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요환 구
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1 2012 년제 63 차대한내과학회추계학술대회 임상강좌 - 일차의료기관에서의암선별검사 간세포암 계명대학교의과대학내과학교실 황재석 서론간세포암 ( 이하간암, hepatocellular carcinoma, HCC) 은세계적으로 4번째로흔한암으로 [1] 우리나라 40-50대남자의중요한사망원인이며인구 10만명당남자는 32.5명, 여자는 10.0명이사망하는예후가매우나쁜질환이다 [2]. 최근진단기술과치료방법의발달에도불구하고많은환자에서병기가진행되어발견되는경우가많아효과적인치료가어려우며생존율도매우낮다. 따라서이러한간암을조기에진단하여근치적인시술을시행하는것은환자의생존율을높일수있는가장효과적인방법이다. 이논문에서는간암의위험인자와이러한환자에서간암을진단하기위한선별검사에대해알아보고자한다. 간세포암의위험인자 1. 만성 B형간염만성 B형간염은국내간암원인의 60-70% 를차지하는주요한원인인것은잘알려져있다. 한외국보고에의하면 [3] 만성 B형간염의간암발생상대위험도가 6.6으로유의한위험인자임이밝혀졌고국내보고에서도 [4] 상대위험도가 2.2로나왔다. 그런대동양과달리서양에서는상대적으로위험도가낮게나타나는데이는주산기감염이상대적으로드물기때문인것으로생각하고있다. 그리고간질환의진행정도가또간암발생률에영향을미치는것으로알려져있는데 [5-6] 만성 B형간염에서는연간간암발생률이 % 인반면에간경변증을동반한경우에는 3-8% 를넘는다. HBV 가간암을유발하는기전은아직까지명확하게밝혀져있는것은없으나동물실험에서 HBx 단백이간암을유발하는것으로알려져있으며 HBV DNA가간암조직의 80% 에서염색 체에통합되어있다는것이알려지면서바이러스유전자에의한삽입성변이유발 (insertional mutagenesis) 이제시되고있다. 2. 만성 C형간염만성 C형간염은서구에서발생하는간암의중요한원인인데여러유럽의연구를통해 C형바이러스가간암을유발하는인자인것은역학적으로많이연구되어있다 [7-8]. 외국보고에의하면간암발생의독립적위험인자로 55세이상의연령, 혈소판감소, anti-hcv 양성이었다 [9]. 만성 C형간염과연관된발암기전에대해서는아직구체적으로알려진것이없으며지금까지의연구를보면 HCV는간암발생에간접적인역할을하는것으로생각하고있으며지속적인간내염증과간경변증의결과로간암이발생하는것으로추정하고있다. HBV 와는달리 HCV는종양원성단백질을만들지않는것으로알려져있으나최근중심단백질, NS3, NS5 등이종양원성단백질로서의기능을가지고있음이보고되고있다. 3. 간경변증원인에관계없이간경변증은간암발생의가장중요한위험인자로연간간암발생률은약 1-6% 인것으로알려져있다. 국내보고에서도간경변증의연간간암발생상대위험도가 5.9로서 HCV 감염의 2.9, HBV 감염의 1.9보다상대적으로높았다 [9-10]. 또한원인간질환에따라서간암의발생률에차이가있는데 HBV나 HCV 감염또는유전성혈색소침착증 (genetic hemochromatosis) 에의한간경변증에서자가면역성간염, 윌슨씨병 (Wilson's disease) 에의한간경변증보다간암발생위험이높다 [11]

2 년제 63 차대한내과학회추계학술대회 - 4. 연령연령이증가함에따라간암발생위험이증가하는것은잘알려져있는데증가하는이유는원인간질환의이환기간이길어짐에따라악성전환의가능성이늘어나는것으로짐작된다 [7,9]. 어느연령이상부터위험도가유의하게증가하는지에대해서는연구마다차이가있다. 국내연구에서는 40세이상환자에서서양의경우는 55세이상간경변증환자에서 3.7-4배가량높은것으로알려져있는데이는국내환자의경우 HBV가주된원인인데비하여서양의경우에는 HCV가주된원인이기때문이다 [4,9]. 즉 HCV의경우장기간의간경변증이후에발생하기때문에비교적고령의연령에서발생한다. 5. 음주알코올성간경변증환자에서간암의발생빈도는 6-20% 로서알코올자체는발암물질이아니지만발암과정에간접적으로영향을미치는것으로알려져있다. 