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1 The Korean Journal of Hepatology 2007 ; 13 : DOI: /kjhep < 대한간학회가이드라인 (KASL Guidelines)> 만성 B 형간염의치료 대한간학회학술이사 1, 보험이사 2 이관식 1 김동준 2 대한간학회만성 B 형간염치료가이드라인위원회 Management of Chronic Hepatitis B Kwan Sik Lee, M.D. 1, Dong Joon Kim, M.D. 2, Guideline Committee of the Korean Association for the Study of the Liver Chairman of Scientific Committee 1, Scientific Secretary 2 of the Korean Association for the Study of the Liver 서론우리나라는 B형간염의유병률이높고만성 B형간염은흔히간경변증혹은간세포암종 ( 이하간암 ) 을야기하여국민건강에미치는영향이매우크므로만성 B형간염의치료는매우중요한문제이다. 만성 B형간염의자연경과및치료효과는지역및인종에따라차이를보인다. 특히우리나라만성 B형간염환자는거의대부분유전자형이 C 인 B형간염바이러스 ( 이하 HBV) 에의해감염되어있으며이유전자형은다른형에비해 HBeAg 혈 청전환이더디고, 간경변증및간암으로진행이빠르며, 인터페론치료효과가낮고항바이러스제치료후재발률이높다고알려져있다. 1 또한나라마다의료환경이나문화혹은경제여건이다르므로치료의적응증이나약제선택기준이다르다. 따라서외국의치료가이드라인을그대로받아들이기는어려우므로대한간학회는국내에서진료, 연구, 교육에참고할수있는만성 B형간염의치료가이드라인을 2004년에제정하여공표한바있다. 대한간학회는지난 3년동안기존약제의효능및문제점에대한새로운정보가빠르게증가하였고, 가이 대한간학회만성 B 형간염치료가이드라인위원 : 고광철, 고재성, 권영오, 김병익, 김홍수, 백용한, 연종은, 윤정환, 정숙향, 정재연, 최성규, 최종영, 황성규 자문위원 : 김대곤, 변관수, 유병철, 윤승규, 이정일, 조성원, 조몽, 한광협, 대한간학회회장임규성, 대한간학회이사장이효석, 대한간학회차기이사장이영석, 대한간학회총무이사정영화 Received June 13, 2007; accepted August 22, 2007 Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; anti-hbc, antibody to hepatitis B core antigen; anti-hcv, antibody to hepatitis C virus; CBC, complete blood count; CK, creatinine phosphokinase; HBeAg, hepatitis B e antigen; anti-hbe, antibody to HBe; HBsAg, hepatitis B surface antigen; anti-hbs, antibody to HBs; HBIG, hepatitis B immunoglobulin; HBV, hepatitis B virus, HIV, human immunodeficiency virus; PCR, polymerase chain reaction; YMDD, tyrosine methionine aspartate aspartate Corresponding author: Kwan Sik Lee, leeks519@yuhs.ac; Phone: 02) ; Fax: 02) 주소 : 서울시강남구도곡동 연세대학교영동세브란스병원내과 ( 우 )

2 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No 드라인에소개하지못했던새로운약제도여럿출시되어치료가이드라인을개정하게되었다. 이번개정에는최근 3년간국내외에서발표된새로운연구자료및국내의현실적인문제점을최대한반영하려고노력하였다. 사안에따라연구자료가불충분하여명확한결론을내기어려운경우에는국내의간염치료전문가들의의견을수렴하여참고하였다. 치료가이드라인은만성 B형간염의표준치료를의미하는것이아니며임상에서진료할때참고하는, 말그대로 가이드라인 임을밝혀둔다. 따라서각환자진료에서최선의선택은경우에따라다를수있다. 또한항바이러스제의장기치료효과가아직명확치않으므로앞으로치료지침에영향을줄수있는새로운연구결과가발표되거나이가이드라인에포함되어있지않은새로운효과적인항바이러스제의출시가예상되므로, 가이드라인은지속적으로수정및보완되어야할것이다. 권고사항의의학근거등급은괄호안에표기하였다 ( 표 1). 자연경과 HBV 감염이만성화되는비율은감염시기에따라큰차이가있다. 주산기감염은 90%, 유년기감염은 20%, 성인기감염은 1% 미만이다. 2 급성 B형간염에서회복된환자도 10년이지난후 HBV가간조직혹은혈청에서극미량이지만검출되는경우가있다. 이러한 HBV 잠재감염 (occult HBV infection) 은과거 HBV 노출을시사하는혈청소견이있는환자에서면역억제치료혹은항암치료후 HBV 증식재활성화의원인이된다. 3 HBV 만성감염의경과중 HBV는지속적으로증식하고, 환자의면역체계는 HBV에의한간손상에서중추역할을담당한다. 면역반응과 HBV 증식간의균형은끊임없이변하기때문에환자는다양한임상단계를거치게된다. 이러한단계를기술하기위해국제적으로널리통용되는용어의정의및진단기준을표 2에정리하였다. 4 수직감염에의한경우초기단계는면역관용기 ( 증식 B형간염바이러스보유시기 ) 로, 바이러스증식이활발하여 HBeAg이양성이고혈청 HBV DNA가높지만활동간염의증거는없는시기이다. 증상이없고 ALT가정상이며간조직의염증은없거나경미하다. 이시기는대개 10-30년지속되며 HBeAg이저절로없어지는경우는매우드물다. HBV 증식수준이높음에도불구하고간손상이별로없는이유는바이러스에대한면역관용때문으로해석된다. 유년기혹은성인기에감염되면면역관용기가매우짧거나없다. 다음단계는면역제거기혹은 HBeAg 양성만성간염으로, HBeAg이양성이며혈청 HBV DNA가높거나수시로변하고 ALT는지속적혹은간헐적으로상승하며조직소견은활동간염을보이는시기이다. 수직감염자의경우대부분 15-35세사이에이시기로이행한다. 이시기의가장큰특징은 ALT 상승으로대변되는생화학검사소견의악화인데, HBcAg 혹은 HBeAg에대한 T 림프구의활성이증가하여감염된간세포가파괴되기때문인것으로보고있다. 5 이러한생화학검사소견의악화후 HBeAg 혈청전환이이루어지기도하지만, HBeAg의혈청소실없이혈청 HBV DNA만일시적으로감소하는경우가많고, 때로는간기능상실 표 1. 권고사항의근거등급 I II-1 II-2 II-3 III IV randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort or case-control analytic studies multiple time series, dramatic uncontrolled experiments opinions of respected authorities, descriptive epidemiology not rated

3 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 이발생하기도한다. 면역제거기의기간, 생화학검사소견악화의빈도및중증도가간경변증혹은간암발생과연관되어있다. 면역제거기의가장중요한전환점은혈청 HBeAg이소실되고 anti-hbe 가나타나는 HBeAg 혈청전환이며일반적으로혈청 HBV DNA가현저히감소하고 ALT가정상이다. HBeAg 혈청전환은나이가많을수록, ALT가높을수록, HBV 유전자형 B형이 C형보다, 비아시아인에서아시아인보다잘일어나는것으로알려져있다. 6 HBeAg 혈청전환이이루어지면비증식 B형간염바이러스보유시기로이행하게된다. 이시기에는 HBeAg이음성이고 anti-hbe가양성이며 ALT가지속적으로정상이고혈청 HBV DNA는 2,000 IU/mL (10 4 copies/ ml) 미만이다. 조직소견은염증과섬유화가경미한것이보통이지만면역제거기에간손상이심했던경우에는비활동간경변증을보이기도한다. 비증식보유시기는장기간지속되는것이보통이며대부분예후가양호하지만, 일부에서는 HBV 증식이자연적으로재활성화되기도한다. HBeAg 혈청전환을보인환자를평균 8.5 년간추적관찰했던연구에따르면, 비증식 B형간염바이러스보유자로남는경우가 67%, HBeAg 양성만성간염으로회귀하는경우가 4%, anti- HBe는유지하면서 HBV 증식이재활성화된경우가 24% 였다. 7 HBV증식의재활성화는면역억제치료나항암치료로유발되기도한다. HBV 증식재활성화기 (HBeAg 음성만성간염 ) 는 HBeAg 음성, anti-hbe 양성, 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 이상, ALT 상승및조직소견에서활동성염증괴사의특징을보인다. 대부분의환자는다양한기간의비증식보유기를거친뒤재활성화기로이행하지만, 일부환자는면역제거기 (HBeAg 양성만성간염 ) 에서재활성화기 (HBeAg 음성만성간염 ) 로바로이행하기도한다. 이시기의환자들은면역제거기환자에비해나이가많고, 간질환이보다진행되어있으며, 혈청 HBV DNA도낮은경향이있다. HBeAg 음성만 성간염은간세포염증과괴사가심하고관해율이낮은편이다. 임상경과는 3가지양상을보이는데 ALT가정상이면서가끔급성악화를보이는경우 (44.5%), ALT가상승해있으면서가끔급성악화를보이는경우 (19.5%), 지속적으로 ALT가높은경우 (35.9%) 가있다. 8 최근전세계적으로 HBeAg 음성만성간염의비율이증가하고있는데, 이는이질환에대한지식이널리보급되어쉽게진단되고, 광범위한백신접종사업으로새로운감염의빈도가현저히감소하였으며, 감염자가점차고령화됨에따른현상이라여겨진다. 9 만성 HBV 감염자에서 HBsAg 혈청소실은연간 0.5-2% 의빈도로나타난다. HBsAg이소실되면그렇지않은경우에비해예후가더좋은것으로알려져있다. 그러나이경우에도일부환자에서는여전히간질환이잔존할수있고간암도생길수있다. 10 만성 B형간염에서간경변증으로진행하는비율은 HBeAg 양성환자는매년 2-6%, HBeAg 음성환자는매년 8-10% 이다. HBeAg 음성환자가진행률이높은이유는초진당시이미나이가많고, 보다진행된간질환을가지고있기때문이다. HBeAg 양성환자는 HBeAg 양성기간이길수록간경변증의진행률이높다. 간경변증의진행에기여하는기타인자로음주습관, C형간염바이러스 ( 이하 HCV) 나면역결핍바이러스 ( 이하 HIV) 의중복감염, 높은혈청 HBV DNA 및 HBV 유전자형 (C형 >B형 ) 등이있다. 6 간경변증으로진행된환자는 HBV 증식이지속적으로높으면간기능상실및사망의위험이높다. 11 HBV는잘알려진간암의발암인자이다. 간암은간경변증이없는 HBV 보유자는매년 1% 미만에서, 간경변증이있는보유자는매년 2-3% 에서발생한다. 간암발생에기여하는기타인자로는 HCV의중복감염, 간암의가족력, 음주습관, 높은 HBV 증식, HBV 유전자형 (C형 >B형 ), HBeAg 음성변이종등이있다. 최근비만, 당뇨병및흡연이간암의발생에기여할것이라는자료가있다

4 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 표 2. HBV 감염에관한용어의정의및진단기준정의만성 B형간염 (chronic hepatitis B): HBV 지속감염으로인하여발생하는간의만성염증괴사질환으로 HBeAg 양성과 HBeAg 음성만성간염으로세분됨증식 B형간염바이러스보유 (HBsAg carrier state, replicative phase): HBeAg 양성이면서 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 이상의혈청 HBV DNA와정상 ALT를보이며간에염증괴사없이지속되는 HBV 감염비증식 B형간염바이러스보유 (inactive HBsAg carrier state): Anti-HBe 양성이면서 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 미만의혈청 HBV DNA 및정상 ALT를보이며간에염증괴사없이지속되는 HBV 감염회복된 B형간염 (resolved hepatitis B): HBV 감염혹은질환의바이러스, 생화학, 혹은조직의증거가더이상없는과거감염 B형간염급성악화 (acute exacerbation or flare of hepatitis B): 정상상한치의 10배이상이고기저치의 2배이상인 ALT의간헐적상승 B형간염재활성화 (reactivation of hepatitis B): 비증식 B형간염바이러스보유자혹은회복된 B형간염환자의간에염증괴사가다시발생함 HBeAg 혈청소실 (HBeAg clearance): HBeAg 양성이었던환자에서 HBeAg이소실됨 HBeAg 혈청전환 (HBeAg seroconversion): HBeAg 양성이고 anti-hbe 음성이었던환자에서 HBeAg이소실되고 anti-hbe가나타남 HBeAg 재양전 (HBeAg reversion): HBeAg 음성이고 anti-hbe 양성이었던환자에서 HBeAg이다시나타남대상간경변증 (compensated liver cirrhosis): 복수, 황달, 간뇌증및정맥류출혈등의간경변증합병증의병력이나임상증거가없는간경변증비대상간경변증 (decompensated liver cirrhosis): 복수, 황달, 간뇌증및정맥류출혈등의간경변증합병증의병력이나임상증거가있는간경변증 진단기준만성 B형간염 (chronic hepatitis B) 1. HBsAg이 6개월이상양성 2. HBeAg 양성만성간염 : 혈청 HBV DNA 20,000 IU/mL (10 5 copies/ml) HBeAg 음성만성간염 : 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 3. AST/ALT의지속적혹은간헐적상승 4. 간생검에서염증괴사소견 ( 선택조건 ) 비증식 B형간염바이러스보유 (inactive HBsAg carrier state) 1. HBsAg이 6개월이상양성 2. HBeAg이음성이고 anti-hbe가양성 3. 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL (10 4 copies/ml) 4. AST/ALT가지속적으로정상 5. 간생검에서염증괴사소견이없음 ( 선택조건 ) 회복된 B형간염 (resolved hepatitis B) 1. 과거 B형급성혹은만성간염의병력이있거나혈청검사에서 anti-hbc ± anti-hbs 양성 2. HBsAg 음성 3. 혈청 HBV DNA 음성 ( 예민한방법으로는극미량이검출되기도함 ) 4. 정상 AST/ALT

