타약제와의병용투여 (6. 상호작용항참조 ) 만약이러한저혈당위험요인이존재할경우에는용량또는투약법전체를조정할필요가있을수있다. 투약도중기타질환이발생한경우또는환자의생활방식이바뀐경우에도그러하다. 점진적으로진행된저혈당, 고령자, 자율신경병환자, 또는교감신경억제제를병용투여받고있는환자의경우에는신체의아드레날린성역조절에의한저혈당의제증상 (5. 일반적주의참조 ) 이완화되거나나타나지않을수도있다. 4. 이상반응 4. 이상반응 1) 유산산증 : 경고, 일반적주의참조 1) 유산산증 : 경고, 일반적주의참조 2) 저혈당증 : 경고, 일반적주의참조 2) 저혈당증 : 경고, 일반적주의참조 3) 소화기 : 위장관계증상 ( 설사, 오심, 구토, 복부부종, 고창, 식욕부진 ) 은 3) 소화기계 : 위장관계증상 ( 설사, 구역, 구토, 복부팽만, 식욕부진, 소화불이약투여시나타나는가장일반적인반응이며, 특히치료의초기에는량, 변비, 복통 ) 은메트포르민투여시나타나는가장일반적인반응이며, 위약투여군에비해메트포르민단독투여군에서약 30% 정도빈번하게특히치료의초기에는위약투여군에비해메트포르민단독투여군에서발생한다. 이러한증상은일반적으로일시적이며, 치료를계속하는동안약 30% 정도빈번하게발생한다. 이러한증상은일반적으로일시적이며, 자연적으로사라진다. 때때로일시적인용량감소가유용할수있다. 치료치료를계속하는동안자연적으로사라진다. 때때로일시적인용량감소가초기동안위장관계증상은용량과관계있게나타나므로, 용량을점차적으유용할수있다. 임상시험에서는약 4% 의환자가위장관계반응으로메

16 로증가시키거나, 이약을식사와함께복용함으로써감소시킬수있다. 심각한설사그리고 / 혹은구토는탈수와신외성질소혈증을일으킬수있으므로, 이런조건하에서는이약은일시적으로중지하여야한다. 이약에안정화가이루어진환자의경우, 비특이적인위장관계증상은치료에기인한것이아니라간헐적인질병과유산산증의가능성이있다. 4) 특정감각계 : 메트포르민치료초기동안, 약 3% 의환자가불쾌하거나금속맛을호소하나, 보통자연적으로해결된다. 특히투여초기에는혈당치변화에따른일시적인시각부전이나타날수있다. 5) 피부반응및과민증 : 때때로알레르기또는알레르기유사반응 ( 예 ; 가려움증, 두드러기, 발진등 ) 이나타나는경우가있다. 이런반응들은대부분경미하지만, 호흡곤란, 혈압강하등을수반한심각한반응으로발전할수있고, 때로는쇼크로진행된다. 그러므로두드러기가나타날경우에는즉시의사에게알려야한다. 6) 다음의혈액학적이상이나타날수있다 ; 드물게혈소판감소증, 매우드물게백혈구감소증이나용혈성빈혈, 적혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 범혈구감소증이나타날수있으며다른설포닐우레아계약제에서재생불량성빈혈이나타났다는보고가있으므로관찰을충분히하고, 이상이인정되는경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 7) 메트포르민을장기간복용해온환자에게서비타민 B12의혈장농도가감소하였다. 혈장엽산농도는유의적으로감소하지않았다. 그러나단지 트포르민을중지하였다. 치료초기동안위장관계증상은용량과관계있게나타나므로, 용량을점차적으로증가시키거나, 이약을식사와함께복용함으로써감소시킬수있다. 심각한설사그리고 / 혹은구토는탈수와신외성 ) 질소혈증을일으킬수있으므로, 이런조건하에서는이약은일시적으로중지하여야한다. 이약에안정화가이루어진환자의경우, 비특이적인위장관계증상은치료에기인한것이아니라병발한질병이나유산산증의가능성이있다. 글리메피리드투여시때때로구역, 구토, 상복부의포만감또는압박감, 복통, 설사등의소화기계증상이나타나는경우가있다. 4) 특정감각계 : 메트포르민치료초기동안, 약 3% 의환자가불쾌하거나금속맛을호소하나, 보통자연적으로해결된다. 특히투여초기에는혈당치변화에따른일시적인시각부전이나타날수있다. 5) 피부반응및과민증 : 때때로알레르기또는알레르기유사반응 ( 예 ; 홍반, 가려움증, 두드러기, 발진등 ) 이나타나는경우가있다. 이런반응들은대부분경미하지만, 호흡곤란, 혈압강하등을수반한심각한반응으로발전할수있고, 때로는쇼크로진행된다. 그러므로두드러기가나타날경우에는즉시의사에게알려야한다. 설포닐우레아, 설폰아미드및그유도체와의교차알레르기반응이일어날수도있다. 6) 다음의혈액학적이상이나타날수있다 ; 드물게혈소판감소증, 매우드물게백혈구감소증이나용혈성빈혈, 적혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 범혈구감소증이나타날수있으며다른설포닐우레아계약제에서재생불량성빈혈이나타났다는보고가있으므로관찰을충분히하고, 이상이인정되는경우에는투여를중지하고적절한처치를한다. 7) 메트포르민을장기간복용해온환자에게서비타민 B12의혈장농도가감소하였다. 혈장엽산농도는유의적으로감소하지않았다. 그러나단지

17 거대적아구성빈혈이이약투여와관련하여보고되었고, 신경병의증상이증가되지는않았다. 따라서혈장 B12값을적절하게모니터링하거나, 정기적으로비경구적인 B12 보급을고려해야한다. 8) 간장 : 경우에따라간내효소증가, 간기능손상 ( 예 : 담즙분비장애, 황달 ) 및간염이나타날수있으며간기능부전에이를수있다. 9) 기타 : 매우드물게알레르기성혈관염, 피부의광과민증, 혈청나트륨농도의감소등이나타날수있다고알려져있다. 위에서열거한이상반응또는기타바람직하지못한반응, 예상치못했던변화등이나타날경우에는의사또는약사에게알려야한다. 중증저혈당, 혈액상의특정한변화, 중증알레르기반응또는알레르기유사반응, 간부전등의몇몇이상반응은특정상황에서생명을위협할수도있으므로, 돌발적이거나심각한반응이나타날경우에는즉시의사에게알리고지시가있을때까지복용을중지한다. 국내에서실시한제1상및공개 3상임상시험에의하면본제의복용으로인해나타난약물이상반응중기존에알려진글리메피리드및메트포르민의이상반응외에예측되지않은약물이상반응은관찰되지않았다. 거대적아구성빈혈이이약투여와관련하여보고되었고, 신경병의증상이증가되지는않았다. 따라서혈장 B12값을적절하게모니터링하거나, 정기적으로비경구적인 B12 보급을고려해야한다. 8) 간장 : 경우에따라간내효소증가, 간기능손상 ( 예 : 담즙분비장애, 황달 ) 및간염이나타날수있으며간기능부전에이를수있다. 9) 기타 : 매우드물게알레르기성혈관염, 피부의광과민증, 혈청나트륨농도의감소등이나타날수있다고알려져있다. 위에서열거한이상반응또는기타바람직하지못한반응, 예상치못했던변화등이나타날경우에는의사또는약사에게알려야한다. 중증저혈당, 혈액상의특정한변화, 중증알레르기반응또는알레르기유사반응, 간부전등의몇몇이상반응은특정상황에서생명을위협할수도있으므로, 돌발적이거나심각한반응이나타날경우에는즉시의사에게알리고지시가있을때까지복용을중지한다. 국내에서실시한제1상및공개 3상임상시험에의하면본제의복용으로인해나타난약물이상반응중기존에알려진글리메피리드및메트포르민의이상반응외에예측되지않은약물이상반응은관찰되지않았다. 메트포르민단일제 > 소아에서의이상반응 : 소규모소아코호트인 10~16세연령의환자에 1 년동안메트포르민을투여한임상시험뿐만아니라발표된그리고시판후조사결과에서보고된이상반응은그특성및심각도측면에서성인에서보고된이상반응과유사했다. 10) 국내시판후조사국내에서재심사를위하여 6년동안인슐린비의존성당뇨병 ( 제2형 ) 환자 1,235명을대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와관계없이 2.75%(34명 /1,235명, 35건 ) 로보고되었다. 저혈당증

