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7 2009 KLCSG-NCC Korea Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major cancer in Korea, which has typically a poor prognosis, and takes up most of hepatic malignancies. It is the number one cause of death among patients in their 50s in Korea. The five-year survival rate of liver cancer shows a poor prognosis of 18.9% among the top ten malignancies in Korea. Concerns and efforts to increase the survival rate by having early diagnosis of HCC and optimal treatments are keenly needed. Western guidelines were developed for the management of HCC, but these guidelines are somewhat unsuitable for Korean patients. Thus, the Korean Liver Cancer Study Group (KLCSG) and the National Cancer Center (NCC), Korea jointly reported the Clinical Practice Guidelines for HCC for the first time in Korea in Owing to medical advances for the last six year after that, there were considerable changes in the diagnosis and treatment of HCC. As more national and foreign data are accumulated, KLCSG and NCC, Korea newly revised the Clinical Practice Guidelines for HCC. Forty or more specialists in the field of hepatology, general surgery, radiology and radiation oncology participated, and meticulously reviewed national and foreign papers, collected opinions through advisory committee conferences. These multi-disciplinary, evidence-based guidelines summarized diagnosis, surgical resection, liver transplantation, local treatments, transarterial chemoembolization, radiation therapy, chemotherapy, preemptive antiviral treatments and response evaluation of HCC. These Korean guidelines are expected to be useful for clinical management and research of HCC.

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9 간세포암종의진단 간세포암종은침습적방법인간조직검사와영상및종양표지자검사를이용한비침습적방법을통해진단한다. 대부분간세포암종은뚜렷한원인인자를가지고있어고위험군의경우간암을조기에발견하기위한감시 (surveillance) 검사가요구된다. 우리나라에서간세포암종의원인은 B형간염바이러스, C형간염바이러스, 알코올등에의한만성간염및간경변증이전체환자의 90% 를차지하고있으므로이들고위험군 (B형간염바이러스양성, C형간염바이러스양성, 간경변증 ) 에대한간세포암종감시검사 ( 복부초음파검사및혈청알파태아단백검사 ) 를 6-12개월간격으로시행해야한다.(9, 10) 이는종양의배가시간과비용-효과대비를고려한것이며, 감시검사를통해조기진단된간세포암종환자들의생존이감시검사를받지않은환자들에비해우수하다는자료를토대로결정되었다.(8, 9) 선별 (screening) 또는감시 (surveillance) 검사에서간세포암종이의심되는경우혈청알파태아단백 (alpha-fetoprotein, 이하 AFP) 검사를재확인하고, B형간염바이러스상태와 C형간염바이러스상태를파악해야하며, 문진을통해알코올섭취양과기간, 독성간염동반유무, 기타간세포암종과관련될수있는인자등을파악해야한다. 간세포암종이의심되는환자에게일차적으로시행하는영상검사로는역동적조영증강전산화단층촬영 (dynamic contrast-enhanced CT) 또는역동적조영증강자기공명영상검사 (MRI) 를시행해볼수있다. 이와함께문맥압항진증동반유무를파악하기위한위내시경검사를시행할수있고, 혈청 AFP 수치가높지않은경우 des-gamma-carboxy prothrombin (DCP 또는 protein induced by vitamin K absence-ii, PIVKA II) 등의다른종양표지자검사도시행할수있다. 간세포암종을확진할때생검을통해조직을얻을수있는경우는논란의여지가없으나, 대개의간세포암종이기저간경변증을동반하는경우가많아간기능저하에따른출혈, 복수등으로인한조직검사의어려움, 암종전파 (seeding) 의위험성, 종양표적 (targeting) 의어려움등으로인해실제로조직검사가시행될수없는경우가많다. 간경변증환자에서간결절에대한조직검사는세침흡입세포검사 (fine needle aspiration cytology), 세침흡입생검 (fine needle aspiration biopsy), 침핵생검 (needle core biopsy) 등이시행되고있는데, 간세포암종진단민감도 (sensitivity) 는 67-93% 로다양하며 2 cm 이하의소간세포암종의경우그민감도는더

10 떨어진다.(11) 또한검사시종양표적 (targeting) 자체가어려운경우까지포함된다면민감도는더욱떨어질수있다. 한편조직생검을통한암종의전파 (seeding) 는 % 로보고되었기에수술로써완치가능성이높은경우조직생검의당위성에많은이의가있다. 또한, 과거자료에의하면조직검사자체의위음성률이약 30% 정도로보고되고있어,(12) 실제임상에서는대다수의환자들이임상적진단기준에따라비침습적으로진단된다. 간세포암종진단의비침습적방법은기저간질환 ( 만성간질환, 간경변증 ) 이있는환자에서영상검사와종양표지자검사를토대로이루어진다. 그러나임상적으로간세포암종을진단하는기준에대해서는아직분명한것이없는것이현실이다. 종양표지자검사중혈청 AFP 측정은가장일반적으로사용되고있는것으로만성간염-간경변증환자들에서혈청 AFP 수치가 200 ng/ml 이상일때, 간세포암종진단의양성예측도가가장높았다.(13) 그러나, 소간세포암종중약 35% 에서 AFP 수치는정상이며,(14) AFP 수치상승은간세포암종이외에간염의악화또는간세포의활발한재생시기등비특이적인경우에도나타나므로단독혈청 AFP 검사로써간세포암종을진단하기는어렵다. 이외에도 glycosylated AFP/total AFP 비율 (AFP-L3),(15, 16) DCP (PIVKA-II),(17, 18) -L-Fucosidase,(19, 20) Glypican-3(21) 등이간세포암종진단에사용되고있으나현재까지그어떠한종양표지자도간세포암종진단에확증적인것은없으며, AFP보다진단적가치가더높다는증거도없다. 이들종양표지자검사를적절히조합하여사용하였을때단독사용보다진단율이더우수한데, 최근일본에서는 AFP > 200 ng/ml, AFP-L3 > 15%, PIVKA-II > 40 mau/ml 중적어도한가지를만족할때간세포암종을진단하기위한역동적조영증강 CT 또는 MRI 검사를시행하도록권고하였다.(22, 23) 국내에서도이들종양표지자검사의임상적유용성에대한보고가있었지만,(24-26) 좀더충분한연구가필요하다. 한편, 초음파검사에서결절이확인된간경변증환자에서종양표지자검사가간세포암종진단기준치인 AFP > 200 ng/ml에이르지는못했더라도일정간격 (3-6개월) 을두고지속적으로상승하는경우에는간세포암종을의심해역동적조영증강 CT 또는 MRI 검사를고려해야한다.(22) 간세포암종의비침습적진단은종양표지자와함께영상학적패턴이중요하다. 영상검사의간세포암종진단민감도와특이도에대해, 과거에는대부분혈관조영술이나간절제술표본을기준으로보고하였으나최근에는간이식으로적출된전체간의병리검사를기준으로함에따라영상검사법은발전했으나정확도가과거보다낮게보고되고있다. 간세포암종의간이식예들에서

11 역동적조영증강 CT의간세포암종진단민감도는 75.0% 이었고, 역동적조영증강 MRI의민감도는 2 cm 이상의병변에대해서는 100% 이었으나 2 cm 미만의소간세포암의경우는 52% 이었다.(27-29) 간세포암종의영상학적진단에대한민감도를종합하면초음파 61-67%, 역동적조영증강 CT 68-91%, 역동적조영증강 MRI % 로보고되었다.(23, 30) (31) 간경변증을가지고있는환자에서우연히또는감시검사중간결절이발견되었을때는간세포암종가능성을염두에두고역동적조영증강 CT 또는 MRI 검사를시행하여야한다. 이역동적영상검사에서간세포암종의특징적인소견, 즉간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥-지연기조영감소소견이있다면이결절은간세포암종으로진단할수있다. 영상적진단은발견된병변크기를고려해야한다. 이는간세포암종발생이만성염증의결과로생긴재생결절이이형성결절, 조기간세포암종소간세포암종, 진행성간세포암종의다단계형태로진행되고, 이에따라그크기또한점차증가하게되기때문이다.(32, 33) 일반적으로간세포암종의크기가 2 cm 이상으로성장하면조직학적분화도는나빠지고, 이에따라종양의혈관상도동맥이발달하게되어특징적으로동맥기과혈관상을갖게된다. 종양의악성분화도가점차심화되어가면그종양혈관상은동맥이풍부하여지고, 문맥혈류는거의소실되어간세포암종에특징적인형태를나타내게된다.(31, 33) 그러므로초음파검사등에서간결절이확인된고위험군 (B형간염바이러스양성, C형간염바이러스양성, 간경변증 ) 환자에서혈청 AFP가 200 ng/ml 이상일경우, 역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 중하나에서간세포암종에합당한소견이있으면간세포암종으로진단할수있고, 혈청알파태아단백질이 200 ng/ml 미만이면역동적조영증강 CT 또는 MRI, 간동맥혈관조영술세가지영상검사들중두가지이상에서합당한소견이있을때간세포암종으로진단할수있다. 한편, 이와는별도로간경변증환자에서 2 cm 이상의종양이초음파검사등에서발견되었을때에는, 역동적조영증강 CT 또는 MRI 검사중한가지영상검사에서간세포암종에합당한소견 ( 간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥-지연기조영감소 ) 이있다면혈청 AFP 수치와관련없이간세포암종으로진단할수있다 (Table 2). 만약위조건에해당하지않거나간세포암종의전형적인소견을보이지않는경우에는진단을위해조직검사를시행해야한다. 고위험군에서 1 cm 이상크기결절이영상또는조직검사에서전형적이지는않으나간세포암종을완전히배제할수없을때는종양표지자검사와역동적

