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1 2018 간세포암종진료가이드라인 대한간암학회 - 국립암센터

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5 2018 간세포암종진료가이드라인 2018 간세포암종진료가이드라인 목차 서론 05 역학 16 예방 20 감시검사 26 진단 30 병기 41 치료개관 44 간절제 47 간이식 52 국소치료 58 경동맥화학색전술및기타경동맥치료법 64 체외방사선치료 70 전신치료 72 보조요법 77 이차치료 78 선제적항바이러스치료 91 암성통증의약물치료 95 치료후반응평가및추적 97 주 : 본가이드라인은간세포암종의진료, 연구, 교육에실제적참고가되도록현재까지의의학적증거들을전문가들이검토한후증거중심의의견을정리한것이다. 이에대해다른견해가있을수있으며각환자진료에서최선의선택은처해진여러여건에따라차이가있을수있다. 본가이드라인은대한간암학회와국립암센터에서공동으로제작하였으며두기관의허락없이수정, 변형, 무단전제될수없다. 3

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7 2018 간세포암종진료가이드라인 2018 간세포암종진료가이드라인 대한간암학회 - 국립암센터 * 서론 개정취지 2003년대한간암연구회-국립암센터간세포암종진료가이드라인이처음공표되고 2009년과 2014년두차례의개정을거친이후현재까지간세포암종에관한국내외의많은새로운연구결과와치료법들이발표되었다. 서양과다른임상상을보이는아시아, 특히우리나라현실을반영할수있는진단과병기법, 그리고이에맞는치료법에관한많은연구들이발표되고지식이축점됨에따라새로운연구결과에근거한대처방안들이제시되고있다. 이에본개정위원회는지난 2014년가이드라인발표이후최근까지알려진새로운연구결과들과함께전문가의견을종합한새로운권고안을도출하고자가이드라인개정작업을 2017년여름에착수하였다. 대상집단간세포암종이의심되거나처음으로간세포암종진단을받은환자가본가이드라인의주된대상환자집단이다. 본가이드라인에서의치료는처음진단된간세포암종환자를대상으로한초치료법이핵심이나초치료후잔존암, 진행암또는재발암에대해서도처음으로광범위한검토와논의를하여권고사항을마련하였다. 아울러본가이드라인은예방, 감시검사, 치료개관, 기저질환인만성간염에대한선제적항바이러스제치료와암성통증에대한관리, 치료후반응평가법등도함께기술하여실제임상에서좀더유용하게사용될수있게하였다. * 간세포암종진료가이드라인개정위원회 : 위원장박중원 ; 분과위원장이준성 ( 내과 ), 서경석 ( 외과 ), 정진욱 ( 영상의학과 ), 성진실 ( 방사선종양학과 ); 위원내과김도영, 김지훈, 김형준, 김휘영, 박수영, 심주현, 이정훈, 임영석, 임호영, 장정원, 전대원 ; 외과고양석, 김경식, 김동식, 김성훈, 김성훈2, 김종만, 윤영철, 정동환, 조재영 ; 영상의학과고영환, 김경민, 김소연, 김영환, 이인준, 이정민, 임현철, 조성기, 천호종, 최준일 ; 방사선종양학과계철승, 김미숙, 김태현, 박희철, 배선현, 윤상민, 윤원섭, 장원일 5

8 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 독자층본가이드라인은우리나라간세포암종환자진단과치료를일선에서담당하고있는진료의들에게유용한임상정보와방향을제공하고자하였다. 또한, 수련과정중의전공의혹은전임의및이들을지도하는교육자들에게도구체적이고실제적인정보를제공하고자노력하였다. 집필진및기금에관한정보대한간암학회와국립암센터합의에따라구성된간세포암종진료가이드라인개정위원회는간장학을전공하는소화기내과전문의, 종양내과전문의, 외과전문의, 영상의학과전문의및방사선종양학과전문의들로구성되었으며연구경비는국립암센터 (# ) 가지원하였다. 개정위원회의각위원은각자담당한분야의근거자료수집및분석과원고작성을담당하였으며각위원들의이해관계상충보고는별첨 1과같다. 근거수집을위한문헌검색 2018 대한간암학회-국립암센터간세포암종진료가이드라인개정위원회 ( 이하개정위원회 ; 별첨 2) 는최신근거에입각한가이드라인개정을위해 2014년가이드라인발표이후최근까지발표된국내외의간세포암종관련문헌을 MEDLINE 검색을통해수집하고분석하였다. 관련문헌의언어는영어및한국어로출판된논문에국한하였고, 검색어는간세포암종및해당세부주제에특정한검색어를포함하였다. 해당세부주제는간세포암종의역학, 예방, 진단및병기, 치료, 반응평가등임상적으로중요한항목을모두망라하였다. 체계적문헌고찰및근거수준, 권고등급의분류근거를위해수집된문헌은체계적고찰을통해분석하였고, 근거수준 (levels of evidence) 은수정된 GRADE 체계 (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) 에의해분류하였다. 1-4 (Table 1) 후속연구를통해해당근거연구에대한평가가바뀔가능성에따라바뀔가능성이가장낮은, 즉가장높은근거수준 (A), 바뀔가능성이있는중간수준 (B), 바뀔가능성이높은가장낮은근거수준 (C) 으로각각정의하였다. 예컨대, 근거수준 A는최소한하나이상의무작위대조연구로부터얻은근거수준과유사하나반드시일치하지는않는다. 가령, 향후무작위대조연구를시행하는것자체가어려워현재근거수준이바뀌게될 6

9 2018 간세포암종진료가이드라인 가능성이없을경우도근거수준 A가될수있다. 반면에무작위대조연구라도대상환자규모가작고추후연구가더필요한경우혹은초록으로만발표된경우등에서는근거수준을낮추었다. 권고등급 (grades of recommendation) 의분류역시 GRADE 체계를채택하였는데, 각근거연구의근거수준자체뿐아니라해당연구의질 (quality) 적측면, 연구결과의임상적파급효과 (patient-important outcome) 및사회경제적측면등을종합적으로고려하여강한권고등급 (1) 과약한권고등급 (2) 로분류하였다. 따라서, 각권고사항은해당근거연구수준 (A C) 및그에따른권고등급 (1, 2) 을조합하여다음과같이표기하였다 : A1, A2, B1, B2, C1, C2 (Table 1). 본가이드라인에서는 C2 등급의권고는최대한배제하고자노력하였다. 세부주제목록 (List of the clinical questions) 개정위원회에서는간세포암종진료가이드라인의개정과관련하여 4개분과별로세부주제와임상적문제들을선별하여 ( 별첨 3) 각항목에대한근거를검토하고각분과위원회토의와전체개정위원회토의를거쳐권고사항을제시하고자하였다. 원고검토개정위원회개시모임이후각분과별로수차례의회의와개정위원전원이참석한 3 차례의회의를통해만들어진권고안을다시수차례의온라인토의와세차례의분과위원장회의를거쳐세부검토를하였다. 검토과정은원고내용의충실성뿐아니라방법론적타당성을 AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II) 에의거하여평가하는과정을거쳤다. 5, 6 이후완성된안을자문위원회및공청회를통해검토한후개정위원회분과장회의에서재차수정하였다. 자문위원회는간암임상전문가총 9명으로구성되었다. 이러한과정을통해만들어진가이드라인은공청회와대한간암학회이사회및국립암센터인준절차를거쳤다. ( 별첨 4) 가이드라인의공표개정된간세포암종진료가이드라인은 2018년 6월 15일대한간학회-대한간암학회-한국간담췌외과학회-대한간이식연구회합동 간주간 학술대회에서공표되었다. 한글판은대한간암학회및국립암센터웹사이트 ( 에서확인할수있고, 영문판은별도저널에게재될예정이다. 7

10 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 재개정계획향후간세포암종과관련된새로운검사방법이나약제, 치료법등이개발되고새로운중요한연구결과가밝혀져가이드라인개정이우리나라국민건강증진에필요하다고판단되면대한간암학회와국립암센터는본가이드라인을일부또는전체를재개정할계획이다. 이에대한일정은필요시다시공지할것이다. Table 1. Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Quality of evidence High (A) Moderate (B) Low (C) Strength of recommendation Strong (1) Weak (2) Criteria Further research is unlikely to change confidence in the estimate of the clinical effect Further research may change confidence in the estimate of the clinical effect Further research is very likely to impact confidence on the estimate of clinical effect Criteria Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost Variability in preferences and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption NOTE. Of the quality levels of evidence, we excluded very low quality (D) in our guideline for convenience, which was originally included in the GRADE system and indicates that any estimate of effect being very uncertain. Evidence level was graded down if there is only an abstract, poor quality or inconsistency between studies; level was graded up if there is a large effect size. 8

11 2018 간세포암종진료가이드라인 Table 2. Recommendations of 2018 KLCA-NCC, Korea Practice Guidelines for Management of Hepatocellular Carcinoma 주제예방감시검사진단 권고사항 1. 간세포암종발생을예방하기위하여모든신생아 (A1) 와감염될위험이있는소아및성인에서혈청 HBsAg, anti-hbs, IgG anti-hbc가모두음성이면 B형간염예방접종을시행한다 (B1). 2. 간세포암종발생을예방하기위해개인간 B형 /C형간염바이러스전염을예방하고 (A1), 알코올남용을피하며, 비만, 당뇨와같은대사질환을적절히조절해야한다 (C1). 3. 만성바이러스간염환자에서의간세포암종발생을예방하기위한항바이러스제치료는대한간학회의만성 B형간염및만성 C형간염진료가이드라인을따른다 (A1). 4. 만성 B형간염환자에서지속적으로바이러스가억제되면 (A1), 그리고만성 C형간염환자에서인터페론치료 (A2), 또는 DAA 치료 (C1) 후 SVR 이획득되면간세포암종발생을낮춘다. 5. 만성 B형간염과연관된간세포암종의근치적치료후항바이러스제치료는간세포암종재발을감소시킬수있으므로혈청 HBV DNA 양성인만성 B형간염환자는치료한다 (B1). 6. 만성 C형간염과연관된간세포암종의근치적치료후 DAA 치료와간세포암종재발위험증가또는감소관련성은아직분명하지않다 (C1). 7. 만성간질환환자에서커피음용은간세포암종발생위험을낮출수있다 (B1). 1. 간세포암종고위험군 [ 만성 B형간염 (A1), 만성 C형간염 (B1), 간경변증 (A1)] 환자에서감시검사를시행한다. 2. 간세포암종감시검사로간초음파검사와혈청알파태아단백검사를 6개월마다정기적으로시행한다 (A1). 3. 간초음파검사를적절히시행할수없는경우대체검사로서역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 등을시행할수있다 (C1). 1. 간세포암종은병리학적으로진단하거나, 간세포암종의고위험군 ( 만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경변증 ) 에서는전형적영상소견으로진단할수있다 (A1). 2. 간세포암종의고위험군에서감시검사중간세포암종이의심되는 1 cm 이상결절은진단을위해역동적조영증강 CT, 또는역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI (Gd-EOB-DTPA MRI) 를시행하여야한다 (A1). 9

12 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 진단 처음영상검사에서정확한진단을할수없는경우에는추가로역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 간세포특이조영제 MRI, 또는혈관내조영제조영증강초음파등을보완하여진단할수있다 (B1). 3. 간세포암종고위험군에서감시검사중발견된 1cm 이상결절이아래와같은전형적영상소견을보이면, 간세포암종으로진단할수있다. (1) 역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 영상에서전형적영상소견은동맥기조영증강과문맥기혹은지연기씻김현상으로정의한다 (A1). (2) 간세포특이조영제 MRI 검사에서전형적영상소견은동맥기조영증강과문맥기, 지연기혹은간담도기의씻김현상으로정의한다. 단, 병변은 MRI의 T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않아야한다 (B1). 4. 간세포암종고위험군의감시검사중발견된 1 cm 이상결절중앞에서언급한전형적영상소견을보이지않는결절에대해서는보조적영상소견이합당하다면간세포암종의증으로진단할수있다 (B1); 보조적영상소견이란 MRI T2 강조영상에서의중등도신호강도, 확산강조영상에서의고신호강도, 간담도기에서의저신호강도, 추적검사에서크기증가들중하나이상이있으면서, 피막의존재, 모자이크모양, 결절내결절, 또는종괴내지방이나출혈등이있는경우이다. 5. 간세포암종의증결절은 6개월보다짧은간격의추적검사또는생검을하며 (C1), 영상검사만으로진단이어려운미확정결절의경우, 추적검사또는생검을한다 (B1). 6. 간세포암종고위험군에서감시검사중새로발견된 1 cm 미만결절은 6 개월보다짧은간격으로추적감시검사를시행한다 (C1). 7. 간세포암종으로진단받은환자의치료후추적검사에서발견된새로운간종괴혹은크기가증가되는간종괴는간세포암종의전형적인영상소견이보이지않더라도보조적영상소견에합당하다면간세포암종으로진단할수있다 (C1). 8. 간세포암종환자의진단과추적을위해필요한 CT 검사의피폭량제한은권장되지않으나불필요한 CT 검사는반드시회피해야하며, 영상의질이떨어지지않는저선량기법적용또는대체영상검사를최대한고려한다 (C1). 10

13 2018 간세포암종진료가이드라인 병기 간절제 간이식 1. 본가이드라인에서간세포암종병기는 modified UICC 병기를기본으로하며, BCLC 병기와 AJCC/UICC 병기를보완적으로사용한다 (B1). 2. 간절제또는간이식등간세포암종의근치적수술을계획하는경우병기평가를위해 PET-CT를시행할수있다 (C1). 3. 간세포암종의간외전이가의심되는경우, 정확한병기평가를위해흉부 CT, 골반 CT, 뼈스캔등을시행할수있다 (C1). 1. 문맥압항진증과고빌리루빈혈증이모두없는 Child-Pugh 등급 A의환자에서간에국한된단일간세포암종은간절제가일차치료법이다 (A1). 2. 경미한문맥압항진증또는경미한고빌리루빈혈증을동반한 Child- Pugh 등급 A 및 B7 등급의간세포암종은제한적간절제를선택적으로시행할수있다 (C1). 3. 간기능이잘보존된환자에서간문맥, 간정맥, 담도침습등이있더라도주간문맥 (main portal trunk) 침습이없으면, 간에국한된 3개이하간세포암종은간절제를고려할수도있다 (C2). 4. 좌외측구역과전하방에위치하여접근이용이한간세포암종은복강경절제술을고려할수있다 (B2). 1. 간세포암종환자에서간절제가불가능하면서영상학적혈관침범과원격전이가없는 5 cm 이하의단일종괴또는 3 cm 이하이며 3개이하의종양 ( 밀란척도 ) 인경우간이식이일차치료법이다 (A1). 2. 간이식에적응이되는간세포암종환자중이식시기를예측하기어려운경우국소치료또는경동맥화학색전술등을먼저시행하는것이추천된다 (B1). 3. 간이식적응증을벗어나는밀란척도이상의간세포암종환자에서국소치료, 경동맥화학색전술, 혹은기타치료등에의해병기감소가되면간이식을고려할수있다 (C1). 4. 다른효과적치료법을적용할수없는경우, 분명한혈관침범이없고간외전이가없는간세포암종에서간이식은밀란척도이상의확대기준을적용할수도있다 (C2). 5. 간절제이후재발한환자에서구제간이식의적응증은일차간이식에서와같다 (B1). 11

14 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 국소치료 경동맥화학색전술및기타경동맥치료법 1. 고주파열치료술 (RFA) 은직경 3 cm 이하의단일간세포암종치료로서간절제와비교하였을때생존율은동등하고, 국소재발률은높으며, 합병증발생률은낮다 (A1). 2. 고주파열치료술은종양괴사효과나생존율에서에탄올주입술 (PEI) 보다우수하다 (A1). 다만직경 2 cm 이하의간세포암종에서는두치료법의결과가유사하므로고주파열치료술을적용하기어려운경우에탄올주입술을시행할수있다 (A2). 3. 수술적치료를적용하기어려운직경 3-5 cm 간세포암종에대해고주파열치료술단독치료에비해고주파열치료술과경동맥화학색전술의병행치료는생존율을증가시킨다 (A2). 4. 간세포암종치료에서초단파소작술과냉동소작술은고주파열치료술과비교하여유사한생존율, 재발률, 합병증발생률등을기대할수있다 (B2). 1. 간절제, 간이식, 국소치료를적용하기어려운간세포암종중수행상태가양호하고주혈관침범이나간외전이가없을때통상적경동맥화학색전술 (ctace) 이추천된다 (A1). 2. ctace는항암효과를극대화하고간손상을최소화하기위해가능한한선택적으로종양의영양동맥에시행되어야한다 (B1). 3. 간문맥침범이있는간세포암종중잔존간기능이좋고종양이간내국소적인경우 ctace 단독 (B2) 또는 ctace와체외방사선치료의병행치료 (B1) 를시행할수있다. 4. 약물방출미세구를이용한경동맥화학색전술 (DEB-TACE) 은 ctace와비교하여치료효과는유사하지만색전후증후군이적다 (B2). 5. 경동맥화학색전술대상환자들중간기능이좋고색전술후증후군의경감이필요한경우경동맥방사선색전술 (TARE) 을대체치료법으로고려할수있다 (B2). 12

15 2018 간세포암종진료가이드라인 체외방사선치료 전신치료 보조요법 1. 간절제, 간이식, 국소치료또는경동맥화학색전술이어려운간세포암종에서체외방사선치료를시행할수있다 (C1). 2. 체외방사선치료는간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는 B7이고, 전산화방사선치료계획에서 30 Gy 이하를조사받는체적이전체간부피의 40% 이상인경우시행한다 (B1). 3. 경동맥화학색전술에불완전한반응을보이는간세포암종에서체외방사선치료를시행할수있다 (B2). 4. 간문맥침범을동반하는간세포암종에서체외방사선치료를병행할수있다 (B2). 5. 간세포암종전이암의완화목적으로체외방사선치료를시행할수있다 (B1). 6. 국소치료후재발한 ( 불응성 ) 간세포암종에서체외방사선치료를시행할수있다 (C1). 1. Child-Pugh 등급 A의간기능과 ECOG 0-1의양호한전신상태를가진간세포암종환자에서국소림프절, 폐등의간외전이가있는경우, 간혈관침범이있는경우, 또는다른치료법들에반응하지않고암이진행하는경우소라페닙치료를한다 (A1). 소라페닙치료대상환자에서 ctace와의병행치료는일반적으론권장되지않는다 (B1). 2. Child-Pugh 등급 A의간기능과 ECOG 0-1의양호한전신상태를가지고종양면적이전체간의 50% 미만인간세포암종환자에서, 국소림프절, 폐등의간외전이가있는경우, Vp3 이하간문맥침범이있는경우, 또는다른치료법들에반응하지않고암이진행하는경우렌바티닙치료를한다 (A2). 3. Child-Pugh 등급 B7 간기능과 ECOG 0-1의양호한전신상태를가진 1항종양조건의간세포암종환자에서소라페닙치료를시행할수있다 (C1). 1. AJCC I, II 병기간세포암종환자에서간절제, 고주파열치료술또는에탄올주입술로써근치적치료가된후사이토카인유도살해세포 (CIK) 를이용한면역치료보조요법을시행할수있다 (B2). 2. 간세포암종의근치적치료후보조요법으로서경동맥화학색전술, 소라페닙, 세포독성화학요법등은권장되지않는다 (B1). 13

16 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 1 차치료실패후의 2 차치료 1. 간절제, 고주파열치료술, 또는간이식으로완치된후재발한간세포암종은재발시기와환자의잔여간기능과전신상태, 재발암의크기, 위치, 개수등을고려하여재치료방법을선택할수있다 (C1). 2. 절제불가능한간세포암종에서 6개월이내 2회이상의대응형 (ondemand) 통상적 TACE를시행했으나객관적치료반응 ( 완전반응또는부분반응 ) 의부재, 새로운혈관침범, 또는간외전이중하나이상이발생한경우는 TACE 불응성으로판단하고치료방법의변경을고려한다 (C1). 3. 최소 3주이상 400mg 이상의소라페닙치료에도간세포암종이진행한환자에서간기능이 Child-Pugh A 이고전신상태 ECOG 0-1 이면레고라페닙을투여한다 (A1). 4. 소라페닙치료에도간세포암종이진행하거나소라페닙부작용으로중단한환자에서간기능이 Child-Pugh A 이고전신상태 ECOG 0-1 이면니볼루맙을투여할수있다 (B2). 5. 소라페닙포함 2가지이하의전신치료에도불구하고간세포암종이진행한환자에서간기능이 Child-Pugh A 이고전신상태 ECOG 0-1 이면카보잔티닙을투여한다 (B1). 6. 소라페닙치료에도간세포암종이진행하거나소라페닙부작용으로중단한, 간기능이 Child-Pugh A이고전신상태 ECOG 0-1이며혈청알파태아단백 400 ng/ml 이상인환자에서라무시루맙을투여할수있다 (B2). 7. 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙등과같은 1차및 2차전신치료에실패하거나사용할수없는진행성간세포암종환자에서양호한간기능과좋은전신상태를갖고있는경우세포독성화학요법을시행할수있다 (C1). 8. 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 니볼루맙, 카보잔티닙, 라무시루맙등과같은 1차및 2차전신치료에실패하거나사용할수없는진행성간세포암종환자가간문맥침범을동반한경우잔존간기능이좋고종양이간내국한된경우간동맥주입화학요법 (HAIC) 을고려할수도있다 (C2). 14

17 2018 간세포암종진료가이드라인 선제적항바이러스제치료 암성통증의약물치료 치료후반응평가및추적 1. 세포독성화학요법혹은면역억제요법시행전에 B형간염표면항원에대한검사를시행하여야한다 (A1). 2. B형간염바이러스보유자에서간세포암종치료에세포독성화학요법을하는경우 B형간염바이러스의재활성화를예방하기위해선제적항바이러스제치료를시행한다 (A1). 한편, 경동맥화학색전술 (B1), 간절제 (B1), 간동맥주입화학요법 (C1), 체외방사선치료 (C1), 또는면역관문억제제치료 (C1) 를하는경우재활성화예방을위해선제적항바이러스제치료를할수있다. C형간염바이러스보유자에서간세포암종치료시 DAA를사용한선제적항바이러스제치료는아직권고할근거가없다. 3. B형간염바이러스의재활성화환자에서항바이러스제선택은대한간학회의만성 B형간염진료가이드라인을따른다 (A1). 1. 간세포암종에서약물을이용한통증조절은기저간질환을고려한신중한접근이요구되며진통제사용시기저간기능에따라약물을선택하고용량과투여간격조절을고려한다 (C1). 2. 만성간질환이동반된간세포암종환자에서는아세트아미노펜의감량투여를고려하며 (C1), 비스테로이드성항염제 (NSAID) 의사용은매우신중해야한다 (B1). 3. 만성간질환이동반된간세포암종환자에서는약물의대사와간기능을고려하여마약성진통제의선택및용량과투여간격조절을고려한다 (C1). 1. 치료의종양반응평가는치료후역동적조영증강 CT 또는 MRI 소견의종양크기변화에따른 RECIST 기준과종양생존부위만을고려한 mrecist 기준을병용한다 (B1). 2. 치료후완전반응에이른경우첫 2년내에는 2-6개월간격으로영상검사 ( 역동적조영증강 CT/MRI, 간세포특이조영제 MRI) 및혈청종양표지자검사등을통하여재발여부를확인하고, 그이후에도개별환자조건에따라추적검사간격을조정하여감시를지속한다 (B1). 15

18 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 역학 역학지표의이해 ( 사망률대발병률, 조율대연령표준화율 ) 암질병부담 (disease burden) 은흔히암발병률 (incidence) 및암으로인한원인-특이적사망률 (cause-specific mortality) 로표현된다. 이두가지지표들중원인-특이적사망률이질병부담평가에있어서가장중요하고기본적인척도로이용된다. 특정질병으로인한사망률은사회의보건의료정책과연구의우선순위를결정하는데가장중요한자료로이용된다. 특정질병사망률의추세 (trend) 에대한최신자료들은그런정책과연구의시행이질병부담을경감시키는데적절히작용하고있는지를확인하고, 새로운조치가필요한지를가늠하는지표가된다. 7, 8 사망률과발병률은조율 (crude rate) 과연령표준화율 (age-standardized rate) 의두가지로보고된다. 우리나라의암사망률은통계청이조율과연령표준화율 (2005년주민등록연앙인구 [ 年央人口, mid-year population] 로보정 ) 모두보고하고있고, 암발병률은중앙암등록본부가조율과연령표준화율 (2000년주민등록연앙인구로보정 ) 로보고하고있다. 연령표준화율에서보정기준으로하는인구집단이무엇인지에따른분석결과차이는별로없는것으로알려져있다. 그러나, 조율과연령표준화율은서로상반된결과를보이는경우가있어서해석에주의가필요하다 (Fig. 1). 이는특이우리나라처럼전체인구집단이빠르게고령화되는경우에는더욱그러하다. 미국질병관리본부 (Center for Disease Control and Prevention, CDC) 에서는평가척도를사용할목적이무엇인지에따라조율과연령표준화율중어느것을사용할것인지결정하도록권고하고있다 ( methods/rates.htm). 즉, 해당질병의사회적부담과그질병을극복하기위해소요될자원의규모를측정하기위해서는조율을, 그리고해당질병의국가 / 지역간혹은시기별차이가각인구집단의연령분포에의한것인지를확인하기위해서는연령표준화율을사용하기를권장한다. 이상의배경으로, 본가이드라인에서는우리나라간암질병부담을나타내는지표로서간암조사망률 (crude death rate by liver cancer) 를가장중요하게간주하며, 조발병률 (crude incidence rate), 연령표준화사망률 (age-standardized death rate), 및연령표준화발병률 (agestandardized incidence rate) 을보조적인지표로고려한다. 16

19 2018 간세포암종진료가이드라인 간암사망률및경제적부담우리나라국민들의가장중요한사망원인은악성신생물 ( 암 ) 이다. 통계청발표사망원인통계에의하면 2016년암사망률은인구 10만명당 153.0명으로서 1위를차지했으며, 2위인심장질환사망률 58.2명에비해거의세배나더높았다. 2016년간암사망률은 21.5명으로서폐암사망률 35.1명다음으로서암사망률 2위를기록했다. 그러나, 가장왕성한생산활동연령층인 40 세-59세사이에서는간암으로인한사망률이 1위였다. 전체연령층중간암사망률은남성에서 2위 (31.5명), 여성에서는 3위 (11.6명) 였다. 우리나라에서간암으로인한연간경제적부담은 2010 년총 3,114,000,000 US$( 약 3 조 4 천억 원 ) 로서모든암중 1 위를차지하였고, 2000 년 2,065,000,000 US$( 약 2 조 3 천억원 ) 와비교하 여큰폭으로증가하였다. 9 즉, 간암은우리나라에서모든암중질병부담이가장높다. 간암사망률및발병률의추세간암연간조사망률은최근 30여년동안증가해왔고, 이는간암질병부담이더욱심각해지고있는이유가된다. 즉, 10만명당간암연간조사망률은 1984년 16.2명에서, 1999년 20.5명, 2002년 22.9명으로가파르게증가하다가, 그이후 2015년까지 21명-23명사이로안정적인정체상태를유지하고있다 (Fig. 1). 연간절대간암사망자수또한지난 20여년간증가하여, 1999 년 9,682명에서 2013년 11,405명으로 17.8% 증가하였다 (Fig. 2). 간암연간조발병률역시지난 20여년동안증가해왔다. 전체인구 10만명당간암연간조발병률은 1999년 28.2명에서지속적으로증가하여 2010년 32.7명으로정점을찍은후 2015년까지 31명-32명정도로안정적인정체상태를유지하고있다. 지난 20여년간간암연간조사망률및조발병률이모두증가해온반면에, 간암연간연령표준화사망률및연령표준화발병률은모두감소추세를보였다. 즉, 간암연간연령표준화사망률은 1999년 24.7명에서 2014년 16.4명으로, 연령표준화발병률은 1999년 33.8명에서 2014년 19.9명으로크게감소하였다. 이처럼간암연간사망률과발병률에대한조율과연령표준화율이서로상반된추세를보이는이유는우리나라인구집단과간암발병자들의연령분포가모두빠르게고령화되고있는데기인한것으로추정된다. 즉, 1999년에비해서 2014년에는전체인구집단의평균 17

20 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 연령과고령자분포가큰폭으로증가하였고, 간암발병자들의연령은전체인구집단의연령보 다도더증가했기때문에연령표준화율이크게낮아진것처럼보이게되는것이다. 요약이상의자료를요약하면, 우리나라에서간암은그조사망률은전체연령대에서 2위지만생산활동연령층에서 1위이며, 경제적부담이 1위인암이다. 간암의연령표준화사망률과발병률은감소하고있는것으로나타나지만, 이는간암질병부담이줄어서가아니라전체인구집단의연령분포가고령화되었기때문이다. 여전히간암조사망률과조발병률은소폭증가추세를보이고있다. 이상의자료들은우리나라에서간암이가장시급하게극복해야할중요한암임을시사한다. Fig. 1. Crude death rate and age-standardized death rate in Republic of Korea in calendar years

21 2018 간세포암종진료가이드라인 Fig. 2. Annual number of liver cancer death, liver disease death and liver transplantation in Republic of Korea during calendar years

22 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 예방 간세포암종원인및예방의단계적정의간세포암종은거의전적으로위험요인, 즉만성 B형간염, 만성 C형간염이나간경변증등을가지고있는환자들에서발생한다. 우리나라간세포암종의가장중요한원인은만성 B형간염바이러스 ( 이하 HBV) 감염이다. 대한간암학회의간세포암종무작위추출조사사업결과에따르면 년사이에간세포암종으로진단된환자들중 62.2% 가 HBV에, 10.4% 가 C형간염바이러스 ( 이하 HCV) 에감염되어있었고, 알코올성및원인미상이나머지 27.4% 를차지하였다. 10 이중원인미상은지방간염이주기저질환일것으로추정된다. 간세포암종환자들중약 90% 가진단시점에서간경변증혹은만성 B형간염을가지고있어서근치적치료가어려운경우가많고, 치료후 5년이나 10년이상경과되어도재발위험이지속되기때문에, 환자들의예후가불량하다. 중앙암등록본부가 2017년에발표한국가암등록통계에의하면간세포암종환자들의 5 년생존율은 33.6%, 10년생존율은 20% 로낮다. 11 따라서, 간세포암종이발생하지않도록예방조치를하는것이매우중요하다. 간세포암종이발생하는것을막기위한 1차예방은간세포암종의원인을원천적으로차단하는것인데, HBV에대한백신접종을통하여감염되지않도록하거나음주제한으로알코올성간경변증이발생하는것을막는것을말한다. 2차예방은이미간세포암종원인을가지고있는환자들에서간세포암종발생위험을감소시키는것이며, 만성바이러스성간염환자에서바이러스증식을억제함으로써간의만성염증및섬유화진행을막는것을말한다. 3차예방은이미간세포암종이발생한환자에서근치적치료로서암을완전히제거한후, 남아있는간에새로운간세포암종이발생하는것을예방하기위한조치를말한다. 12 간세포암종의 1차예방우리나라에서간세포암종발생의일차예방으로는 HBV 감염을예방하기위한보편적예방접종이가장중요하다. 13 전세계적으로 HBV 전염의대부분은신생아시기에모자간감염에의해이루어지므로, 가능한한출생즉시, 늦어도 24시간이내에예방접종을실시하여야한다. 세계보건기구에서는산모의 HBV 보유상태와관계없이모든신생아들을대상으로 HBV에대한예 20

23 2018 간세포암종진료가이드라인 방접종을권유하고있다. 14 우리나라는만성 B형간염유병률이약 4% 에이르는유병지역으로서성인도전염될위험이높다. 따라서, HBV 표면항원에대한항체를보유하고있지않고, 바이러스에노출된적이없는 (HBsAg, anti-hbs, IgG anti-hbc 모두음성 ) 성인은 HBV 예방접종을맞도록권유한다. 15, 16 특히, HBV 감염의고위험군 ( 만성 B형간염환자의가족, 보건의료종사자, HBV 유병률이높은지역으로여행하는여행객, 주사약물남용자, 성생활대상자가여러명인경우, HBV 표면항체형성이되지않은성인등 ) 들은더욱그러하다. HCV 감염을예방할수있는백신은아직까지개발되어있지않다. HCV 는거의전적으로오 염된혈액을통해서전염되기때문에, 비위생적인침습적시술들 ( 소독안된침시술, 부황, 문신, 또는주사바늘공유등 ) 을피함으로써감염을예방해야한다. 장기간에걸친과도한알코올섭취는간경변증및간세포암종발생의독립적인원인이며, 기존에만성간질환이있는환자들에서의간경변증진행과간세포암종발생위험을더욱증가시킨다. 우리나라에서는알코올성간경변증은 B형및 C형만성간염다음으로중요한간세포암종발생의 3대원인이다. 따라서, 과도한알코올섭취제한을통하여간세포암종발생위험을낮추려는노력이필요하다. 비만및당뇨병와관련된대사증후군및지방간질환도간세포암종발생을증가시키는것으로알려져있다. 17, 18 따라서간세포암종발생을막기위해서는비만과대사증후군해소노력도필요하다. 간세포암종발생위험과연관된약제들중고지질혈증치료제인스타틴 (statin) 제제에대한연구가가장많이되어있다. 대규모메타분석에서스타틴사용은 37% 의간세포암종발생감소와연관이있는것으로보고되었으나, 19 포함된대다수의연구가후향적관찰연구였으며, 두개의무작위대조군연구에서는스타틴제제의간세포암종발생감소효과를보여주지못하였다. 따라서아직스타틴제제가간세포암종발생을낮춘다고하기에는근거가부족한실정이며, 간세포암종발병고위험군인간경변증환자들에서스타틴제제의장기안전성이아직확실히입증되어있지않기때문에주의가필요하다. 20 또한 2형당뇨병환자에서메포민 (metformin) 복용이간세포암종발생을낮춘다는보고 21 도있으나좀더많은연구가필요하다. 21

24 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 항염증작용을가지고있는아스피린과혹은항혈소판제제역시간세포암종발생위험을낮추는것으로대규모전향적인구기반관찰연구에서보고되었다 (RR 0.59; 95% CI: ). 22 국내에서수행된후향적관찰연구에서도비슷한결과를보고하였다 하지만간세포암종의가장강력한위험군인간경변증환자들의경우출혈성경향으로항혈소판제제사용이일반진료에서제한된다는점을고려할때항혈소판제제와간세포암종발생위험감소의연관성은관찰적연구에서과평가될가능성이있음을주의하여야한다. 24 간세포암종발생위험을줄일수있는의학적근거가있는음식으로는커피가유일하다. 최근여러메타분석및대규모코호트연구등에서커피음용은소비량및기저간질환상태, 원인등과관계없이간세포암종발생위험을의미있게줄였다 대부분연구에서하루커피음용양은 2-3잔이상혹은명확하지않았다. 간세포암종의 2 차예방 만성 B 형간염혹은 C 형간염환자에서지속적으로높은바이러스혈증은간세포암종발생의 독립적인위험요인이다. 따라서, 항바이러스제치료로 HBV 혹은 HCV 의증식을억제하면간세 포암종의발생을감소시킬수있을것으로기대된다. 만성 B 형간염혹은만성 C 형간염에대한 29, 30 항바이러스치료는대한간학회진료가이드라인을따른다. 만성 B형간염의치료약제로는경구항바이러스제인테노포비어 (tenofovir) 제제나엔테카비어 (entecavir) 가우선적으로추천된다. 인터페론치료가만성 B형간염환자에서간세포암종의발생을감소시키는지에대한무작위대조군연구결과는없다. 만성 B형간염환자들에서최초의경구항바이러스제인라미부딘 (lamivudine) 은무작위대조군임상시험에서간세포암종발생을감소시킬수있음이입증되었다 (32개월추적 ; 라미부딘 vs. 대조군, 3.9% vs. 7.4%; P=0.047). 31 대규모관찰연구들에서 HBV 증식억제능이강한항바이러스제인엔테카비어와테노포비어제제의장기투약이무치료대조군에비해간세포암종발생을유의하게감소시킴이보고되었다 하지만, 엔테카비어와테노포비어로인한간세포암종감소효과가라미부딘에비해더크지는않으며, 장기간의항바이러스제투약에도불구하고간세포암종발생위험이완전히사라지지는않는것으로일관되게보고되어있다 결론적으로, 만성 B형간염에서항바이러스 22

25 2018 간세포암종진료가이드라인 제투여를통한간세포암종 2 차예방은완전하지않다. 39 만성 C형간염치료의목표는치료종료시점으로부터 12주혹은 24주에혈중바이러스미검출상태가유지되는지속바이러스반응 (sustained virological response, 이하 SVR) 을달성하는것이다. SVR 달성후 HCV 재출현율은장기적으로 1% 내외에불과하기때문에, 바이러스완치로간주된다. SVR의달성으로간경변증으로의진행및간세포암종의발생을예방할수있다. 하지만, 치료전에이미진행된간섬유화증을가진환자들에서는지속바이러스반응달성이후에도간세포암종이발생할위험이지속되기때문에정기적인감시검사가필요하다. 34 메타분석연구들은만성 C형간염에서인터페론치료가무치료대조군에비하여간세포암종발생을감소시킨다고일관되게보고하고있다. 한메타분석연구에서는 20개의연구, 총 4700명의환자를분석하였는데, 인터페론치료군에서간세포암종발생이의미있게감소 (relative risk [RR] 0.43; 95% CI, ) 하였으며, SVR군에서비반응군에비해간세포암종발생이더크게감소 (RR 0.35; 95% CI, ) 하였다. 40 다른메타분석에서도 30개의연구, 총약 25,000 명의환자들을분석한결과 SVR을달성한군에서는그렇지않은환자들에비해서간세포암종의발생률이 76% 감소하였다고보고하였다. 41 이런결과는간섬유화의정도혹은간경변증의존재여부와관계없이일관되게나타났다. 최근 HCV에대한경구용직접작용항바이러스제들 (direct acting antivirals, 이하 DAA) 이속속도입되고있으며, SVR 달성률이 % 에이르고있다. 미국보훈병원의 22,500명의대규모후향코호트연구에서 42 DAA 치료로써 SVR을획득한경우가획득하지못한경우보다간세포암종발생위험도가 0.28배로의미있게낮았다. 그러나 SVR이획득되었어도간경변증이있는경우비간경변증에비해간세포암종발생위험도가 4.73배높았다. 62,354명의환자를대상으로미국보훈병원자료를분석한또다른후향연구에서는 43, DAA로 SVR에도달한경우간세포암종의발생을 71% 감소시켰다. DAA 치료와인터페론간의간세포암종발생위험에대한비교를시행한메타분석에서는 44 추적기간과연령을보정한후, 간세포암종의발생과재발률은인터페론과 DAA사이에차이가없었다. 요약하면, 비록대부분짧은관찰기간과후향적연구들이었다는제한점이있지만, DAA 치료로 SVR을획득하면간세포암종의발생이감소하였다. 하지만, 앞으로장기적인전향적추적연구가필요하다. 23