18 0.8%(10명 /1,235명, 10건 ), 복통 0.56%(7명 /1,235명, 7건 ), 복부팽만 0.48%(6명 /1,235명, 6건 ), 구토, 소화불량각각 0.16%(2명 /1,235명, 2 건 ), 전립선비대, 두근거림, 어지러움, 설사, 구역, 다리부종, 심정지, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 이었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은 2.02%(25명 /1,235명, 26건 ) 로저혈당증 0.8%(10명 /1,235명, 10건 ), 복부팽만, 복통각각 0.48%(6명 /1,235명, 6건 ), 두근거림, 구토, 소화불량, 어지러움각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 로보고되었다. 중대한유해사례로는심정지, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 이었으며이약과인과관계는없었다. 예상하지못한유해사례는소화불량 0.16%(2명 /1,235명, 2건 ), 전립선비대, 다리부종, 직장암종각각 0.08%(1명 /1,235명, 1건 ) 이었으며이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응은소화불량이었다. - 글리메피리드단일제 ( 경구 ) 의국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 12,056명을대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와관계없이 1.2%(149명 /12,056명, 181건 ) 로보고되었다. 저혈당증 0.75%(90명 /12,056명, 102 건 ) 로가장많았고그다음은현기증 ( 어지러움 ) 0.08%(10명 /12,056명, 10건 ), 간기능이상 0.07%(8명 /12,056명, 8건 ), 복통 0.06%(7명 /12,056 명, 7건 ) 의순으로나타났다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운유해사례로관절통, 소화불량, 얼굴부종이각 2건, 발기불능, 탈모, 안면홍조, 위염이각 1건씩보고되었다. 5. 일반적주의 1) 저혈당증 : 설포닐우레아계약물을투여했을때초기에성공적으로대처 5. 일반적주의 1) 저혈당증 : 설포닐우레아계약물을투여했을때초기에성공적으로대처 했음에도불구하고저혈당이재발할수있다. 그러므로의사또는약사는 했음에도불구하고저혈당이재발할수있다. 그러므로의사또는약사는

19 환자를세심하게관찰해야한다. 저혈당증의증상으로는두통, 심한배고픔, 오심, 구토, 무력감, 졸림, 수면장애, 불안정, 공격성, 집중부전, 주의불능, 반응이상, 우울감, 착란, 언어장애, 언어상실증, 시각이상, 떨림, 마비, 감각장애, 어지러움, 자기조절불능, 섬망, 뇌성경련, 의식소실, 혼수, 약한호흡, 느린맥박이있다. 또한발한, 축축한피부, 불안, 빠른맥박, 고혈압, 두근거림, 협심증, 심부정맥과같은아드레날린성역조절증상이함께나타날수있다. 심한저혈당의임상증상은뇌졸중 (stroke) 과유사할수있다. 심한저혈당의경우에는의사의적극적인처치및추적관찰이필요하고, 경우에따라서는입원치료가필요하다. 저혈당은당 ( 글루코스또는설탕, 예를들어설탕덩어리, 당이첨가된과일쥬스, 당이첨가된차등 ) 을섭취함으로써대부분즉시조절된다. 이를위해환자는최소 20그람정도의당을항상휴대하여야한다. 저혈당의위험성, 증상및치료, 저혈당발생소인을환자및환자가족에게도설명한다. 합병증을피하기위해다른사람의도움을필요로할수도있다. 인공감미제는저혈당을조절하는데효과가없다. 2) 유산산증 : 유산산증은드물기는하나심각하며, 이약의치료중메트포르민의축적에의해서나타나는대사성합병증이다. 발생한경우에있어서는 50% 가치명적이다. 유의한조직의저환류증과저산소증이있을때, 유산산증은당뇨병을포함하는병리생리학적상태와결부되어나타날수있다. 유산산증은혈중유산농도증가 (5mmol/L 이상 ), 혈중 ph 저하, 음이온간의차이가늘어나는전해질불균형과유산 / 피루베이트의비가증가하는것을특징으로한다. 이약이유산산증의원인이라고여겨지는경우, 혈중농도는일반적으로 5μg /ml 이상인것으로나타난다. 이약을투여받은환자에있어유산산증의발현에대한보고는매우적 환자를세심하게관찰해야한다. 저혈당증의증상으로는두통, 심한배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면, 무력감, 졸림, 수면장애, 불안정, 공격성, 집중부전, 주의불능, 반응이상, 우울감, 착란, 언어장애, 언어상실증, 시각이상, 떨림, 마비, 감각장애, 어지러움, 자기조절불능, 섬망, 뇌성경련, 의식소실, 혼수, 약한호흡, 느린맥박이있다. 또한발한, 축축한피부, 불안, 빠른맥박, 고혈압, 두근거림, 협심증, 심부정맥과같은아드레날린성역조절증상이함께나타날수있다. 심한저혈당의임상증상은뇌졸중 (stroke) 과유사할수있다. 심한저혈당의경우에는의사의적극적인처치및추적관찰이필요하고, 경우에따라서는입원치료가필요하다. 저혈당은당 ( 글루코스또는설탕, 예를들어설탕덩어리, 당이첨가된과일쥬스, 당이첨가된차등 ) 을섭취함으로써대부분즉시조절된다. 이를위해환자는최소 20그람정도의당을항상휴대하여야한다. 저혈당의위험성, 증상및치료, 저혈당발생소인을환자및환자가족에게도설명한다. 합병증을피하기위해다른사람의도움을필요로할수도있다. 인공감미제는저혈당을조절하는데효과가없다. 2) 유산산증 : 유산산증은드물기는하나심각하며, 이약의치료중메트포르민의축적에의해서나타나는대사성합병증이다. 발생한경우에있어서는 50% 가치명적이다. 유산산증은조직의유의한관류저하와저산소증이있을때, 당뇨병을포함하는병리생리학적상태와결부되어나타날수있다. 유산산증은혈중유산농도증가 (5mmol/L 이상 ), 혈중 ph 저하, 음이온간의차이가늘어나는전해질불균형과유산 / 피루베이트의비가증가하는것을특징으로한다. 이약이유산산증의원인이라고여겨지는경우, 혈중농도는일반적으로 5μg /ml 이상인것으로나타난다. 메트포르민을투여받은환자에있어유산산증의발현에대한보고는매