5 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 치료목표장기치료목표는만성 B형간염단계에서염증을완화시켜간경변증, 간기능상실혹은간암으로진행하는것을방지함으로써간질환에의한사망률을낮추고생존율을향상시키는것이다. 단기치료목표는 HBV의증식을억제하여간염을완화하며섬유화를방지하는것이다. 실제임상에서사용되는대체지표는 ALT의정상화, 혈청 HBV DNA의감소, HBeAg의혈청소실혹은혈청전환, 조직소견의호전등이다. 모니터링만성 B형간염환자의초기검사 [ 권고사항 ] ❶ 만성 B형간염의초기검사에다음사항을포함한다 (III). (1) 병력 (B형간염및간암의가족력, 음주력및약물복용력포함 ) 및신체검사 (2) 혈액검사 : CBC with platelet, AST/ALT, alkaline phosphatase, gamma glutamyl transpeptidase, bilirubin, albumin, prothrombin time (3) HBV 증식표지자 : HBeAg/anti-HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사 (4) 다른간질환배제를위한검사 : anti-hcv, anti- HIV ( 고위험군의경우 ) (5) 간암선별검사 : 복부초음파검사, 혈청알파태아단백혈청 HBV DNA가양성이면서 ALT가상승된만성 B형간염환자는치료전간생검을선택적으로시행할수있으며, 조직검사에서중등도이상의간염소견이나심한섬유화가있을때치료를고려한다. A형간염항체가없는만성 B형간염환자는 6-18개월간격으로 A형간염백신을두번접종하는것을추천한다. 외국의여러지침들에서 HBV 유전자형을검사할것을권장하고있으나, 우리나라는거의대부분이유전자형 C형으로알려져있어 HBV 유전자형검사는추천하지않는다. 12 항바이러스제치료전모니터링대규모연구결과기존의 ALT 정상상한치인 40 U/L를남자 30 U/L, 여자 19 U/L로낮추어야한다는주장이제기되었고, 13 한국인을대상으로시행한전향코호트연구결과에서도높은정상치에속하는경우간질환으로인한사망률이높았다. 14 따라서향후추가연구결과에따라 AST 및 ALT 정상상한치의조정이필요할수있다. 혈청 HBV DNA는 B형간염환자의초기검사및항바이러스제의치료효과를분석하는데필수적이다. 혈청 HBV DNA 정량방법에 hybrid capture법, branched DNA법, real-time PCR법을포함한 PCR법등이있으며, 각각의검출하한치는약 20,000 IU/mL, 약 400 IU/mL, 약 IU/mL 이다. 최근에는 PCR 방법이널리이용되고있으며, 특히민감도가높고범위가넓은혈청 HBV DNA 정량법인 real-time PCR 방법으로대체되고있다. 혈청 HBV DNA의단위는 international unit (IU) 로표준화하는것이세계적추세이다. 15,16 측정법에따라차이가있으나 1 IU/mL은약 5.6 copies/ml 이며, 일반적으로 IU을 copy로전환할때는 5배로계산한다. [ 권고사항 ] ❷ HBeAg 양성만성간염 (HBV DNA 20,000 IU/ ml) (1) AST/ALT 가정상인경우에는간기능검사를 2-6개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청 HBV DNA 를 6-12개월간격으로검사할것을고려한다 (III). (2) AST/ALT 가비정상인경우에는간기능검사를 1-3 개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청 HBV DNA 를 2-6개월간격으로검사할것을고려한다 (III). ❸ HBeAg 음성만성간염 (HBV DNA 2,000 IU/mL) (1) AST/ALT 가정상인경우에는간기능검사를 2-6개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청 HBV DNA 를 6-12개월간격으로검사할것을고려한다 (III). (2) AST/ALT 가비정상인경우에는간기능검사를 1-3 개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청 HBV DNA 를 2-6개월간격으로검사할것을고려한다 (III). ❹ 대상간경변증 (HBeAg 양성혹은음성 ) 간기능검사를 1-3개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청

6 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No HBV DNA 를 2-6개월간격으로검사할것을고려한다 (III). ❺ 비대상간경변증 (HBeAg 양성혹은음성 ) (1) 간기능검사를 1-3개월, HBeAg/anti-HBe 와혈청 HBV DNA 를 2-6 개월간격으로검사할것을고려한다 (III). (2) 항바이러스제투여를고려한다 (III). 항바이러스제치료중모니터링생화학반응 (biochemical response) 은항바이러스제치료로 ALT가정상화되는경우이며, 바이러스반응 (virologic response) 은혈청 HBV DNA가 PCR법에의해검출되지않는것이며, 혈청반응 (serologic response) 은 HBeAg 혈청소실또는혈청전환을보이는경우이다. 조직반응 (histologic response) 은조직활성지표 (histologic activity index) 가치료전보다 2점이상호전되고, 섬유화가악화되지않는경우이다. 4 일차치료실패 (primary non-response) 는항바이러스제를 6개월투여후에도혈청 HBV DNA가치료전에비해 1/100 미만으로감소하지않는경우이다. [ 권고사항 ] ❻ 항바이러스제치료중에는간기능검사, HBeAg/anti- HBe 및혈청 HBV DNA 를 1-3개월간격으로검사할것을고려한다 (III). 항바이러스제치료중 HBeAg 이혈청소실되면 2-3 개월후재확인할것을고려한다 (III). 항바이러스제치료중에는각약제의부작용에대하여모니터링할것을권장한다 (I). 항바이러스제치료중내성바이러스모니터링바이러스돌파현상 (virologic breakthrough) 은항바이러스제치료중바이러스반응에도달했다가이후혈청 HBV DNA가최저치에서 10배이상증가한것으로정의하며, 생화학돌파현상 (biochemical breakthrough) 은항바이러스제치료중정상화되었던 ALT가다시정상상한치이상으로상승하는것이다. 약제순응도가좋았음에도불구하고바이러스돌파현상이나타날때약제내성바 이러스검사를시행하는것을권장한다. 유전자형내성 (genotypic resistance) 은항바이러스제에대한내성을보이는돌연변이바이러스가환자의혈청에서발견되는것이고, 표현형내성 (phenotypic resistance) 은발견된돌연변이바이러스의약제에대한감수성저하를 in vitro 검사에서확인하는것이다. 4 [ 권고사항 ] ❼ 항바이러스제치료중에바이러스돌파현상을보이면환자의약제순응도를확인하고, 내성바이러스검사를시행한다 (III). 항바이러스제치료후모니터링항바이러스제치료후치료반응자의경우치료반응이지속되기도하지만일부에서는재발하는경우가있다. 또한치료무반응자의경우에도간기능악화등에대비하는것이필요하다. 따라서치료반응지속및재발여부, 간기능상태등을알아보기위해정기추적관찰이필요하다. [ 권고사항 ] ❽ 치료반응자인경우치료종료후 1년간은간기능검사, HBeAg/anti-HBe 및혈청 HBV DNA 를 1-3개월간격으로검사할것을고려한다. 1년이경과한후에는 3-6 개월간격으로검사하여재발여부를관찰할것을고려한다 (III). ❾ 치료무반응자에서는간기능악화에대비하여 1-3개월간격으로검사할것을고려한다 (III). ꊝꊦ 간암의조기발견을위해복부초음파검사와혈청알파태아단백검사를정기적으로시행할것을고려한다 (III). 치료대상 B형간염의자연경과중면역관용기는일반적으로치료의대상이되지않으나 17,18 ALT의상승이일어나는면역제거기를포함한이후의시기는혈청 HBV DNA 및 ALT의정도에따라치료대상이된다. 현시점에서치료약제들은 HBV를완전히제거하지못하며장기효과면에서제한점이있으

7 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 므로환자의연령, 간염의중증도, 치료반응의가능성및약제사용에의한부작용등을면밀히검토하고충분한병력청취및신체검사를시행하여 B형간염이외의원인을배제한후혈청 HBV DNA 및 ALT를참고하여치료여부를결정한다. ALT는일반적으로간손상의표지자로치료대상환자를선정하는데중요한역할을해왔으나 ALT 증가를치료대상결정요소로하는데는몇가지제한점이있다. 간세포괴사정도와 ALT 상승정도가항상일치하지않고, ALT는체질량지수, 성별, 지질및탄수화물대사장애등과독립적으로관련이있으며, ALT는자연적인 HBeAg 혈청전환과정이나항바이러스제치료또는다른바이러스에의한감염등의상황에서도증가할수있다. 19 이런몇가지제한점에도불구하고 ALT는라미부딘, 20,21 인터페론, 22,23 페그인터페론, 24 아데포비어 25 치료에서혈청반응을예측할수있는인자 ( 정상상한치의 2배이상에서 HBeAg 혈청소실또는혈청전환이유의하게높음 ) 로서유용하여치료대상을결정하는데역할을하여왔다. 최근만성 B형간염치료의개념이변하고있다. 대규모코호트연구에서 26 HBeAg 음성, ALT 정상인경우에도장기간관찰하였을때혈청 HBV DNA가높을수록간암의발병이나간경변증으로의진행이더많았다. 만성 B형간염치료의궁극적목적이강력하고지속적인 HBV 증식억제로간경변증및간암의발병위험을낮추는것이므로이런연구결과를바탕으로치료대상선정의기준을 ALT가아니라혈청 HBV DNA로해야한다는새로운치료개념이최근제기되고있다. 또한지속적으로높은혈청 HBV DNA가만성 B형간염의진행의위험인자라는사실을부인할수는없지만코호트연구에서의위험인자가반드시개개환자의예후를정확하게예측할수있는것은아니라는점도고려해야할것이다. 27 HBeAg 양성환자에서혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 미만인경우는일반적으로치료대상이되지않으나경우에따라간생검을시행하여중등도이상의염증및괴사소견이있으면치료를 고려할수있다. HBeAg 음성환자의혈청 HBV DNA에관한연구결과 HBeAg 혈청전환시점에서 ALT 45 U/L 이상으로만성간염이있을것으로추정되는환자의 45% 에서혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이하였다. 28 간경변증의합병증을가진환자는 24.5% 에서혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하였다. 29 이러한결과들은비록혈청 HBV DNA가낮더라도장기간의바이러스혈증은만성 B형간염에서질병의진행위험도를증가시킬수있음을시사한다. 따라서 HBeAg 음성만성간염환자와간경변증환자의치료기준은혈청 HBV DNA가 HBeAg 양성보다는낮은 2,000 IU/mL 이상인경우로하는것이합당할것이다. 그외의다른기준은 HBeAg 양성인경우와동일하다. 최근연구결과에의하면혈청 HBV DNA가낮더라도 (2,000 IU/mL 이하 ) 만성간염에서간경변증및간암으로의진행이가능하다. 26 바이러스혈증의정도가낮을때항바이러스제치료가간경변증이나간암으로의진행을감소시킨다는증거는아직불충분한상태이다. 하지만간경변증특히비대상간경변증에서바이러스의억제가간이식대상자에서간기능의향상및복수등의합병증개선을통한이식의긴급성을완화시켰다는임상연구결과등을고려하면간경변증의경우에는낮은혈청 HBV DNA를가진환자도치료대상에포함해야할것으로판단한다. 30 [ 권고사항 ] 증식 B형간염바이러스보유자는치료대상이아니고, 만성 B형간염에서는간기능이상이있어도 HBeAg 혈청전환가능성이있고일시적인 AST/ALT 증가후정상 AST/ALT 로안정되는경우도있으므로경과관찰후항바이러스제투여여부를신중히결정한다 (III). ꊝꊧ HBeAg 양성만성간염혈청 HBV DNA 20,000 IU/mL 이며, (1) AST/ALT 가정상상한치의 2배이상인경우 HBeAg 혈청전환가능성이있는경우는 3-6개월경과관찰후치료여부를고려한다 (II-2). 단, AST/ALT 증가와함께황달이발생한경우는즉각

8 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 치료를고려할수있다 (III). 적합한약제를선택하여치료를권장한다 (I). (2) AST/ALT 가정상상한치의 2배미만인경우추적관찰하거나, 필요한경우간생검을시행하여중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상의단계를보이는경우는치료를권장한다 (I). ꊝꊨ HBeAg 음성만성간염혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL 이며, (1) AST/ALT 가정상상한치의 2배이상으로증가되어있는경우에는치료를권장한다 (I). (2) AST/ALT 가정상상한치의 2배미만인경우, 간생검을고려하며간생검에서중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상의단계를보이는경우는치료를권장한다 (I). ꊝꊩ 대상간경변증 (HBeAg 양성또는음성 ) 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL 이며, (1) AST/ALT 가정상상한치이상인경우는치료를고려한다 (II-2). (2) AST/ALT 가정상인경우는환자의상태에따라치료를고려할수있다 (III). ꊝꊪ 비대상간경변증 (HBeAg 양성또는음성 ) 혈청 HBV DNA 가양성이면 AST/ALT 에관계없이치료를시작하며간이식을고려한다 (II-3). 치료약제인터페론알파인터페론알파 (interferon α) 는과거 30여년간만성 B형간염의치료제로사용되어온약제로바이러스억제효과및면역조절작용이있다. 치료효과 HBeAg 양성만성간염 HBeAg 양성이며, ALT가상승되어있는환자에서 3-6개월인터페론알파치료후치료종료시점에서 ALT 정상화는 62%, HBeAg과혈청 HBV DNA가 (hybridization 방법 ) 검출되지않는율은 21% 였으며, 개월추적관찰했을때 ALT 정상화는 19-23%, HBeAg 혈청소실률은 33%, HBsAg 혈청소실률은 5-10%, 혈청 HBV DNA가 검출되지않는율은 37% 이었다. 32,33 HBeAg 양성환자에서 3-6개월동안인터페론알파치료후약 6년간장기추적하면 30-50% 의 HBeAg 혈청소실률을보였다. 34,35 그러나정상 ALT를보이는환자에서 3-6개월동안인터페론알파치료후 HBeAg 혈청전환율은 10% 미만이었다. 22,23,36-38 HBeAg 음성만성간염 6-12개월동안의인터페론알파치료종료시점에서 ALT가정상화되고혈청 HBV DNA가검출되지않는율은 60-70% 였다. 39 그러나위와같은치료반응이있었던환자들을치료종료후 5년추적관찰하였을때약반수이상이재발하였다. 39,40 대상간경변증 HBeAg 양성간경변증환자는인터페론알파치료후 6-251개월추적검사에서치료하지않은대조군에비해 HBeAg 혈청소실률은의미있는차이가없었으나 (67% vs. 60%), ALT 정상화율은의미있게높았다 (67% vs. 42%) 년추적검사한연구결과에서도인터페론알파치료군이대조군에비해간암발생이유의하게낮았다 (17.0% vs. 30.8%). 42 HBeAg 양성만성간염환자의 20-40% 에서인터페론알파치료중간기능의급성악화가나타나며, 간경변증이있는경우이러한간기능의악화는비대상간경변증으로발전할수있으므로대상간경변증환자에서인터페론알파를사용할때는간기능악화여부에대해면밀히관찰하여야한다. 비대상간경변증비대상간경변증환자는적은용량 ( 주 3회 300만단위 ) 에서도세균감염등의중한부작용이나타날수있으므로인터페론알파투여는금기이다. 43 치료반응유지및예측인자 HBeAg 양성환자에서인터페론알파치료후

9 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 HBeAg이혈청소실되면, 80-90% 의환자들은 HBeAg 혈청소실이치료후 4-8년째에도유지되었다. 32,34,35 치료종료후 HBeAg 혈청소실이있는환자중서구인의 12-65% 는 HBsAg이치료후 5년내에소실되었지만동양인에서는이러한결과가관찰되지않았다. 32,34,35 HBeAg 음성환자는 HBeAg 양성환자와는달리치료종료후대부분재발하며, 인터페론알파의용량을증가시켜도치료반응은증가되지않았으나, 6개월치료에비해 12개월이나 24개월로치료기간을연장하면치료종료시점에서치료반응 (ALT의정상화, 혈청 HBV DNA의불검출 ) 은치료기간과비례하여증가하였다 (11% vs. 27.3% vs. 42%). 44,45 HBeAg 양성환자에서좋은치료반응을예측할수있는인자는정상보다 2-5배이상높은 ALT, 낮은혈청 HBV DNA 등이다. 23,32,46-48 HBeAg 음성환자에서좋은치료반응을예측할수있는인자는낮은혈청 HBV DNA와치료기간의연장, 그리고치료 4개월내에 ALT의정상화및혈청 HBV DNA 감소등이다. 39,45 약제내성만성 B형간염환자에서인터페론알파치료후약제내성발생에대한임상보고는없다. 이보고되었으므로병용투여를금한다. 지도부딘 (zidovudine) 과병용투여시지도부딘단독투여시보다호중구감소증이나타날가능성이용량과비례하여증가한다. 다른항암제와병용투여하면항암제독성정도와지속기간이증가하여점막염, 설사, 호중구감소증, 간기능저하및전해질장애와같은부작용이악화될수있으므로용량조절이필요하다. 부작용및안전성인터페론알파치료의초기부작용으로발열, 오한, 전신무력감, 식욕부진, 오심및근육통이있으며, 이러한증상은거의모든환자에서투여용량에비례하여나타나는데치료초기에가장심하며일반적으로치료를중단하면사라진다. 장기투여로인한부작용으로는피로감, 오심, 경한발열, 근육통, 복통, 두통, 우울, 불안, 골수기능감소및자가면역질환의발생등이있다. 약 10% 에서는치료초기에투여를중단할정도의심한부작용이나타나는데, 그예로는심한피로감, 간염의급격한악화, 급성세균감염, 심한우울이나불안, 정신병증, 발작, 울혈성심기능상실및급성신기능상실등이다. 39,43,48 황달이있는경우는인터페론알파의사용으로간기능이악화될수있으므로면밀히관찰해야한다. 치료용량, 기간및약물상호작용인터페론알파치료기간은 HBeAg 양성인경우에는 16-24주이며, HBeAg 음성인경우에는 12개월이상을권장한다. 권장사용량은 500-1,000만단위로주 3회, 또는매일 500만단위이며피하또는근육주사로투여한다. 인터페론알파는간에서여러약물들의대사를억제할수있으며, 특히치오필린 (theophylline), 아미노필린과병용투여시이들약물의혈중농도가증가한다는보고가있어용량조절이필요하다. 골수를억제시키는다른약물과병용투여하면골수억제작용이증가되므로주의를요한다. 인터페론알파와소시호탕의병용투여예에서간질성폐렴 만성 B형간염환자에서인터페론알파치료는바이러스억제효과와면역조절작용이있어생화학및조직소견의호전을기대할수있다. HBeAg 음성만성간염환자에서는인터페론치료후재발이흔하기때문에치료기간의연장이필요하다. 치료종료후추가적인 HBeAg 혈청소실과드물게 HBsAg 혈청소실이일어날수있다. 그러나치료반응군에서장기치료결과는동서양간에차이가있어서구인에서의연구결과를한국인에게그대로적용하기는어렵다. 즉우리나라만성 B형간염은거의대부분유전자형 C형 HBV에의한것이므로치료효과가낮고치료반응도낮게유지된다

10 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No 페그인터페론알파최근만성 B형간염치료제로새롭게등장한페그인터페론알파 (pegylated interferon α) 는기존의인터페론알파에 polyethylene glycol (PEG) 분자가결합된것으로반감기가길어서투여횟수가주 1회로줄었으며, 치료효과는기존의인터페론알파에비해높아졌다. 49,50 현재만성 B형간염의치료제로두종류의페그인터페론알파가사용되고있는데, 40 kda의 PEG가결합된것이페그인터페론알파 2a이며, 12 kda의 PEG가결합된것이페그인터페론알파 2b이다. 치료효과 HBeAg 양성만성간염페그인터페론알파 2a와인터페론알파 (4.5 MU 주 3회 ) 를각각 24주치료후 24주간추적관찰했을때, HBeAg이혈청소실되고혈청 HBV DNA 가 copies/ml 미만이며 ALT가정상화되는비율은페그인터페론알파 2a 치료군이인터페론알파치료군에비해의미있게높았다 (24% vs. 12%). 50 이러한페그인터페론알파 2a의우월한치료효과는인터페론알파치료가어려운환자군, 즉 ALT가낮거나혈청 HBV DNA가높은환자, 유전자형 C형인환자에서도확인되었다. 50 HBeAg 양성환자 814명을대상으로 48주간페그인터페론알파 2a 180 μg을주 1회투여한군과여기에라미부딘 100 mg을매일추가로투여한군, 그리고라미부딘 100 mg을매일단독으로투여한군으로나누어치료한결과, 치료종료시점에서 HBeAg 혈청전환율은각각 27%, 24%, 20% 였으며, 혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 미만인경우는각각 52%, 86%, 62% 였고, ALT 정상화율은각각 39%, 46%, 62% 였다. 이환자들을치료종료후 24주간추적관찰하였을때, 페그인터페론알파 2a 단독혹은병합치료군에서라미부딘단독치료군에비해 HBeAg 혈청전환율 (32% vs. 19%, 27% vs. 19%) 과바이러스억제효과 (32% vs. 22%, 34% vs. 22%) 가유의하게높았다. 24 치료종료시점에서페그인터페론알파 2a 단독혹은병합치료군에서 HBeAg 혈청소실, 혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 미만및 ALT 정상화가일어나는비율은라미부딘단독치료군보다낮은경향 (10% vs. 18%, 15% vs. 18%) 을보였지만, 치료후 24주추적관찰을하면페그인터페론알파 2a 단독혹은병합치료군이라미부딘단독치료군보다유의하게높았다 (23% vs. 10%, 21% vs. 10%). 24 치료종료 24주후에 HBsAg 혈청소실은페그인터페론알파 2a 단독치료군과라미부딘과의병합치료군에서각각 8명에서관찰되었으나라미부딘단독치료군에서는없었다. 24 그러나통상적으로페그인터페론알파는일정기간치료하며, 라미부딘과같은경구항바이러스제치료는보통 1년이상장기간치료가요구되기때문에단순히위와같은 1년간의단기치료결과로실질적인치료효과를비교하기는어렵다. HBeAg 양성환자 136명을대상으로 32주간페그인터페론알파 2b 100 μg을주 1회투여하고 33 주부터 52주까지페그인터페론알파 2b 50 μg을주 1회투여한결과, 치료종료시점에서 HBeAg 의혈청소실률과혈청전환율은각각 29%, 22% 였으며, 혈청 HBV DNA가 copies/ml 미만으로감소하는경우는 29% 였고, ALT 정상화율은 24%, HBsAg 혈청소실률은 5% 였다. 51 치료후 26 주추적검사에서 HBeAg 혈청소실률과혈청전환율은각각 36%, 29% 였으며, 혈청 HBV DNA가 copies/ml 미만으로감소하는경우는 27% 였고 ALT 정상화율은 32%, HBsAg 혈청소실률은 7% 였다. 51 HBeAg 음성만성간염 HBeAg 음성환자 537명을대상으로 48주간페그인터페론알파 2a, 페그인터페론알파 2a와라미부딘병합, 라미부딘단독투여후바이러스억제효과 (HBV DNA가 copies/ml 미만 ) 는치료종료시점에서각군간유의한차이가없었으나 (81%, 92%, 85%) 치료종료 24주후에는페그인터

11 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 페론알파 2a 단독혹은병합치료군에서라미부딘단독치료군보다유의하게높았다 (43% vs. 29%, 44% vs. 29%). 52 치료종료후 24주추적관찰에서혈청 HBV DNA가 400 copies/ml 미만이며혈청 ALT 정상화가지속되는비율은페그인터페론알파 2a 단독혹은병합치료군이라미부딘단독치료군보다유의하게높았다 (15% vs. 6%, 16% vs. 6%). 52 HBsAg 혈청소실률은페그인터페론알파 2a 단독치료군이 4%, 병합투여치료군이 3% 였고라미부딘단독투여군은혈청소실이없었다. 52 대상간경변증대상간경변증환자 24명을대상으로 32주간페그인터페론알파 2b 100 μg을주 1회투여하고 52 주까지페그인터페론알파 2b 50 μg을주 1회추가로투여한후, 26주추적관찰하면간경변증이없는환자보다대상간경변증환자는 HBeAg 혈청전환과혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 미만을보이는비율이유의하게높았으며 (25% vs. 14%), HBsAg의혈청전환율도높은경향을보였다 (13% vs. 5%). 53 혈청 HBV DNA가양성인대상간경변증에서페그인터페론알파를사용할때는급격한간기능의악화에주의해야한다. 비대상간경변증비대상간경변증인환자에게페그인터페론알파치료는감염및간기능상실로인한사망이초래될수있어금기이다. 치료반응유지및예측인자 HBeAg 양성환자 172명에서페그인터페론알파 2a로 48주간치료후 24주추적관찰하였을때 39% (69/172명) 의환자는 HBeAg가혈청전환되었고 38% (66/172명) 의환자는혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 미만으로되었다. 이상과같은치료반응을보이는환자를추가로 24주추적관찰하면 HBeAg 혈청전환은 86% (59/69명), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (10 5 copies /ml 미만 ) 은 80% (53/66명) 에서유지되었다. 54 HBeAg 음성환자를대상으로 48주간페그인터페론알파 2a 180 μg을주 1회투여한군과여기에라미부딘 100 mg을매일추가로투여한군으로나누어연구한결과, 혈청 HBV DNA가 copies/ml 미만인경우는치료종료 24주후에는각각 43%, 44% 였으며, 치료종료 3년후에는각각 30%, 31% 였다. 55 HBeAg 음성환자에서페그인터페론알파 2a 치료 12주내에혈청 HBV DNA가 PCR검사로검출되지않으면향후바이러스억제효과가유지될확률이높았다. 52 HBeAg 양성인환자를페그인터페론알파 2a로치료할때 HBeAg 혈청소실을기대할수있는가장중요한인자는치료전높은 ALT이며, 다른인자는높은조직활성지표, 낮은혈청 HBV DNA, 낮은 HBeAg 농도등이다. 50 HBV유전자형차이에따른페그인터페론알파치료효과는연구결과가일치하지않지만유전자형 A, B형에서 C, D형보다좋다고알려져있다. 24,51 HBeAg 음성환자에서치료전높은 ALT, 낮은혈청 HBV DNA, 40세이하의연령, 여자, 간생검에서높은조직활성지표를보이면좋은치료반응을기대할수있다. 24,52 약제내성만성 B형간염환자에서페그인터페론알파치료에의한약제내성의임상보고는아직없다. 치료용량, 기간및약물상호작용 HBeAg 양성이나음성환자는모두페그인터페론알파 2a 180 μg을주 1회 48주간투여하는것이일반적이다. HBeAg 음성환자에게페그인터페론알파투여기간을 48주이상증가시키는것이치료효과를높일수있는지는아직확인되지않았다. 페그인터페론알파의치료기간 (24주 vs. 48주 ) 과용량 (90 μg vs. 180 μg) 에대한직접적인대규모이중맹검무작위대조연구결과는아직없다. 페그인터페론알파의약물상호작용은인터페론알파와유사하다