26 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 간세포암종의 3차예방간세포암종은간절제로써근치적치료를하더라도 5년재발률이약 50-70% 에이를정도로높기때문에 3차예방은매우중요하다. 간세포암종근치적치료후 2년이내의재발은기존일차종양의전이일가능성이높으며, 과거세포독성화학요법으로예방을시도하였으나효과가입증된바없다. 34 만성 B 형간염혹은 C 형간염환자에서간세포암종에대한근치적치료후항바이러스제치료 가간세포암종발생을감소시킬수있는지에대한무작위대조군연구결과는없다. 하지만, 많 은관찰연구들은 HBV 관련간세포암종에대한근치적치료후경구용항바이러스치료가간세 포암종재발을 50% 까지유의하게감소시킬수있다고보고하고있다 (hazard ratio [HR] 0.48; 95% CI, ). 45 근치적치료후 ( 절제술, 고주파열치료술, 에탄올주입법등 ) 항바이러스 제치료군과비치료군간의간세포암종재발을메타분석한연구를살펴보면간세포암종의재발 (55% vs. 58%; OR 0.59, 95% CI, ; P=0.04), 간관련사망 (0% vs. 8%; OR 0.13; 95% CI, , P=0.02), 전체사망률 (38% vs. 42%; OR 0.27; 95% CI, ; p<0.001) 46, 47 등이유의하게감소하였다. HCV 관련간세포암종에서인터페론치료가근치적치료후간세포암종재발을감소시킬수있는지에대한한메타분석연구에서간절제나국소치료를받은 665명의환자들이포함되어 2-7년간관찰되었는데, SVR을달성한환자들의간세포암종재발률이 74% 감소하였고사망률은 60% 감소하였다. 48 다른메타분석에서도수술적절제술후인터페론치료군에서비치료군에비해간세포암종재발이유의하게감소하였음을보고하였다 ( 각각 1, 2, 3, 5년 ; OR 0.52, 0.23, 0.41, 0.37). 47 그러나최근사용되기시작한 DAA 치료가간세포암종재발을높이는것같다는첫보고가있었는데, HCV 연관간세포암종치료후완전치료반응을보인 58명의환자들에서중앙값 5.7개월관찰기간동안간세포암종재발률 27.6% 가관찰되었다. 49 DAA에의한간세포암종의재발을일으키는기전으로 DAA로인해서면역학적이상이초래되는것으로제시되었다 이탈리아연구에서는 DAA 치료가비록단기간연구였지만간세포암종의발생이나재발을감소시키지못했다. 54 그러나프랑스의대규모전향적 ANRS 코호트연구에서는 55 간세포암종의근치적치료후, DAA 치료군과비치료군의간세포암종의재발률은차이를보이지않았고, 대상성간경변증코호트에서는비치료군에서재발률이높았다. 또한, 간이식수혜자에서도 DAA 치료군과비치료군사이에간세 24

27 2018 간세포암종진료가이드라인 포암종의발생률은차이가없었다. 전향적인다기관 RESIST-HCV 코호트연구에서는 56 간세포암종완치후 DAA 치료후 19 % 에서간세포암종이재발하였으나과거비치료환자들에서의재발률과비교하여높지않다고결론지었다. 고주파열치료술로완치된간세포암종환자들에대한일본의소규모후향적연구에서 57, DAA 치료군, 인터페론치료군, 비치료군중 DAA 치료군에서간세포암종재발률이제일낮았으며 (30% vs. 68% vs. 64%), DAA치료는간세포암종의재발과연관이없었다. 간세포암종의근치적치료를받은환자를대상으로한일본의다른후향적연구에서 58 간세포암종첫치료후 DAA 치료군과항바이러스비치료군비교에서간세포암종재발률은항바이러스비치료군에서월등히높았으며 ( 치료 2년째, 25.0% vs. 46.5%, P = 0.003) DAA 치료는간세포암종의재발위험도를 65% 감소시켰다. 요약하면 DAA 치료중혹은치료후간세포암종의재발은일어날수있으나간세포암종완치후 DAA 치료가간세포암종재발률을증가시키지않는것으로보인다. 44 그러나 DAA 치료후재발시기가짧아지는경향이보고되었기에 59 주의가필요하며간세포암종치료후 DAA 치료와재발과의관계규명을위해앞으로대규모의장기간대조연구가필요하다. [ 권고사항 ] 1. 간세포암종발생을예방하기위하여모든신생아 (A1) 와감염될위험이있는소아및성인에서혈청 HBsAg, anti-hbs, IgG anti-hbc가모두음성이면 B형간염예방접종을시행한다 (B1). 2. 간세포암종발생을예방하기위해개인간 B형 /C형간염바이러스전염을예방하고 (A1), 알코올남용을피하며, 비만, 당뇨와같은대사질환을적절히조절해야한다 (C1). 3. 만성바이러스간염환자에서의간세포암종발생을예방하기위한항바이러스제치료는대한간학회의만성 B형간염및만성 C형간염진료가이드라인을따른다 (A1). 4. 만성 B형간염환자에서지속적으로바이러스가억제되면 (A1), 그리고만성 C형간염환자에서인터페론치료 (A2), 또는 DAA 치료 (C1) 후 SVR이획득되면간세포암종발생을낮춘다. 5. 만성 B형간염과연관된간세포암종의근치적치료후항바이러스제치료는간세포암종재발을감소시킬수있으므로혈청 HBV DNA 양성인만성 B형간염환자는치료한다 (B1). 6. 만성 C형간염과연관된간세포암종의근치적치료후 DAA 치료와간세포암종재발위험증가또는감소관련성은아직분명하지않다 (C1). 7. 만성간질환환자에서커피음용은간세포암종발생위험을낮출수있다 (B1). 25

28 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 감시검사 종양에대한감시검사 (surveillance) 를시행하는목적은질환과관련된사망률을감소시키고자하는데있다. 지금까지간세포암종감시검사가사망률에미치는영향을분석한무작위대조군연구는단지 2개에불과하다. 1990년대초중국에서 HBV 보유자들 5,581명을대상으로시행된연구에서간세포암종의감시검사로간초음파검사없이 6개월간격의혈청알파태아단백검사 (alpha-fetoprotein, 이하 AFP) 만이사용되었는데, 혈청 AFP는대조군에비해간세포암종의조기진단이가능하였지만전체사망률은감소시키지못하였다. 이는간세포암종이진단되어도효과적인치료를선택하지못해 lead time 이득이생존기간연장으로나타나지못한결과로해석되었다. 60 그러나총 18,816명의 B형간염환자들을대상으로중국에서시행된다른무작위대조연구결과 6개월간격의간초음파와혈청 AFP를이용한감시검사는대조군에비하여사망률을 37% 감소시켰다. 또한감시검사군의환자들은대조군환자들보다소간암의진단율, 수술과같은근치적치료가가능한병기의간세포암종진단및종양진단이후환자들의전체생존이의미있게개선되었다. 61 이밖에도몇개의후향적연구들과메타분석결과를종합하면감시검사로간세포암종의조기병기진단및근치적치료가가능해지고이는환자생존율의증가로이어짐을보여주어고위험군에서간세포암종감시검사가유용함을일관되게제시하였다 간세포암종의위험군은다른암종과달리비교적명확히정의할수있으며, 간세포암종의약 90% 가잘알려진위험인자와연관이되어있기때문에대부분의가이드라인들이간세포암종의고위험군에게감시검사를하도록권고하고있다. 63 간세포암종환자중약 80% 는기저간경변증을수반하고있기때문에원인에상관없이간경변증은간세포암종발생의고위험군으로서가장중요한감시검사대상이다. 간세포암종의위험인자로만성 B형간염은우리나라를비롯한동아시아국가들의간암환자의약 70% 를차지하고, 만성 C형간염은미국을비롯한서구국가들의간암환자의약 30% 를차지하며진단당시간경변증이나진행된간섬유화를수반하는경우가많다. 그러나간절제술을받았던환자를대상으로한국내연구에서는 C형간염과관련된간세 포암종도간경변증이동반되지않았던경우가 32.5% 라서서양의유병률보고보다낮았다.67 이 들인자이외에도나이, 음주, 남자, 당뇨, 가족력, 간경변증또는진행된간섬유화등이간세포 암종의위험인자로알려져있다. 68, 69 이전에발표된간세포암종감시검사에대한비용 - 효과연 26

29 2018 간세포암종진료가이드라인 구에따르면연간간세포암종발생률이 1.5% 를넘는간경변증인구집단에서는간세포암종감시검사가비용대비이득이있는것으로분석되었다. 70 그렇지만만성 B형간염환자에서간세포암종은기저간경변증없이도발생할수있기때문에 B형간염환자군에서는연간발생률이적어도 0.2% 를넘을때간세포암종감시검사시행은정당한것으로판단되었다. 71 이연간발생률에근거하면원인에관계없이간경변증, 만성 B형간염, 진행된섬유화또는간경변증을동반하고있는만성 C형간염이고위험군으로서간세포암종감시검사의주된대상군으로간주될수있다. 다양한원인의간질환자연경과에대한이전연구들을종합하여분석한결과에의하면간경변증은원인에관계없이간세포암종발생의가장강력한원인인자이며, 만성 B형간염환자군과간경변증또는진행된간섬유화증이동반되어있는만성 C형간염환자군은간세포암종연간발생률이각각 0.2%, 1.5% 를초과하는것으로나타나감시검사가필요한고위험군으로분류되었다. 63, 71 그러나바이러스간염이아닌알코올성간질환및다른원인의간질환에서간경변증이불분명한경우에간세포암종감시검사의유용성에대해서는아직까지불확실하다. 또한환자의연령도간세포암종발생에중요한요소이지만연령별로감시검사대상군을달리하여적용하는것에대한근거도아직미약하다. 이미간경변증이발생한환자들을제외하고는, 지방간질환에서간세포암종감시검사의효과에대한정보가부족하므로간경변증이없는지방간환자군에서감시검사를강력히권고할만한근거는부족하다. 간세포암종감시검사는고위험군에게정기적으로간초음파검사단독또는혈청 AFP와병행하는방법이일반적이지만권고된감시검사법은각지역의실정에맞게약간씩달리적용되어시행되고있다. 간세포암종과관련된것으로보고된혈청종양표지자들은여러가지가있지만이들중에서 AFP보다간세포암종진단에정확도가높다고알려진생체표지자는사실상없기때문에그동안시행된자료들도거의일률적으로 AFP에국한된정보만이가능하다. 간세포암종감시검사로간초음파검사단독혹은간초음파검사에혈청 AFP를추가로시행하는방법을사용하였을때고위험군에서조기병기의간세포암종발견에대한민감도는약 60% 내외이다 만성 B형간염바이러스보유자를대상으로감시검사의목적으로시행한간초음파검사의민감도와특이도는각각 65-80% 와 90% 이상으로이는알파태아단백등혈청학적검사보다간세포암종의발견에대한민감도가높은것으로보고되었다. 66, 75 혈청 AFP와간초음파검사각각은간세포암종진단에불완전한방법이더라도상호보완적인면이있다 개기존연 27

30 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 구들의메타분석에서는간초음파검사와혈청 AFP측정을함께시행하는경우민감도는 0.79 (95% CI, ) 로간초음파검사단독으로시행하였을때와비교하여통계적으로유의한차이는보이지않았지만간세포암종진단율이더높은것으로나타났다 (0.69; 95% CI, ) 개의기존관련연구들의메타분석결과에서도초음파검사를단독으로했을때간세포암종진단의민감도가 63% 였지만간초음파검사와혈청 AFP를병행했을때 70% 로증가하였다. 62 간경변증환자들을대상으로시행한 7개관련연구들의메타분석결과조기병기의간세포암종발견에대한민감도는간초음파검사와혈청 AFP측정을병행또는간초음파검사단독으로시행하였을때각각 63%, 45% 로간초음파검사와혈청 AFP를함께시행하는경우민감도가더우수하였다. 76 종양감시검사법의효율은종양표지자의기준치를어떻게하는가에따라달라질수있고한지역의인구집단내간세포암종유병률에따라다양하게나타날수있다. 유병률이상대적으로낮은유럽국가에서는간초음파검사만을검진방법으로권고하고있으나, 간세포암종의유병률이높은우리나라와일본에서는간초음파검사와혈청 AFP 측정을함께하도록권고하고있다 종양감시검사주기는종양배가시간, 근치적치료가불가능한병기로의이전 (stage migration) 시간, 비용 - 대비효과및환자의생존증가에대한영향등을고려하여결정할필요가있다. 간 세포암종고위험군에서효과적인감시검사주기는아직명확히결정되지않았지만여러가이드 71, 라인에서 3~12개월 ( 대부분 6개월 ) 을권고하고있다. 간세포암종의검진주기를 6개월과 12 개월로나누어비교한이탈리아연구에서 6 개월감시검사주기는 12 개월주기에비해단일결 절의진단율을향상시키지는못하였고, 81 3 개월및 6 개월주기의집중감시검사를비교한전향 적무작위연구에서도소간세포암종진단율은차이를보이지않았다. 82 그러나또다른이탈리 아후향적관찰연구에서 6 개월간격으로감시검사를시행한군은 12 개월주기의군에비해초 기소간세포암종발견율과환자생존이증가하였다. 65 한편, 바이러스간염환자들을추적한대 만연구에서도 4 개월주기방법은 12 개월방법에비하여생존효과증가는미미하였지만초기병 기의소간세포암종발견율이더우수하였다. 83 또한관련연구들의메타분석결과에서도 6 개월 주기감시검사의민감도는 70% 로 12 개월주기의감시검사 50% 보다더높았다. 62 간경변증환 자들을대상으로한비용 - 효과연구에서 6 개월주기의감시검사방법을사용하였을때비용 - 대비더효과적이고환자들의임상경과도더개선되는것으로나타났다. 84 이전에시행된간세 28