12 조영증강 CT 또는 MRI로써추적검사를해야한다. 고위험군에서영상학적으로나조직학적으로확진할수없는 1 cm 미만의작은결절은종양표지자와초음파검사등을 3-6개월간격으로수차례반복하여크기변화와종양표지자증가를감시한다. 이전대한간암연구회-국립암센터가이드라인임상적진단기준은혈청 AFP 400 ng/ml을기준으로영상검사를시행하여민감도 95.1%, 양성예측도 93.7% 를보였는데 (34) 이번개정에서는최근연구들을근거로혈청 AFP 진단기준을 200 ng/ml로낮추게되었다.(8, 13) 최근간세포암종의진단과관련하여다양한영상학적, 분자생물학적기법들이발달해왔지만, 2 cm 미만소간세포암종의정확한진단은여전히임상적난제로남아있다. 소간세포암종진단을위해 PET-CT검사를시행하는것은추천되지않는다.(35) 간경변증환자에서발견되는간세포암종은내재적문제로인해조직검사가용이하지않아비침습적영상진단법인역동적조영증강 CT 또는 MRI가주축을이룬다. 이번가이드라인에서간세포암종의영상학적진단기준은간실질과비교하여동맥기조영증강및문맥-지연기조영감소병변으로규정하였으나실제임상에서는이와같은병변이외에병기와크기에따라다양한소견들이관찰되므로영상전문가와간장학전문가의종합적판단과추적이중요하다. 간세포암종병기분류는해부학적분류인 TNM (tumor node metastasis) 병기와간기능, 수행능력등을고려한 Okuda, CLIP, BCLC (AASLD), JIS 등의종합적병기분류법들이여러나라에서제시되었으나전세계적으로통일된병기법은없는실정이다.(8) 본가이드라인에서는이전 2003 대한간암연구회-국립암센터가이드라인 (6) 과대한간암연구회규약집에서채택하고있는일본간암연구회의 modified UICC 병기 (36) 를차용해사용한다. (Table 3) 권고사항 1. 간세포암종의고위험군 (B형간염바이러스양성, C형간염바이러스양성, 간경변증 ) 에서정기적감시검사중에결절이발견되면진단을위해역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 영상검사를시행한다. ( 증거순위 II) 2. 고위험군환자에서초음파검사등으로확인된간결절은혈청알파태아단백 (AFP) 이 200 ng/ml 이상일경우, 역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 중하나에서간세포암종에합당한소견이있으면간세포암종으로진단할수있고, 혈청 AFP 200 ng/ml 미만이면역동적조영증강 CT 또는 MRI, 간동맥혈관조영술세가지영상검사들중두가지이상에서간세포암종에합당한

13 소견이있을때간세포암종으로진단할수있다. 그러나간경변증환자의경우 2 cm 이상크기의결절은역동적조영증강 CT 또는 MRI 검사중한가지영상검사에서간세포암종에합당한소견이있다면혈청 AFP 수치와상관없이간세포암종으로진단할수있다. 위조건에해당하지않거나간세포암종의비전형적인소견을보일때는진단을위해조직검사를시행해야한다 (Table 2). ( 증거순위 II) 3. 고위험군에서영상학적으로나조직학적으로확진할수없는 1 cm 미만의작은결절은종양표지자검사와초음파검사등을 3-6개월간격으로수차례반복하여크기변화와종양표지자증가를추적감시한다. ( 증거순위 III) 간절제술 간절제술은간경변증이없는절제가능한간세포암종환자에서 1차치료법이며 (37) 간경변증이있는경우에도잔존간기능이충분하다고예상되는경우우선적으로고려될수있다.(38, 39) (Figure 1) 최근수술전검사및수술술기의발전, 수술후환자관리의향상으로국내전문기관의간절제술사망률은 1-3% 이하로감소하였고 5년생존율은 50% 이상으로높아졌다.(40, 41) 절제술의안정성을평가하기위한수술전검사로오래전부터 Child-Pugh 분류법이사용되어왔다.(Table 4)(42) 현재대부분의간절제술은 ECOG 수행능력 0-2 (Table 5) 이며 Child-Pugh 등급 A인환자에서시행되고있지만간경변증이상당히진행된경우에도 A 등급일수있으므로 Child-Pugh 분류법이간절제술의안전성을평가하는충분한검사법은아니다. 그러므로국내여러기관에서는잔존간기능을예측하는방법으로일본에서제시하였던 Indocyanine Green 15분정체율 (ICG-R15) 을수술전검사로서시행하고있다.(43) 반면미국및유럽에서는절제가능성을평가하는주요한척도로문맥압항진증과혈청빌리루빈치를제시하였는데, 간정맥압력차 10 mmhg 이상, 식도정맥류, 혹은비장비대를동반한혈소판감소증 (100,000/mm 3 이하 ) 중어느 하나가있는경우를임상적으로의미있는문맥압항진증으로정의하였다.(44) 국내외적으로 문맥압항진증이있는경우에간절제술의합병증발생률이높고장기적예후가불량하다고 보고되었다.(44, 45) 그러나종양의크기와개수, 위치에따라절제범위가다르고이에따라

14 잔존간의용적과잔존간기능이상이하며, 특히우리나라에서는서양의경우처럼뇌사자간이식을시행하기가용이하지않은상황이므로, Child-Pugh 등급 A 및상위 B 환자에서경도의문맥압항진증이나고빌리루빈혈증이존재할경우에도선별적으로수술적절제를고려할수있다. 절제가능성을알아보기위해시행되는수술전영상학적검사로는역동적조영증강 CT 검사가가장기본적이며, MRI 검사는간세포-특이조영제개발로그유용성이증가하고있다.(46) 간절제술전에간외전이병소유무를알기위한목적으로폐 CT, 뼈스캔및 18 F-FDG 양전자방출단층촬영 (PET-CT) 검사를필요에따라시행할수있다.(35, 47, 48) 수술중초음파검사가수술전검사에서발견되지않은작은종양을진단하는데유리하다는보고가있다.(49, 50) 수술후예후를향상시킬목적으로간절제술전경동맥화학색전술 (TACE) 을시행하는것은추천되지않는다.(51, 52) 대량간절제술전에문맥색전술을시행하는것이잔존간의대상성비대를유도하여, 특히간경변증이동반된경우수술위험률을줄일수있다는일부의보고가있으나이견이많다.(53, 54) 최근간절제술이보다안전해진것은수술중출혈량이줄어수혈이최소화된것에크게기인한다. 수혈은항암면역기전을저하시키며특히저알부민혈증을보이는간세포암종환자에서간절제후재발을증가시키고 (55) 재발에의한재간절제술시합병증발생의위험인자로알려져 있다.(56) 선택적간혈류차단술, 낮은중심정맥압유지및정교한간실질박리등에의해최근 간절제술의수혈률은 10% 이하이다.(57) 해부학적절제가종양병리학적관점에서는절제연을확보하고미세전이를제거하여재발을줄이는이론적장점이있어권장되고있지만, 재발양상이나생존율혹은재발률에서의장점이비해부학적절제술과비교해입증되지않았으며, 수술범위는간경변증의정도등기저질환에따라영향을받으므로, 환자상태에따른적합한개인별수술법을찾는것이수술후결과에더중요할수있다.(58-60) 절제연에암세포침윤이남아있지않게수술하는것은장기예후에절대적으로중요하며절제연을확보하는것이재발을줄인다는보고도있다.(61, 62) 종양의정확한절제범위를정하고절제연인접혈관의위치파악을위하여수술중초음파검사를시행할수있다.(63) 복강경간절제술은기술적으로빠르게발전하고그적응증이확대되고있으며선택된환자에서대량간절제를포함해안전하게시행되고있다.(64-67) 이에따라간세포암종의복강경간절제술

15 시행예는증가하고있으며향후장기적인예후에있어개복간절제술과의비교연구가필요하다.(64) 간절제술은일반적으로크기가작은 1-2개종양에서시행될때최상의예후를보이지만종양의크기가크고, 다발성이거나고령인환자들의일부에서도좋은예후가보고되었다.(68-70) 파열 간세포암종에서간기능이좋은환자인경우는일차적으로간절제술을시행하는것이 효과적인 치료방법이라는보고도있으나 (71) 혈역학적으로불안정한경우에는경동맥화학색전술로일차지혈을시키고잔존간기능을정확히평가한후정규수술을시행하는것이장기생존에보다효과적이다.(72, 73) 종양이주간정맥 (main hepatic vein) 이나주간문맥 (main portal vein) 을침범한경우일반적으로간절제술은금기였으나간섬유화가적거나종양분화도 Edmondson-Steiner 등급이낮은환자에서는간절제술후 5년생존율 20% 이상의보고 (74) 도있어주혈관을침범한간세포암종에서수술적응증에대한연구가필요한실정이다. 간절제후간세포암종의 5년재발률은 58-81% 정도이며이들중 80-95% 가간내에서재발된다.(75) 최근수술후재발에관련된여러위험인자가보고되었는데그중조직병리학적미세혈관침윤 (microvascular invasion) 과위성결절 (satellite nodule) 이존재하는경우간절제후재발이많아세심한주의가필요하다.(76-78) 최근분자생화학적기법의획기적인발전으로원발성및재발성간세포암종의조기발견을위한다양한종양표지자가소개되었지만 (79) 임상적용에는제한점이있다. 혈청 AFP 측정은간암수술후가장많이사용하는종양표지자검사이나혈청 PIVKA-II도수술전의미있는증가가있었다면재발추적을위한유익한표지자이다.(80) 즉간절제술후재발의조기발견을위해일정간격으로종양표지자검사및영상검사시행을권장한다.(81) 수술전후의보조요법에대해서는최근많은임상적연구가진행되고있는실정이나현재까지확실히효능이검증된보조요법은없다.(82) 간절제술후간내에재발한경우재간절제술을시행할수있었던일부환자에서 5년생존율 37-70% 가보고되고있어간기능이좋고간절제술후재발기간이적어도 1년이상된국소 재발인경우에는재간절제술이추천된다.(75, 83) 간내재발인경우구제간이식 (salvage liver transplantation) 이고려될수있다.(84) 간절제술후 15-37% 에서간외재발이발생하며폐, 복강, 뼈등에흔하다.(85) 간기능이유지되고간내암이완치되었거나조절가능한경우

16 전이부절제술 (metastasectomy) 을고려할수있다.(86, 87) 권고사항 1. 문맥압항진증과고빌리루빈혈증이없는 Child-Pugh 등급 A 간세포암종환자에서간에국한된단일종양은간절제술을우선적으로고려한다. ( 증거순위 II) 2. 경미한문맥압항진증또는경미한고빌리루빈혈증을동반한 Child-Pugh 등급 A 및상위 B 등급의간세포암종은간엽절제 (hemihepatectomy) 미만의제한적간절제술을선택적으로시행할수있다. ( 증거순위 II) 3. 절제후간내재발한간세포암종에서무병생존기간이길고종양이국소적이면재간절제술을고려할수있다. ( 증거순위 III) 간이식 간이식은간세포암종을포함한병든간을완전히제거하고새로운간을이식하기때문에이론적으로가장이상적인치료법이다.(8, 88) 그러나진행성간세포암종에서간이식을시행하였을때성적이매우불량하여한때간세포암종은간이식의상대적금기증이었다. 최근초기간세포암종환자에서간이식을시행하였을때우수한무병생존율이보고되면서일부간세포암종환자에서간이식은가장효과적인치료법으로인정되고있다. 이탈리아의밀란그룹은이식전영상검사에서간외전이와혈관침습이없고, 단일결절인경우 5 cm 이하, 다발성인경우결절이 3개이하이면서각결절이 3 cm 이하인간세포암종환자에서간이식후 4년생존율 75%, 무병생존율 83% 라는우수한성적을발표하여간세포암종환자에서의간이식기준을제시하였다.(89) 이후소위밀란척도라알려진이기준은여러나라에서간세포암종의간이식기준으로널리사용되고있다. 이러한엄격한기준이사용되는주된이유는제한된사체공여간에서사회적으로가장최적의이익을얻기위한방편이기때문에, 간이식후좋은성적을보일수있는일부진행된간세포암종환자는혜택을못받는다는단점이있다. 따라서간세포암종의간이식기준에대해서는아직도

17 이견이많으며특히생체간이식의경우에는통일된기준이없다. 간세포암종으로간이식후 5년생존율 50% 이상을근치적치료의적정선으로생각한다면간이식적응기준을밀란척도이상으로확대할수있다.(90-94) 한예로 UCSF (University of California, San Francisco) 그룹은단일종양인경우 6.5 cm 이하, 다발성인경우 3개이하에서최장직경이 4.5 cm 미만이면서각직경의합이 8 cm 미만인환자군에서 5년생존율이 75% 에이른다고보고하였다.(94) 다만 UCSF척도는적출된간의병리보고를토대로하는후향적연구라는점을고려해야한다. 우리나라의경우간이식이필요한간세포암종환자대부분의원인질환은만성 B형간염으로서구지역과다르며, 특히간세포암종환자에서는생체간이식이주를이루고있는국내여건을고려하면 (92, 93) 외국기준을일반적으로적용하는데에는무리가있다.(8, 44, 94) 뇌사자간이식에서는항상공여장기가모자라기때문에많은환자가이식을대기하고있는데특히간세포암종환자에서는등록후간이식까지의대기기간이문제가된다. 미국의 UNOS(United Network for Organ Sharing) 에서는간이식대기우선순위를결정하기위해 MELD 점수를도입하여, 간세포암종환자에서는 T2 병기에있어서 MELD 점수 22점을주고, 이식대기매 3개월마다 10% 의가산점을주어, 간세포암종환자의대기시간을단축하려는노력을하고있다.(92, 93) 그러나국내에서는국립장기이식관리센터에서 KONOS (Korean Network for Organ Sharing) 등급제를운영하기때문에 (93) 간세포암종환자에대한가산점이없다. KONOS 등급에서간세포암종환자에관한규정은, Child-Turcott-Pugh 점수가 7점이상이면서동시에밀란척도이내인경우 KONOS 등급 2B로정하고있다. KONOS 등급 2B는우선순위에서뒤쳐지기때문에일반적으로단기간에간이식을받지못한다. 이식전간세포암종환자에서는간이식을위한일반적인전신검사외에간세포암종의병기를확인할수있는검사를포함한다.(47, 95) 간자체에대한영상검사는역동적조영증강 CT 혹은 MRI를시행하며전이여부를확인하기위해조영증강뇌, 폐및골반 CT와뼈스캔을시행한다. 18 F-FDG PET-CT는종양전이여부를판단하는일반적선별목적외에도간세포암종의생물학적 특성을판단하는데에도움을줄수있다.(96) 혈액검사로는종양표지자인혈청 AFP와 PIVKA II 등을시행한다. 간이식대기중종양이진행하여간이식을못하게되는이탈률 (drop out rate) 은 6개월에 15%, 1년에 25% 이다.(97) 종양의진행을막아서이탈률을감소시키기위해경동맥화학색전술,

18 고주파열치료술등의국소요법을시행할수있다.(97-101) 일차적으로밀란또는 UCSF척도에서벗어나는경우이식전병기감소 (downstaging) 를시도할수있다. 경동맥화학색전술로치료한경우간세포암종의병기감소는 24~63% 에서가능하며,(90, 100, ) 병기감소는종양의크기가7 cm보다작거나종양개수가 3개이하인경우더효과적이다.(104) 고주파열치료술이나간절제술을이용한병기감소를할수있으며효과는아직결론지을수없다.(105) 구제간이식 (Salvage liver transplantation) 간세포암종에대해일차적으로간절제가선행된환자에서종양의재발이나간기능저하로간이식을시행할수있는데이를구제간이식이라한다. 밀란척도내간세포암종으로간절제후재발한환자중대부분 (70~80%) 은다시밀란척도내에서재발하며 (106, 107) 구제간이식과연관된수술합병증이나,(108, 109) 간이식후종양재발률도일차간이식과비슷하다.(108, 109) 따라서구제간이식결정시에도대상선정기준은일차간이식과동일하다.(108, 109) 생체간이식 뇌사자장기기증이절대적으로부족한우리나라에서는생체간이식이주로시행되고있다 년도에는생체간이식 620 예와뇌사자간이식 128 예가시행되었고, 뇌사자간이식을기다리는 대기자숫자는 2,108 명이었다.(93) 국내에서뇌사기증자수가적어기증된간의 50-60% 는 응급환자 (KONOS 등급 1, 2A) 에게배정되기때문에간세포암종환자가적절한시기에뇌사자간이식을받을가능성은아주낮다.(110) 뇌사자간이식을위한대기기간이 7개월이상인경우생체간이식은뇌사자간이식에비하여비용-효과적이라고보고되었고,(111, 112) 생체간이식후 5년생존율은밀란척도를충족하는경우에는 76-80%, 밀란척도를벗어나는경우에는 45-60% 로, 뇌사자간이식과비슷한생존율을 보인다.(93, ) 따라서생체간이식에서도뇌사자간이식자료에근거한간세포암종환자 선정기준을적용하는것이타당하다. 다만, 밀란척도를넘는경우에도생체간이식은수혜자와특별한관계에있는공여자가간을기증하는특수한상황이기때문에재발위험을감수하고이식을시행하기도한다. ( ) 그러나생체간이식에서는기증자의안전을고려하지않을수없다. 생체간이식기증자의기증후수술합병증발생률은 8-78% 로다양하게보고되었다.( ) 합병증중에서도중증합병증

19 발생률은경험이축적된간이식센터에서는대개 1-3% 로낮기는하지만, 동아시아에서도지금까지적어도 3명의건강공여자가기증과관련된합병증으로사망하였다.( ) 따라서건강공여자선정기준을엄격하게적용하여공여자를선정하고, 적절한간구득범위를정하는것이필수적이다.( ) 간이식후간세포암종의재발및연관인자밀란척도에적합한경우간이식후간세포암종의재발은 5년에 10-20% 정도이지만, 그렇지않은경우 50% 이상으로높다.(44, 89, 104, 122, 123) 이식후간세포암종재발이일어나는시기는평균 8-14개월로대부분 2년이내에발생하나, 20% 정도에서는 3년이후에발생하기때문에장기적인추적관찰이필요하다.( ) 재발장소로는간외전이가반수이상으로가장많고 (53%), 간외및간내재발을동반한경우가 31%, 간내재발 16% 의순이다. 간외전이장소로는폐 (43%) 와뼈 (33%) 가흔하고, 그외에주위림프절, 부신, 뇌등에도전이된다.(126, 127) 아직까지는간세포암종에서간이식후재발을예방할수있는효과적인방법은없다. 간세포암종의재발을예측할수있는인자로는혈관침윤여부, 크기및개수, 종양의분화도, 혈청 AFP 및 PIVKA-II, 18 F-FDG PET-CT의간세포암종양성여부등이있다.(91, 96, ), (136) 이들중가장강력한예측인자는종양의육안적또는현미경적혈관침윤인데, 종양의크기, 개수가증가하거나분화도가나쁠수록혈관침윤빈도가증가한다.(123, 137, 138) 그러나종양의미세혈관침윤여부와분화도는조직검사를통해얻을수있기때문에수술전에는예후예측인자로사용하지못하는단점이있다. 간이식후면역억제요법및항바이러스요법간세포암종환자의이식후면역억제제에대해아직까지는정립된기준은없지만, 통상적으로 calcineurine inhibitor를기본으로하는면역억제제가사용된다.(139) 최근 sirolimus가항증식효과를가져간세포암종의재발을억제한다는보고 ( ) 가있기는하나아직명확한증거가없다. 또한간세포암종재발시원질환인 B형간염이재발하는경우가있으므로이를대비한항바이러스요법이필요하다.( ) 권고사항

20 1. 간세포암종환자에서영상학적혈관침범과원격전이가없는 5 cm 이하의단일종괴또는 3 cm 이하의 3 개이하의다수종양의경우 ( 밀란척도 ) 간이식은효과적인치료법이다. ( 증거순위 II) 2. 다른효과적치료법을적용할수없는경우주혈관침범이없고간외전이가없는간세포암종에서는공여자안전이최우선으로고려된생체간이식은밀란척도이상의확대기준을적용할수있다. ( 증거순위 III) 3. 간세포암종환자가간이식대기기간중이식시기를예측할수없는경우국소치료법과경동맥화학색전술을고려할수있다. ( 증거순위 III) 4. 경동맥화학색전술을이용한병기감소가가능한일부환자에서의간이식은 UCSF척도내간이식과유사한생존율을기대할수있다. ( 증거순위 II) 5. 간절제술후재발한간세포암종이밀란척도내인경우대부분구제간이식이가능하며일차간이식과유사한생존율을기대할수있다. ( 증거순위 II) 국소치료술 국소치료술은시술이간편하고주변간조직손상을덜주면서종양을괴사시킬수있다는장점으로인해간세포암종의비수술적치료법으로널리이용되고있다. 현재고주파열치료술과에탄올주입술이표준적국소치료술이며, 초단파소작술, 레이저소작술, 냉동소작술, 아세트산주입술, 고강도집속초음파치료술 (HIFU) 등은임상적시도 (clinical trial) 로분류된다. 국소치료술의적응증은연구자나시술법에따라차이가있으나, 단발성종양은장경 5 cm 이하, 다발성종양은 3개이하이고장경이 3 cm 이하일때국소치료술을고려할수있다. 간세포암종종양의크기가작을수록치료성공률이높아, 직경 3 cm 이하의종양에서는 80% 이상의높은완전괴사율을나타낸다.(146) 국소치료술후에생존과관련있는독립인자는초기완전괴사, Child-Pugh 점수, 결절의수와크기, 시술전혈청 AFP 수치등이다. 국소치료술이가장효과적인간세포암종은 Child-Pugh 등급 A 이면서, 직경 2 cm 이하인단일결절이다. 현재이러한경우에우선적용되는치료법은수술적절제술이다.(8, 147) 그러나국소치료술도수술적절제술과비슷한결과를나타내어국소치료술을일차치료법으로고려해야한다는주장도

21 있다.(148) 현재국소치료술을보다큰종양에적용하기위해치료부위를넓히려는노력을하고있으나, 아직치료성공률은종양의크기와밀접한관계가있다. 교정후혈소판이 5만 /mm 3 이하이거나프로트롬빈시간이 50% 이하일때는시술에따른출혈위험성이높으므로시술을피해야한다. 고주파열치료술고주파열치료술는현재가장널리이용되고있는간세포암종종양소작술이다. 고주파열치료술은종양내에삽입한전극주위로매우빠른고주파교류 (460 to 500 khz) 를흘려서분자들간의마찰을유도함으로써종양과그주위조직을가열하여괴사를유도한다. 종양조직은그온도가 C에서 3분이상, 그리고 60 C 이상에서는거의즉시단백질의변성과세포막의파괴로인하여응고성괴사가일어난다. 고주파열치료술의장점은적은횟수의시술로완전괴사를유도하여높은종양괴사효과를나타낸다는점이며, 간세포암종종양의크기가 2 cm 이상인경우에탄올주입술에비하여높은종양괴사율을보인다.( ) 경피적시술법이일반적인방법이며, 경우에따라서는복강경시술또는개복술중시행할수있다. 시술에따른초기종양괴사율은 96% 이상으로보고되고있으며 ( ), 추가적인고주파열치료술을시행하여이를 100% 까지높일수있다고보고되었다.(153) 국소재발률은연구자마다그기준이상이한경우가많아서통일된기준을마련하기힘드나, 0.9%-14% 로보고되고있다.(148, 155, 156) 고주파열치료술의단점으로간문 (hilum) 주위나대장과같은주요장기가간세포암종에인접한경우시술합병증의위험성이높아지고, 비교적큰혈관주위에종양이인접한경우열씻김현상 (heat sink effect) 으로인하여열전달이충분하지않아치료효과가떨어질수있으며, 또한일반적으로알코올주입법에비해부작용이상대적으로많다.(150, 157, 158) 고주파열치료술의합병증으로인한사망률는 % 이며, 주요합병증은 5% 이내의빈도로보고되었다.(148, 157, 158) 고주파열치료술후기대되는간세포암종환자의장기생존율은종양크기에따라차이가있는데, Child-Pugh 등급 A 이면서장경 2 cm 이하의종양은 3년생존율이 90% 내외이고 5년생존율이 65-70% 로,(148, 155, 156) 장경 2-5 cm의종양은 3년생존율이 65-75% 이고 5년생존율이 50% 내외로보고되고있다.(155, 156) 간세포암종환자에서고주파열치료술과에탄올주입술을비교한여러무작위