20 다 ( 약 0.03건 / 년간 1,000명환자, 약 치명적건 / 년간 1,000명환자 ). 보고된경우는선천적신장질환과신장순환이저조한경우, 때때로복합적인약물적 / 수술적인문제가병합된경우와약물의복합투여등을포함하는신기능이유의하게저하된당뇨병환자에서일차적으로발생된것이었다. 유산산증의위험은신기능저하의정도와환자나이에따라증가된다. 따라서유산산증의위험은이약을복용하는환자의정기적인신기능모니터링과이약의최저유효농도를사용함으로써유의적으로저하될수있다. 덧붙여이약은저산소증이나탈수와관계된제증상의존재시에는즉시중지해야한다. 손상된간기능은유산배설능력을유의적으로제한시킬수있으므로일반적으로간질환의임상적혹은실험실적증가가있는환자의경우이약을피해야한다. 알코올은이약이유산대사에영향을미치게할가능성이있으므로, 이약을투여받는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는조심해야한다. 또한이약은혈관방사선조영제검사나수술전에는일시적으로투여중지하도록한다. 유산산증의시작은때때로구별이어렵고권태, 근육통, 호흡, 통증, 의식장애의증가와비특이적복부통증과같은비특이적증상들을수반한다. 체온저하, 저혈압과특징적인산증을수반하는기립성서부정맥이나타날수도있다. 환자와의사는이러한증상의가능한중요성에대해알고있어야하며, 환자는만약증상이나타나는경우, 의사에게즉시알리도록교육받아야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당, 혈중 ph, 유산농도와이약의혈중농도도유산산증을확인하는데유용할수있다. 일단환자가이약어떤용량에안정화되면, 메트포르민치료초기에흔히나타나는일반적인위장관증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관증상은유산산증이나다른심각한질병때문일수있다. 이약을투 우적다 ( 연간환자 1,000명당약 0.03건, 치명적인경우는연간환자 1,000명당약 0.015건 ). 보고된경우는주로많은내 외과적인문제가병합된경우와많은약물의복합투여등의상태에서, 내인적신장질환과신장관류저하를포함하는신기능이유의하게저하된당뇨병환자에서일차적으로발생된것이다. 유산산증의위험은신기능저하의정도와환자나이에따라증가된다. 따라서유산산증의위험은이약을투여하는환자의신기능을정기적으로모니터링하고, 최저유효량을투여함으로써유의적으로저하될수있다. 덧붙여이약은저산소증이나탈수, 패혈증과관계된증상이나타날경우즉시중지해야한다. 손상된간기능은유산배설능력을유의적으로제한시킬수있으므로일반적으로간질환의임상적혹은실험실적증가가있는환자의경우이약을피해야한다. 알코올은이약이유산대사에영향을미치게할가능성이있으므로, 이약을투여받는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는조심해야한다. 또한이약은혈관방사선조영제검사나수술전에는일시적으로투여중지하도록한다. 유산산증의시작은때때로구별이어렵고권태, 근육통, 호흡, 통증, 의식장애의증가와비특이적복부통증과같은비특이적증상들을수반한다. 체온저하, 저혈압과특징적인산증을수반하는기립성서부정맥이나타날수도있다. 환자와의사는이러한증상의가능한중요성에대해알고있어야하며, 환자는만약증상이나타나는경우, 의사에게즉시알리도록교육받아야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당, 혈중 ph, 유산농도와이약의혈중농도도유산산증을확인하는데유용할수있다. 일단환자가이약어떤용량에안정화되면, 메트포르민치료초기에흔히나타나는일반적인위장관증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관증상은유산산증이나다른심각한질병때문일수있다. 이약을투

21 여받은환자의공복시정맥혈장유산농도가정상치의상한이상이며, 5mmol/L 이하인경우, 유산산증이임박했다는것을나타내지않으며, 잘조절되지않는당뇨병이나비만, 지나친육체활동혹은검체를다루는데있어기술적인문제와같은다른기전으로설명이가능할수있다. 유산산증은케토산증 ( 케톤뇨증과케톤혈증 ) 의증상이없는대사성산증이나타나는당뇨환자에서의심해야한다. 유산산증은입원치료를해야만하는의학적위급상황이다. 이약을투여한환자에서유산산증이일어난경우, 약물을즉시투여중지하고즉각일반적인보조요법을실시해야한다. 이약은투석이가능하기때문에 ( 좋은혈액동태학적조건에서 170mL/min이상의청소율 ), 즉각적인혈액투석은산증을정상화하고축적된메트포르민을제거하기위해추천된다. 이러한처치는때때로즉각적인증상호전과회복을가져온다. 3) 최적의혈당조절상태를이루기위해서는이약의규칙적인복용뿐만아니라식이요법 운동요법그리고필요한경우체중감량등을병행해야한다. 혈당조절이충분히이루어지지않는상태 ( 고혈당 ) 의임상징후는빈뇨, 갈증, 구갈, 피부건조등이다. 4) 투약을시작할때의사또는약사는이약의효과및위험성, 그리고식이요법 운동요법과병행할때이약의효과등을환자에게알려야하고, 또한환자의적극적인협력이중요하다는것을강조해야한다. 5) 모든당뇨병치료의반응은, 정상적인범위로수치를강하시킬목적으로공복시혈당과당화혈색소수치를정기적으로측정하여모니터링해야한다. 용량결정초기에는치료반응을결정하는데공복시혈당을사용할수있다. 따라서혈당과당화혈색소모두모니터링되어야한다. 당화혈색소치는장기간조절을평가하는데특히유용하다. 6) 다른의사또는약사에게치료받을경우 ( 예를들어입원시, 사고후, 공휴 여받은환자의공복시정맥혈장유산농도가정상치의상한이상이며, 5mmol/L 이하인경우, 유산산증이임박했다는것을나타내지않으며, 잘조절되지않는당뇨병이나비만, 지나친육체활동혹은검체를다루는데있어기술적인문제와같은다른기전으로설명이가능할수있다. 유산산증은케토산증 ( 케톤뇨증과케톤혈증 ) 의증상이없는대사성산증이나타나는당뇨환자에서의심해야한다. 유산산증은입원치료를해야만하는의학적위급상황이다. 이약을투여한환자에서유산산증이일어난경우, 약물을즉시투여중지하고즉각일반적인보조요법을실시해야한다. 이약은투석이가능하기때문에 ( 좋은혈액동태학적조건에서 170mL/min이상의청소율 ), 즉각적인혈액투석은산증을정상화하고축적된메트포르민을제거하기위해추천된다. 이러한처치는때때로즉각적인증상호전과회복을가져온다. 3) 최적의혈당조절상태를이루기위해서는이약의규칙적인복용뿐만아니라식이요법 운동요법그리고필요한경우체중감량등을병행해야한다. 혈당조절이충분히이루어지지않는상태 ( 고혈당 ) 의임상징후는빈뇨, 갈증, 구갈, 피부건조등이다. 4) 투약을시작할때의사또는약사는이약의효과및위험성, 그리고식이요법 운동요법과병행할때이약의효과등을환자에게알려야하고, 또한환자의적극적인협력이중요하다는것을강조해야한다. 5) 모든당뇨병치료의반응은, 정상적인범위로수치를강하시킬목적으로공복시혈당과당화혈색소수치를정기적으로측정하여모니터링해야한다. 용량결정초기에는치료반응을결정하는데공복시혈당을사용할수있다. 따라서혈당과당화혈색소모두모니터링되어야한다. 당화혈색소치는장기간조절을평가하는데특히유용하다. 6) 다른의사또는약사에게치료받을경우 ( 예를들어입원시, 사고후, 공휴

22 일에아플때등 ) 환자는자신의당뇨상태및이전의투약경험등을이들에게알려야한다. 7) 예외적인스트레스상태 ( 예 : 외상, 수술, 발열성감염증 ) 에서혈당조절이악화될수있으므로, 적절한혈당조절상태를유지하기위해일시적으로인슐린요법으로전환할수도있다. 8) 투여하는경우에는소량부터시작하며, 혈당, 요당을정기적으로검사하여 ( 또한당화혈색소의비율을규칙적으로측정하는것도권장된다 ). 약제의효과를확인하고효과가불충분할경우에는속히다른치료법으로바꾼다. 9) 특히투여초기, 투여약물을변경한후, 또는이약을규칙적으로복용하지않았을때저혈당또는고혈당에기인한민첩성장애, 행동성장애등이나타날수있으며, 이로인해운전능력, 기계조작능력등에영향을줄수있다. 10) 신기능에대한모니터링 : 메트포르민은신장으로대부분배설된다고알려져있고, 이약의축적과유산산증의위험은신기능의부전정도에따라증가된다. 따라서, 나이에따라정상상한치이상의혈장크레아티닌값을갖는환자는이약을투여하면안된다. 고령자에있어노화는신기능저하와관련이있기때문에주의하여적절한혈당조절효과를얻는최소용량을설정해야만한다. 고령자는정기적으로신기능을모니터링해야하고, 일반적으로최대용량으로설정하지않는다. 이약은치료시작전과그후적어도 1년에 1회는신기능검사를하여정상인지확인하여야한다. 신기능부전의발현이예상되는환자는신기능을좀더자주평가하고신기능부전의징후가있을때에는이약의투여를중지한다. 11) 신기능이나이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여 : 신기능에영향을끼칠수있거나유의적인혈액동태학적변화를야기시키거나 일에아플때등 ) 환자는자신의당뇨상태및이전의투약경험등을이들에게알려야한다. 7) 예외적인스트레스상태 ( 예 : 외상, 수술, 발열성감염증 ) 에서혈당조절이악화될수있으므로, 적절한혈당조절상태를유지하기위해일시적으로인슐린요법으로전환할수도있다. 8) 투여하는경우에는소량부터시작하며, 혈당, 요당을정기적으로검사하여 ( 또한당화혈색소의비율을규칙적으로측정하는것도권장된다 ). 약제의효과를확인하고효과가불충분할경우에는속히다른치료법으로바꾼다. 9) 특히투여초기, 투여약물을변경한후, 또는이약을규칙적으로복용하지않았을때저혈당또는고혈당에기인한민첩성장애, 행동성장애등이나타날수있으며, 이로인해운전능력, 기계조작능력등에영향을줄수있다. 10) 신기능에대한모니터링 : 메트포르민은신장으로대부분배설된다고알려져있고, 이약의축적과유산산증의위험은신기능의부전정도에따라증가된다. 따라서, 나이에따라정상상한치이상의혈장크레아티닌값을갖는환자는이약을투여하면안된다. 고령자에있어노화는신기능저하와관련이있기때문에주의하여적절한혈당조절효과를얻는최소용량을설정해야만한다. 고령자는정기적으로신기능을모니터링해야하고, 일반적으로최대용량으로설정하지않는다. 이약은치료시작전과그후적어도 1년에 1회는신기능검사를하여정상인지확인하여야한다. 신기능부전의발현이예상되는환자는신기능을좀더자주평가하고신기능부전의징후가있을때에는이약의투여를중지한다. 11) 신기능이나이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여 : 신기능에영향을끼칠수있거나유의적인혈액동태학적변화를야기시키거나