12 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 부작용및안전성만성 B형간염환자들에서페그인터페론알파치료중부작용의빈도와중증도는인터페론알파치료와비슷하다. 다른부작용의발생빈도와경중도는비슷하다. 24 만성 B형간염환자에서페그인터페론알파치료는인터페론알파에비해투여횟수가적고치료효과는높아서, 기존의인터페론알파치료를대체하고있다. 페그인터페론알파치료는경구항바이러스제에비해치료기간이정해져있고치료효과가오래지속되며, 약제내성의발생이없으며, HBsAg 혈청소실을기대할수있는장점이있으나상대적으로치료비용이높고, 주사를맞아야한다는불편함과부작용때문에환자의순응도가낮은단점이있다. 56 따라서페그인터페론알파치료는간경변증이없고, 좋은치료반응을기대할수있는예측인자를가지고있으며, 특히임신계획을가지고있는젊은여자환자와같이일정한치료기간이요구되는경우에초치료제로우선고려해볼수있다. 향후경구항바이러스제와비교하여만성 B 형간염치료효과에대한비교우위를알아보기위한장기연구와치료에따른부작용을고려하여페그인터페론알파의가장적절한투여기간과투여량을알아보기위한연구가필요하다. 11%), ALT 정상화율이 50-72% 이다. 혈청 HBV DNA가검출되지않는율은교합법 (hybridization) 에의한경우 (10 5 copies/ml 이하 ) 40-70%, PCR 방법으로검사한경우 (400 copies/ ml 이하 ) 30% 정도였다. 라미부딘을 1-3년간투여하면 50% 이상의환자는조직소견이호전되었다 라미부딘을 3-5년간계속투여하면 HBeAg 혈청전환이 40-50% 에서일어나지만, 내성발현율도증가한다. 유전자형내성이생기면시간이경과할수록치료로인한초기조직소견의호전이상쇄된다. 62 HBeAg 음성만성간염라미부딘을 1년간투여할경우혈청 HBV DNA 가교합법또는 PCR 방법으로검출되지않는율이 60-89%, ALT의정상화율이 60-80%, 조직소견이호전된율이 60% 정도였다. 63,64 라미부딘을 2년간투여하였을때에혈청 HBV DNA가검출되지않는율이 56-74%( 위약군 11%), ALT 정상화율이 66-74%( 위약군 36%) 였다. 라미부딘을 4년간투여했을때혈청 HBV DNA가검출되지않는율이 34%, ALT 정상화율이 36% 였다. 라미부딘으로계속치료하였거나, 라미부딘내성으로아데포비어를투여한경우를합친전체치료군은합병증없는 5년생존율이 96% 였고, 항바이러스치료를하지않은대조군의생존율 90% 보다유의하게높았다. 65 라미부딘라미부딘 (lamivudine) 은 2-3 dideoxy-3 - thiacytidine의 (-) enantiomer로 HBV 증식을억 제한다. 라미부딘은인종에따라효과의차이가나 지않으며, 야생형바이러스와 HBeAg 음성변이 종에서도동일하다. 대상간경변증간경변증환자를대상으로 32개월 ( 중앙값 ) 동안시행한무작위대조군연구에서라미부딘치료는위약에비해간경변증합병증의발생률과 (3.4% vs. 8.8%) 간암의발생률을유의하게낮추었으나 (3.9% vs. 7.9%), 라미부딘내성은라미부딘의유익한치료효과를경감시켰다. 66 치료효과 HBeAg 양성만성간염 ALT가상승한간염환자의라미부딘 1년치료성적은 HBeAg 혈청전환율이 16-21% ( 위약군 5% 내외 ), HBeAg 혈청소실률이 17-35% ( 위약군 비대상간경변증비대상간경변증환자에서라미부딘치료는간기능을호전시키고간이식의필요성을줄인다 그러나치료효과가나타나는데 3-6개월이필요하므로간기능악화가너무진행된경우에

13 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 는라미부딘치료가도움이되지않을수있다. 70 비대상간경변증환자에게라미부딘내성이생기면간기능상실로진행될위험이높으므로주의깊게자주관찰해야하며아울러간이식에대한준비가필요하다. 치료반응유지및예측인자 HBeAg 양성만성간염에서라미부딘의효과는치료전 ALT가높을수록 HBeAg 혈청전환율이높다. 21 라미부딘으로 1-2년간치료한후약제를중단하면최소 50% 이상의환자는간염이재발한다. 71,72 환자가젊을수록 (40세미만 ), 치료종료시점에서혈청 HBV DNA가낮을수록, HBeAg 혈청전환후약제투여기간이길수록약제중단후재발이적었다 HBeAg 음성만성간염에서라미부딘으로 1년간치료후중단하면 90% 이상에서간염이재발한다. 라미부딘치료로 HBV DNA가검출되지않으면 1년이상추가로투여하여전체적으로 2년이상투여한이후라미부딘을중단한경우 50% 정도의환자에서간염이재발하였다 환자가젊고치료기간이길수록재발률이감소하였다. 그러나라미부딘을사용하는기간이길수록내성발현율도증가하였다. 약제내성라미부딘에대한내성발현라미부딘으로 1년간치료할때유전자형내성발현율은 14-32%, 5년간치료할때 60-70% 이상이다. 60,79 가장흔한변이는 rtm204v/i로 HBV DNA 중합효소의 YMDD motif (tyrosinemethionine-aspartate-aspartate) 의 methionine 이 valine 또는 isoleucine으로바뀌는변이이다. 치료기간이길수록, 치료전혈청 HBV DNA가높을수록내성발현율이높다. 80 내성이생긴환자의임상경과는매우다양한데, 내성이생기면바이러스돌파현상이먼저생기고대부분그이후에 ALT가상승한다. 내성이생긴후일부환자는심한간염의악화를동반하여간기 능상실로진행하거나사망하기도한다. 81 라미부딘내성발현에대한치료방안라미부딘내성이생긴후투약을중단하면간염의악화가올수있다. 국내의연구결과에의하면라미부딘내성이확인된후투약을중단한만성 B 형간염환자 50명중 15명 (30%) 이 6개월동안 ALT가정상상한치 5배이상으로상승하는간염의악화를경험하였고, 3명은빌리루빈 3.0 mg/dl 이상상승하는비대상간기능상실이발생하여아데포비어를투여받고회복되었다. 82 홍콩에서시행한연구에의하면라미부딘내성이발생한환자 34명에서라미부딘을중단하고평균 20개월동안관찰하였을때 21% 에서 ALT가 5 배이상상승하였고간기능상실예는없었다. 간염의악화는투약중단시점의 ALT가높았던환자에서자주있었다. 83 라미부딘내성이생긴후라미부딘을계속투여한군과중단한군간에간염악화의빈도는비슷하다고알려져있다. 84 그러나라미부딘내성이생긴후에는환자의상태를주의깊게관찰하여간염의심한악화를방지하도록하여야한다. 특히잔여간기능이제한된간경변증환자는라미부딘내성발현으로인한간기능악화가능성에대해주의를해야한다. 바이러스돌파현상을보이는경우내성바이러스유무를확인하고라미부딘투여를중단하고아데포비어 10 mg으로대체하거나, 라미부딘에아데포비어 10 mg을추가하여투여할수있다. 30 다른대처방안으로는라미부딘을중단하고엔테카비어 1 mg으로대체할수있다. 85 라미부딘내성에대한치료로아데포비어로대체하거나, 라미부딘을계속투여하면서아데포비어를추가하여 1-2년간치료하면서비교관찰하였을때두방법은항바이러스효과가유의한차이가없었지만, 아데포비어를추가한방법이추후아데포비어내성발현을유의하게줄일수있었다. 그러므로라미부딘내성발현시아데포비어로대체하여치료하는방법보다라미부딘에아데포비어를추가하는병합치료방법을우선고려한다

14 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No 라미부딘을투여하는중에바이러스돌파현상이관찰되고바이러스내성이확인되면혈청 HBV DNA가높아지고 ALT가상승하기전에아데포비어를추가하는것이그이후에투여하는것보다유의하게항바이러스효과를향상시키고아데포비어내성발현을줄인다. 87,88 라미부딘내성발현환자에서엔테카비어 1.0 mg으로대체하여투여하면 48주간치료후 HBV DNA가검출되지않는율이 21%, HBeAg 혈청소실률이 10%, ALT 정상화율은 75% 로보고되었다. 라미부딘내성발현환자에게엔테카비어로치료할때엔테카비어에대한내성발현율은라미부딘내성이없는환자들에게초치료로투여한경우에비해유의하게높았다. 라미부딘내성이생긴시점에환자의 ALT가정상이고간염의상태가임상또는조직에서경미하며더구나젊은환자라면라미부딘을중단하고주의깊게경과를지켜볼수있다. 그러나투약중단후간염의악화가심할경우만성 B형간염치료가 이드라인에준하여치료를한다. 치료용량, 기간및약물상호작용신기능이정상인경우라미부딘을 1일 1회 100 mg을경구투여한다. 라미부딘은경구투여후빠르게흡수되며 70% 정도가소변으로배설된다. 라미부딘은간에서거의대사되지않으므로간기능상실환자에서용량조절은필요치않다. 신기능저하가있는경우는감량투여한다 ( 표 3). 라미부딘의투여기간은아직확립되어있지않으나 HBeAg 양성만성간염환자의경우 HBeAg 혈청소실이생긴후최소한 1년이상추가투여후에약을중단해볼수있다. 약제중단후간염의재발과악화가능성을염두에두고주의깊게추적관찰해야한다. 87 투약중단후에간염이다시악화되었을때에는이전에라미부딘내성이동반되지않았던경우라면라미부딘을다시투여하거나, 내성발현율이낮은다른항바이러스약제를투여할수있다. HBeAg 음성만성간염환자의경우라미 표 3. 신기능에따른항바이러스제의권장용량 약제 Ccr (ml/min) 권장용량 라미부딘 mg/ 일 첫용량 100 mg/ 일, 유지용량 50 mg/ 일 첫용량 35 mg/ 일, 유지용량 25 mg/ 일 5-14 첫용량 35 mg/ 일, 유지용량 15 mg/ 일 <5 첫용량 35 mg/ 일, 유지용량 10 mg/ 일 아데포비어 mg 매 24시간 mg 매 48시간 mg 매 72시간 < 10, 혈액투석환자 투석시행후 10 mg/ 주 엔테카비어 초치료 라미부딘내성 mg/ 일 1 mg/ 일 mg/ 일 0.5 mg/ 일 mg/ 일 0.3 mg/ 일 < 10, 혈액투석환자 0.05 mg/ 일 0.1 mg/ 일 텔비부딘 mg 매 24시간 mg 매 48시간 < 30( 투석전단계 ) 600 mg 매 72시간 혈액투석환자 투석시행후 600 mg 매 96시간

15 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 부딘의치료기간은일반적으로 2년이상사용하여야하나그정확한투여기간은정해져있지않다. 비대상간경변증환자에서치료효과가관찰되는한지속해서사용하고약제내성발현여부를면밀히관찰하여야한다. 라미부딘은트리메토프림-설파메톡사졸, 지도부딘 (zidovudine), 잘시타빈등과약물상호작용이있는것으로알려져있다. 부작용및안전성약제투여중단후에나타나는재발에의한간염의악화와약제투여중발생하는약제내성에의한간염의악화가중요한부작용이다. 라미부딘사용중에췌장염이발생한사례가 HIV 감염증으로치료받은소아에서보고된바있으나 B형간염으로치료받은환자에서는보고된적이없다. 젖산혈증 (lactic acidosis) 이 HIV 감염자뿐만아니라만성 B 형간염환자에서도보고된바있다. 시판후보고된기타이상반응으로는근육통, 관절염, 피부발진및발열등이있다. 라미부딘은매우안전하며라미부딘투여군에서피로감, 두통및오심등의경미한증상들이위약군과동일한빈도로보고되었다. 라미부딘은만성 B형간염과간경변증환자에서항바이러스효과가크고생화학및조직소견을호전시킨다. 그러나연간 15-20% 의높은빈도로라미부딘내성이발생하며, 내성이생기면기존의유익한치료효과는상쇄되고, 내성바이러스를치료하기위한다른약제에대한내성발현을앞당긴다. 만성 B형간염의자연경과가대부분평생가는것임을고려하여, 간염의악화를막을수있는라미부딘의효과와라미부딘내성발현으로초래되는위험을동시에고려하여치료여부및시작시점을신중히결정하여야한다. 아데포비어아데포비어디피복실 (adefovir dipivoxil, 이하아 데포비어 ) 은경구용핵산유도체로아데포비어의전구약물이다. HBV의역전사및 DNA 중합과정을차단하며 HBV DNA에융합되어연쇄반응을중단시킨다. 아데포비어는야생형및라미부딘내성 HBV의증식을효과적으로억제한다. 치료효과 HBeAg 양성만성간염 HBeAg 양성만성간염환자 515명을대상으로 48주간투약한 3상임상연구결과, 89 아데포비어 10 mg, 아데포비어 30 mg 및위약군에서조직소견의호전은각각 53%, 59%, 25%, HBeAg 혈청전환은각각 12%, 14%, 6% 로아데포비어군과대조군간에유의한차이를보였다. 아데포비어 10 mg, 아데포비어 30 mg, 대조군에서혈청 HBV DNA의감소는각각 3.5, 4.8, 0.6 log 10 copies/ml, ALT 정상화율은각각 48%, 55%, 16% 로아데포비어군과대조군간에유의한차이를보였다. 각군의부작용발생은차이가없었으나아데포비어 30 mg군에서 8% 의환자가신독성 ( 혈청크레아티닌값이치료전기저값보다 0.5 mg/dl 이상증가한경우 ) 이발생하였다. 결과적으로 HBeAg 양성만성간염환자에서아데포비어 1년투약은효과적이었으며위험도-효과를고려할때 10 mg 용량이적합하였다. 그러나아데포비어 10 mg을투여받는환자의약 30% 에서일차치료실패를보인다는보고들이있어아데포비어용량 10 mg은항바이러스효과가상대적으로낮을가능성을시사하였다. 90 HBeAg 음성만성간염 HBeAg 음성만성간염환자 185명에서 48주간아데포비어 10 mg 혹은위약군의효과를비교한연구에서조직소견호전은각각 64%, 33%, ALT 정상화율은각각 72%, 29%, 혈청 HBV DNA가 400 copies/ml 미만으로감소하는경우는각각 51%, 0% 로양군간에유의한차이가있었다 년간아데포비어를투약하였던환자중 67% 에서혈청 HBV DNA가 1,000 copies/ml 미만으로감소하였고, 69% 에서 ALT가정상화되었으며, 73%

16 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 에서간섬유화가호전되었다. 92 대상간경변증 HBeAg 음성환자를대상으로한 3상연구에서 91 간경변증환자가일부포함되어있으나, 대상간경변증환자의초치료제로서아데포비어의효과에대한연구는보고되지않았다. 비대상간경변증아데포비어는비대상간경변증환자의초치료제로서단독연구된바없다. 치료반응유지및치료반응예측인자 HBeAg 양성환자에서 80주 ( 중앙값, 범위 주 ) 의아데포비어투여로 HBeAg 혈청전환된 76명의환자를치료종료후 55주간 ( 중앙값, 범위 5-125주 ) 관찰한결과 69명 (92%) 의환자가 HBeAg 혈청전환을유지하였다. HBeAg 혈청전환유지율이높았던요인으로는비교적긴투여기간, HBe- Ag 혈청전환후아데포비어추가투여등이있다. 93 HBeAg 음성환자에서아데포비어를 1년간투여한후약을중단한경우에바이러스억제가유지되는예는 8% 에불과하였다. 94 5년간투약을지속하였던환자의대부분은치료반응을유지하였으나첫 1년치료후추가반응은적었다. 아데포비어투여로인한혈청 HBV DNA 감소정도는 HBV 유전자형에따라차이가없었다. 95 아데포비어치료반응예측인자에관한연구는많지않으며, HBeAg 양성환자에서 ALT가높은경우 HBeAg 혈청전환율이더높다는보고가있다. 25 약제내성아데포비어에대한내성발현아데포비어내성바이러스는아데포비어에대한감수성을 3-15배정도로저하시키는데, 이는라미부딘내성바이러스가라미부딘에대한감수성을 100배이상감소시키는것에비하면낮은편이다. 그럼에도불구하고아데포비어내성발현은바이 러스돌파현상, 간염의악화, 심지어간기능상실도유발할수있다. 아데포비어내성발현의위험인자로는불충분한바이러스증식억제및단일약제의순차치료등이다. 86,90 항바이러스제초치료군에서아데포비어내성발현은라미부딘에비하여매우낮아 48주의투약기간동안발생한예는없으나 96 96주의투약중아데포비어내성바이러스 (N236T, asparagine이 threonine으로치환 ; A181V/T, alanine이 valine 혹은 threonine으로치환 ) 가발생한다. 97,98 192주간아데포비어치료후아데포비어내성의누적발생률은 4년간 15% 정도였다. HBeAg 음성간염환자에서아데포비어누적내성발생률은투약 1, 2, 3, 4, 5 년에각각 0%, 3%, 11%, 18%, 29% 였다. 92 최근좀더민감한검사방법을이용하여아데포비어내성을관찰한연구에의하면아데포비어투약 1년내에도내성바이러스가존재하며, 2년간투약후 20% 정도에서아데포비어내성이발현되었고, 이들은주로라미부딘내성이발생한환자에서아데포비어단독치료로대체한경우였다. 86,90,99 아데포비어내성발현에대한치료방안아데포비어내성바이러스는라미부딘과엔터카비어에대해감수성이있으나 98 이미라미부딘내성이발생하여아데포비어로대체한환자에서아데포비어내성이발생하였을때라미부딘을다시투약하면짧은시간내라미부딘내성바이러스가다시출현할수있다. 100 라미부딘내성환자에게아데포비어를투여한후반응이불충분한환자에게테노포비어로대체하여투여하였을때혈청 HBV DNA가현저히감소하였으며 101 아데포비어내성환자에게엔터카비어를투여했을때혈청 HBV DNA가검출한계미만으로감소했다는여러보고가있다. 90 다른항바이러스제내성발현에대한아데포비어의치료효과 1. 라미부딘내성대상간질환라미부딘내성을보이는대상간질환환자중아

17 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 데포비어단독투여군과아데포비어및라미부딘병합치료군간에바이러스억제효과와간기능의정상화등은차이가없었으나라미부딘을중단하고아데포비어단독치료로대체하는경우는아데포비어대체첫 12주내에간기능의악화를보이는경우가많았다. 102 최근연구에따르면라미부딘내성환자에게아데포비어단일약제로대체하는경우는아데포비어와라미부딘병합치료에비하여아데포비어내성발현의위험도가증가하였다. 86,99 2. 라미부딘내성비대상간질환라미부딘내성을보인간이식전또는간이식후의환자각각 128명및 196명에서아데포비어를라미부딘에추가하여투여하면혈청 HBV DNA가 3-4 log 10 copies/ml 정도감소하며이효과는투약기간동안유지되었다 주간투약을유지하였던간이식전환자의 81% 와간이식후환자의 34% 는혈청 HBV DNA가 400 copies/ml 로감소하였고각각 76% 와 49% 에서 ALT가정상화되었다. 이식전환자의 92% 이상에서 Child-Turcotte-Pugh 점수가개선되었으며 1년생존율은이식전환자가 84%, 이식후환자가 93% 였다. 226명의이식전환자에서 96주간아데포비어치료로바이러스억제가 1,000 copies/ml 미만으로유지되었던비율은 65% 였고이들은 48주치료후 ALT, 알부민, 빌리루빈, 프로트롬빈시간이각각 77%, 76%, 60%, 84% 에서정상화되었고, Child-Turcotte-Pugh 점수및 Model for end stage liver disease (MELD) 점수가개선되었다. 103 라미부딘내성을보인비대상간경변증환자 (n=40) 와대상간경변증환자 (n=44) 에서의아데포비어효과를비교한우리나라연구에의하면 104 혈청 HBV DNA가검출되지않는율은 (0.5 pg/ml 미만 ) 비대상간경변증과대상간경변증군에서각각 50.9%, 83.3%, ALT 정상화율은각각 70.8%, 56.6% 였고, HBeAg 혈청소실은각각 10.9% 와 6.7%, HBeAg 혈청전환은각각 8.7% 와 6.7% 였다. 아데포비어를계속투여했던비대상간경변증군의 Child-Turcotte-Pugh 점수는평균 9.1에서 6.9로 유의하게감소하였다. 3. 라미부딘내성이발생한경우아데포비어치료시작시점라미부딘내성이발생한 HBeAg 음성환자 74명을대상으로아데포비어투여시점을달리하여 (A 군, HBV DNA 6 log 10 copies/ml 이상이며 ALT 상승, n=46; B군, HBV DNA 3-6 log 10 copies/ml 이며 ALT 정상, n=28) 2년간관찰한연구에서, 88 아데포비어투약 12주째혈청 HBV DNA가 A군이 46%, B군이 100% 에서검출되지않았다. B군은 21 개월의투약기간동안혈청 HBV DNA가계속검출되지않았으나, A군은검출되지않는율이투약 12개월째 62%, 24개월째 78% 로서서히증가하였다. 2년간의바이러스반응은 A군과 B군이각각 78%, 100% 였으며, ALT는 B군은계속정상을유지하였으나 A군은투약 6개월에 50%, 12개월에 72%, 24개월에 93% 로 B군에비하여느리게정상화되었다. 그러므로라미부딘내성이발생한경우항바이러스효과를극대화하기위해서는아데포비어를바이러스돌파와함께유전자형변이가검출되는시기부터투여하는것이바람직하며, 아데포비어로대체하는것보다는라미부딘과아데포비어를병합치료하는방법이추후아데포비어내성을줄일수있을것으로생각한다. 치료용량, 기간및약물상호작용신기능이정상인경우아데포비어를 1일 1회 10 mg을경구투여하고, 신기능이저하된경우는투여간격을조절한다 ( 표 3). HBeAg 양성만성간염환자는 HBeAg이혈청소실된시점에서 1년이상추가로투약한후중단을고려할수있다. 혈청 HBV DNA는계속억제되지만 HBeAg 혈청전환이되지않는환자는계속투약한다. HBeAg 음성인환자는치료반응을유지하기위해장기치료가필요하다. 94 라미부딘내성환자로서특히비대상간경변증이있거나간이식후재발한경우는장기치료가필

18 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No 요하다. 항바이러스제초치료군의 30% 는아데포비어에대한일차치료실패를보인다. 이러한군은약제의대체를고려한다. 아데포비어는신장으로배설되므로신기능을감소시키는약물또는세뇨관분비에경쟁적으로작용하는약물과같이투여할때각각약물의혈중농도를증가시킬수있으므로이상반응에대해주의깊게관찰해야한다. 아데포비어는일반적으로 CYP450 효소를저해하지않으며 CYP450 효소를유도할가능성은알려져있지않다. 사이클로스포린및타크로리무스농도에대한영향도알려져있지않다. 임산부에대해잘고안된연구는아직없다 (pregnancy category C). 부작용및안전성아데포비어 10 mg은 3상임상연구에서위약군과비슷한정도의부작용을보여주었다. 4-5년투약한대상간질환환자는 3% 에서신독성을보였다. 투약첫 1년간간이식환자는 12%, 비대상간경변증환자는 28% 에서신독성이발생하였다. 30 간이식환자혹은비대상간경변증환자에서신독성발생률이높은이유는다른신독성약제의동시사용, 비대상간경변증의진행 ( 간신증후군 ) 등과관련이있을것으로생각되며아데포비어의직접적인영향은확실치않다. 신기능상실로진행할가능성이높은환자, 그리고 1년이상아데포비어를투약하는환자는혈청크레아티닌치를 3개월간격으로확인하는것이바람직하다. 이미신기능상실을동반한환자는투여간격을조절하고, 신기능검사를좀더빈번히할필요가있다. 아데포비어는야생형및라미부딘내성바이러스에효과적인항바이러스제이다. 항바이러스효과가강력하다고할수는없으나초치료환자에서내성발현이낮으므로초치료약제로투여할수있으며, 타약제내성바이러스에대한구원치료제로서단독혹은병합투여할수있다. 초치료시점에서다른약제와병합치료의효과, 대상간경변증 환자의단일초치료와병합치료의효과에대한추가연구가필요하다. 엔테카비어엔테카비어 (entecavir) 는 deoxy-guanosine nucleoside analogue로서 in vitro와동물실험, 그리고만성 B형간염환자에서강력한 HBV 억제효과를가지고있다 엔테카비어는배양액에서야생형바이러스에대해라미부딘이나아데포비어와비교하여약 100배이상의바이러스억제효과가있다. 생체내에서활성화형태인 entecavirtriphosphate로빠르게전환되어 HBV DNA 중합효소의시동 (priming), 전유전체 (pregenomic) mrna 로부터 HBV DNA 음성가닥의역전사, 그리고 HBV DNA 양성가닥합성의세단계를억제하여항바이러스효과를나타낸다. 110,111 치료효과 HBeAg 양성만성간염엔테카비어 (0.5 mg/ 일 ) 와라미부딘 (100 mg/ 일 ) 의 48주간치료효과를비교한 3상임상연구에의하면조직소견의호전 (72% vs. 62%), 혈청 HBV DNA 감소 (-6.9 vs log 10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (300 copies/ml 미만, 67% vs. 36%) 및 ALT 정상화율 (68% vs. 60%) 에있어서엔테카비어가라미부딘보다우월하였다. 그러나 HBeAg 혈청소실이나혈청전환에있어서는두군간에차이가없었다 (HBeAg 혈청소실, 22% vs. 20%; 혈청전환, 21% vs. 18%). 107,109 48주째에부분반응 (bdna 로 HBV DNA<0.7 MEq/mL이지만 HBeAg 양성이거나 ALT 이상 ) 을보인피험자들 ( 엔테카비어군총 354명중 243 명 ) 에게엔테카비어를 48주더투여했을때혈청 HBeAg이엔테카비어투여군과라미부딘투여군에서각각 15% 와 18% 에서추가로소실되었으며, 혈청 HBV DNA가 PCR검사에서검출되지않는율도각각 54% 와 16% 추가되었다 주간의치료후부분반응을보인 151명 ( 총 243명중 151명 )

19 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 의피험자중 122명에게엔테카비어 (1 mg) 를 1년간더투여하여총 3년간치료했을때이들중 31% 에서 HBeAg 혈청소실이되었으며 16% 에서혈청전환이되었다. 113 엔테카비어치료 3년간의누적결과를종합하면 82% 에서혈청 HBV DNA가 PCR 방법으로검출되지않았으며, 90% 에서 ALT가정상화되었고, HBeAg 혈청소실과혈청전환이각각 49%, 39% 에서있었다. 113 엔테카비어 (0.5 mg) 와아데포비어 (10 mg) 의 52주간치료효과를비교한연구중 24주의예비결과에서엔테카비어는아데포비어와비교하여우월한혈청 HBV DNA 감소효과를보였다. 치료시작후 24주에시행한혈청 HBV DNA가검출되지않는율은엔테카비어치료군 45%, 아데포비어치료군 13% 로엔테카비어군이높았으며이는치료후 10주째에시행한바이러스정량검사결과와도일치하였다. 장기예후등에대해서는추후연구가더필요하다. 114 HBeAg 음성만성간염엔테카비어 (0.5 mg) 와라미부딘 (100 mg) 의 48 주간치료효과를비교한연구에서조직소견의호전 (70% vs. 61%), 혈청 HBV DNA의감소 (-5.0 vs log10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (90% vs. 72%) 및 ALT 정상화율 (78% vs. 71%) 은엔테카비어가라미부딘보다우월하였다. 108 대상간경변증대상간경변증환자를대상으로한엔테카비어의치료성적은아직제한적이다. 엔테카비어 3상임상시험에포함된간경변증환자중엔테카비어투여군과라미부딘투여군간의치료효과를비교한결과에따르면조직소견의호전 (HBeAg 양성, 76% vs. 67%; HBeAg 음성, 74% vs. 54%), ALT 정상화 (HBeAg 양성, 60% vs. 52%; HBeAg 음성, 79% vs. 57%) 및혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (HBeAg 양성, 96% vs. 59%; HBeAg 음성, 95% vs. 57%) 에있어서엔테카비어가라미부딘보다우월하였다. 라미부딘내성인대상간경변증환자에서도엔테카비어가라미부딘보다우월하였다. 115 비대상간경변증비대상간경변증환자를대상으로한엔테카비어의효과와안전성에관한연구는현재진행중이다. 치료반응유지및예측인자 48주째에완전반응 (HBeAg 양성환자- bdna assay로 HBV DNA <0.7 MEq/mL, HBeAg 혈청소실, 정상 ALT; HBeAg 음성환자- bdna assay로 HBV DNA<0.7 MEq/mL, HBeAg 음성의유지, 정상 ALT) 에이른환자는투약을중단하고 24주동안추적관찰후안전성과반응기간을평가하였다. HBeAg 양성환자의 82%, HBeAg 음성환자의경우이보다낮은 48% 에서 6개월째치료반응이유지되었으며, 라미부딘내성환자에서는완전반응을보였던 13명중 38% 인 5명에서치료종료 6개월후치료반응이유지되었다. 85,107,108 현재까지적정한치료기간에대한연구결과는없다. 엔테카비어의효과는혈청 HBV DNA의감소나조직소견의호전에있어서인종과 HBV 유전자형에따른차이가없었다. HBeAg 양성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서 43명의한국인환자가포함되었으며이들의치료반응도크게다르지않았다. HBeAg 혈청전환율은치료전 ALT가정상인환자에서낮게보고되었다 ( 치료전 ALT가각각정상상한치의 <2배, 2-5배, 5배, 12%, 23%, 39%). 116 엔테카비어혹은라미부딘치료중또는치료후추적관찰중인환자를대상으로 120주째에 HBsAg 혈청소실여부를조사한결과에따르면, 총 709명의환자중 4% 인 28명 ( 엔테카비어 18/354, 라미부딘 10/355) 에서 HBsAg이혈청소실되었는데, 유전자형 A 혹은 D, 남자, 백인, 치료

20 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 주째 HBeAg 혈청전환이일어난경우 HBsAg 혈청소실률이높았으며치료약제에따른차이는없었다. 117 약제내성엔테카비어에대한내성발현엔테카비어에대한내성은먼저 M204V/I 선택이일어난후 rti169, rtt184, rts202, rtm250의추가변이가일어나는 two-hit mechanism 에의해발생하는것으로알려져있다. 118 이러한유전자형변이중에서도일부조합형만이바이러스돌파현상을일으키는것으로보인다. 즉라미부딘내성변이인 M204V가있으면서추가로내성변이가일어났을때에만엔테카비어에대한감수성이유의하게감소하였다. 119 이전에치료를받지않았던만성 B형간염환자들중 663명, 278명, 149명및 120명의환자가각각 1년, 2년, 3년, 4년에걸쳐엔테카비어를투여받았으며이들을대상으로치료시작시와치료중내성여부에대한검체분석 (48주, 96주, 144주, 192 주째또는투여종료시에 HBV 유전자형및표현형내성출현여부 ) 을시행하였다. 엔테카비어내성변이에의한바이러스돌파는 1년, 2년, 3년, 4 년에각각 0.1%, 0%, 0.7%, 0% 로 4년누적내성발현율은 0.8% 였는데, 이는다른경구용항바이러스제와비교하여낮은수치이다. 120 그러나위의연구에서는다른약제의경우와는달리엔테카비어비반응군을매 48주마다탈락시켜서최종분석에포함시키지않고분석하였다. 다른약제의경우약제를지속적으로투여하면반응군에비하여비반응군에서약제내성발현율이높았으므로엔테카비어의경우비반응군을포함시킨다른약제의경우보다내성발현율이낮게평가되었을가능성이있으며, 향후추가연구나임상성적비교를통한재검증이필요하다. 엔테카비어내성발현에대한치료방안엔테카비어장기투여에의해내성이발현한환자에게엔테카비어를계속투여한경우 7% 의환 자는혈청 HBV DNA가소실되었다. 121 엔테카비어에대한내성이발생한후지속적으로간질환이악화되는경우나비대상간경변증이있는경우, 간이식후 B형간염이재감염된경우, 그리고면역억제제를필요로하는환자에게아데포비어혹은테노포비어등다른항바이러스제투여를고려해볼수있으나이에대한반응은아직잘알려져있지않다. 다른항바이러스제내성발현에대한엔테카비어의치료효과 1. 라미부딘내성환자 HBeAg 양성이고라미부딘내성환자에서엔테카비어 (1.0 mg/ 일 ) 는라미부딘 (100 mg/ 일 ) 과비교하여 48주간치료후에조직소견의호전 (55% vs. 28%), 혈청 HBV DNA의감소 (-5.14 vs log 10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (21% vs. 1%), HBeAg 혈청소실 (10% vs. 3%), ALT 정상화율 (75% vs. 23%) 에있어서유의하게우수한효과를보였다. 85 그러나이러한치료반응은초치료환자에비해낮았다. 1년치료후 7% 에서엔테카비어내성유전자형변이가발생하였고, 1.6% 의환자는바이러스돌파현상을보였다. 122 라미부딘내성환자는초치료환자에비해엔테카비어에대한내성이빨리나타나는데, 라미부딘내성환자 187명, 146명, 80명및 53명이각각 1년, 2년, 3년, 4년에걸쳐엔테카비어를투여받았을때바이러스돌파현상은각각 1%, 10%, 16%, 15% 에서발생하여바이러스돌파현상의 4년누적발생률은 39.5% 였다. 120 이상의성적은초치료환자와비교하여높은빈도이다. 앞서기술한바와같이라미부딘내성인간경변증환자에서도조직소견호전을포함한치료효과에서엔테카비어가라미부딘보다우월하였다 아데포비어내성환자엔테카비어는 in vitro에서아데포비어내성바이러스의증식억제효과가있었다. 98 아데포비어내성환자에서엔테카비어의효과에관한사례보

21 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 고가있다. 90 치료용량, 기간및약물상호작용약물의흡수가음식물에의하여영향을받으므로 1일 1회공복시 ( 식사 2시간후또는최소 2시간전 ) 경구로투여한다. 신기능이정상인초치료환자는 1일 0.5 mg을사용하고라미부딘내성환자는 1일 1.0 mg을사용하며, 신기능이저하된경우는감량투여한다 ( 표 3). 123,124 라미부딘이나아데포비어에근거하여치료기간을정하면 HBeAg 양성환자는 HBeAg 혈청소실이일어난후 1년이상의추가투여를권고한다. HBeAg 혈청전환이일어나지않는환자의경우약제의사용기간이증가함에따라혈청전환율이증가하므로계속사용할것을권고하지만, 빈도가높지는않으나치료기간이증가함에따라엔테카비어내성발현의위험이있음을고려해야한다. 치료종료후재발한환자의경우재치료를시도할수있다. HBeAg 음성환자의치료효과유지에관한자료는부족하나 48주치료종료 6개월후시행한추적검사의 48% 에서치료반응이유지되고있으므로반수가넘는환자들은치료종료 1년이내에재발을경험할것으로예상한다. 4,108 그러므로이환자들에게 1년이상계속사용할것을권고하며, 향후적정치료기간에대한추가연구가필요하다. 엔테카비어는 CYP450 효소계의기질이나저해제, 유도제가아니므로 CYP450 효소계에의해대사되거나이를저해또는유도하는약물과의병용에영향을받지않을것으로보인다. 125 주로신장으로배설되기때문에신기능을감소시키거나능동적인세뇨관분비에경쟁적인약물과의병용투여는이들약물의혈중농도를상승시킬수있으나아직이들약물과의상호작용에대한자료는없다. 126 라미부딘, 아데포비어및테노포비어와병용시유의한약물상호작용을초래하지않으며, 스타부딘 (stavudine), 디다노신 (didanosine), 아바카비어 (abacavir) 및지도부딘과같은약제의 HIV 치료효과에영향을주지않는다. 127 사이클로스포린 이나타크로리무스치료를받고있는 HBV 감염간이식수여자를대상으로한소규모의예비연구에의하면엔테카비어노출량은정상신기능을가진건강한피험자와비교할때약 2배였다. 125 그러므로이약과사이클로스포린또는타크로리무스와같이신기능에영향을미칠수있는면역억제제를투여중인간이식수여자는신기능을주의하여관찰해야한다. 임산부에대해잘고안된연구는아직없다 (pregnancy category C). 부작용및안전성엔테카비어의부작용은라미부딘과유사하고, 서로다른지역, 연령, 성별및인종사이에서도유사하였으며, 투약중단에이르게하는이상반응은드물었다 마우스에서사람용량의 30배내지 40배의엔테카비어를투여하였을때폐선종과신경교종, 그리고간암의발생이증가하였다. 128 그러나현재까지의임상연구에서엔테카비어를투여받은환자들과라미부딘을투여받은환자들사이에간암과다른신생물의발생빈도는차이가없었다. 85 향후이에대해계속주시할필요가있다. 엔테카비어는이전에항바이러스치료를받지않았던환자에서는항바이러스효과가우수하며내성발현율이낮다. 라미부딘에내성이생긴환자는초치료환자보다치료반응률이낮았으며바이러스돌파현상의빈도도높았다. 현재라미부딘과아데포비어이외의다른항바이러스제와엔테카비어의비교연구결과가없는상황이며, 엔테카비어의적정치료기간, 장기간사용시의안전성, 예후에미치는효과및유지요법에대한자료는제한적이다. 그러므로치료를시작함에있어서신중을기해야하며이에대한추가연구가필요하다. 클레부딘클레부딘 (clevudine, 1-(2-deoxy-2-fluoro-β-Larabinofuranosyl) thymidine, L-FMAU) 은 py

22 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No rimidine nucleoside analogue로 in vitro에서 HBV 의증식을현저히억제하며, Epstein-Barr virus의증식도부분적으로억제한다 Woodchuck hepatitis virus (WHV) 에감염된 woodchucks에클레부딘 (10 mg/kg) 을 4주간투여하였을때바이러스가현저히감소하였으며 (-8 log 10 copies/ml), 바이러스의증식억제효과는투여중단후 12주이상유지되었다. 132 클레부딘을 12주간투여하였을때는 56주까지혈청 WHV DNA가검출되지않았다 상임상연구에서 4주간클레부딘투여후 HBV 억제효과는 24주까지유지되었고, 주간클레부딘을투여한임상연구 (30 mg, 32명 ) 에서 12주째혈청 HBV DNA가 log 10 copies/ml로감소하여투여기간중 HBV 증식이현저히억제되었으며, 투여중단후 24주째혈청 HBV DNA가 log 10 copies/ml 로감소하여항바이러스효과가 6개월까지유지되었다. 135 치료효과 HBeAg 양성만성간염한국인을대상으로클레부딘 (30 mg/ 일, 182명 ) 과위약 (61명) 을 24주간투여한 3상임상연구에서혈청 HBV DNA의감소 (-5.1 vs log 10 copies/ml), HBV DNA가검출되지않는율 (300 copies/ml 미만 ) (59% vs. 0%) 및 ALT 정상화율 (68.2% vs. 17.5%) 은클레부딘이위약보다유의하게높았다. 그러나 HBeAg 혈청소실이나혈청전환은두군간에차이가없었다 (HBeAg 혈청소실, 11.1% vs. 12.3%; 혈청전환, 7.6% vs. 8.8%). 136 클레부딘 30 mg을 24주간투여후유지요법으로 10 mg을 24주간추가로투여한임상연구 (39명) 에서혈청 HBV DNA가검출되지않는율은 24주에 53%, 48주에 68% 였으며, ALT 정상화율은각각 82%, 89%, HBeAg 혈청소실은각각 8%, 16% 였다. 137 HBeAg 음성만성간염한국인을대상으로클레부딘 (30 mg/ 일, 63명 ) 과 위약 (23명) 을 24주간투여한 3상임상연구에서혈청 HBV DNA의감소 (-4.25 vs log 10 copies/ ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (92.1% vs. 0%) 및 ALT 정상화율 (74.6% vs. 33.3%) 은클레부딘이위약보다유의하게높았다. 138 클레부딘 30 mg을 24주간투여하고유지요법으로 10 mg을추가로 24주투여한임상연구 (15명) 에서혈청 HBV가검출되지않는율은 24주에 100%, 48주에 100% 였으며, ALT 정상화율은각각 67%, 100% 였다. 137 대상및비대상간경변증간경변증환자를대상으로클레부딘 30 mg을 8-16주간투여한소규모연구 (14명) 에서혈청 HBV DNA의감소는 -3.0 log 10 copies/ml ( 기저 HBV DNA 6.1 log 10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가 300 copies/ml 미만으로감소한경우는 29%, ALT 정상화율은 50% 였다. 이중 3명의비대상간경변증환자는모두혈청 HBV DNA가 400 copies/ml 미만으로감소하였다. 139 치료반응유지및예측인자 HBeAg 양성만성간염환자를대상으로클레부딘 (30 mg/ 일, 182명 ) 과위약 (61명) 을 24주간투여한 3상임상연구에서투약중지후 24주까지경과관찰하였을때클레부딘투여군은혈청 HBV DNA의감소가 log 10 copies/ml ( 위약군 log 10 copies/ml), ALT 정상화가 61.2%( 위약군 28%) 로 HBV 억제효과가유지되었으나, HBeAg 혈청소실이나혈청전환은두군간에차이가없었다 (HBeAg 혈청소실, 15.3% vs. 12.0%; 혈청전환, 10.0% vs. 12.0%). 136 HBeAg 음성만성간염환자를대상으로클레부딘 (30 mg/ 일, 63명 ) 과위약 (23명) 을 24주간투여한 3상임상연구에서투약중지후 24주까지경과관찰에서혈청 HBV DNA의감소는 log 10 copies/ml ( 위약군 log 10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율은 16.4%, ALT 정상화율은 70.5%( 위약군 28.6%) 였다