최근알코올성간경변의빈도가증가하면서이로인한간암의발생도점차증가할것으로추정한다 [12]. 알코올성간질환에서 C형간염의빈도는일반인구에비해높으며, anti-hcv 양성률이 15-65% 정도로보고된다. 더구나알코올과 HCV는간경변증으로의진행이나간암발생에있어서서로상승작용을한다 [13]. 6. 기타위험요인일반적으로여성에비해남성에서간암발생률이높은데국내뿐만아니라서구에서도유병률이남성에서높다 [14]. 이같은성별에따른발생의차이는아직정확히알려진바는없으나알코올섭취량의차이, 유전적요인, 호르몬의차이 등이관여할것으로추측된다. 흡연과간암발생의관계는장기간추적한전향적연구에서독립적으로간경변증및간암의위험도를증가시키므로금연을권장한다 [15]. 한편커피의경우일부역학조사에서하루두잔이상의섭취는간암발생을감소시키는것으로알려져있다 [16]. 간세포암의선별검사암선별검사 (screening) 는그질환의징후나증상이나타나지않을때발견하는것을의미하며선별검사의반복적인검사를감시검사 (surveillance) 라한다. 암발생위험이높은대상자에서선별검사를시행함으로써조기발견과적절한치료의기회를높여암으로인한사망률을감소시키고생존기간을연장시키는것을목표로한다. 이러한목적에부합하기위해서는 1) 질병이흔하고중요한건강상의문제이면서고위험군을쉽게찾아낼수있어야하며 2) 질병의자연경과상증세가발현되기이전의전임상단계가존재하고 3) 적절한검진방법이있어야하며 4) 조기진단된질병에대해효과적인치료가가능해야하며 5) 비용효과적인측면에서타당성을확보해야하는다섯가지전제조건을만족해야한다. 2001년대한간학회가제정한간암조기검진권고안에따르면남자 30세, 여자 40세이상으로 B형또는 C형간염바이러스에의한만성간질환환자이거나 B형간염바이러스표면항원과 C형간염바이러스항체가모두음성인간경변증및기타간암발생고위험군을선별검사의대상으로하였다. 반면 2010년에제정된미국간학회권고안에따르면만성 B형간염환자에서는아시아남성의경우 40세, 여성의경우는 50세이상에서그리고간암의가족력이있는경우와흑인그리고간경변증이있는경우, C형간염에의한간경변 Table 1. Hepatocellular carcinoma specific risk groups Hepatitis B carriers Non-hepatitis B carriers Patients with cirrhosis Hepatitis C cirrhosis Patients without cirrhosis with high hepatitis virus B DNA or those with Alcohol-induced cirrhosis ongoing hepatic inflammatory activity Positive family history of hepatocellular carcinoma Genetic haemochromatosis East Asian men > 40 years Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis East Asian women > 50 years α1-antitrypsin deficiency Africans > 20 years Non-alcoholic Steatohepatitis Modified from the American Association for the Study of Liver Practice Guidelines