22 대조연구에서는 ( , 153, 154) 고주파열치료술이유의하게낮은국소재발율을나타내어높은종양괴사효과를나타내었고, 생존율의비교에서도고주파치료술이유의하게높거나비슷한결과를나타내었다. 특히최근 4편의무작위대조연구를메타분석한연구에서고주파열치료술의 3년생존율이에탄올주입술에비하여유의하게높은것으로보고되었다.(159) 그러나직경 2 cm 이하의간세포암종에서는분명한생존율의차이가없어완전한결론을내리기에는아직부족하며, 더많은전향적대조연구가필요하다. 고주파열치료술과수술적절제술을비교한연구는아직충분치않으나직경 4-5 cm 이하의간세포암종종양을대상으로한연구들에서고주파열치료술은수술적절제술에비하여비슷한치료효과와장기생존율을보고하고있어 ( ) 향후고주파열치료술의확대적용을기대할수있게한다. 그러나대부분의연구들이무작위대조연구가아니어서결론을내리기에는아직자료가부족한실정이다. 최근에보고된무작위대조연구에서는직경 5 cm 이하의단일결절을가진총 180 명의간세포암종환자를대상으로고주파열치료술과수술적절제술을비교한결과, 고주파열치료술과수술적절제술의 1, 2, 3, 4년생존율과무병생존율이차이가없으며, 장경 3 cm를기준으로하여 3 cm 이하의종양과 3.1 cm에서 5 cm 이하의종양에서분석한결과에서도두치료술간에차이가없음을보고하였다.(160) 그러나한편의단일기관무작위대조연구만으로결론을내리기어려우며잘계획된다기관연구로써그결과가확인되어야한다. 에탄올주입술에탄올주입술은간편히시술할수있고부작용이적은장점으로간세포암종치료술로서널리사용되었으나최근에는고주파치료술로대치되고있는데, 이는고주파치료술에비해여러번에걸쳐시술해야하고직경 3 cm 이상의종양은완전괴사가어렵다는단점에기인한다. 따라서, 장경3 cm 이하이며 3개이하인간세포암종일때주로시술된다. 에탄올주입술의종양괴사율은연구자에따라 % 로다양하게보고되고있다.( ) 치료효과는종양크기가중요하여장경 2 cm 이하종양에서는 90% 이상의종양괴사율을보이나크기가커질수록괴사율이떨어져서 3 5cm 에서는약 50% 정도의종양괴사율을보인다.( ) 국소재발률은연구자마다그기준이상이하여통일된기준을마련하기힘드나, 약 24-34% 정도로보고되고있다.(151, 152) 에탄올주입술후기대되는장기생존율은 Child-Pugh 등급 A 이면서장경 2 cm 이하의단일종양은 3년생존율이 70-80% 이상, 5년생존율이 50% 이상보고되고있고,(151,

23 152, 168, 169) 장경 2-3 cm의종양은 3년생존율이 47-64% 로보고되었다.(155, 156) 에탄올주입술과수술적절제술을비교한연구들에서간기능이 Child-Pugh 등급 A나 B인장경 3 cm 이하의단일종양의경우는에탄올주입술과수술적절제술간에생존에뚜렷한차이가나지않는다.( ) 장경 3 cm 이하의 1-2개의결절을가진총 76 명의간세포암종환자를대상으로한무작위대조연구에서두군간에생존율과재발률의차이가없음을보고하였다.(170) 그러나무작위대조연구는단한편에불과하고, 이연구도생존율이아닌종양재발률을기준으로표본크기를계산하였고, 두그룹간의생존율에통계적차이가없었다고하지만 5년생존율은각기 46% 와 81.8% 로큰차이가있었다. 따라서, 아직완전한결론을내리기에는부족하며더많은전향적대조연구로써확인해야한다. 기타임상적시도 (clinical trial) 중인국소치료법고주파열치료술과에탄올주입술외에초단파소작술, 레이저소작술, 냉동소작술, 경피적아세트산주입술, 고강도집속초음파치료 (HIFU), 홀뮴주입술등여러치료가시도되고있고기술적발전을이루고있으나, 아직까지다른표준적치료법들과의대조연구가거의없었으며, 지금까지어느임상적시도도고주파열치료술보다우수한임상결과를보이지않아서현단계에서그임상적적응증을제시하기어렵다. 권고사항 1. 고주파열치료술은직경 3 cm 이하의단일간세포암종에서근치적치료법으로적용할수있다. ( 증거순위 I). 2. 고주파열치료술은종양괴사효과나생존율에서에탄올주입술보다우수하다. ( 증거순위 I) 다만직경 2 cm 이하의간세포암종인경우두치료법의효과는동등하다. ( 증거순위 II-1) 3. 임상적시도중인치료술들은아직기존의표준적치료들과대조연구가없고분석가능한대상환자수가적어, 표준적치료대상이되는간세포암종환자들에게일반적으로적용되지않는다. ( 증거순위 II-3) 경동맥화학색전술 (Transarterial Chemoembolization, TACE)

24 간세포암종으로진단받은환자들중수술이일차적으로고려되지않는대부분의환자들은간내에다발성종양을갖고있거나, 종양주변으로충분한절제구역을확보할수없거나, 문맥내에침습이있거나, 간기능이저하되어있다.(173) 이러한환자에서가장흔히사용되는치료법이경동맥화학색전술 (TACE) 로서간세포암종에대한화학요법과선택적허혈에의한종양괴사효과를동시에보고자하는치료법이다. 시술방법은화학요법제인독소루비신, 시스플라틴또는마이토마이신 C를리피오돌에혼합하여암영양동맥에주입하고이어서색전물질 ( 젤라틴스폰지입자나폴리비닐알코올입자등 ) 로동맥색전술을시행하여종양의허혈을유발한다. TACE는종양이큰경우에는반복적치료에도불구하고암이완전히소실되는빈도가낮으므로근치적치료법으로분류되지는않지만종양이 4 cm 보다작은경우에는미세도관으로영양혈관을초선택하여완전한 TACE를시행함으로써 50% 이상에서완전종양괴사를유도하는항암효능을보인다.(174, 175) 최근일본간암연구회에서발표한전향적코호트연구결과에따르면, 8,510명에서시행한 TACE의전체 1, 3, 5, 7년생존율은각각 82%, 47%, 26%, 16% 이었고, 종양의크기가 5 cm 이상인경우의 1, 3, 5년생존율은각각 63%, 30%, 16% 이었다.(176) 한편, 절제불가능간세포암종에서 TACE가대조군 ( 무치료군 ) 에비해생존율을증가시킨다는무작위대조연구가발표되었고,(177, 178) 이들의 meta-analysis를통하여 TACE가생존율을향상시킴이밝혀졌다.(179, 180) 다만, 무작위대조연구의대상에서제외된수행능력저하, 주문맥혈관침습, Child-Pugh 등급 C, 간외전이등나쁜예후인자를가진환자군에서의 TACE 생존율향상효과와적응증에관해서는추가적인무작위대조연구가필요하다. 수술거부나수술위험성등으로인해절제가능한간세포암종에시행되는 TACE 치료성적으로서, 4 cm 이하의간세포암종에서성공적으로 subsegmental TACE가시행된경우그 5년생존율은 53% 가량으로보고되었다.(174) 그리고, 절제가능한환자에서 1차 TACE 시행후절제술과 TACE 치료를비교한국내의전향적코호트연구결과에따르면 UICC T1, T2 병기의경우절제술군이 TACE군보다의미있게생존율이높았으나, T3 병기에서는두군간에비슷한생존율을보였다. 그런데 T1, T2 병기의경우도 TACE 후리피오돌이조밀하게 (compact) 유지되는경우에는수술군과비슷한생존율을보였다.(181) 그러므로, 수술적절제가가능하더라도환자가수술을거부하거나수술위험성이높은경우에 TACE 치료를대체치료로시행할수있다. 그러나, 절제가능한간세포암종에서 1차적으로 TACE를시행하여초기치료결과를평가한뒤수술여부를

25 결정하는치료방침의적합성에관해서는무작위대조연구가필요하다. 문맥침습이있는간세포암종에서의 TACE는간기능이좋은경우치료후간기능저하의위험성은매우낮다고보고되었고,(182, 183) 반복적인 TACE 치료로 1년생존율이 25~35%, 3년생존율이 9-10% 로보고되었다.(184, 185) 주문맥이나그 1차분지침습이있는간세포암종을대상으로한전향적연구에서는 TACE 치료군 ( 개월) 이비치료군 ( 개월) 보다 2-2.5개월중앙생존기간이길었으나, 환자수가적어통계적유의성을증명하는데에는실패하였다.(178, 182) 그러나, 국내연구의결과주문맥이나그 1차분지침습이있는간세포암종중에종양의성장형태가결절성이거나그범위가국한되어있을때에는 TACE 치료군의중앙생존기간이 22-30개월로좋은성적을보이므로이환자군에대한적극적치료를고려할수있다.(182, 184) 최근주문맥침습간세포암종에대해TACE 치료후방사선치료를병용한치료효과가 TACE 단독치료에비하여좋은결과를보였다는보고가있다.( ) 따라서, 문맥침습이있는간세포암종치료에있어서는다양한단독치료및병용치료간의잘고안된무작위대조연구가필요하다. 비교적작은크기의종양에서 TACE를다른국소치료술과병행하여치료반응과생존율이향상되었다는보고가있다. TACE 단독치료와알코올주입술과의병용치료를비교한연구에서 2년생존율은병용치료군 (38.7%) 이 TACE 단독치료군 (18%) 보다좋았다.(189) 또한, 결절의크기가직경 5 cm 이하이거나혹은직경 3 cm 이하이면서 3개이하의결절을가진간세포암종환자를대상으로 TACE와고주파열치료술의병용치료시행군과간절제술시행군을비교한후향적연구에서두군간의생존률에유의한차이가없었으며, 병용치료군의 1년, 3년, 5년생존율은 98%, 94%, 75%, 간절제술군은 97%, 93%, and 81% 이었다.(190) 그러므로, TACE에불완전한효과를보이는간세포암종중국소치료술이가능한경우에경피적알코올주입술이나고주파열치료술병용치료를고려할수있다. 한편종양으로인한동정맥단락이심하여 TACE가어려웠던경우병소에방사선치료후약 20% 환자에서혈관폐색이유도되어 TACE 시술이가능하였다 (191). 기타임상적시도 (clinical trial) 중인치료술약물방출미세구 (Drug eluting bead) 를이용한화학색전술 : 약물방출미세구의이론적장점은항암제가서서히방출됨으로써간세포암종조직에서는지속적으로약물고농도가유지되는반면혈장약물농도는낮게유지되어전신부작용이적다는점이다.(192) 현재 2개의제 1상 /2상

26 연구가시행되었는데, 독소루비신또는시스플라틴, 리피오돌, 젤라틴스폰지를이용한기존의 TACE에비하여종양의괴사 / 축소효과는높은경향을보이며, 탈모, 혈구세포의감소, 심부전등독소루비신에의한전신부작용은발생되지않고, 발열이나복통등의색전술후증후군도비교적경하다고보고되었다.(193, 194) 그러나, 간농양이상대적으로높은비율로보고되었으며 (194), 간이외의장기로주입되었을때기존의 TACE보다심한합병증발생이예상되고, 장기생존율은보고되지않았다. 따라서, 현재약물방출미세구의적응증을제시하기어려우며, 기존의 TACE와비교하여장기생존율과부작용및비용-효과에관한전향적대조연구를통한적응증탐색이필요하다. Yttrium (90Y) microsphere 를이용한방사선색전술 : 간세포암종환자에서 Yttrium ( 90 Y) microsphere를이용한방사선색전술 (radioembolization) 에관하여서는한편의 2상연구결과가보고되었다.(195) 그결과를요약하면종양반응률은기존의 TACE와비슷하며, 문맥침범이없는환자에서의중앙생존기간은 15.4개월로기존의 TACE와차이를보이지않았다. 분지문맥으로의침윤이있는환자에서의중앙생존기간은 10개월, 주문맥침윤이있는환자에서의중앙생존기간은 4.4개월로기존의 TACE와뚜렷한차이가없었다.(195) 방사선색전술의종양괴사능에대한연구로시술후간이식술을시행한 35 명의환자들을대상으로한연구에서종양크기가 3 cm 이하, 3-5 cm, 5 cm 이상에따라각기그조직학적완전괴사율이 89%, 65%, 및 33% 로보고되었다.(196) 그러나, 이연구는전체치료군에대한기술이없어치료효과가우수한환자가선택되었을가능성이있어이를감안하여해석되어야할것이다. Yttrium ( 90 Y) microsphere를이용한방사선색전술의장점은 TACE 후흔히나타나는색전술후증후군과같은전신부작용이적다는점이다. 그러나, 임상적용초기에시행된후향적연구에서는치료로인한사망이약 10% 에서발생되었다고보고되어적절한환자의선정이중요하다고여겨진다.(197) 한편, 간이외의장기로주입되었을때기존의 TACE보다심한합병증이발생하므로이에대한각별한주의와경험을요한다. 아직다른치료법과의비교연구결과가거의보고되어있지않으며, 높은비용과시술전대상환자선택과정의번거로움이있다. 따라서, 현재간세포암종환자에서방사선색전술의적응증을제시하기어려우며, 기존 TACE와비교하여장기생존율과부작용및비용-효과에관한전향적대조연구를통한적응증탐색이필요하다.

27 권고사항 1. 근치적치료가불가능한간세포암종중주혈관침습이나간외전이가없는경우에 TACE 치료는생존율을향상시킨다. ( 증거순위 I) 2. 수술적절제술이나국소치료술이어려운경우 TACE 를효과적인치료법으로시행할수있다.( 증거순위 II-1) 3. 간문맥침습이있는간세포암종중잔존간기능이좋고간내종양이국소적인경우선택적 TACE 를시행할수있다. ( 증거순위 II-3) 4. TACE 로불완전한효과가예상되는간세포암종에서는경피적알코올주입술 ( 증거순위 II-3), 고주파열치료술 ( 증거순위 II-2), 및방사선치료 ( 증거순위 III) 병용치료를고려한다. 5. 임상적시도중인치료술들은아직기존의표준적치료들과대조연구가없고분석가능한대상환자수가적어, 표준적치료대상이되는간세포암종환자들에게일반적으로적용되지않는다. ( 증거순위 II) 방사선치료 간세포암종에대한방사선치료 (Radiation therapy, RT) 는수술적절제가불가능하거나국소치료술, 경동맥화학색전술등으로근치적치료가되지않는환자에서시행되고있다. 주로간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는상위 B인경우시행되고있으며 40-90% 의반응률과 10-25개월의중앙생존기간을보고하고있다 (198). 방사선치료의적응증으로서종양의체적이전체간부피의 1/3 이하가되어야부작용의위험이현저하게낮아안전하게치료할수있는데 (199), 전체간부피의 2/3 또는 70% 이하 (200, 201), 선량-체적분석에서 30 Gy가조사되는체적이전체간부피의 60% 이하로제한하기도한다 (202). 방사선치료는간문맥종양혈전증유무에제한을받지않고안전하게시행할수있는장점이있다 ( ). 경동맥화학색전술과방사선치료의병용치료가경동맥화학색전술단독군에비해 3년생존율을 10-28% 정도향상시킨다고보고되었다 (206). 방사선치료는경동맥화학색전술을포함한각종비수술적치료후재발한간세포암종에대하

28 여구제치료목적으로시행할수있다 ( ). 암에의한통증등증상의완화에도효과적이다 (198, 210). 종양의담도폐색으로인해황달증상을보이는간암의경우방사선치료를시행하여병변을줄이고증상의호전및생존기간의연장을기대할수있다 (211, 212). 종양으로인한동정맥단락이심하여경동맥화학색전술이어려웠던경우에병소에방사선치료후약 20% 환자에서혈관폐색이유도되어경동맥화학색전술이가능하였다 (191). 복부림프절전이의경우방사선치료시행으로 80% 전후의반응률을보였으며약 7개월의중앙생존기간이보고되었으며 ( ), 생존기간의연장도보고되었다 (216). 통증을동반한간세포암종뼈전이에대한방사선치료는약 75-84% 에서통증을완화하였다 ( ). 간세포암종의뇌전이경우전뇌방사선치료가증상완화를위해사용될수있다 (221). 척수신경압박을동반하는척추전이에대해 Gy의방사선치료를하여 3개월, 6개월보행가능이 83%, 63% 로보고되었다 (222). 방사선치료법의하나인양성자선치료 (proton beam therapry, PBT) 는그물리학적특성상주변조직에의손상이적고조사효과를종양에서극대화시킬수있다는이론적장점을가지고있다. 현재까지 2개의 2상연구가보고되었는데, 치료후 2년시점에서의국소조절률은 75-96% 로보고되었으며 5년생존율 24% 로우수한결과를보고하고있으나,( ) 이론적인장점에도불고하고위장관합병증 (9%), 간부전 (13%) 의발생이보고되어대상환자의신중한선정이필요할것으로생각된다.(223, 224) 단점은고가의장비가필요하고비용이비싸다는점이다. 권고사항 1. 간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는상위 B 등급이면서종양이전체간부피의 2/3 이하인경우방사선치료를시행할수있다. ( 증거순위 II-3) 2. 간문맥종양혈전증을동반한간세포암종에방사선치료를시행할수있다. ( 증거순위 II-1) 3. 간세포암종의원발암및전이암으로인한증상을완화시키기위해방사선치료를시행할수있다. ( 증거순위 II-2)

29 항암화학요법 간세포암종의국소림프절전이를포함하여폐혹은뼈등의간외전이가있는경우또는다른치료법에반응하지않고암이계속진행하는경우항암화학요법 (anticancer chemotherapy) 을고려한다.(226) 항암화학요법은세포 DNA에작용하는기존의세포독성화학요법제 (cytotoxic chemotherapy agent) 와세포신호전달체계에작용하는표적치료제 (molecularly targeted agent) 로구분되는데, 간세포암종의경우세포독성화학요법제들은대부분치료반응이충분치않고반응기간또한짧다.(227) 일부치료반응자나치험예, 종양반응등이보고되어있으나 ( ) 무작위대조군연구를통해생존율 (overall survival) 향상이입증된세포독성화학요법제는아직까지한가지도없는실정이다. 비교적좋은종양반응이보고된약제들도있으나현실적으로천문학적비용이드는다기관전향적무작위대조시험을시행하기어려워그효과입증이요원한실정이다. 기존에가장널리사용되어온약제는 anthracycline계약물중 doxorubicin이며복합화학요법은단일약제에비해다소높은반응률을보이나생존기간연장에대해선회의적이며그효과가입증되지는않았다.(231) Octreotide(232), interferon(233), tamoxifen(234), 항androgen 요법 (235) 등다른전신치료법들도생존율향상에도움이된다는증거가없으며, 특히 tamoxifen은 3상무작위대조군연구에의해효과가없는것으로판명되었다. 간세포암종환자의대부분은만성간질환이나간경변증을동반하고있으므로충분한용량의항암제를 투여하는것이불가능한경우가많고, 항암제에의한독성발생가능성이높다.(236, 237) 특히 기존의세포독성항암요법제나인터페론등은치료반응이제한적인반면부작용발생이심한편이다. 따라서간세포암종에서세포독성화학요법은전신상태와간기능이양호한환자들에게제한적으로사용되어야할것이며, 무의미하게환자의삶의질을저하시키지않도록경우에따라독성이적은약제를사용하거나독성이강한약제는용량감량을고려하는등의주의가필요하다. 최근3상무작위대조군연구를통해경구용항암표적치료제인 sorafenib의간세포암종 치료효과가입증되었다.(238, 239) 암발생기전에관여하는여러세포물질들 (multikinase) 을 억제하는 sorafenib 은서양환자들을대상으로한연구에서치료군과대조군의중앙생존기간은 각각 10.7 개월과 7.9 개월이었으며 (239), 우리나라를포함한동양환자들을대상으로한연구에서는 각각 6.5 개월과 4.2 개월로서 (238) 생존연장효과가있음이입증되었다. 두연구모두 Child-Pugh

30 등급 A의양호한간기능과 ECOG 수행능력 2이하의양호한전신상태를가진환자들을주로대상으로하였으나, 다른연구에서 Child-Pugh 등급 B의간기능을가진환자들에서도 Child-Pugh 등급 A인환자들과유사한효과와안전성이보고되었기에 (240, 241) 이들에게도사용을조심스럽게고려할수있다. 향후연구자주도의임상연구가좀더필요하다. Sorafenib 효과를 2-3개월간격으로치료반응을평가하여간세포암종이진행하거나, 투약을지속하기어려운심한부작용이발생하거나, 전신상태가나빠지면투약을중단한다. Sorafenib 역시치료성적이충분히만족스러운것은아니며, 수족피부부작용 (hand foot skin reaction; HFSR), 설사, 피로감, 체중감소등의부작용이상당수생길수있다. (238, 241) 권고사항 l Child-Pugh 등급 A 또는상위 B 의양호한간기능과좋은전신상태를갖고있는 간세포암종환자에서국소림프절, 폐혹은뼈등의간외전이가있거나또는다른치료법에 반응하지않고암이계속진행하는경우 sorafenib 치료 ( 증거순위 I) 또는세포독성 화학요법 ( 증거순위 III) 을시행할수있다. 선제적항바이러스제치료 B형간염바이러스보유자간세포암종의세포독성화학요법후 B형간염바이러스재활성화율은 30-60% 로다양하며 (242, 243) 이로인한사망률도 B형간염바이러스가재활성화된환자의 30% 정도로보고되었다. 간암이외의혈액암, 유방암및고형암이발생한 B형간염바이러스보유자에서면역억제제혹은세포독성항암제투약에따른혈청 HBV DNA 증가혹은생화학적간기능검사의이상을동반하는 B형간염바이러스의재활성화는 20-50% 에서관찰된다 (242, ). 따라서 B형간염표면항원에대한검사는 B형간염바이러스감염의위험도가높은군에서는세포독성항암요법혹은면역억제요법시행전에반드시시행되어야한다 (248). B형간염바이러스보유자에서있어서항바이러스제선제적 (preemptive) 사용은세포독성화학요법시작시혹은면역억제제투여기간동안투약되어야하며그후최소한 6개월이상투약하여야한다. 적절한혈청 HBV DNA치에

31 대한연구가필요하나항암제투여전높은 HBV DNA치를보인환자에서는항바이러스투여중단후재발이빈번하므로세포독성화학요법제투약전혈청 HBV DNA가 2,000 IU/ml 이상인군에서는만성 B형간염치료목표에준하여이에도달할때까지치료를지속하는것을고려한다 (248). 대부분의연구가라미부딘에국한되어있으나다른항바이러스제를대체하여사용할수있으며특히치료기간이 12개월이상일것으로예측되는군에서는라미부딘에대한내성발생을고려하여약제를선택한다. 인터페론은골수억제의부작용과일시적간염악화에대한위험때문에사용하지않는다. B형간염표면항원이음성이며 anti-hbc 와 anti-hbs 양성인군에서도 B형간염의재활성화가발생할수있으나이는매우드물며연구가적은실정으로이에대해일괄적인선제적투약을권유할만한증거는없다 (248). 간세포암종의치료중 B형간염바이러스재활성화에대해비교적잘알려진연구는경동맥화학색전술의경우로서대상예의 4-60% 에서 B형간염바이러스재활성화가관찰된다 (242, ). 경구용항바이러스제제인라미부딘선제요법을시행한군과무투약대조군으로나누어경동맥화학색전술후 B형간염바이러스의재활성화를관찰한연구에따르면 (250) B형간염바이러스의재활성화률은각각 2.8%, 40.5% 였으며, B형간염바이러스재활성화로인한간염은각각 16.7%, 43.2%, B형간염바이러스감염으로인한간부전은각각 0%, 8.1% 로의미있는차이가보고되었다. 따라서 B형간염바이러스양성간세포암종환자의경동맥화학색전술에는항바이러스제선제적투약을고려할수있다. 그러나경동맥화학색전술을시행하는경우에도연구에따라항암제의종류, 투여간격, 치료횟수등이동일하지않으므로이에따른 B형간염의재활성화도차이가있을수있어 (249, 250) 항바이러스제사용시작의기준이되는혈청 HBV DNA치및생화학적간기능검사치등에대한추가적인연구가필요하다. 간세포암종으로인한간이식환자에서의항바이러스제선제요법은만성 B형간염환자에서간이식을시행하는경우의치료지침에준한다 (248). 간세포암종의수술적절제술이나방사선치료후 B형간염바이러스보유자에서의혈청 HBV DNA 증가혹은생화학적간기능검사의이상을동반하는 B형간염바이러스재활성화는 20-50% 에서관찰된다 ( ). 부분간절제술후 B형간염바이러스의재활성화는 28%, 이로인한 ALT 상승은이들중 85% 에서보고된바있다 (253). 간세포암종의방사선치료후 B형간염바이러스의재활성화는 22%, 이로인한 ALT상승은 12.5% 로라미부딘선제적투약군이나

32 대조군의 B형간염바이러스재활성화율 0% 혹은 ALT 상승률 2.3% 보다의미있게높았음을보고한연구도있다 (254). 그러나수술적절제술및방사선치료와관련된 B형간염바이러스의재활성화에관한연구는대상환자수가적고, 전향적으로잘고안된자료가없어특정치료에기초한보편적인선제적항바이러스제투약을권고하기어렵다. 고주파열치료술, 에탄올주입술및기타국소치료술등에따르는 B형간염재활성화에대해서는경과가잘알려져있지않다. 표적치료제 sorafenib에대한후향적연구에서 B형간염바이러스재활성화는없었으나 (241) 향후충분한관찰과연구가필요하다. C형간염바이러스보유자 C형만성간염환자에서간세포암종치료로인한 C형간염바이러스재활성화나이로인한간염의악화는단독으로보고된바없다. 간세포암종의근치적치료후, 인터페론치료가간세포암종의재발을낮출수있다는보고가있으나 (256, 257) 이에대한추가적인연구가필요하다. 인터페론및리바비린투여는골수억제와일시적간염악화를일으킬수있어간세포암종환자의세포독성화학요법이나면역억제요법전에선제적치료로서권장되지않는다. C형간염바이러스보유자에서간세포암종치료후간기능악화에대한다른원인을배제한후 C형간염바이러스감염으로인한간염의재활성화를확인한경우에는일반적인 C형간염치료를고려할수있다. 권고사항 1. B형간염바이러스감염위험도가높은군에서는세포독성화학요법혹은면역억제요법시행전에 B형간염표면항원에대한검사를시행하여야한다 ( 증거순위 II-3). 2. B형간염바이러스보유자에서간세포암종치료에따른 B형간염바이러스의재활성화를예방하기위해경동맥화학색전술 ( 증거순위I), 세포독성화학요법 ( 증거순위 II-3), 방사선치료 ( 증거순위 III) 를시행하는경우항바이러스제선제요법을고려한다. 3. B형간염바이러스양성간세포암종으로인한간이식환자에서의항바이러스제선제적치료는만성 B형간염환자의간이식치료지침에준한다. 4. C형만성간염이동반된간세포암종환자에서간세포암종치료에따른 C형간염바이러스