23 신세관배출로써배설되는양이온약물과같이이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여는주의해서사용해야한다. 항고혈압제나이뇨제치료를시작했거나 NSAID 투여초기와같이신기능이감소될가능성이있는경우에도특별한주의가필요하다. 12) 당뇨병유사증상 : 제 2형당뇨병의진단이확립된환자에대하여만적용을고려한다. 당뇨병이외에도내당능이상, 요당양성등당뇨병유사증상 ( 신성당뇨, 노인성당대사이상, 갑상선기능이상등 ) 을가진질환이있는것에유의한다. 13) 투여중의조절 : 투여중에투여가필요없게된경우나, 감량이필요한경우또는환자의악화, 감염증의합병등에의해효과가없게되거나불충분하게된경우가있으므로, 식사섭취량, 체중변화의추이, 혈당치, 감염증의유무등에유의하여투여지속의여부, 투여량, 약제의선택등에유의한다. 14) 저산소증상태 : 어떠한원인에의한심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성울혈성심장마비, 급성심경색과저산소증으로특징지을수있는다른조건은유산산증과연관되어있고또한신외성질소혈증을일으킬수있다. 이약치료를받는환자에서이러한일이일어난다면, 약물을즉시투여중지하여야한다. 15) 알코올섭취 : 알코올은유산대사에대해이약이영향을미치게한다고알려져있다. 따라서이약을투여하는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는경고해야한다. 16) 비타민 B 12 치 : 임상적증후없이, 29주동안지속된임상시험에서이약의성분중메트포르민을투여받은환자의약 7% 에서시험전에정상혈장비타민 B 12 값이었던것이정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나, 이러한감소는 B 12 내부인자복합체로부터 B 12 흡수를방해하기 신세관배출로써배설되는양이온약물과같이이약에영향을끼칠수있는약물과의병용투여는주의해서사용해야한다. 항고혈압제나이뇨제치료를시작했거나 NSAID 투여초기와같이신기능이감소될가능성이있는경우에도특별한주의가필요하다. 12) 당뇨병유사증상 : 제 2형당뇨병의진단이확립된환자에대하여만적용을고려한다. 당뇨병이외에도내당능이상, 요당양성등당뇨병유사증상 ( 신성당뇨, 노인성당대사이상, 갑상선기능이상등 ) 을가진질환이있는것에유의한다. 13) 투여중의조절 : 투여중에투여가필요없게된경우나, 감량이필요한경우또는환자의악화, 감염증의합병등에의해효과가없게되거나불충분하게된경우가있으므로, 식사섭취량, 체중변화의추이, 혈당치, 감염증의유무등에유의하여투여지속의여부, 투여량, 약제의선택등에유의한다. 14) 저산소증상태 : 어떠한원인에의한심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성울혈성심장마비, 급성심경색과저산소증으로특징지을수있는다른조건은유산산증과연관되어있고또한신외성질소혈증을일으킬수있다. 이약치료를받는환자에서이러한일이일어난다면, 약물을즉시투여중지하여야한다. 15) 알코올섭취 : 알코올은유산대사에대해이약이영향을미치게한다고알려져있다. 따라서이약을투여하는동안급성혹은만성적인알코올의과량섭취는경고해야한다. 16) 비타민 B 12 치 : 임상적증후없이, 29주동안지속된임상시험에서이약의성분중메트포르민을투여받은환자의약 7% 에서시험전에정상혈장비타민 B 12 값이었던것이정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나, 이러한감소는 B 12 내부인자복합체로부터 B 12 흡수를방해하기

24 때문에가능하고, 빈혈과의연관성은거의없으며, 이약의투여중지나비타민 B 12 를보충함으로써빠르게회복된다. 이약을투여받은환자는매년혈액학적수치들을검사해야하며, 명백한비정상치는즉시연구되고관리되어야한다. 특정개인 ( 비타민 B 12 나칼슘섭취혹은흡수가부적절한사람들 ) 은정상이하로비타민 B 12 값이감소할소인이있다. 이러한환자는 2~3년간격으로일반적혈청비타민 B 12 측정을하는것이유용할수있다. 17) 전에조절되었던당뇨의임상적상태의변화 : 실험실적비정상이나임상적질환 ( 특히, 피로, 잘정의되지않은질환 ) 이발현된, 전에메트포르민제제로당뇨가잘조절되었던환자는즉시케토산증이나유산혈증의발현에대해평가해야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당에대해검사하고, 만약나타났다면혈중 ph, 유산, 피루베이트와이약의농도에대해서도검사한다. 만약어떠한형태의산증이나타났다면이약을즉시투여중지하고다른적절하고올바른검사를시작한다. 18) 혈당조절의실패 : 어떤당뇨병치료법으로안정화된환자가발열, 경련, 감염또는수술과같은스트레스에노출되면일시적으로혈당조절에실패할수있다. 이러한시기에는이약의투여를중지하고, 일시적인인슐린투여가요구될수있다. 메트포르민염산염과설폰요소요법으로 2 차적실패가되었다면, 인슐린요법을시작하는것이필요할수있다. 19) 특정직업의환자 : 드물게심한유산산증, 중증의지연성저혈당을일으킬수있으므로고소작업, 자동차운전등에종사하고있는환자에투여할경우에는주의한다. 또한, 유산산증및저혈당에대한주의에대하여환자및그가족에게충분하고철저하게주의시킨다. 20) 환자를위한정보 : 환자들에게이약의안전성과유효성및대체요법에대해서도알려야한다. 환자는규칙적인식사와함께지시된식이요법 때문에가능하고, 빈혈과의연관성은거의없으며, 이약의투여중지나비타민 B 12 를보충함으로써빠르게회복된다. 이약을투여받은환자는매년혈액학적수치들을검사해야하며, 명백한비정상치는즉시연구되고관리되어야한다. 특정개인 ( 비타민 B 12 나칼슘섭취혹은흡수가부적절한사람들 ) 은정상이하로비타민 B 12 값이감소할소인이있다. 이러한환자는 2~3년간격으로일반적혈청비타민 B 12 측정을하는것이유용할수있다. 17) 전에조절되었던당뇨의임상적상태의변화 : 실험실적비정상이나임상적질환 ( 특히, 피로, 잘정의되지않은질환 ) 이발현된, 전에메트포르민제제로당뇨가잘조절되었던환자는즉시케토산증이나유산혈증의발현에대해평가해야한다. 혈장전해질, 케톤체, 혈당에대해검사하고, 만약나타났다면혈중 ph, 유산, 피루베이트와메트포르민염산염의농도에대해서도검사한다. 만약어떠한형태의산증이나타났다면메트포르민염산염을즉시투여중지하고다른적절하고올바른검사를시작한다. 18) 혈당조절의실패 : 어떤당뇨병치료법으로안정화된환자가발열, 경련, 감염또는수술과같은스트레스에노출되면일시적으로혈당조절에실패할수있다. 이러한시기에는이약의투여를중지하고, 일시적인인슐린투여가요구될수있다. 메트포르민염산염과설포닐우레아요법으로 2차적실패가되었다면, 인슐린요법을시작하는것이필요할수있다. 19) 특정직업의환자 : 드물게심한유산산증, 중증의지연성저혈당을일으킬수있으므로고소작업, 자동차운전등에종사하고있는환자에투여할경우에는주의한다. 또한, 유산산증및저혈당에대한주의에대하여환자및그가족에게충분하고철저하게주의시킨다. 20) 환자를위한정보 : 환자들에게이약의안전성과유효성및대체요법에대해서도알려야한다. 환자는규칙적인식사와함께지시된식이요법