3 - 황재석. 간세포암 - 증과 4기의원발성담도경화증, 혈색소침착증과 α1-antitrypsin deficiency에의한간경변증을선별검사로규정하고있다 (Table 1). 선별검사의종류 1. 영상검사 1) 초음파검사 (Ultrasound, US) 초음파검사는저렴한검사비와손쉬운이용으로인해가장보편적으로사용하는진단법이다. 민감도는크기에좌우되는데 1 cm 이하의경우는 70% 이며 5 cm 이상의경우는 90% 를차지하고 1 cm 이하의종양은단지 50% 에서만이초음파에서발견된다. 컴퓨터단층촬영과자기공명영상을같이사용하는경우에는민감도는 89% 까지올릴수있다 [17-18]. 최근에는일부에서는조영증강초음파 (contrast-enhanced US) 를조기간암진단에이용하여좋은성적을보여주고있다. 그러나검사자의숙련도에많은영향을받고간내종양이재생결절인지이형성결절인지의구분이어렵다는단점이있다. 2) 컴퓨터단층촬영 (Computed Tomography, CT) 간암에서동맥기의조영제증가와문맥기의소실소견을보이는 CT는초음파로의심소견을보일때다음단계로가장많이이용하는검사법으로간암의진단뿐아니라종양의진행정도와병기결정이가능하다. 그러나 2 cm 이하의종양은진단과감별에한계가있으나최근다중검출기 CT (Multidetect CT, MDCT) 의개발로이러한문제는많이극복되었다. MDCT 의경우에는 1 cm 이하의종양의경우 gadolinium-enhanced MRI보다민감도가높다 [19,20]. 그러나조영제의신독성과방사선조사량의문제, 검사비용의문제로선별검사에이용하기에는적절하지않은실정이다. 반면간경변증이매우심하여초음파로의검사가어려운상황이나초 음파에서는보이지않으나혈액검사에서종양표지자가증가된경우에는 CT 검사로초음파를대신할수있다. 따라서고위험군과간경변증이심한경우에는 CT와초음파검사를번갈아시행하는것도추천하고있다. 3) 자기공명영상촬영 (Magnetic Resonance Imaging, MRI) MRI는 CT에비하여인체에무해하다는장점이있는검사로서 CT와같이종양의병기진단에도사용할수있는장점이있다 [21]. 과거에는간암의진단에 CT와비교하여큰장점이없었으나근래간세포에매우특이적으로작용하는 gadoxetate 조영제의사용으로간암의진단과감별진단에매우유용하게사용되고있다 [22]. 그러나간경변증이심한경우와복수가있는경우에는진단율이떨어지고검사시간이길고검사비용이고가이며보험적용에제한이있어서선별검사에사용하기에는한계가많다. 반면에 CT검사에서진단이어려운경우에보완적인진단법으로유용하게사용할수있다. 4) 양전자방출단층촬영술 (Positron emission tomography, PET) PET는 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) 가해당과정 (glycolysis) 이증가되어있는종양조직에서세포내로섭취가증가되는성질을이용하여종양의진단에이용하는검사인데간세포의특성으로인해간암의진단율은낮아서간암진단으로사용하기에는한계가있다. 그러나간암의전이를보는데는매우유용하게사용되고있다 [23]. 2. 혈청학적검사 (Table 2) 1) Alpha-Fetoprotein (AFP) AFP는당단백질로서재생간세포와간암세포에서그리고생식세포와태반세포에서분비되며임산부의혈액에서검출되고분만수일내에신생아에서급속히감소한다. 현재 Table 2. Sensitivites and specificites of different hepatocellular carcinomas tumour markers HCC marker Principle use Sensitivity, specificity (%), Others AFP Diagnosis, moniotoring, recurrence 40-65/75-90 AFP-L3(%) Diagnosis, prognosis /90-92 PIVKA-II Diagnosis, prognosis 48-62/81-98 A-L-fucosidase Early diagnosis 82/70 Glypican3 Early diagnosis Sensitivity 42-53%