23 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 약제내성클레부딘에대한내성발현 HBeAg 양성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서 HBV 유전자변이는 24주째까지클레부딘투여군 182명중 5명에서 rta181a/t, rta181t, rtv191v/i 변이가관찰되었으나혈청 HBV DNA의돌파현상은없었다. 위약군 61명중 4명에서도 rtl132m, rta181s, rtv191v/i 변이가관찰되었다. 136 HBeAg 음성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서 HBV 유전자변이는클레부딘투여군과위약군에서 24주간투약기간중관찰되지않았다. 138 클레부딘내성발현에대한치료방안클레부딘의 24주간투여연구에서는내성발현이없었으나장기투여에따른내성발현및양상이밝혀진후이에대한치료방안이강구되어야한다. 다른항바이러스제내성발현에대한클레부딘의치료효과라미부딘내성 HBV (M204I, L180M+M204V) 에대하여 in vitro 실험에서클레부딘은내성을나타내었다. 131 따라서라미부딘내성발현 HBV에대해서클레부딘의투여는효과가없을것으로생각된다. 치료용량, 기간및약물상호작용신기능이정상인경우 1일 1회 30 mg을경구투여한다. 약물의흡수가식사상태에서감소하나생체이용률은일정하다. 투여기간에대한임상연구결과는없으나다른항바이러스제의투여기간에준한다. 클레부딘은주로신장을통하여소변으로배설된다. 3상임상연구에서크레아티닌청소율이 60 ml/min 미만은제외되어신기능저하에따른클레부딘용량에대한임상연구가필요하다. 클레부딘은 in vitro 실험에서 CYP450 효소계에 대한저해제로작용하지않음이확인되었으나, 기질여부, 유도여부에대해연구된바는없다. 주로신장으로배설되기때문에신기능을감소시키거나능동적인세뇨관분비에경쟁적인약물과의병용투여는이들약물의혈중농도를상승시킬수있으나아직이들약물과의상호작용에대한자료는없다. 부작용및안전성 HBeAg 양성및음성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서클레부딘의투약중단에이르게하는이상반응은없었다. 클레부딘투여군과위약군에서발생한이상반응은비슷하였으며상기도감염증상, 무력감, 소화불량, 복통및두통등이있었다. 136,138 동물의생식독성시험에서투약에기인한기형이나발달변이는나타나지않았으나, 임산부에대한연구는없다. 클레부딘은 HBeAg 양성및음성만성간염에서항바이러스효과가강력하고, 안전성이확보되었으며, 투약중단후에도항바이러스효과가 6개월까지지속되었다. 향후장기임상연구결과, 약제내성, 다른항바이러스제와의비교임상및약물상호작용에관한연구가필요하다. 텔비부딘텔비부딘 (telbivudine, L-dT) 은 thymidine의 L-nucleoside analogue (levo 형태, β-l-2 - thymidine) 로 HBV에특이적인항바이러스효과를보이며, HIV 등다른인체바이러스에는항바이러스효과가없다 텔비부딘은라미부딘과는달리두번째가닥의 HBV DNA 합성을특이하게선택적으로억제하는 pyrimidine nucleoside analogue이다 상임상연구를통해텔비부딘은라미부딘에비해낮은내성률과강력한바이러스억제능력을보여주었다. 145,146 텔비부딘의효능과안전성평가를위해라미부딘을대조군으로 3상임상연구가 20개

24 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 국가에서만성간염환자 1,367명을대상으로진행중이다 이임상연구에는한국인환자 101명이포함되어있다. 152 치료효과 HBeAg 양성만성간염 HBeAg 양성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서텔비부딘 (458명, 600 mg/ 일 ) 과라미부딘 (463명, 100 mg/ 일 ) 을 96주간투여하였을때기저치로부터혈청 HBV DNA의감소정도 (-5.7 vs log 10 copies/ml), 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (300 copies/ml 미만, 56% vs. 39%), ALT 정상화율 (70% vs. 62%) 이텔비부딘치료군이의미있게높았다. 149 이연구에서두군간에 HBeAg 혈청소실 (34% vs. 29%) 과 HBeAg 혈청전환 (29% vs. 24%) 은차이가없었지만, ALT가정상상한치의 2배보다높은경우에는텔비부딘치료군이라미부딘치료군보다의미있게높았다 (HBeAg 혈청소실, 42% vs. 32%; 혈청전환, 37% vs. 27%). 151 텔비부딘과아데포비어를 24주간투여하였을때 HBV DNA의감소정도 (-6.30 vs log 10 copies/ml) 와혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (300 copies/ml 미만, 39% vs. 12%) 은텔비부딘치료군이아데포비어치료군보다의미있게높았고, HBV DNA가 5 log 10 copies/ml 이상으로상승되어있는경우는텔비부딘치료군이아데포비어치료군보다의미있게낮았다 (5% vs. 42%). 52주째에도 HBV DNA의감소정도 (-6.56 vs log 10 copies/ml) 와 HBV DNA가검출되지않는율 (60% vs. 40%) 은텔비부딘치료군이아데포비어치료군보다의미있게높았으며, 평균혈청 HBV DNA(3.01 vs log 10 copies/ml) 와 1차치료실패율 (HBV DNA가 5 log 10 copies/ml 이상으로 52주까지상승되어있는경우, 2% vs. 29%) 은텔비부딘치료군이아데포비어치료군보다의미있게낮았다. 148 HBeAg 음성만성간염 HBeAg 음성만성간염환자를대상으로한 3상임상연구에서텔비부딘 (222명) 을 96주간투여하였을때라미부딘 (224명) 을투여한경우보다기저치로부터의혈청 HBV DNA의감소정도 (-5.0 vs log 10 copies/ ml) 와, 혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (300 copies/ml 미만, 82% vs. 57%) 이의미있게높았다. 153 대상간경변증대상간경변증환자만을대상으로텔비부딘임상연구는별도로진행하지않았다. 3상임상연구에대상간경변증환자가포함되어있으나대상간경변증을따로분석하지는않았다. 비대상간경변증비대상간경변증환자를대상으로텔비부딘 600 mg 또는라미부딘 100 mg을매일투여하여치료반응과부작용및안전성을검토하는임상시험이진행중이다. 치료반응유지및예측인자 3상임상연구대상자에서텔비부딘을투여받은 HBeAg 양성환자 458명가운데텔비부딘을 1년이상투여하고, 혈청 HBV DNA가 10 5 copies/ml 이하이며 HBeAg이혈청소실된환자가 134명이었으며, 이들중 39명에서텔비부딘을중단하였는데, 약을중단한후평균 29.1주동안 32명 (82%) 에서치료효과가유지되었으며재발은대부분 6개월내에발생하였다. 154 재발환자에서텔비부딘을재투여한후 89% 에서혈청 HBV DNA가 10 4 copies/ ml 이하로감소하였다. 텔비부딘투여후 24주째에바이러스억제의정도를평가하여 96주째의치료반응을예측할수있다. 149,153,155,156 HBeAg 양성환자에서텔비부딘또는라미부딘투여후 24주째에혈청 HBV DNA가 PCR에서검출되지않은경우 (300 copies/ml 미만 ) 2년째에 HBeAg 혈청소실이 46%, 혈청 HBV DNA가검출되지않는율이 78%, ALT 정상화율이 82%, 내성발현율이 4% 였다. 149,156 HBeAg 음성

25 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 환자에서텔비부딘투여후 24주째에혈청 HBV DNA가 PCR에서검출되지않은경우 2년치료후혈청 HBV DNA가 PCR검사에서검출되지않는율이 88%, 내성발현율이 2% 였다. 153,157 약제내성텔비부딘에대한내성발현텔비부딘내성발현율은라미부딘보다낮았으며, HBeAg 양성환자에서 1년째에각각 4.4%, 9.1%, 2년째에각각 21.6%, 35% 였고, HBeAg 음성환자에서 1년째에각각 2.7%, 9.8%, 2년째에각각 8.6%, 21.9% 였다. 4,148,149,150 3상임상시험에참여한한국인환자 101명가운데텔비부딘을투여받은 54명에서 1년까지는내성이발생하지않았으나, 장기간투여할때내성발생가능성에대하여는검토가필요하다. 152 치료 24주째혈청 HBV DNA가 PCR에서검출되지않은경우 (< 300 copies/ml) 에치료 2년째의내성발현율이낮았다 (HBeAg 양성, 4%; HBeAg 음성, 2%). 반면치료 24주째의혈청 HBV DNA가 10 4 copies/ml 이상인경우에서는치료 2년째의내성발현율이높았다 (HBeAg 양성, 30%; HBeAg 음성 60%). 149,153 텔비부딘이라미부딘보다낮은내성발현율을보인것은텔비부딘의항바이러스효과가라미부딘보다강력하여변이종발생의빈도를줄이고, 텔비부딘은라미부딘과다르게 rtm204v 변이종에는항바이러스효과가있어 rtm204v 변이종의생성을차단하기때문이다. 텔비부딘내성은대부분 rtm204i 변이종바이러스에의하여유발된다. 드시텔비부딘을중단해야한다. 텔비부딘내성이있는환자 (21명) 에서아데포비어를추가하거나대체하는구조요법을시행한 15 명의환자가운데 2명이 HBeAg가혈청소실되었고, 혈청 HBV DNA는구조요법전 8.9±2.1 log 10 copies/ml에서 3.8±1.8 log 10 copies/ml로감소하였다. 158 치료용량, 기간및약물상호작용신기능이정상인경우 1일 1회 600 mg을경구투여한다. 약물의흡수가음식물투여에영향을받지않는다. 텔비부딘은빠르게흡수되어 시간에최대약물농도에도달한다. 또한텔비부딘은약물역동학결과가성별에의하여영향을받지않는다 텔비부딘은신장을통해배설되기때문에신기능이저하된경우에텔비부딘의반감기가길어지므로중등도및중증신기능장애가있는경우에텔비부딘의투여간격을조절한다 ( 표 3). 162 HBeAg 양성만성간염에서는치료목표점인혈청 HBV DNA가검출되지않고 HBeAg 혈청소실이나혈청전환에도달하면 1년이상추가투여후투여중단을고려할수있다. 154 HBeAg 음성만성간염환자에서는 HBV DNA가 PCR 방법으로측정되지않을때까지치료를지속해야하며, 적정한치료종료시점에대해서는연구가더필요하다. 텔비부딘은 CYP450에의하여대사되지않고주로신장으로제거된다. Allopurinol 이나 probenecid 처럼뉴클레오사이드의제거를억제하는약물과병용투여할때주의해야한다. 텔비부딘과라미부딘및아데포비어사이에약물상호작용이없었다. 텔비부딘내성발현에대한치료방안 In vitro에서 M204I 변이종에대한교차내성분석에서야생형 HBV에대한억제효과에도달하려면아데포비어는 1.8배, 테노포비어는 2.1배, 엔테카비어는 471배의농도가필요하였다. 119 따라서텔비부딘내성환자에서아데포비어, 테노포비어, 엔테카비어로대체하는것을고려할수있다. 4 텔비부딘내성이있는경우엔테카비어로대체할때반 부작용및안전성텔비부딘투여후부작용은라미부딘투여군과유의한차이는없었다. 크레아틴키나아제 (creatinine kinase, CK) 상승이 2-9% 에서관찰되었고대부분의 CK 상승은임상적으로비특이적이고의미가없었으나텔비부딘사용시 CK에대한모니터링이권장된다. 특별한원인 ( 심한운동등 ) 없이 CK 상승이지속되면근질환에대한검사가필

26 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 13. No 요하다. 텔비부딘은전임상연구에서유전독성, 생식독성, 발암성을보이지않았다. 162,163 텔비부딘은동물연구에서인체사용량의 6-375배에해당하는용량 (1,000 mg/kg) 에서도태아에독성이나타나지않았다 (pregnancy category B). 164 아직임산부에대한텔비부딘의임상연구결과가없지만약물투여의이점이태아에대한위험성을상회하여항바이러스요법이필요한 B형간염임산부에서우선적으로고려할수있다. 텔비부딘은항바이러스효과가라미부딘보다강력하고, 안전성이확보된항바이러스제이다. 텔비부딘내성 HBV 발현율이라미부딘보다는낮으나텔비부딘장기치료를하는경우문제점으로지적되고있다. 텔비부딘투여 24주째혈청 HBV DNA 억제의정도에따라 2년째의내성발현및 HBV DNA PCR 음성이예측되므로이에따른장기치료를고려할수있다. 텔비부딘은임산부약물 category B로서산모가항바이러스요법이필요한경우우선적으로권장된다. 테노포비어및엠트리시타빈 테노포비어는아직만성 B형간염에서사용허가를받지못하였기때문에발표된연구결과는제한적이다. 101,165,166 최근발표된 HBeAg 양성만성간염을대상으로한무작위비교임상시험에서테노포비어는아데포비어에비해치료효과가우수하였고부작용도더적었다. 또한라미부딘내성이발생하여아데포비어로대체한환자들에대한후향조사에서도테노포비어의항바이러스효과는우수하였다. 그렇지만라미부딘내성이발생하여아데포비어로대체하였으나다시아데포비어내성이발생한환자들에대한후향조사에서는테노포비어의항바이러스효과가만족스럽지않았다. HIV와 HBV에동시감염된환자를대상으로한전향연구에서테노포비어는아데포비어보다항바이러스효과가우수하였다 또테노포비어는 HIV 음성이고라미부딘내성 HBV를가진환자에서도혈청 HBV DNA를유의하게감소시켰으며, 171,172 라미부딘내성환자중아데포비어에반응이없었던환자에서도혈청 HBV DNA를유의하게감소시켰다. 101 테노포비어는일반적으로안전한약이지만드물게 Fanconi 증후군과신기능상실을유발할수있다. 173 테노포비어테노포비어 (tenofovir disoproxil fumarate) 는 HIV 감염치료제로인정된경구용핵산유도체이다. 테노포비어는아데포비어와구조가유사하여작용기전은비슷하다. 테노포비어는신독성이낮아서아데포비어의 30배에이르는하루 300 mg까지사용이가능해아데포비어에비해항바이러스효과가뛰어나다. 테노포비어는아데포비어와마찬가지로라미부딘내성바이러스에대해효과적이며, 라미부딘과아데포비어에모두내성이발현된환자에서도효과적인약제로알려져있다. 165,166 또 HIV와 HBV에동시감염된경우의치료 (HAART, highly active antiretroviral therapy) 에서는테노포비어가최선의선택약제이다. 165,166 엠트리시타빈엠트리시타빈 (emtricitabine, FTC) 은 HIV와 HBV 복제에대한강력한억제제로 HIV 치료에승인된약제이다. 라미부딘과비슷한구조를가졌기때문에라미부딘과같은내성변이종이유도되며약효또한비슷하다. 4,166 엠트리시타빈과위약을 48주간비교한무작위연구에서치료군과대조군의조직소견의호전, PCR 방법에의한 HBV DNA가검출되지않는율, 생화학반응이각각 62% vs. 25%, 54% vs. 2%, 65% vs. 25% 로치료군이의미있게더효과적이었다. HBeAg 혈청전환은양군에서 12% 로동일하였고, 13% 의환자에서는엠트리시타빈내성변이종이관찰되었다

27 Kwan Sik Lee, et al. Management of Chronic Hepatitis B 신기능에따른권장용량 ( 표 3). 라미부딘신기능이정상인경우 1일 1회 100 mg을투여하며신기능이저하되어있으면감량투여한다 ( 표 3). 아데포비어신기능이정상인경우는 1일 1회 10 mg을투여하며신기능이저하되어있으면투여간격을조절한다 ( 표 3). 175 아데포비어에의한신독성은대상간질환환자에서 4-5년이상장기간약을복용한경우 3% 에서, 간이식을받은환자에서 12%, 비대상간질환환자에서투여 1년후 28% 에서발생했다는보고가있다. 30,92 이러한신독성이진행된간질환환자에서높게나타나는원인이약물자체에의한것인지분명하지않다. 아데포비어를복용하는환자는정기신기능평가가필요하며, 특히비대상간경변증이나만성신질환등신기능장애의가능성이높은환자, 1년이상아데포비어를사용하고있는환자는 1-3개월간격으로신기능검사를해야한다. 엔테카비어신기능이정상인경우 1일 1회 0.5 mg을투여하며라미부딘에반응이없거나내성을가진경우에는 1.0 mg을투여한다. 신기능이저하되어있으면감량투여한다 ( 표 3). 클레부딘신기능이정상이면 1일 1회 30 mg을투여한다. 클레부딘은주로신장을통해서소변으로배설되며, 3상임상연구에서크레아티닌청소율 (Ccr) 60 ml/min 미만인환자들은제외하였다. 신기능장애에따른클레부딘의용량에대한임상연구자료는없다. 텔비부딘신기능이정상이면 1일 1회 600 mg을투여하며신기능이저하되어있으면투여간격을조절한다 초치료환자에서병합요법만성 B형간염에서병합요법의임상유용성에대한다양한연구가있었다. 인터페론알파혹은페그인터페론알파와라미부딘의병합요법인터페론알파와라미부딘병합사용의임상효용성을라미부딘단독혹은인터페론알파단독요법과비교한대단위연구가있었다. 그중 HBeAg 양성군에서인터페론알파와라미부딘병합요법, 인터페론알파, 라미부딘단독요법은치료종료시점인 52주에 HBeAg 혈청소실률이각각 29%, 19%, 18% 로유의한차이는없었다. 176 HBeAg 음성군에서도인터페론알파와라미부딘병합요법은라미부딘단독요법에비해치료종료후 24주에바이러스반응 (21% vs. 12%) 은유의한차이가없었지만 YMDD 변이발생 (10% vs. 46%) 은유의한차이가있었다. 177 HBeAg 양성군에서페그인터페론알파와라미부딘의병합요법, 페그인터페론알파, 라미부딘단독요법은바이러스반응이치료종료시점인 48주에서각각 86%, 52%, 62%, 치료종료후 24주에서각각 34%, 32%, 22% 로페그인터페론알파와라미부딘병합요법은라미부딘에비해서는우월한결과를보여주었으나페그인터페론알파단독요법에비해서는유의한차이가없었다. 24 HBeAg 음성군에서병합요법, 페그인터페론알파, 라미부딘단독요법은바이러스반응이치료종료시점인 48주에각각 92%, 81%, 85%, 치료종료후 24주에각각 44%, 43%, 29% 로서유의한차이가없었다. 52 라미부딘과아데포비어초치료환자 115명을대상으로라미부딘과아데포비어의병합요법과라미부딘단독요법을비교한연구에서, 치료 52주에혈청 HBV DNA가검출되지않는율은각각 39% 와 41%, ALT 정상화율은

28 대한간학회지제 13 권제 4 호 2007 각각 48% 와 70%, HBeAg 혈청소실률은각각 19% 와 20%, YMDD 변이발생률은각각 2% 와 20% 였다. 178 치료 104주에서혈청 HBV DNA가검출되지않는율 (26% vs. 14%), ALT 정상화 (45% vs. 34%), HBeAg 혈청소실 (13% vs. 20%) 은유의한차이가없었고 YMDD 변이발생 (15% vs. 43%) 은유의한차이가있었다. 179 종합하면라미부딘과아데포비어병합요법이새로운치료법으로사용되기에는부가적인치료효과가명확하지않았으나라미부딘단독요법에비해라미부딘내성발현율은낮았으므로장기적인연구가필요하다. 라미부딘과텔비부딘 HBeAg 양성환자 104명을대상으로라미부딘과텔비부딘병합요법과텔비부딘단독요법을비교한연구에서, 혈청 HBV DNA가검출되지않는율은각각 49% 와 61%, ALT 정상화율은 78% 와 86%, HBeAg 혈청소실률은각각 15% 와 31% 로라미부딘과텔비부딘의병합요법이텔비부딘단독요법보다우월하지않았다. 145 된약제의수가제한되어있기때문에약제내성발현은질병의경과에서중요하다. 항바이러스제치료후내성발현율은치료후혈청 HBV DNA와관련이있다. 라미부딘은치료 6개월째혈청 HBV DNA가 10 3 copies/ml 이하면내성발현율이 13.0% 로 10 3 copies/ml 이상일때의 63.2% 에비해유의하게낮았다. 80,145,180 텔비부딘은치료 24주째혈청 HBV DNA가 PCR에서검출되지않은경우는 (<300 copies/ml) 치료 2년째내성발현율이낮았다 (HBeAg 양성, 4%; HBeAg 음성, 2%). 반면치료 24주째혈청 HBV DNA가 10 4 copies/ml 이상인경우는치료 2년째내성발현율이높았다 (HBeAg 양성, 30%; HBeAg 음성 60%). 149,153 치료시작첫 6-12개월후혈청 HBV DNA는약제내성발현과연관되어있으므로치료경과에서일차치료실패에대한감시가매우중요하다. 166,181 일차치료실패를보이는경우약제내성바이러스의예방을위해서약제변경을고려할수있다. 4 치료약제에관한권고사항 위의여러임상연구들을고려할때만성 B형간염환자의초치료에서항바이러스제병합요법에대한효용성은아직논란의여지가있으며명백한효과가입증되지않았다. 따라서향후이에대한많은연구가필요하다. 일차치료실패대책일차치료실패 (primary non-response) 는항바이러스제를 6개월투여한후에도혈청 HBV DNA가치료전에비해 1/100 미만으로감소되지않는경우로정의된다. 일차치료실패는숙주, 바이러스혹은약제와연관이있다. Prodrug 의활성제제 (active compound) 로전환하는효소나항바이러스제를삼인산 (triphosphate) 으로인산화하는효소의다형성 (polymorphism) 과연관이있을수있다. 또한일차치료실패는항바이러스제의내성발현과연관이있다. 만성 B형간염에서효과가증명 가. 질환군에따른치료약제선택 [ 권고사항 ] 만성 B형간염에서간기능이상이있는경우, HBeAg 혈청전환가능성이있고일시적인 AST/ALT 증가후정상 AST/ALT 로안정되는경우도있으며일반적으로항바이러스제를장기간투여해야하고다약제내성발현의문제점도있으므로경과관찰후항바이러스제투여여부를신중히결정한다 (III). ꊝꊫ HBeAg 양성만성간염 (1) HBeAg 혈청전환가능성이있는경우는 3-6개월경과관찰후치료여부를결정한다 (II-2). 단, AST/ ALT 증가와함께황달이발생한경우는즉각치료를고려할수있다 (III). (2) 혈청 HBV DNA 20,000 IU/mL 이고 AST/ ALT 가정상상한치의 2배이상이거나간생검에서중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상의단계를보이면적합한약제를선택하여

29 이관식외 2 인. 만성 B 형간염의치료 치료할것을권장한다 (I). (3) 치료는인터페론알파, 페그인터페론알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘중하나를사용할수있다 (I). 약제는치료기간, 단기및장기치료효과와내성발현율을고려하여선택한다 (III). ꊝꊬ HBeAg 음성만성간염 (1) 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL 이고 AST/ ALT 가정상상한치의 2배이상이거나간생검에서중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상의단계를보이면적합한약제를선택하여치료할것을권장한다 (I). (2) 치료는인터페론알파, 페그인터페론알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘중하나를사용할수있다 (I). 일반적으로장기간치료해야하므로약제는치료효과및내성발현율을고려하여선택한다 (III). ꊝꊭ 대상간경변증 (HBeAg 양성또는음성 ) (1) 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL 이고 AST/ ALT 가정상상한치이상인경우적합한약제를선택하여치료할것을고려한다 (II-2). (2) 치료는인터페론알파, 페그인터페론알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘중하나를사용할수있다 (I). 일반적으로장기간치료해야하므로약제는치료효과, 부작용및내성발현율을고려하여선택한다 (III). ꊝꊮ 비대상간경변증 (HBeAg 양성또는음성 ) (1) 혈청 HBV DNA 양성이면 AST/ALT 에관계없이치료할것을고려한다 (II-3). (2) 치료는라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘중하나를사용할수있다. 간기능상실이발생할수있고일반적으로장기간치료해야하므로치료반응의신속성과약제의내성발현율을고려하여선택한다 (III). (3) 인터페론알파및페그인터페론알파는간염의급성악화와이에따른간기능상실의위험이높아금기이다 (II-3). (4) 간이식을고려한다 (II-3). 나. 약제내성환자에서치료약제선택 [ 권고사항 ] ꊝꊯ 라미부딘내성환자 (1) 아데포비어를사용하는경우라미부딘에아데포비어 10 mg을추가한병합요법이나아데포비어 10 mg으로대체한단독요법을선택할수있다 (II-3). 라미부딘과아데포비어의병합요법은간염악화를예방하고추후발생할수있는아데포비어내성바이러스발현을감소시키는효과가있어라미부딘과아데포비어의병합요법을고려한다 (II-3). (2) 엔테카비어를사용하는경우라미부딘내성바이러스가존재할때엔테카비어내성발현이증가하므로라미부딘사용을중단하고엔테카비어 1 mg으로대체하여사용할것을고려한다 (II-3). (3) 라미부딘을투여하는중에바이러스돌파현상이관찰되고내성바이러스의존재가확인되면 AST/ ALT 상승전에다른항바이러스제를투여하는것이향후항바이러스제의내성발현을줄이는데도움이되므로항바이러스제의변경을고려한다 (II-1). (4) 인터페론알파또는페그인터페론알파의투여를고려할수있다 (III). ꊞꊦ 아데포비어내성환자 (1) 아데포비어초치료환자에서아데포비어내성이발생한경우라미부딘을추가하거나, 엔테카비어로대체혹은추가하는치료를고려할수있다 (III). (2) 라미부딘내성이생겨아데포비어단독요법으로대체후아데포비어내성이발생한경우라미부딘을추가하거나 (II-2), 엔테카비어로대체혹은추가하는치료를고려한다 (II-3). ꊞꊧ 엔테카비어내성환자엔테카비어내성환자에서아데포비어로대체혹은추가하는치료를고려한다 (II-3). ꊞꊨ 클레부딘내성환자클레부딘내성환자의경우라미부딘내성환자에준해서치료할것을고려한다 (III). ꊞꊩ 텔비부딘내성환자텔비부딘내성환자의경우라미부딘내성환자에준해서치료할것을고려한다 (III). 다. 용량및용법 [ 권고사항 ] ꊞꊪ 인터페론알파주사 (1) 인터페론알파는피하또는근육주사로투여한다. (2) 성인에서인터페론알파의용량은 만단위로주 3회, 또는 500만단위로매일사용한다