25 을준수하고, 규칙적으로운동하며, 혈당, 당화혈색소, 신기능, 혈액학적수치등임상실험실적검사를정기적으로실시해야한다. 또한비만환자는저열량식이를계속해야한다. 의사는이약의치료와관련된유산산증의위험, 그증상, 발생조건을경고및주의에나온바와같이환자에게설명해주어야한다. 환자들은원인을알수없는호흡과다, 근육통, 피로, 졸음, 또는다른비특이적증상이발생할경우, 이약을즉시중지하고, 의사에게알리도록지시해야한다. 일단환자가이약의어느용량에안정되면, 메트포르민치료개시시에흔히나타나는위장관계증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관계증상은유산산증또는다른심각한질환에기인할수있다. 의사는저혈당증의위험, 그증상, 발생조건등을환자와가족에게설명해야한다. 이약을투여받는동안급성또는만성적인과도한알코올섭취를하지않도록알려주어야한다. 21) G6PD 결핍환자가설포닐우레아계약물을복용하면용혈성빈혈을일으킬수있다. 글리메피리드는설포닐우레아계에속하므로 G6PD 결핍환자에게투여시주의해야하며비설포닐우레아계약물로의대체를고려해야한다. 을준수하고, 규칙적으로운동하며, 혈당, 당화혈색소, 신기능, 혈액학적수치등임상실험실적검사를정기적으로실시해야한다. 또한비만환자는저열량식이를계속해야한다. 의사는이약의치료와관련된유산산증의위험, 그증상, 발생조건을경고및주의에나온바와같이환자에게설명해주어야한다. 환자들은원인을알수없는호흡과다, 근육통, 피로, 졸음, 또는다른비특이적증상이발생할경우, 이약을즉시중지하고, 의사에게알리도록지시해야한다. 일단환자가이약의어느용량에안정되면, 메트포르민치료개시시에흔히나타나는위장관계증상은약물과관련될가능성이적다. 이후에발생하는위장관계증상은유산산증또는다른심각한질환에기인할수있다. 의사는저혈당증의위험, 그증상, 발생조건등을환자와가족에게설명해야한다. 이약을투여받는동안급성또는만성적인과도한알코올섭취를하지않도록알려주어야한다. 21) G6PD 결핍환자가설포닐우레아계약물을복용하면용혈성빈혈을일으킬수있다. 글리메피리드는설포닐우레아계에속하므로 G6PD 결핍환자에게투여시주의해야하며비설포닐우레아계약물로의대체를고려해야한다. 6. 상호작용 6. 상호작용글리메피리드글리메피리드이약투여중에다른약제를병용투여하거나다른약제복용을중단한환자에게이약투여중에다른약제를병용투여하거나다른약제복용을중단한환자에게혈당조절이변할수있다. 이약또는기타설포닐우레아계약제의사용경험에혈당조절이변할수있다. 이약또는기타설포닐우레아계약제의사용경험에의하면다음과같은상호작용을고려하여야한다. 의하면다음과같은상호작용을고려하여야한다. 1) 이약은 cytochrome P4502C9(CYP2C9) 에의해대사된다. 그러므로, 이 1) 이약은 cytochrome P4502C9(CYP2C9) 에의해대사된다. 그러므로, 이약과 CYP2C9 유도물질 ( 예 : 리팜피신 ) 또는억제제 ( 예 : 플루코나졸 ) 를병약과 CYP2C9 유도물질 ( 예 : 리팜피신 ) 또는억제제 ( 예 : 플루코나졸 ) 를

26 용투여할경우에는이러한사항이고려되어야한다. 2) 혈당강하작용을증가시키는약제 : 인슐린제제및기타경구용혈당강하제, 비스테로이드성소염제, ACE억제제, 알로푸리놀 (allopurinol), 단백동화스테로이드제, 남성호르몬제, 클로람페니콜 (chloramphenicol), 쿠마린계약제, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 디소피라미드 (disopyramide), 펜플루라민 (fenfluramine), 페니라미돌 (fenyramidol), 피브레이트 (fibrates), 플루오제틴 (fluoxetine), 구아네티딘 (guanethidine), 이포스파미드 (ifosfamide), MAO억제제, 미코나졸 (miconazole), 플루코나졸 (fluconazole), 파라아미노살리실산 (para-aminosalicylic acid), 펜톡시필린 ( 고용량을비경구투여할경우 ), 페닐부타존 (phenylbutazone), 아자프로파존 (azapropazone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 프로베네시드 (probenecid), 퀴놀론계항균제, 살리실산제, 설핀피라존 (sulfinpyrazone), 클래리스로마이신 (clarithromycin), 설폰아미드 (sulfonamide), 테트라사이클린계항생제, 트리토쿠알린 (tritoqualine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 교감신경억제제 3) 혈당강하작용을감소시키는약제 : 아세타졸아미드 (acetazolamide), 바르비탈산계약제 (barbiturates), 코르티코스테로이드제, 디아족사이드 (diazoxide), 이뇨제, 에피네프린 ( 아드레날린 ) 또는기타교감신경흥분제, 글루카곤 (glucagon), 완하제 ( 장기간복용후 ), 니코틴산 ( 고용량을투여할경우 ), 에스트로겐 (oestrogens), 프로게스토겐 (progestogens), 페노티아진계약제 (phenothiazines), 페니토인 (phenytoin), 리팜피신 (rifampicin), 갑상선호르몬제, 클로로프로마진, 이소니아지드 4) 혈당강하작용을증가또는감소시키는약제 : H2수용체길항제, 클로니딘 (clonidine), 레세르핀 (reserpine) 5) β-차단제는내당능을저하시킨다. 당뇨병환자에서내당능저하는대사 병용투여할경우에는이러한사항이고려되어야한다. 2) 혈당강하작용을증가시키는약제 : 인슐린제제및기타경구용혈당강하제, 비스테로이드성소염제, ACE억제제, 알로푸리놀 (allopurinol), 단백동화스테로이드제, 남성호르몬제, 클로람페니콜 (chloramphenicol), 쿠마린계약제, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 디소피라미드 (disopyramide), 펜플루라민 (fenfluramine), 페니라미돌 (fenyramidol), 피브레이트 (fibrates), 플루옥세틴 (fluoxetine), 구아네티딘 (guanethidine), 이포스파미드 (ifosfamide), MAO억제제, 미코나졸 (miconazole), 플루코나졸 (fluconazole), 파라아미노살리실산 (para-aminosalicylic acid), 펜톡시필린 ( 고용량을비경구투여할경우 ), 페닐부타존 (phenylbutazone), 아자프로파존 (azapropazone), 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone), 프로베네시드 (probenecid), 퀴놀론계항균제, 살리실산제, 설핀피라존 (sulfinpyrazone), 클래리스로마이신 (clarithromycin), 설폰아미드 (sulfonamide), 테트라사이클린계항생제, 트리토쿠알린 (tritoqualine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 교감신경억제제 3) 혈당강하작용을감소시키는약제 : 아세타졸아미드 (acetazolamide), 바르비탈산계약제 (barbiturates), 코르티코스테로이드제, 디아족사이드 (diazoxide), 이뇨제, 에피네프린 ( 아드레날린 ) 또는기타교감신경흥분제, 글루카곤 (glucagon), 완하제 ( 장기간복용후 ), 니코틴산 ( 고용량을투여할경우 ), 에스트로겐 (oestrogens), 프로게스토겐 (progestogens), 경구용피임약, 페노티아진계약제 (phenothiazines), 페니토인 (phenytoin), 리팜피신 (rifampicin), 갑상선호르몬제, 클로로프로마진, 이소니아지드 4) 혈당강하작용을증가또는감소시키는약제 : H2수용체길항제, 클로니딘 (clonidine), 레세르핀 (reserpine) 5) β-차단제는내당능을저하시킨다. 당뇨병환자에서내당능저하는대사

27 조절을변화시킬수있다. β-차단제는저혈당을일으킬위험을증가시킬수있다.( 역조절실패에기인함 ) 6) 저혈당에대한신체의아드레날린성역조절징후를감소또는차단시키는약제 : 교감신경차단제, 예 : β-차단제, 클로니딘 (clonidine), 구아네티딘 (guanethidine), 레세르핀 (reserpine) 등 7) 급성또는만성알코올섭취는이약의혈당강하작용을예상할수없는방향으로증가또는감소시킬수있다. 8) 이약의병용투여에의해쿠마린계항응고제의작용이증가또는감소할수있다. 조절을변화시킬수있다. β-차단제는저혈당을일으킬위험을증가시킬수있다.( 역조절실패에기인함 ) 6) 저혈당에대한신체의아드레날린성역조절징후를감소또는차단시키는약제 : 교감신경차단제, 예 : β-차단제, 클로니딘 (clonidine), 구아네티딘 (guanethidine), 레세르핀 (reserpine) 등 7) 급성또는만성알코올섭취는이약의혈당강하작용을예상할수없는방향으로증가또는감소시킬수있다. 8) 이약의병용투여에의해쿠마린계항응고제의작용이증가또는감소할수있다. 메트포르민 1) 다음약제와병용에의해유산산증이일어날수있으므로이것과병용할경우에는환자의상태를충분히관찰하고투여할것 : 요오드조영제, 신독성이강한항생물질 ( 겐타마이신등 ) 2) 다음약제와병용에의해혈당강하작용이증강또는감약될수있으므로병용하는경우에는혈당치및다른환자의상태를충분히관찰하면서투여한다. - 혈당강하작용을증가시키는약제인슐린제제, 설포닐아미드계및설포닐우레아계약제, 알파-글리코시다제저해제 ( 아카보즈 ), 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산제 ( 아스피린등 ), β-차단제 ( 프로프라놀롤등 ), 모노아민산화효소저해제, 안지오텐신전환효소억제제 - 혈당강하작용을감소시키는약제에피네프린, 교감신경약, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과기타이뇨제, 피라진아미드, 이소니아 메트포르민 1) 다음약제와병용에의해유산산증이일어날수있으므로이것과병용할경우에는환자의상태를충분히관찰하고투여할것 : 요오드조영제, 신독성이강한항생물질 ( 겐타마이신등 ) 2) 다음약제와병용에의해혈당강하작용이증강또는감약될수있으므로병용하는경우에는혈당치및다른환자의상태를충분히관찰하면서투여한다. - 혈당강하작용을증가시키는약제인슐린제제, 설포닐아미드계및설포닐우레아계약제, 메글리티나이드계 ( 레파글리니드등 ), 알파-글리코시다제저해제 ( 아카보즈 ), 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산제 ( 아스피린등 ), β-차단제 ( 프로프라놀롤등 ), 모노아민산화효소저해제, 안지오텐신전환효소억제제 - 혈당강하작용을감소시키는약제에피네프린, 교감신경약, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과기타이뇨제, 피라진아미드, 이소니아

28 짓, 니코틴산, 페노치아진계약제, 페니토인, 칼슘채널길항제, β2-작용제 ( 살부타몰, 포모테롤등 ) 3) 글리부라이드 : 인슐린비의존성당뇨병인환자에대한단회투여연구에서이약과글리부라이드의병용투여는이약의약물동력학적혹은약물동태학적성질에변화를일으키지않았다. 글리부라이드의 AUC와 C max 가감소하는것이관찰되었으나, 편차가크다. 이연구에서단회투여의성격과이약의혈액농도와약물동태학적효과간의상관관계가없는것은이런상호작용의임상적유의성이불명확하다는것을나타낸다. 4) 푸로세미드 : 건강한사람에서단회투여로이약과푸로세미드의약물상호작용에대한연구는병용투여에의해각물질의약물동력학적수치들이영향을받는다는것을나타냈다. 푸로세미드는이약의신장청소율의유의적인변화없이이약의혈장농도를증가시키며, 혈중 C max 를 22%, 혈중 AUC를 15% 증가시킨다. 이약과함께투여했을때, 단일투여에비해푸로세미드의 C max 와 AUC가각각 31% 와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의신장청소율의변화없이최종반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로이약과푸로세미드를병용투여시상호작용에관한유용한정보는없다. 5) 니페디핀 : 정상인건강한지원자에서단회투여로이약과니페디핀의약물상호작용에대한연구는니페디핀과의병용투여가이약의혈장 C max 와 AUC를각각 20% 와 9% 증가시키며, 뇨중배설을증가시킨다. T max 와반감기는영향이없다. 니페디핀은이약의흡수를촉진시킨다. 이약은니페디핀에최소한의효과를나타낸다. 6) 양이온성약물 : 이론적으로신세관분비로서배설되는양이온성약물 ( 예 짓, 니코틴산, 페노치아진계약제, 페니토인, 칼슘채널길항제, β2-작용제 ( 살부타몰, 포모테롤등 ) 3) 글리부라이드 : 인슐린비의존성당뇨병인환자에대한단회투여연구에서메트포르민염산염과글리부라이드의병용투여는메트포르민염산염의약물동력학적혹은약물동태학적성질에변화를일으키지않았다. 글리부라이드의 AUC와 C max 가감소하는것이관찰되었으나, 편차가크다. 이연구에서단회투여의성격과메트포르민염산염의혈액농도와약물동태학적효과간의상관관계가없는것은이런상호작용의임상적유의성이불명확하다는것을나타낸다. 4) 푸로세미드 : 건강한사람에서단회투여로메트포르민염산염과푸로세미드의약물상호작용에대한연구는병용투여에의해각물질의약물동력학적수치들이영향을받는다는것을나타냈다. 푸로세미드는메트포르민염산염의신장청소율의유의적인변화없이이약의혈장농도를증가시키며, 혈중 C max 를 22%, 혈중 AUC를 15% 증가시킨다. 메트포르민염산염과함께투여했을때, 단일투여에비해푸로세미드의 C max 와 AUC가각각 31% 와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의신장청소율의변화없이최종반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로메트포르민염산염과푸로세미드를병용투여시상호작용에관한유용한정보는없다. 5) 니페디핀 : 정상인건강한지원자에서단회투여로메트포르민염산염과니페디핀의약물상호작용에대한연구는니페디핀과의병용투여가이약의혈장 C max 와 AUC를각각 20% 와 9% 증가시키며, 뇨중배설을증가시킨다. T max 와반감기는영향이없다. 니페디핀은메트포르민염산염의흡수를촉진시킨다. 메트포르민염산염은니페디핀에최소한의효과를나타낸다. 6) 양이온성약물 : 이론적으로신세관분비로서배설되는양이온성약물 ( 예

29 를들어아밀로라이드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메포프림과반코마이신 ) 은일반적인신장세뇨관이동계에대한경쟁으로써이약과작용할가능성이있다. 정상인지원자에대한단회및다회투여시에서관찰된이약과시메티딘간의상호작용에대한연구는이약의최대혈장농도와전체혈중농도를 60% 상승시키고, 혈장과전혈중의이약 AUC를 40% 증가시킨다. 단회투여시배설반감기에는변화가없었다. 이약은시메티딘의약물동력학에는아무런영향도끼치지않았다. 이러한약물상호작용이이론적인여지가있지만 ( 시메티딘제외 ), 근위세뇨관분비계를통해배설하는양이온성약물을복용하는환자에는자세한환자모니터링과메트포르민염산염과 / 또는상호작용이있는약물의용량조절이추천된다. 7) 기타 : 건강한지원자에대한단회병용투여연구에서, 이약과프로프라놀올, 이약과이부프로펜의약물동력학적성질은서로영향을받지않는다. 이약과혈장단백질과결합하는것은무시해도좋을만큼이므로, 혈장단백질과광범위하게결합하는설포닐우레아와비교할때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과프로베네시드와같이단백질과다량결합하는약물과는상호작용이적다. 를들어아밀로라이드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메토프림과반코마이신 ) 은일반적인신장세뇨관이동계에대한경쟁으로써메트포르민염산염과작용할가능성이있다. 정상인지원자에대한단회및다회투여시에서관찰된메트포르민염산염과시메티딘간의상호작용에대한연구는메트포르민염산염의최대혈장농도와전체혈중농도를 60% 상승시키고, 혈장과전혈중의메트포르민염산염 AUC를 40% 증가시킨다. 단회투여시배설반감기에는변화가없었다. 메트포르민염산염은시메티딘의약물동력학에는아무런영향도끼치지않았다. 이러한약물상호작용이이론적인여지가있지만 ( 시메티딘제외 ), 근위세뇨관분비계를통해배설하는양이온성약물을복용하는환자에는자세한환자모니터링과메트포르민염산염과 / 또는상호작용이있는약물의용량조절이추천된다. 7) 기타 : 건강한지원자에대한단회병용투여연구에서, 메트포르민염산염과프로프라놀올, 메트포르민염산염과이부프로펜의약물동력학적성질은서로영향을받지않는다. 메트포르민염산염과혈장단백질과결합하는것은무시해도좋을만큼이므로, 혈장단백질과광범위하게결합하는설포닐우레아와비교할때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과프로베네시드와같이단백질과다량결합하는약물과는상호작용이적다. 7. 임부및수유부에대한투여 7. 임부및수유부에대한투여 1) 동물실험에서기형형성작용에대한보고가있어태아에게위해를끼칠 1) 동물실험에서기형형성작용에대한보고가있어태아에게위해를끼칠수있고임부에게는유산산증이일어나기쉬우므로임산부에게는이약수있고임부에게는유산산증이일어나기쉬우므로임산부에게는이약을투여하지않도록한다. 임산부또는임신할계획이있는환자는의사을투여하지않도록한다. 임산부또는임신할계획이있는환자는혈당에게알리고인슐린요법으로전환하는것이좋다. 치이상과관련된태아기형의위험을낮출수있도록의사에게알리고인슐린요법으로전환하여혈당이가능한정상수준으로유지되도록한

30 2) 수유중인랫트에서글리메피리드및메트포르민은유즙으로분비되는것으로보고되었으므로수유부에는투여하지않도록한다. 필요한경우에는인슐린요법으로전환하거나수유를중단해야한다. 다. 2) 수유중인랫트에서글리메피리드및메트포르민은유즙으로분비되는것으로보고되었으므로수유부에는투여하지않도록한다. 필요한경우에는인슐린요법으로전환하거나수유를중단해야한다. 8. 소아에대한투여 8. 소아에대한투여소아에대한안전성과유효성이확립되지않았다. 어린이의성숙시기에나타소아에대한안전성과유효성이확립되지않았다. 어린이의성숙시기에나타나는당뇨병 (MODY) 에대해행해진연구는없다. 나는당뇨병 (MODY) 에대해행해진연구는없다. 메트포르민단일제 > 메트포르민의투여를시작하기에앞서환자가 2형당뇨병인지에대해확인해야한다. 1년간지속된대조임상시험에서메트포르민이성장및성적성숙에영향을주지않는것으로밝혀졌으나이러한특정포인트에대한장기시험결과는없다. 따라서소아, 특히사춘기이전의소아를이약으로치료할때이러한파라미터에미치는메트포르민의영향을주의깊게관찰할것을권장한다. 10~12세연령의소아 : 소아및성장기청소년에대한대조임상시험에단 15명의 10~12세연령의소아가참여했다. 비록 12세이하의소아에서메트포르민의유효성및안전성은 12세이상의소아에서의유효성및안전성과차이가없었으나 10~12세연령의소아에메트포르민을처방할때특별히주의를기울일것을권장한다. 9. 고령자에대한투여 9. 고령자에대한투여고령자의신기능감소와관련하여이약의용량은환자의신기능에근거하여고령자의신기능감소와관련하여메트포르민염산염의용량은환자의신기능조절되어야하고, 정기적인신기능모니터링이필요하다. 이약중메트포르민에근거하여조절되어야하고, 정기적인신기능모니터링이필요하다. 메트포은대부분신장으로배설된다고알려져있으며, 글리메피리드는신장을통해르민염산염및글리메피리드는대부분신장으로배설된다고알려져있으며, 상당한양이배설되므로, 부적절한신기능을갖는환자에서는심각한약물글리메피리드는신장을통해상당한양이배설되므로, 부적절한신기능을갖

31 부작용의위험이있기때문에, 정상적인신기능을가진환자에게만사용하도록한다. 는환자에서는심각한약물부작용의위험이있기때문에, 정상적인신기능을가진환자에게만사용하도록한다. 10. 임상검사치에의영향 10. 임상검사치에의영향정기적인혈액학적수치 ( 예를들어헤모글로빈 / 헤마토크리트, 적혈구지수 ) 와정기적인혈액학적수치 ( 예를들어헤모글로빈 / 헤마토크리트, 적혈구지수 ) 와신기능 ( 혈장크레아티닌 ) 의모니터링은최소 1년을기준으로행해져야한다. 신기능 ( 혈장크레아티닌 ) 의모니터링은최소 1년을기준으로행해져야한다. 메트포르민으로치료중거대적아구성빈혈이드물게관찰되며, 이것의의심메트포르민으로치료중거대적아구성빈혈이드물게관찰되며, 이것의의심이있다면비타민 B 12 결핍가능성을확인해야한다. 이있다면비타민 B 12 결핍가능성을확인해야한다. 11. 과량투여시의처치 11. 과량투여시의처치이약은글리메피리드를함유하고있으므로과량투여시저혈당이발생할수이약은글리메피리드를함유하고있으므로과량투여시저혈당이발생할수있다. 글리메피리드의과량복용이발견되면즉시의사에게알린다. 만약의있다. 글리메피리드의과량복용이발견되면즉시의사에게알린다. 만약의사의처치하에있지않다면, 환자는가능하면포도당형태로즉시당을섭사의처치하에있지않다면, 환자는가능하면포도당형태로즉시당을섭취한다. 의식의소실또는신경학적결과가없는경도의저혈당증상은경구취한다. 의식의소실또는신경학적결과가없는경도의저혈당증상은경구용포도당을투여하거나약물용량및 / 또는식사패턴을조절하여적극적으용포도당을투여하거나약물용량및 / 또는식사패턴을조절하여적극적으로치료하여야한다. 환자에게위험이없다는것을의사가확인할때까지면로치료하여야한다. 환자에게위험이없다는것을의사가확인할때까지면밀한모니터링을계속해야한다. 밀한모니터링을계속해야한다. 글리메피리드의위장흡수를막기위해초기에는구토를유발시키고다음에는글리메피리드의위장흡수를막기위해초기에는구토를유발시키고다음에는환자에게활성탄 ( 흡착제 ) 및황산나트륨 ( 하제 ) 을함유하고있는청량음료또환자에게활성탄 ( 흡착제 ) 및황산나트륨 ( 하제 ) 을함유하고있는청량음료또는물을많이마시게한다. 상당히많은양이흡수된경우, 위세척을실시해는물을많이마시게한다. 상당히많은양이흡수된경우, 위세척을실시야하고활성탄및황산나트륨은나중에사용한다. 해야하고활성탄및황산나트륨은나중에사용한다. 이약의심각한과다복용과의식소실, 심한신경이상이나타나는경우는이약의심각한과다복용과의식소실, 심한신경이상이나타나는경우는응급상황으로, 즉각적인조치와입원이요구된다. 저혈당성혼수상태가진단응급상황으로, 즉각적인조치와입원이요구된다. 저혈당성혼수상태가진단또는의심되는경우, 환자에게농축포도당용액을정맥투여 ( 예를들면, 또는의심되는경우, 환자에게농축포도당용액을정맥투여 ( 예를들면, 50% 포도당용액을급속정맥내주입또는 20% 포도당용액 40 ml로시 50% 포도당용액을급속정맥내주입또는 20% 포도당용액 40 ml로시