33 재활성화를예방하기위해선제적항바이러스제를투약하는것은권장되지않는다. ( 증거순위 III) 치료반응 치료반응의정의종양치료후효과판정에는전통적으로 1979년세계보건기구 (WHO) 에서정한정의를이용해왔는데다음과같다. 완전관해 (Complete response, CR): 관찰되었던모든종양이완전히소실되고적어도 4주간격으로 2번의관찰을통하여새로운종양이관찰되지않은경우부분관해 (Partial response, PR): 적어도 4주간격으로 2번의관찰을통하여측정되어지는모든종양의 50% 감소를보이는경우불변 (Stable disease, SD): 완전관해 (CR)/ 부분관해 (PR) 또는진행 (PD) 에해당되지않는경우진행 (Progressive disease, PD): 하나또는그이상의종양크기가 25% 이상증가한경우또는새로운종양이관찰되는경우이다.(258) 그러나 WHO 정의를사용하면서몇가지문제점이제기되었는데, 즉, 연구자간에종양크기변화, 특히종양의단경과숫자변화를측정하는방법에차이가있었으며, 진행 (PD) 의정의에한개의종양크기변화로정의하는연구자가있는반면모든종양크기변화의합계로정의하는연구자도있어통일되지못한결과가나타났다. 또한최근 CT, MRI등의발전으로가능해진 3차원적인영상에의한종양크기변화를적절하게반영하지못하는단점도있었다. 이를극복하기위해 2000년 Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) 정의와 2009년 RECIST v. 1.1이발표되어표적및비표적병변들모두에서치료반응을평가한뒤이를바탕으로전체적인치료반응평가 (overall response) 를권고하고있다 (Table 6). 먼저표적병변들에대한치료반응평가로, 완전관해 (CR): 관찰되었던모든표적병변의소실및병리학적림프절이 10 mm미만으로감소부분관해 (PR): 모든표적병변의장경합이 30% 이상감소불변 (SD): 완전관해 (CR)/ 부분관해 (PR) 또는진행 (PD) 에해당되지않는경우진행 (PD): 모든표적병변의장경합이 20% 이상증가하고, 그절대값의합이최소 5 mm이상증가하거나또는새로운종양이관찰되는경우로정의하였다. 비표적병변의치료반응평가는, 완전관해 (CR): 모든비표적병변의소실및종양표지자수치의정상화그리고모든림프절크기가 10 mm이하비관해 / 비진행 (Non-CR/Non-PD): 한개이상의

34 비표적병변이계속존재하거나 / 존재하며상승된종양표지자수치가계속유지되는경우진행 (PD): 기존의비표적병변이명료하게진행하거나또는새로운병변이생기는경우로정의하였다. (259) (260) 그런데간세포암종의수술적치료 ( 간절제술, 간이식 ) 후치료반응평가에대해서는논란의여지가없지만, 경피적또는경동맥경로를이용한국소치료후이들정의들을적용하여치료반응을평가하는데에는논란의여지가있다. 즉, WHO 나 RECIST 정의는치료후단순히이차원적측정을통하여종양부하 (tumor load) 변화만을평가하기때문에국소치료후발생하는간세포암종의괴사변화는전혀평가되지못하는단점이있다. 국소치료후발생하는광범위한종양괴사가병변의직경감소와항상일치하지는않는간세포암종의특성때문에유럽간학회 (the European Association for the Study of the Liver, EASL) 에서종양의괴사정도를포함한새로운간세포암종치료반응정의를발표하였는데 (261) 즉, 완전관해 (CR) 병변내의조영증가되는종양부위가모두소실된경우부분관해 (PR) 기존병변에서조영증가되는종양크기가 50% 이상감소한경우, 진행 (PD) 조영증가되는종양크기가 25% 이상증가를보인경우, 불변 (SD) 위의정의에합당하지않는경우로정의하였다. 따라서간세포암종의국소적인치료후치료반응을정확히평가하기위해선종양크기변화에따른 RECIST 정의에의한평가뿐만아니라치료후발생하는종양괴사부위도포함하는 EASL 정의에따른평가도필요하다. (262) 치료반응의평가방법간세포암종치료 4주후역동적조영증강 CT를시행하여치료반응을평가하는것이현재표준적인영상학적치료반응평가방법이다. (262) 치료를위한리피오돌투여가역동적조영증강 CT의정확성을감소시킬수있는데, 역동적조영증강 MRI의정확도에는큰영향을주지않는다. AFP를포함한간세포암종의혈청학적종양표지자들은간세포암종환자에서항상증가되는것은아니어서치료반응평가사용에는제한점이있다. 그러나, 치료이전에증가된종양표지자수치를갖는환자에서는치료후반응평가에사용될수있다. 완전관해 (CR) 후추적감시 간세포암종의근치적치료후추적감시간격을어떻게해야할지에대한연구는아직이루어진

35 것이없고대부분임상가의경험에의존해왔다. 치료후완전관해가이루어진환자에서추적 감시간격은각치료방법에따른재발이가장잘일어나는시기, 치료전재발위험인자유무 등에따라고위험군환자에선추적감시간격을짧게해재발을조기에발견해야할것이다. 간절제술 : 간절제술후국소재발및 de novo로발생하는종양의재발빈도는수술시행후 5년에 70% 이상이며,(44, 263, 264) 재발환자의대부분은수술후 2년내에재발한다.(265) 향후재발을예측하는위험인자는미세혈관침범 (microvascular invasion) 여부, 수술전높은혈청 AFP 수치, 비해부학적절제술 (non-anatomical resection) 등이있다. (77, ) 고주파열치료술 : 간세포암종의고주파열치료술후재발의대부분은시행부위에서가장흔하게발생하는데, 1년에약 2-36% 까지의다양한재발률이보고되고있다.(150, 267, 268) 향후재발을예측하는위험인자로는종양의크기 (3 cm 이상 ), 다발성종양, 종양의위치가피막하혹은혈관주위에있는경우재발의위험성이높다.( ) 고주파열치료술후 1년내재발한환자는재발하지않은환자에비해서생존율이낮지만비록 1년내에재발을하였더라도향후시행한고주파열치료로완전관해가이루어지면생존율의향상을기대할수있는것으로알려져있다.(274) 따라서가장재발이많이일어나고예후에영향을끼칠수있는시술후 1년동안재발위험인자가있는환자에서는집중적인감시가필요할것이다. 간이식 : 간세포암종환자의간이식후향후독립적으로종양재발에영향을주는인자로는간외전이가없는경우종양의혈관침범여부가가장강력한재발예측위험인자이다.(275) 이외에종양의크기가 5 cm보다큰경우, 종양의분화도가나쁜경우, 양측간엽에종양이존재하는경우, 그리고병변의개수가많을수록향후재발위험이높은것으로보고되고있다.(130, 276, 277) 또한이식전혈청 AFP 수치도관련이있다는보고도있다.(277) 이처럼이식후재발빈도및위험인자에대한연구결과는연구기관마다차이를보이지만이식전간세포암종과관련된인자중종양의크기와혈관침범의유무가재발을예측할수있는가장중요한인자이다. 이런위험인자를지닌환자의경우이식후 2년내에 90% 이상에서재발하고 35% 에서간내재발이일어나는것으로보고되고있다. (278)

36 권고사항 1. 치료의국소적반응평가를위하여종양크기변화에따른 RECIST 기준과치료후종양괴사부위를포함시킨 EASL 기준을병용하여치료반응을명기한다. ( 증거순위 III) 2. 표준적치료반응평가방법으로치료 4-6주후역동적조영증강 CT와대안적방법으로역동적조영증강 MRI를사용할수있다. 혈청종양표지자검사는치료이전에증가된경우치료반응평가에사용될수있다. ( 증거순위 III) 3. 완전관해후추적감시는각치료방법에따라재발이가장잘일어나는시기, 치료전재발위험인자유무등에따라결정되어야할것이다. 대부분의재발은근치적치료후첫 2년내에주로일어나므로이기간동안 3-6개월마다영상학적검사및혈청종양표지자검사로써재발여부를확인해야하며그이후에도위험인자가상존하는한정기적감시검사는계속해야한다. ( 증거순위 III) Diagnosis of hepatocellular carcinoma. 1. 임상적진단 } 위험인자 (HBV 양성, HCV 양성, 간경변증 ) 가있으면서, } 혈청알파태아단백 200 ng/ml 이면, 역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 중한가지 } 혈청알파태아단백 < 200 ng/ml 이면, 아래영상검사들중두가지이상에서간세포암종에합당한소견을보일때영상검사 : 역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 간동맥혈관조영술 } 단, 간경변증환자의 2 cm 이상크기종양은역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 중 한가지영상검사에서간세포암종에합당한소견 * 이있다면혈청알파태아단백수치와관련없이 간세포암종으로진단할수있다 2. 조직학적진단임상적진단조건에해당하지않거나간세포암종의비전형적인영상소견을보일때는진단을위해조직검사를시행해야한다이상에서간세포암종에합당한소견 * 을보일때 * 간실질과비교하여동맥기조영증강과문맥 - 지연기조영감소

37 Treatment plan for hepatocellular carcinoma

38

39 1. Ministry for Health, Welfare and Family Affairs, National Cancer Center. Annual report of cancer incidence (2005) and survival ( ) in Korea Parkin DM BF, Ferlay J, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin Korean Statistical Information Services

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