31 2018 간세포암종진료가이드라인 포암종의자연경과관찰연구에서 5 cm 이하종양의배가시간은약 4-7개월 ( 범위 : 일 ) 로추산되었다. 85, 86 6개월검사주기는간세포암종에대한감시검사의생존이득효과를입증했던무작위대조군연구에서채택하였던검사주기였다. 61 그러므로이와같은연구결과들을종합해볼때, 간세포암종감시검사에대해 6개월검사주기를선택하는것이보다합리적인방안으로생각된다. 간세포암종의발생빈도는고위험군내에서도그원인질환및간경변증의정도에따라달라지게되기때문에, 다른군보다간세포암종발생의위험도가더높은군들이있을수있다. 임상적으로간세포암종이강력히의심되는상황에서간초음파검사상결절이발견되지않거나혹은나쁜음창등의이유로인해초음파검사가불완전하게시행되는경우, 혈관조영제조영증강초음파, 역동적조영증강 CT 또는 MRI 등의대체영상검사방법을고려해볼수있다. 일본의한연구에서혈관조영제조영증강초음파검사는간내혈류공급및혈관침범을평가할수있는장점을가지며간세포암종감시검사에초음파검사단독보다비용-대비효과적인것으로보고되었다. 87 간세포암종진단에서일반적으로 CT가초음파보다진단적정확도가높음에도불구하고대상성간경변증환자군을대상으로시행된한미국의무작위배정연구에서는 6개월주기의간초음파검사가 1년주기의조영증강 CT 검사보다간세포암종감시검사로서민감도가더높고비용이더적게들었다. 88 최근국내에서시행된간경변증환자대상의비교연구에서간세포특이조영제 MRI가초음파검사에비하여간세포암종발견율이높았고위양성비율이낮았다. 89 그러나이러한대체영상검사방법의진단능에대한연구결과는매우제한적이므로조심스럽게해석해야한다. 진단적환경에서연구된 CT나 MRI의간세포암종진단능에대한여러결과를감시검사환경에서바로적용할수는없으며, 이들대체영상검사방법의위해성, 접근성과비용-효과측면도반드시고려해야할점이다. 그러므로향후간세포암종의감시검사로서대체검사방법의올바른적용을위해서는이들검사법의정확성과더불어비용, 그리고잠재적위해성등에대한추가적인검증연구가필요하다. 29

32 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea [ 권고사항 ] 1. 간세포암종고위험군 [ 만성 B형간염 (A1), 만성 C형간염 (B1), 간경변증 (A1)] 환자에서감시검사를시행한다. 2. 간세포암종감시검사로간초음파검사와혈청알파태아단백검사를 6개월마다정기적으로시행한다 (A1). 3. 간초음파검사를적절히시행할수없는경우대체검사로서역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 등을시행할수있다 (C1). 진단 간세포암종은침습적방법인생검을통하여병리학적으로진단하거나, 간세포암종의고위험군 ( 만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경변증 ) 에서는비침습적방법인영상검사를기반으로임상적으로진단할수있다. 간세포암종의고위험군에서감시검사중발견된 1 cm 이상의결절은진단을위해역동적조영증강전산화단층촬영 (dynamic contrast-enhanced CT), 역동적조영증강자기공명영상 (MRI) 혹은간세포특이조영제 (gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid; Gd-EOB-DTPA) 조영증강 MRI (Gd-EOB-DTPA MRI) 를일차영상검사로시행하여야한다. 진단적영상검사의목적은간세포암종의진단과함께병변의범위를결정하여병기를결정하는데있다. 역동적조영증강을하지않은단일조영 CT나 MRI 검사는간세포암종의특징적인혈관상소견을평가할수없기때문에임상적진단도구로이용할수없다. 최근발표된간세포암종의영상검사진단능에대한메타분석결과에따르면, 역동적조영증강 CT 의병변별민감도는 76% (95% CI, 72-80%), MRI 83% (95% CI, 80-86%), 환자별특이도 는 CT 91% (95% CI, 84-95%), MRI 89% (95% CI, 82-93%) 였다. 72 특히간세포특이조영제를 사용하였을경우에는세포외액조영제를사용한역동적 MRI 보다높은민감도 ( 간세포특이조영제 85.6%; 95% CI, % vs. 세포외액조영제 77.5%; 95% CI, %) 와양성예측도 ( 간 세포특이조영제 94.2%; 95% CI, % vs. 세포외액조영제 83.6%; 95% CI, %) 90, 91 를보였다. 30

33 2018 간세포암종진료가이드라인 일차영상검사에서전형적인소견을보이지않을경우, 단계적으로추가영상검사를시행하면민감도를향상시킬수가있다. 92, 93 추가영상검사로는역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI 혹은간세포특이조영제 MRI, 혈관내조영제 (blood pool agent) 조영증강초음파를사용할수있다. 혈관내조영제조영증강초음파는최근대규모연구에서높은특이도를보였으며, 94 메타분석연구에서 84.4% (95% CI, %) 의민감도와 89.3% (95% CI, %) 의양성예측도를보여, 역동적조영증강 CT나세포외액조영제를사용한 MRI에필적하는결과를보였다. 91 또한최근의연구결과에서간세포암종진단시혈관내조영제조영증강초음파를추가영상검사로활용하였을때매우높은특이도를보였다. 95 그러나전반적인병변의범위를평가 ( 병기평가등 ) 하는데는다른검사기법과비교시제한이있어추가영상검사로한정하여시행하는것을권고한다. 최근의한후향적코호트연구는초기간세포암종환자들에서치료전역동적조영증강 CT 검사에더하여간세포특이조영제 MRI 검사를하는경우 CT 단일검사에비하여 16.4% 의환자들에서간내작은전이를추가로발견하였고, 13.3% 의환자들에서병기전이 (stage migration) 가이루어졌으며, 좀더정확한종양병기진단으로인해치료후재발률을 28%, 사망률을 35% 감소시킬수있었음을보고하였다. 96 간세포암종의영상진단은 1 cm 이상의병변이역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI 혹은간세포특이조영제 MRI에서동맥기조영증강과문맥기, 지연기혹은간담도기에서조영제씻김현상으로정의되는 전형적영상소견 을보일때가능하다. (Table 3), (Fig. 3) 간세포암종의고위험군에서감시검사중새로발견된 1 cm 미만결절은 6개월보다짧은간격으로추적초음파검사를시행한다. 간세포특이조영제 MRI 시행시조영제씻김현상은 (i) 문맥기, (ii) 지연기, (iii) 간담도기 (Hepatobiliary phase) 의저음영을모두포함한다. 기존의가이드라인들이채용하고있는역동적조영증강 CT 또는 MRI의동맥기조영증강및 (i) 문맥기또는 (ii) 지연기조영제씻김현상만을진단기준으로하였을때, 전향적연구에서밝혀진민감도는약 65-89%, 특이도는 % 이다. 92, 93 이진단기준은매우높은특이도를보이지만낮은민감도를보이는단점이있는데, 특히 2 cm 미만의병변에서민감도는 41-62% 에불과하였다. 97, 98 반면간세포특이조영제 MRI 의간담도기에서의저음영을씻김현상에포함시키면간세포암종진단민감도가향상되었다

34 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 101 따라서간세포특이조영제 MRI가보편화되고, 조기발견-조기치료를지향하는우리나라의진료환경을고려할때, 간세포암종진단의민감도를향상시키기위하여조영제씻김현상의시기를 (i) 문맥기, (ii) 지연기뿐만아니라 (iii) 간담도기로확장하도록한다. 그러나세가지씻김현상을모두사용할경우, 진단의특이도가감소할수있는데특이도를낮추는대표적질환은혈관종과간내담관암종으로알려져있다. 101 그러므로 MRI의 T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이거나, 확산강조영상또는조영증강영상에서과녁모양을보이는경우에는혈관종이나간내담관암종일가능성이있으므로세가지씻김현상기준을사용하여간세포암종을진단을할수없다. 또한우리나라에서는호산구성병변이흔한데, 특히간세포특이조영제 MRI에서간세포암종으로오인될수있으므로환자의혈중호산구수치를확인하는것이필요하겠다. 102 혈관내조영제조영증강초음파를시행하였을경우에는 1 cm 이상의병변이동맥기조영증강및 60초이후지연기경등도씻김현상을전형적소견으로정의한다. 90 간세포암종이의심되는결절에서상술한 전형적영상소견 을보이지않는병변의경우보조적영상소견 (Table 4) 을참고하여 간세포암종의증 으로진단할수있다. 간세포암종의증의진단기준을적용할때에도 MRI T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않는병변에국한한다. 간세포암종의증은 American College of Radiology의 Liver Imaging Reporting And Data System (LI-RADS) 의 LR-4 (probably HCC) 에해당하는병변으로서간세포암종으로확진하기는어려우나간세포암종일가능성이높은병변으로 90 6개월보다짧은간격의추적검사를하거나생검을해야한다. 32

35 2018 간세포암종진료가이드라인 Fig. 3. Typical hallmarks of hepatocellular carcinoma in Gd-EOB-DTPA MRI 33

36 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea Table 3. Diagnosis of hepatocellular carcinoma 1. 영상진단 : 간세포암종고위험군 ( 만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경변증 ) 에서감시검사중발견된크기 1 cm 이상의결절은 (1) 역동적조영증강 CT, 또는역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI에서 전형적영상소견 을보이면, 간세포암종으로진단할수있다. 일차영상검사에서정확한진단을할수없는경우는추가로역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 간세포특이조영제 MRI, 또는혈관내조영제조영증강초음파를시행하여판단할수있다. (2) 전형적영상소견 이란역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI에서의동맥기조영증강과문맥기, 지연기혹은간담도기의조영제씻김현상으로정의한다. 단, MRI T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않는병변에국한한다. (3) 혈관내조영제조영증강초음파를시행하였을경우, 동맥기조영증강및 60초이후지연기경등도씻김현상을 전형적영상소견 으로정의한다. (4) 상술한 전형적영상소견 을보이지않는결절은 보조적영상소견 (Table 4) 을사용하여 간세포암종의증 으로진단할수있다. 단, MRI T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않는병변에국한한다. 2. 병리학적진단 위조건에해당하지않거나간세포암종의전형적인영상소견을보이지않는경우생검을시행한다. 34

37 2018 간세포암종진료가이드라인 Table 4. Ancillary imaging features 악성종양의가능성을시사하는소견 T2 강조영상의중등도신호강도, 확산강조영상에서의고신호강도, 간담도기에서의저신호강도, 추적검사에서크기증가 * 간세포암종을시사하는소견 피막의존재, 모자이크모양, 결절내결절, 종괴내지방이나출혈 양성종양을시사하는소견 추적검사에서 2년이상크기변화없음 *, MRI의 T2 강조영상에서매우밝은신호강도, 종괴효과없음 * 추적검사에서크기증가는 5 mm 이상의결절에대해서만적용가능하며장경이 6 개월에 50%, 일년에 100% 증가했을때유의한크기증가로판단한다. 90 영상기법이발달하면서간세포암종의특징적소견을보이는 1 cm 미만의작은결절이종종발견되고있으며, 현재아시아권가이드라인에서는 1 cm 미만크기의결절에서도간세포암종의임상적진단을허용하고있다. 79, 103, 104 그러나 1 cm 미만의간세포암종의경우, 영상진단검사의진단능이 1 cm 이상의간세포암종에비해현저히감소되는것으로알려져있다 (CT 민감도, <1 cm vs. 1 cm, 31% vs. 82%, P<0.001; MRI 민감도, 48% vs. 88%, P=0.02) 90. 간세포특이조영제 MRI에서도 1 cm 미만의병변에대한민감도는 46%, 양성예측도는 48% 로모두 1 cm 이상의병변 ( 민감도 95%, 양성예측도 78%) 에비해현저히낮았다. 105 최근연구에서앞서제시한간세포암종진단의 보조적영상소견 (Table 4) 을활용할경우진단의민감도를향상시킬수있음이보고되었다 그러나 1 cm 미만병변의경우보수적접근이필요하며 6개월미만의간격으로시행한추적검사에서크기증가혹은패턴변화가일어나는지신중하게감시하여야한다. 간세포암종의고위험군에서일차영상검사및추가영상검사의전형적영상소견과보조적영상소견에서간세포암종또는의증의진단기준을만족하지않는경우미확정결절 (indeterminate nodule) 로정의한다. 1-2 cm 사이의미확정결절 90례를추적관찰한연구에따르면미확정결절은간세포암종 ( 빈도 14-23%) 뿐만아니라비전형적동맥-문맥단락, 재생결절, 이형성결절 35

38 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 등으로최종확인되었다. 110 따라서고위험군의미확정결절은영상검사와혈청종양표지자의추 적검사등을반복하여종양의크기변화와종양표지자의증가여부등을감시하거나, 생검을시 도하여병리학적진단을할수있다. 간세포암종을병리학적으로진단함에있어, 생검을통해조직을큰위험없이얻을수있는경우도있지만, 대개의간세포암종이기저간경변증을동반하는경우가많아간기능저하에따른출혈, 복수등으로인한검사의어려움, 암종전파 (seeding) 의위험성, 종양표적 (targeting) 의어려움등으로인해실제로종양생검을시행할수없는경우가많다. 간경변증환자에서간결절에대한병리학적검사는세침흡입세포검사 (fine needle aspiration cytology), 세침흡입생검 (fine needle aspiration biopsy), 침핵생검 (core needle biopsy) 등이시행되나조기간세포암종이나형성이상결절등의병리학적진단을위해서는침핵생검만이권장되는데, 간세포암종진단민감도 (sensitivity) 는종양의위치, 크기, 분화도등에따라차이를보이며전체적으로약 72% 로보고되고있는데, 2 cm 이하의소간세포암종의경우그민감도는더떨어진다. 111, 112 특히종양표적 (targeting) 자체가어려운경우까지고려한다면민감도는더욱떨어질수있다. 111 세포학적검사인세침흡입세포검사나세침흡입생검은 grade 2 이상의분화를보이는진행된간세포암종진단에만도움이된다. 한편생검을통한암종의전파 (seeding) 는 % 정도로보고되므로수술또는간이식술로써완치가능성이높은경우생검의당위성에상당한이의가제기되고있다. 113, 114 또한, 조기간세포암종과이형성결절을구분하는기준인간질조직침윤 (stromal invasion) 이생검으로판단이어렵고생검자체의위음성률도 33% 정도로보고되고있어, 111, 112 실제임상에서는대다수의간세포암종환자들이임상적진단기준에따라비침습적으로진단된다. 그러나영상검사만으로간세포암종과간세포암종-담관세포암종혼합형 (combined HCC-CCA) 115, 담관세포암종또는희귀간암종등을구분할수없는경우가드물지않게있으므로앞서기술한 전형적영상소견 에벗어나는종양이나임상경과에맞지않는비전형적간내종양은생검이필요하다. 간질조직침윤등으로인해병리적진단이어려운경우조기간세포암종표지자군 (marker panel; heat shock protein 70, glypican 3, glutamine synthetase) 에대한면역염색을수행함으로써진단정확성을높힐수있다. 116 또한최선의치료에도불구하고불응하는경우감별진단을위해서생검은고려되어야한다. 36

39 2018 간세포암종진료가이드라인 혈청 AFP 등의종양표지자의경우, 간세포암종감시검사 (surveillance) 로는사용될수있으나 간세포암종진단에서의역할은위양성율및위음성율이높기때문에제한적이다. 117 작은간세포 암종중약 35% 에서 AFP 수치는정상이고, AFP 수치상승은간세포암종이외에간염의악화 또는간세포의활발한재생시기등의비특이적인경우에도나타나므로혈청 AFP 검사만으로 74, 118, 119 간세포암종을진단할수는없다. 간세포암종의초진단이아닌, 기존에간세포암종으로진단된환자에서발견되는재발암의영상진단기준은아직연구된바가없다. 하지만기존에간세포암종으로진단받고치료, 추적중인환자에서는아직간세포암종이발생하지않은환자경우보다간세포암종발생의가능성이높으므로영상진단의민감도를높일필요가있다. 따라서기존에간세포암종으로진단받은환자의추적검사에서발견된새로운간종괴혹은크기가증가되는간종괴는 1 cm 미만크기이거나간세포암종의 전형적인영상소견 을보이지않더라도 보조적영상소견 을적극적으로고려하여판단한다. 간세포암종환자에서컴퓨터단층촬영에따른방사선피폭량과위험도 방사선피폭에따른암발생위험은 2 차세계대전종전직후일본원폭피해자연구를통해 msv 정도의일회성노출이나, 120 방사선관련종사자연구에서장기적인 msv 방사선노출때암발생위험이증가할것으로추정되었다 International Commission on Radiological Protection (ICRP) 보고에따르면방사선피폭에따른암발생은 linearnonthreshold dose-response에따르는것으로볼수있다. 124, 125 그러나지금까지환자에대한진단용방사선피폭과관련된직접적인위험에대한연구는알려진바가없다. 4상역동적조영증강간 CT에의한방사선피폭량은 msv 내외이며, 일본의 4상역동적조영증강간 CT 의 dose reference level ( 상위 75% 의방사선량 ) 이 27 msv인데, 50세남성에서간 CT 검사에따른 25 msv 의료방사선이피폭되었을때전리방사선의생물학적영향에관한위원회 (BEIR) VH-Phase2 보고를근거로그위험을산출하면고형암과백혈병의평생발생률 (attributable incidence) 과그에따른사망률 (mortality risk) 은각각 0.148%, 0.09% 로추정된다. 126, 127 그러나 ICRP 2007 권고에따르면 " 환자에대한의료용피폭량을제한할경우진단이나치료효율성이저감되어환자에게이로움보다해로움을더할수있으므로피폭량한도는권고하지않는다. 그 37

40 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 러므로방사선을사용하는검사와치료절차의정당화와방호최적화를강조한다 " 고명시하였다. 128 또한 CT에의한방사선피폭은고령환자나중증환자등기대잔여여명이짧을수록그영향이작다. 129 이러한이유와근거에서간세포암종환자의진단과추적검사에서필요한 CT 검사의피폭량제한은권장하지않으나, 생존기간이길것으로추정되는환자들에서불필요한 CT 검사를반드시회피해야하며가능한대체검사를고려한다. 최근 iterative reconstruction 혹은낮은관전압등의기법을사용하여 CT에의한방사선피폭량을줄여도 CT 영상의질이떨어지지않는다양한저선량기법들이개발되고있다. 130, 131 따라서방호최적화를위하여이들저선량기법또는 MRI 등의대체영상검사의사용을적극적으로고려할수있다. [ 권고사항 ] 1. 간세포암종은병리학적으로진단하거나, 간세포암종의고위험군 ( 만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경변증 ) 에서는전형적영상소견으로진단할수있다 (A1). 2. 간세포암종의고위험군에서감시검사중간세포암종이의심되는 1 cm 이상결절은진단을위해역동적조영증강 CT, 또는역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI (Gd- EOB-DTPA MRI) 를시행하여야한다 (A1). 처음영상검사에서정확한진단을할수없는경우에는추가로역동적조영증강 CT, 역동적조영증강 MRI, 간세포특이조영제 MRI, 또는혈관내조영제조영증강초음파등을보완하여진단할수있다 (B1). 3. 간세포암종고위험군에서감시검사중발견된 1 cm 이상결절이아래와같은전형적영상소견을보이면, 간세포암종으로진단할수있다. (1) 역동적조영증강 CT 또는역동적조영증강 MRI 영상에서전형적영상소견은동맥기조영증강과문맥기혹은지연기씻김현상으로정의한다 (A1). (2) 간세포특이조영제 MRI 검사에서전형적영상소견은동맥기조영증강과문맥기, 지연기혹은간담도기의씻김현상으로정의한다. 단, 병변은 MRI의 T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않아야한다 (B1). 4. 간세포암종고위험군의감시검사중발견된 1 cm 이상결절중앞에서언급한전형적영상소견을보이지않는결절에대해서는보조적영상소견이합당하다면간세포암종의증으로진 38

41 2018 간세포암종진료가이드라인 단할수있다 (B1); 보조적영상소견이란 MRI T2 강조영상에서의중등도신호강도, 확산강조영상에서의고신호강도, 간담도기에서의저신호강도, 추적검사에서크기증가들중하나이상이있으면서, 피막의존재, 모자이크모양, 결절내결절, 또는종괴내지방이나출혈등이있는경우이다. 5. 간세포암종의증결절은 6개월보다짧은간격의추적검사또는생검을하며 (C1), 영상검사만으로진단이어려운미확정결절의경우, 추적검사또는생검을한다 (B1). 6. 간세포암종고위험군에서감시검사중새로발견된 1 cm 미만결절은 6개월보다짧은간격으로추적감시검사를시행한다 (C1). 7. 간세포암종으로진단받은환자의치료후추적검사에서발견된새로운간종괴혹은크기가증가되는간종괴는간세포암종의전형적인영상소견이보이지않더라도보조적영상소견에합당하다면간세포암종으로진단할수있다 (C1). 8. 간세포암종환자의진단과추적을위해필요한 CT 검사의피폭량제한은권장되지않으나불필요한 CT 검사는반드시회피해야하며, 영상의질이떨어지지않는저선량기법적용또는대체영상검사를최대한고려한다 (C1). 39

42 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea Fig. 4. Diagnostic algorithm and recall policy in patients with a high risk of hepatocellular carcinoma 고위험군 (CHB, CHC, LC) 감시검사중새로발견된병변 1cm Yes 일차영상검사역동적조영증강 CT, 또는역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI 간세포암종의전형적영상소견 * Yes 간세포암종 No No Yes 6 개월이내추적감시검사 추가영상검사역동적조영증강 CT, 또는역동적조영증강 MRI, 또는간세포특이조영제 MRI, 또는혈관내조영제조영증강초음파 간세포암종의전형적영상소견 * No 간세포암종의증 Yes 간세포암종의보조적영상소견 ** No 6 개월이내추적검사또는생검 미확정결절 추적검사또는생검 * 간세포암종의전형적영상소견은 CT또는 MRI검사에서동맥기조영증강과문맥기, 지연기혹은간담도기의조영제씻김현상으로정의한다. 단, 병변은 MRI T2 강조영상에서매우밝은신호강도를보이지않아야하며, 확산강조영상이나조영증강영상에서과녁모양을보이지않는병변에국한한다. 추가영상검사로시행한혈관내조영제조영증강초음파의경우동맥기조영증강및 60초이후지연기경등도씻김현상을전형적영상소견으로정의한다. ** 보조적영상소견은악성종양의가능성을시사하는소견 (MRI T2 강조영상에서의중등도신호강도, 확산강조영상에서의고신호강도, 간담도기에서의저신호강도, 또는추적검사에서크기증가 ) 들중하나이상이있으면서, 간세포암종을시사하는소견 ( 피막의존재, 모자이크모양, 결절내결절, 종괴내지방이나출혈 ) 이있는경우이다. 40

43 2018 간세포암종진료가이드라인 병기 간세포암종환자에서병기는임상경과를예측하고치료방법을결정하는데이용된다. 또한병기는정보의교환과연구디자인에도유용하게이용된다. 간세포암종은대부분간경변증혹은만성간질환에서발생하기때문에종양병기뿐만아니라간기능도중요한예후지표다. 132, 133 따라서, 이상적인병기체계는종양병기와간기능정보들을모두포함하여야한다. 그러나, 이런요인으로인해간세포암종병기체계는복잡해질수밖에없고, 따라서, 약 10여가지의병기체계들이제안되어있으나어느것이가장우수한지에대해서는전세계적으로학자들의의견이일치되어있지않다. 134 American Joint Committee on Cancer (AJCC)/ International Union Against Cancer (UICC) 병기체계는일반적으로암의병기체계로서세계적으로가장널리이용되고있으며 ( 여러장기고형암에서일반화된 Tumor-Node- Metastasis (TNM) 체계를기본으로이용한다. TNM 병기체계는수년단위로개정되어왔고제8 판이 2017년에제안되었다. 대한간암학회-국립암센터간세포암종가이드라인에서는 2003년부터일본간암연구회에서제안하였던제5판 UICC 병기를수정한 modified UICC (muicc) 병기 135, 136 를사용해왔기때문에국내등록자료이용의일관성을용이하게한다. 79 (Table 6) 그러나 muicc 병기체계는국제적인유효성검증 (validation) 이부족하며, AJCC/UICC TNM 병기체계와차이가있기때문에폭넓은국제적인정보교류가어렵다는등의제한점이있다. 또한개정된 muicc 병기체계 136 는담도침범과혈관침범을동일하게병기에적용하고있는데이에대한근거가명확하지않고혈관침범의경우와비교하여담도침범은수술의적응증및치료후예후의차이가있어이를검증하는연구가필요한실정이다. 암병기를결정하기위해서는간세포암종진단을위한역동적조영증강 CT/MRI 또는간세포특이조영제 MRI 검사이외에선택적으로흉부 CT, 뼈스캔, PET-CT 등을시행할수있다. 그러나병기에따른간외전이빈도와검사의정확성등을고려할때초기병기에서의선택적검사들은제한적일수있다. 간외전이여부검사는환자의병기와증세등을고려하여선택적으로시행되어야하며, 치료방침결정에중요한문맥압항진증동반유무를확인하기위해위내시경검사가필요하다. 41

44 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea AJCC/UICC 또는 muicc 병기와달리 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 병기체계는암병기와간기능정도, 그리고전신수행능 (performance status) 의세가지요소를포함하고있다. 이병기체계는치료방법과연계되어있고, 미국간학회및유럽간학회에서채택되어사용되고있기때문에국제적인정보교환이용이하며많은연구들에서검증되었다는장점이있다. 77, 137 그러나, 전신수행능평가라는상대적으로주관적요인이포함되어있고 Child-Pugh A-B등급을한병기로분류함에따라다양한간기능상태가포함될수있고, 병기에따라제안되는치료방법이매우단순화되어있어서그대로따르지못하는경우에는병기의의미가상실된다는제한점이있다. B형간염환자들이대부분인아시아인을대상으로 Hong Kong Licer Cancer (HKLC) Staging System이개발되었는데, BCLC 병기의중간또는진행병기의환자들에서 BCLC 병기에서제안된치료보다더적극적인치료를할수있는환자들을선별하여생존율을증가시킨다고보고하고있다. 그러나비아시아인과다른원인의간암에대하여유효성검증 (validation) 이필요하다. 138 정확한암병기를결정하기위해서는간외전이여부에대한검사가필요하다. 간세포암종에서간외전이가호발되는부위는폐, 림프절, 뼈, 부신, 복막순으로보고된다. 139 간외전이여부를확인하기위한검사적응증및방법에대해서는아직까지정립된바가없으나, 최근미국종합암네트워크 (NCCN) 가이드라인에서흉부 CT, 골반 CT 및뼈스캔을시행할것을권고하고있다. 140 PET-CT의경우, 간외전이발견에있어서유용하다는후향적연구와메타분석이보고된바있다 국내전향적연구에서전이성간세포암종병변 35례를대상으로 FDG-PET CT 결과를분석한결과 85.7% 의민감도를보였으며, 특히간세포암종의전이중흔한부위인폐전이는 80%, 뼈전이는 100% 감지할수있었다. 141 또한 FDG-PET CT를시행받은간세포암종환자 457명을대상으로한국내연구에따르면, PET-CT를시행한후 BCLC A 병기환자의 5% (6/119) 와 BCLC B 병기환자의 1.4% (1/71) 에서간외전이가발견되어 BCLC C로병기이동이있었다. 144 따라서간절제또는간이식등의근치적목적의수술적치료를시행하는간세포암종환자에서는선택적으로 PET-CT를시행할수있다. 42

45 2018 간세포암종진료가이드라인 Table 6. Modified UICC stage* Stage T N M I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 IV A T4 N0 M0 T1, T2, T3, T4 N1 M0 IV B T1, T2, T3, T4 N0, N1 M1 135, 136 *Adopted from Liver Cancer Study Group of Japan Criteria T1 T2 T3 T4 (1) Number of tumors: solitary (2) Diameter of the largest tumor 2 cm All three criteria are fulfilled Two of the three criteria are fulfilled One of the three criteria is fulfilled None of the three criteria are fulfilled (3) No vascular or bile duct invasion: Vp0, Vv0, B0 43

46 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea [ 권고사항 ] 1. 본가이드라인에서간세포암종병기는 modified UICC 병기를기본으로하며, BCLC 병기와 AJCC/UICC 병기를보완적으로사용한다 (B1). 2. 간세포암종간절제또는간이식등의근치적치료를계획하는경우병기평가를위해 PET- CT를시행할수있다 (C1). 3. 간세포암종의간외전이가의심되는경우, 정확한병기평가를위해흉부 CT, 골반 CT, 뼈스캔등을시행할수있다 (C1). 치료개관 간세포암종환자에서치료의최종목표는환자의암병기, 기저간기능및수행능력에따라달라질수있으나전체적으로는생존기간을늘려생존율을높이는데에있으며삶의질향상또한고려되어야한다. 이를위해소화기-간장학내과, 종양내과, 외과, 영상의학과, 인터벤션영상의학과, 방사선종양학과, 병리과및다른여러전문과들의다학제적치료계획수립이필요하다. 치료방법의선택은가능한한근거중심이어야하며최고이자최선의근거는생존율을확인하는무작위전향적대조연구 (randomized controlled trial; 이하 RCT) 혹은전향적대조연구, 전향적대규모코호트연구등을대상으로한메타분석이다. 점차이러한연구들이증가하고는있으나아직도간세포암종치료에관한 RCT 같은최상의증거는부족한실정이므로, 치료계획수립에있어많은부분을중등도정도의증거에근거하고있다. 그러므로치료법적용에많은이해와주의가필요하다. 실제임상에서균형잡힌다학제적치료계획수립이어려운이유는환자치료를직접적으로수행하는각과에서주장하는치료적응증과결과에서객관성이부족한경우가있기때문이며, 이에따라본가이드라인개정위원회와같은전문가그룹의집단토의를통한좀더객관적평가가필요하다. 본가이드라인에서제시되는최상의치료법은근거중심의학의결과이며이를위해서는대상 환자에게모든가능한치료방법이동원될수있는실질적시설과훈련된인력이갖춰진상태를 44

47 2018 간세포암종진료가이드라인 전제해야하며환자의경제적인여건과환자-보호자들의순응또한뒷받침되어야한다. 그러므로본가이드라인에서는앞서언급한여러여건을고려하여 muicc 병기에따른최선의치료법과차선의치료법을 2014년에처음으로제시하였었고이번개정에서도동일한접근법을취하였다 (Fig. 4). 그러나간세포암종치료법선택기준은병기뿐만이아니라기저간기능상태, 수행능력등에따라달라질수있기에, 모든경우의수를일일이열거하여요약할수는없었다. 간세포암종상태의여러가지경우에대한치료법선택은의학적증거와전문가의견을고려하여권고사항으로마련하였으며각각의치료법편에서자세히기술하였다. 본개관에서는 muicc 병기별로간기능이우수하고 (Child-Pugh A 등급 ), 문맥압항진증합병증이없고수행능력이좋은 (Eastern Cooperative Oncology Group performance 0-1) 간세포암종환자들을대상으로치료법을간략히도식화하여치료전반에대한이해를돕고자하였다. 본가이드라인은이번개정에서처음으로 2차치료에대해별도로다루고있으며, 여기치료개관은첫치료만을제시한것이다. 첫치료후남아있는암이나, 재발되거나, 진행된암에대한 2 차치료법들은뒤에서별도로기술하고권고사항을마련하였다. muicc stage Best option Alternative option I Resection RFA TACE Other LRT EBRT Single/ 2 cm/vi- II Resection LT (tumor size 5 cm) RFA (tumor size 3 cm) TACE, TARE Other LRT (tumor size 3 cm) EBRT Single/>2 cm/vi- II LT (within Milan criteria) TACE RFA (tumor number 3) Resection (tumor number 2) Other LRT (tumor number 3) EBRT (tumor number 3) Multiple/ 2 cm/vi- 45

48 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea II Single/ 2 cm/vi+ TACE EBRT Sorafenib Lenvatinib Resection III Single/>2 cm/vi- TACE LT (within Milan criteria) RFA (tumor number 3 and size 3cm) Resection (tumor number 2) TARE EBRT (tumor number 3 and size 3cm) Other LRT (tumor number 3 and size 3cm) III Single/>2 cm/vi+ TACE+EBRT TACE Sorafenib Lenvatinib (tumor occupation <50%, Vp1-3) Resection EBRT III TACE+EBRT TACE Sorafenib, Lenvatinib Multiple/ 2 cm/vi+ IVa Multiple/>2 cm/vi+ Sorafenib Lenvatinib (tumor occupation <50%, Vp1-3) TACE+EBRT TACE IVa Sorafenib Lenvatinib (tumor occupation <50%, Vp1-3) TACE EBRT Node+/no metastasis IVb Metastasis+ Sorafenib Lenvatinib (tumor occupation <50%, Vp1-3) TACE EBRT RFA, radiofrequency ablation; TACE, transarterial chemoembolization; LRT, loco-regional therapy including; Other LRT means percutaneous ethanol injection (PEI), microwave ablation (MWA), and cryoablation; TARE, transarterial radioembolization; EBRT, external beam radiation therapy; LT, liver transplantation; DDLT, deceased donor LT; LDLT, living donor LT; VI, vascular or bile duct invasion; ECOG, eastern cooperative oncology group; Vp, portal vein invasion Fig. 5. First-line treatment of 2018 KLCA-NCC, Korea Practice Guidelines for Patients with hepatocellular carcinoma, Child-Pugh class A, no portal hypertension, and ECOG

49 2018 간세포암종진료가이드라인 간절제 간절제는간경변증이없는간에국한된단일간세포암종환자에서 1 차치료법이며 145 간경변증이 있는경우에도잔존간기능이충분하다고예상되는경우우선적으로고려할수있다. 146, 147 최근수 술전검사및수술술기의발전, 수술후환자관리의경험축적으로간절제의성적도크게향 상되었다. 148 최근의보고들에따르면, 간세포암종절제술후사망률은 1~3% 이하이며, 5 년생 존율은 46~69 5%, 5 년무병생존율은 23~56.3% 정도이다 간절제후간세포암종의 5 년재 발률은 43.7~77% 정도이며이들중 80~95% 가간내에서재발된다. 153 간내재발은간내전이 (intrahepatic metastasis) 와다발성암성변화 (multicentric carcinogenesis) 에의한새로운간세 포암종 (de novo HCC) 으로구분할수있다. 둘은 genomic hybridization, DNA fingerprinting, DNA microarray, integration pattern of hepatitis B virus 등을이용하여감별할수있다. 154 그 러나실제임상에서두경우를감별할수있는기준은정의되어있지않으나, 일반적으로 2 년을 경계로 2 년이후에나타나는후기재발을새로운간세포암종 (de novo HCC) 으로보는경우가 많다. 155 수술후재발에관련된위험인자는종양관련위험인자와기저간질환관련위험인자로 나눌수있다. 종양관련위험인자로는크기와개수이외에도, 미세혈관침습, 좋지않은암분화 도, 높은혈청알파태아단백 (AFP) 또는 PIVKA-II 값, 18F-FDG PET 양성등이있으며, 기저간 141, 질환관련위험인자로는간경변증, 높은혈청 HBV DNA 값, 활동성간염상태등이있다. 종양관련위험인자는주로조기재발과연관되고, 기저간질환위험인자는후기재발과관련성 이높지만, 조기재발과후기재발의구분이암종의발생기전자체보다는재발시기만을기준 으로하기때문에, 각위험인자와재발시기의상관관계가뚜렷하지않은경우도많다. 수술후추적관찰에서는주로 CT, MRI 등의영상의학적검사와혈청종양표지자검사가추천 된다. 혈청 AFP 는전통적인간세포암종의대표적종양표지자로서, 수술전상승되어있었던경 우에는수술후간기능정상화가이뤄지면추적에서도재발여부를판단할수있는유용한지 표로활용될수있다. 162 PIVKA-II 도최근진단및추적, 예후에대해그효용성이점차높아지고 156, 163 있는종양표지자로서 AFP와함께임상에서점차활용빈도가높아지고있다. 47

50 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 수술전평가간절제의안정성을평가하기위한수술전검사로오래전부터 Child-Pugh 등급이사용되어왔다 (Table 7). 164 현재대부분의간절제는 ECOG 수행능력 0~2(Table 8) 이며 Child-Pugh 등급 A인환자에서시행되고있지만간경변증이상당히진행된경우에도 A 등급일수있으므로 Child-Pugh 등급이간절제의안전성을평가하는충분한검사법은아니다. 165, 166 그러므로국내여러기관에서는잔존간기능을예측하는방법으로일본에서제시하였던 Indocyanine Green 15분정체율 (ICG-R15) 을수술전검사로서시행하고있다. 167 우간절제이상의대량간절제는 ICG-R15이 10% 이내의환자에서만권고되었지만이후연구에서는 14% 까지의환자에서도우간절제가안전하게시행될수있다고보고되었다. 168 반면미국및유럽에서는절제가능성을평가하는주요한척도로문맥압항진증과혈청빌리루빈치를제시하였는데, 문액압항진증은간정맥압력차 10 mmhg 이상의경우로정의된다. 169 임상적으로는식도정맥류, 혹은비장비대를동반한혈소판감소증 (100,000/mm 3 이하 ), 복수중어느하나가있는경우문맥압항진증으로정의할수있고, 혈소판감소증이가장중요한임상적인자로여겨지고있다. 77 문맥압항진증이있는경우에간절제후합병증발생률이높고장기적예후가불량하다고보고되었지만, 최근일부연구에서는문맥압항진증이동반된환자에서도문맥압항진증이없는환자와동일한장기성적을보고하고있다 그러나간경변증이동반된환자에서간절제의범위는수술후간기능부전의중요한예측인자이기때문에경도의문맥압항진증이있는환자에서는대량간절제미만의제한적간절제를시행해야한다. Table 7. Child-Pugh Classification Albumin(g/dL) > <2.8 Bilirubin(mg/dL) < >3.0 Prothrombin time prolonged(s) >6 Ascites none slight moderate Encephalopathy (grade) none Class A 6 points Class B = 7-9 points Class C 10 points 48

51 2018 간세포암종진료가이드라인 Table 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance stage* Grade ECOG 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work 2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours 3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours 4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair 5 Dead * Oken, M.M., et al. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: , 간세포암종의경우대부분의환자에서만성간질환을동반한다. 수술후간기능부전을예방하기위해서는간예비기능검사뿐만아니라수술후남는잔존간용적 (Future liver volume; FLV) 을고려해야한다. 정상간의경우전체간의 70-80% 까지절제할수있지만만성간질환을갖고있거나간경변증이동반된환자의경우더많은간을남겨야한다. 간경변증이동반된환자에서안정적간절제를위한잔존간용적에대한연구는많이부족하지만일반적으로전체간의 40% 이상의간을남기는것을권장한다. 176 최근간의섬유화정도를비침습적으로측정할수있는새로운검사가개발되고있다. 이중간섬유화스캔은간절제후간부전및재발을예측하는데유용하다는보고도있다 절제가능성을알아보기위해시행되는수술전영상검사로는역동적조영증강 CT검사가가장기본적이다. 간세포특이조영제를이용한 MRI의경우 CT 검사에서발견되지않는간세포암종병변, 특히 1 cm 미만의병변을더잘발견하는경향을보였기에, 181, 182 수술전절제가능성및절제범위를결정하기위한검사로유용할수있다. 간세포암종환자에서수술을해야되는경우에는간외전이병소유무를알아보기위해추가검사를선택적으로시행한다. 18 F-FDG 양전자방출단층촬영 (PET-CT) 의경우간세포암종의진단에는민감도가떨어지지만 141, 간외전이를진단하는데유용성이증명되고있어 77, 183 수술전간외전이를발견하기위한검사로시행할수있다. 이외에흉부 CT와뼈스캔등도선택적으로시행할수있다

52 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 간절제의기본원칙최근간절제가보다안전해진것은수술중출혈량이줄어수혈이최소화된것에크게기인한다. 수혈은항암면역기전을저하시켜수술후암의재발을증가시키는것으로알려져있다. 간세포암종의경우최근메타분석에서수술중수혈이간절제후합병증을증가시키고무병생존율과전체생존율을감소시킨다고보고하였다. 185 선택적간혈류차단술, 낮은중심정맥압유지및정교한간실질박리등에의해최근간절제의수혈률은 10% 이하이다. 186 해부학적절제가종양병리학적관점에서는절제연을확보하고미세전이를제거하여비해부학적절제보다성적이우수하다는다양한후향적보고 및메타분석보고 193 가있다. 하지만, 최근발표된전향적무작위연구결과를보면해부학적절제는 2년이내조기재발률만을줄여주고, 5년재발률및생존율에는영향이없는것으로보고되었다. 194 절제연에암세포침범이남아있지않게수술하는것은장기예후에절대적으로중요하며, 전향적무작위연구에서는 2 cm 이상의충분한절제연을확보하는것이중요하다고보고되었다. 195 따라서, 가급적충분한절제연의확보와해부학적절제가추천되지만, 간경변증이동반된환자에서는수술범위가수술후합병증과밀접하게연관되기때문에환자의안전을우선적으로고려하여적합한수술범위를결정하는것이무엇보다중요하다 수술후예후를향상시킬목적으로간절제전경동맥화학색전술 (TACE) 을시행하는것은추천되지않는다. 199, 200 간절제후잔존간용적은수술후간기능부전의중요한예측인자이기때문에간경변증이동반된환자에서는정상간에비하여보다충분한잔존간용적이필요하다. 201, 202 잔존간용적이충분하지못할것으로예상되는환자에서는수술전간문맥색전술이나수술중간문맥결찰등의방법으로잔존간용적을증가시켜대량간절제를할수도있다 최근간절제방법으로현수요법 (hanging maneuver) 이종종사용된다. 현수요법을적용한수술이간세포암종의치료성적에영향을미친다는보고는아직없으나, 수술시간을줄이고, 출혈을감소시킨다는보고가있다. 206 큰간세포암종의수술시에는전방접근법 (anterior approach) 이사용되기도하는데, 전방접근법을사용하면대량출혈및수혈의빈도가적어지고, 생존율이높아진다는전향적연구결과가보고된바있으나, 207 종양병리학적이점에대해서는추가적인연구가필요하다. 최소침습간절제 복강경간절제술은기술적으로빠르게발전하고그적응증이확대되고있다. 전통적인간절제 50

53 2018 간세포암종진료가이드라인 술과비교하여좌외측및전하방구역에대한복강경간절제술이통증, 합병증발생률및재원 기간등이더우월하면서, 208, 209 재발률및생존율의차이는없다는보고가많다. 210, 211 복강경을 이용한대량간절제도점차늘고는있으나, 아직은경험많은의사들에게만국한되어시행되고 있으며, 그성적에대해서도추가적인연구가필요할것이다. 212 최근들어로봇을이용한간절 제도시도되고있으나, 아직제한적인상태이며, 향후전통적인개복수술및복강경수술과의 213, 214 비교연구가필요하다. 간절제의적응증간절제는일반적으로크기가작은 1~2개종양에서시행될때양호한예후를보이며, 종양의크기가클수록종양의혈관침윤빈도가증가하고불량한예후를보이는것으로보고되었지만, 최근연구에의하면종양의크기가 10 cm 이상인환자에서도약 1/3에서는미세혈관침윤이관찰되지않았고, 이런환자들에서는수술후양호한성적이보고되었다. 215, 216 따라서수술전종양의크기만으로절제가능성을판단하지말아야한다. 최근수술기술의발달과환자관리능력의향상으로고령환자에서도간절제후다른연령과비슷한단기및장기성적을보이지만나이가들수록간재생능력이감소하기때문으로대량간절제는신중히고려되어야한다 파열간세포암종에서간기능이좋은환자인경우는일차적으로간절제를시행하는것이효과적인치료방법이라는보고도있으나, 220, 221 혈역학적으로불안정한경우에는경동맥화학색전술로일차지혈을시키고잔존간기능을정확히평가한후정규수술을시행하는것이보다효과적이다. 222 하지만장기성적은파열되지않은간세포암종에비해떨어진다. 223, 224 종양이주간정맥 (major hepatic vein) 이나주간문맥 (major portal vein) 을침범한경우일반적으로간절제는금기증으로생각되나주간문맥 (main trunk or contralateral branch) 의침습을제외한경우, 간섬유화가적거나종양분화도 Edmondson-Steiner 등급이낮은환자에서는간절제후 5년생존율이 30% 이상이라는보고도있으며, 절제후사망률 3.7%, 중앙생존기간 19.9개월이라는보고도있다 또한국내다기관연구에따르면, 담관침습이동반된간세포암종의간절제후 5년생존율도 32% 로우수한편이었다. 227, 228 따라서, 혈관이나담관을침습한간세포암종이라도환자의상태가양호하고다른치료방법이없다면수술적절제를고려할수있다. 51

54 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea [ 권고사항 ] 1. 문맥압항진증과고빌리루빈혈증이모두없는 Child-Pugh 등급 A의환자에서간에국한된단일간세포암종은간절제가일차치료법이다 (A1). 2. 경미한문맥압항진증또는경미한고빌리루빈혈증을동반한 Child-Pugh 등급 A 및 B7 등급의간세포암종은제한적간절제를선택적으로시행할수있다 (C1). 3. 간기능이잘보존된환자에서간문맥, 간정맥, 담도침습등이있더라도주간문맥 (main portal trunk) 침습이없으면, 간에국한된 3개이하간세포암종은간절제를고려할수도있다 (C2). 4. 좌외측구역과전하방에위치하여접근이용이한간세포암종은복강경절제술을고려할수있다 (B2). 간이식 단일결절로 5 cm 이하이거나, 다발성인경우결절이 3개이하이고각결절이 3 cm 이하이면서, 심한간기능장애를동반한경우간이식은일차치료로고려되어야한다. 간이식은간세포암종을포함하여기저간경변증까지완전히제거하고새로운간을이식하기때문에이론적으로가장이상적인치료법이다. 그러나간이식역사초기에는간세포암종환자들에대해넓은적응증으로시행된결과 5년생존율 40% 미만의매우불량한성적을보여한때간세포암종은간이식의상대적금기증으로까지여겨졌었다. 229, 230 그후제한된간이식적응증으로선별된환자에서 5년무병생존율은 74% 라는우수한결과가보고되었다. 231, 232 이태리밀란 (Milan) 그룹은영상검사에서간외전이와혈관침범이없고, 단일결절인경우 5 cm 이하, 다발성인경우결절이 3 개이하이면서각결절이 3 cm 이하인간세포암종환자에서간이식후 4년생존율 75%, 무병생존율 83% 라는우수한성적을발표하여간세포암종환자에서의간이식기준을제시하였다. 233 밀란척도발표이후 15년간발표된 90편의논문으로부터 17,780명의환자를이용한체계적고찰과메타분석에서밀란척도가간이식결과에영향을미치는독립적예후인자로확인되었으며, 간세포암종이없는다른적응증으로간이식을받은환자와비슷한 5년생존율 (65~78%) 을보였다

55 2018 간세포암종진료가이드라인 최근영상기술의빠른발전으로간세포암종의비침습적진단의정확도가높아지면서밀란척도가만들어진시점의영상기술로는확인되지않던작은병변들이관찰될경우밀란척도내에속하는지에대한판단에혼란을주는경우가있다. 22,392명의환자를이용한메타분석에서는가장큰간세포암종결절의직경이나각결절의크기의합이예후에가장중요한영향을미쳤고, 결절의개수가예후에미치는영향은명확하지않았으며, 237 다른연구에서는 CT/MRI에서발견하지못했으나수술후병리학적검사에서확인된병변은간이식예후에별영향을미치지않았다. 238 이식전간세포암종환자에서는간이식을위한일반적인전신검사외에간세포암종의병기를확인할수있는검사를시행한다. 간자체에대한영상검사는역동적조영증강 CT 혹은 MRI를시행하며간외전이여부를확인하기위해흉부 CT와복부및골반 CT 혹은 MRI를반드시시행하고, 뇌영상및골주사및 18 F-FDG PET-CT 검사를시행할수있다 F-FDG PET-CT에서간세포암종이양성인경우세포분화도가더나쁘거나미세혈관침윤이높아음성인경우보다무병생존율이떨어지는경향을보이므로종양생물학적특성을판단하는데도움을줄수있다. 이식대기중간세포암종의진행여부에대한최적의평가방법이나간격에대한구체적인연구나합의는없지만 3개월간격으로역동적조영증강 CT 혹은 MRI와혈청 AFP 측정을하는것이가장흔하다. 240 뇌사자간이식 뇌사자간이식에서는항상공여장기가모자라기때문에많은환자가이식을대기하고있 는데, 특히간세포암종환자에서는대기등록후간이식까지의기간이문제가된다. 미국의 UNOS(United Network for Organ Sharing) 에서는간이식대기우선순위를결정하기위해 MELD 점수를도입하여, 간세포암종환자에서는단일결절로 2~5 cm 이하이거나다발성인경 우결절이 3 개이하각결절이 3 cm 이하인경우처음등록후 6 개월이지난후에도간세포암 종이밀란척도범위에있다면 MELD 점수 28 점을주고, 이식대기후 3 개월마다 10% 의가산점 을주어, 간세포암종환자와비간세포암종환자의대기중탈락위험을비슷하게하려는노력을 241, 242 하고있다. 그러나우리나라는국립장기이식관리센터에서 KONOS (Korean Network for Organ Sharing) 등급제를운영하였고간세포암종환자에대한가산점이없었다. 이러한문제를 53

56 The Korean Liver Cancer Association and National Cancer Center, Korea 해결하고자 2016년 6월부터 MELD 점수를도입하여, 간세포암종이밀란척도에해당되는경우, 대기자의 MELD 점수가 0~13인경우 4점을추가, MELD 점수 14~20인경우 5점추가, MELD 점수 21점이상은추가점수를부여하지않도록개정하였다. 243 그럼에도불구하고우리나라에서대부분의뇌사자간이식은 MELD점수가 30점이상인경우에시행되기때문에간세포암종환자가상대적으로간을배정받기는어렵다. MELD 점수도입이우리나라간세포암종환자에게어떠한영향을주는지추후연구가필요하다. 가교치료 (Bridging therapy) 간이식에적응이되는간세포암종환자중이식시기를예측하기어려운경우국소치료또는경동맥화학색전술을시행하는경우가드물지않다. 간이식대기중종양이진행하여간이식을못하게되는이탈률 (drop out rate) 은 1년에 15 30% 로보고되며 244, 245 국소치료를통해이탈률을 0-25% 로감소시킨다고보고되었다 종양진행을막아서이탈률을감소시키기위해경동맥화학색전술, 고주파열치료술등의국소치료를시행할수있으며, 246, 247, 간이식대기중에 6개월이넘어갈경우국소치료가도움이된다. 246 간이식대기중에 AFP>15 ng/ml/month 증가한경우이식후재발가능성이높아서낮은생존율이예상된다. 252 간이식전치료가간이식후에미치는효과를평가하는것은매우어렵다. 지금까지많은연구들은이식전치료여부에따른이식후생존율에차이가없다고보고하고있다 미국의 OPTN/SRTR을이용한간이식전의경동맥화학색전술, 고주파열치료술등의국소치료를받은환자들이치료를받지않은환자들보다생존율이더높았고이식대기기간이길수록이식후생존율이더높았다. 260 간이식전에이식대기기간이 6개월부터 18개월이내일경우간이식후좋은결과를보여준다고하고있으나, 261 이식대기기간이길어지는경우간세포암종의진행가능성이높아서 6개월이상이식대기가예상되는경우가교치료 (bridging therapy) 가필요하다. 246, 261, 262 최근미국에서시행한다기간연구에서밀란척도이내환자의경우국소치료유무가간이식후간세포암종재발에영향을주지않아서밀란척도이내환자의경우국소치료를이용한가교치료는간이식후간세포암종재발감소및환자생존율증가와관련이없었다. 253 이식전국소치료종류에무관하게국소치료횟수가 3회이상인경우이식후간세포암종재발가능성이 2배이상증가한다고보고하였다. 253 적출된간조직에서국소치료로완전관해가확 54