32 작, 이후혈당을 100 mg/dl가넘는수준으로유지시킬수있는속도로보다희석된 (10%) 포도당용액을점적주사 ) 한다. 성인의경우글루카곤을투여 ( 예를들어 0.5 내지 1 mg을정맥, 피하또는근육주사 ) 하는것도고려될수있다. 명백한임상적회복후에도저혈당이재발할수있으므로, 최소한 24시간내지 48시간동안환자를면밀하게모니터링해야한다. 특히, 영아또는소아가사고로글리메피리드를복용한경우에는투여하는포도당의용량을주의하여조정투여하고혈당을주의깊게관찰해야한다. 또한, 이약은메트포르민을함유하고있으므로유산산증이발생할수있다. 그러나, 메트포르민염산염을 85그람까지복용하여도, 저혈당을유발하지않는다. 이약은좋은혈액동태학적조건하에서 170mL/ 분에이르는청소율로투석된다. 따라서이약의과량투여가의심되는환자에서축적된약물을제거하기위한가장효율적인방법은혈액투석이다. 작, 이후혈당을 100 mg/dl가넘는수준으로유지시킬수있는속도로보다희석된 (10%) 포도당용액을점적주사 ) 한다. 성인의경우글루카곤을투여 ( 예를들어 0.5 내지 1 mg을정맥, 피하또는근육주사 ) 하는것도고려될수있다. 명백한임상적회복후에도저혈당이재발할수있으므로, 최소한 24시간내지 48시간동안환자를면밀하게모니터링해야한다. 특히, 영아또는소아가사고로글리메피리드를복용한경우에는투여하는포도당의용량을주의하여조정투여하고혈당을주의깊게관찰해야한다. 또한, 이약은메트포르민을함유하고있으므로유산산증이발생할수있다. 그러나, 메트포르민염산염을 85그람까지복용하여도, 저혈당을유발하지않는다. 이약은좋은혈액동태학적조건하에서 170mL/ 분에이르는청소율로투석된다. 따라서이약의과량투여가의심되는환자에서축적된약물을제거하기위한가장효율적인방법은혈액투석이다. 12. 발암성, 변이원성, 수태의부전 12. 발암성, 변이원성, 수태의부전글리메피리드글리메피리드 1) 랫드에대해 30개월간완전한식이상태에서최대 5000 ppm의용량으로 1) 랫드에대해 30개월간완전한식이상태에서최대 5,000 ppm의용량으로투여한시험에서 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약투여한시험에서 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약 340배 ) 발암성의증거는없었다. 마우스에서 24개월간글리메피리드를 340배 ) 발암성의증거는없었다. 마우스에서 24개월간글리메피리드를투여한결과용량과관련된, 만성적인췌장자극의결과로판단되는양성투여한결과용량과관련된, 만성적인췌장자극의결과로판단되는양성의췌장선종이증가하였다. 이시험에서마우스의선종형성에대한무영의췌장선종이증가하였다. 이시험에서마우스의선종형성에대한무영향용량은완전식이조건에서 320ppm 또는 46-54mg/kg/day였다. 이는향용량은완전식이조건에서 320ppm 또는 46-54mg/kg/day였다. 이는표면적을기준으로사람에대한최대권장용량인 1일 1회 8mg의약 35 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량인 1일 1회 8mg의약 35 배에해당한다. 배에해당한다. 2) 글리메피리드는일련의 in vitro와 in vivo 돌연변이시험에서돌연변이 2) 글리메피리드는일련의 in vitro와 in vivo 돌연변이시험에서돌연변이가없었다. 가없었다

33 3) 최대 2500mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의 >1,700배 ) 노출된수컷마우스수태능에대한글리메피리드의영향은없었다. 글리메피리드는최대 4000mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약 4,000배 ) 투여하였을때수컷및암컷랫트의수태능에영향을미치지않았다. 3) 최대 2,500 mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의 >1,700배 ) 노출된수컷마우스수태능에대한글리메피리드의영향은없었다. 글리메피리드는최대 4,000 mg/kg의용량으로 ( 표면적을기준으로사람에대한최대권장용량의약 4,000배 ) 투여하였을때수컷및암컷랫트의수태능에영향을미치지않았다. 메트포르민 1) 메트포르민단독으로랫드 (104주지속 ) 와마우스 (91주지속 ) 에대해각각 900mg/kg/day와 1500mg/kg/day의용량으로장기간발암성시험이실시되었다. 이러한용량은체표면적에기초한사람의일일최대허용량의약 3배이다. 암수마우스모두에서이약과관련된발암성의증거는없었다. 유사하게수컷랫드에서이약에의한종양유발가능성은없었다. 그러나 900mg/kg/day로투여한암컷랫드에서양성간질성자궁용종이증가하는것이관찰되었다. 2) 복귀돌연변이시험 (S. Typhimurium), 유전자돌연변이시험 ( 마우스임파구세포 ), 염색체이상시험 ( 사람임파구 ) 혹은생체내소핵시험 ( 마우스골수세포 ) 에서이약의변이원성가능성에대한증거는없다. 3) 암수랫드의수태능은 600mg/kg/day의고용량, 또는체표면적을기준으로최대허용량의약 2배를투여했을때이약에의해영향을받지않았다. 메트포르민 1) 메트포르민단독으로랫드 (104주지속 ) 와마우스 (91주지속 ) 에대해각각 900mg/kg/day와 1500mg/kg/day의용량으로장기간발암성시험이실시되었다. 이러한용량은체표면적에기초한사람의일일최대허용량의약 3배이다. 암수마우스모두에서이약과관련된발암성의증거는없었다. 유사하게수컷랫드에서이약에의한종양유발가능성은없었다. 그러나 900mg/kg/day로투여한암컷랫드에서양성간질성자궁용종이증가하는것이관찰되었다. 2) 복귀돌연변이시험 (S. Typhimurium), 유전자돌연변이시험 ( 마우스임파구세포 ), 염색체이상시험 ( 사람임파구 ) 혹은생체내소핵시험 ( 마우스골수세포 ) 에서이약의변이원성가능성에대한증거는없다. 3) 암수랫드의수태능은 600mg/kg/day의고용량, 또는체표면적을기준으로최대허용량의약 2배를투여했을때이약에의해영향을받지않았다. 13. 약물남용과의존성 13. 기타메트포르민제제는일차적혹은이차적으로재생성되는약물이나탐닉으로 1) 체중에대한영향 : 일반적으로사용되는다른혈당강하제 ( 설포닐우레아남용을야기시키는약물동태학적성질을나타내지않는다. 계, 치아졸린디온계등 ) 와비교할때, 메트포르민은제2형당뇨병환자의치료시체중증가를일으키지않아유익하다. 체중을유지하거나감소시켜체

34 중증가와관련된다른위험요소들을제한한다. 장기간사용시보다안정적인혈당조절및당뇨병합병증의위험을감소시킨다. 성인과소아에대한임상시험에서이약은체중증가없이혹은약간의체중감소와함께혈당조절을개선시켰다. 2) 약물남용과의존성 : 메트포르민제제는일차적혹은이차적으로재생성되는약물이나탐닉으로남용을야기시키는약물동태학적성질을나타내지않는다. 14. 적용상의주의운전중이나기계사용시에는주의하도록알려야한다. 14. 적용상의주의운전중이나기계사용시에는주의하도록알려야한다. 15. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로주의한다