4 년제 63 차대한내과학회추계학술대회 - 로서간암의종양표지자로서가장많이사용되고있으며보고자마다차이는있지만 AFP의민감도는 40-65%, 특이도는 75-90%, 양성예측치는 9-32% 정도로보고되고있다. 간경변증환자에서 200 ng/ml 이상의경우에는양성예측치가 95% 를넘는다 [19]. 그러나급, 만성간질환과간경변증에서도증가할수있고 20 ng/ml을기준할때에는민감도와특이도가각각 87.1% 와 30.9% 로낮고소간암의경우약 50% 에서진행성간암에서도약 30% 에서정상수치를보이므로현재가장많이사용하는종양표지자이지만선별검사로서의한계를가지고있다 [24]. 2) Lens culinaris agglutinin reactive AFP (AFP-L3) AFP-L3 는 AFP의주요한 glycoform으로 LCA 반응성을보이는데이러한반응성의 AFP가당사슬의 fucosylation에의한것이며총 AFP에서 fucosylated AFP 이차지하는비율이간암의진단에의미있다는것이알려졌다. 3 cm 이내의소간암에서기준치를 10-15% 했을경우에는 35% 에서관찰되며기준치를 15% 로했을경우에는민감도와특이도가각각 % 와 90-92% 로높은소견을보이나좀더많은임상자료가필요한상태이다 [25]. 현재로서는 AFP-L3는 AFP가증가된경우에보조적인방법으로사용하고있으며선별검사로는이용하지않고있다. 선별검사의방법과주기선별검사방법은국내권고안에따르면복부초음파검사와혈청알파태아단백 (AFP) 측정을 6개월마다받는것을권고하였으며대상자의나이, 성별, 간경변증의진행정도, 음주습관, 가족력등을고려하여위험도가높다고판단될때는검사간격을단축하거나복부전산화단층촬영을추가할수있도록하였다. 이상적인선별검사의주기는대개 6 개월간격으로중국에서무작위대조군연구가있으며국내의보고에도 12개월보다는 6개월이생존율향상에더도움이된것으로알려져있다 [27]. 이러한기간은간암의배가시간 (doubling time) 을감안한것인데간암의경우배가시간이연구자에따라 1-19개월로다양하게보고되고있으나평균 4-6개월로보는것이일반적인견해이다. 선별검사는위험군환자에서자주할필요는없는데이는선별검사의빈도는종양의성장속도와크기에좌우되기때문이다. 선별검사의중요한의미는과연이러한선별검사가간암의사망률을감소시킬수있느냐하는것인데, 만성 B형간염을대상으로한중국의연구에의하면코호트환자군에서선별검사를한군과하지않은군을비교해본결과선별검사를한코호트에서사망률이 37% 감소한결과를보고하여선별검사가생존율에영향을미치는것으로생각된다 [28]. 3) Prothrombin induced by vitamin K absence or antagonist-ii (PIVKA-II) PIVKA-II 는비정상 prothrombin으로서간암에서 post-translational carboxylation의장애로인해생성되며원발성과재발성간암에서증가하는것으로알려져있다. 간암진단에서민감도와특이도가각각 48-62% 와 81-98% 로서 AFP와는달리만성간염의급성악화나간경변증에서증가하지않아특이도가높은것으로알려져있다 [26]. 그러나소간암에서의진단에한계와 PIVKA-II가종양의문맥침범, 혈관침범시그리고간내전이때많이증가하는것으로보아서선별검사로서사용하기에는적절하지않은것으로생각된다. 4) 기타표지자들그외표지자로서는 alpha-l fucosidase, glypican-3, MAGE-4 protein, urinary TGF-1, IL-2 receptor 등이알려져있으나실제임상에사용하기에는더많은연구가필요한실정이다. 결 현재까지간암의선별검사는위험군을대상으로 6개월간격으로초음파와혈액에서종양표지자검사를주로이용하였으나향후보다진단율을높일수있는종양표지자의개발과초음파이외에선별된영상검사를이용하여종양의조기진단과이로인한사망률감소를기대해보아야하겠다. 론 REFERENCES 1. World Health Organization. Prevention of Liver Cancer. WHO technical report series. Geneva : WHO 통계청 2000 년사망원인통계연보, Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 1993;328: 정재연, 한광협, 김동기등. 한국인에서간암발생의위험요인및개인별간암발생예측모형. 대한간학회지 2001;7:

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김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis