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1 2009 간세포암종 진료 가이드라인 Practice Guidelines for Management of Hepatocellular Carcinoma 2009 대한간암연구회, 국립암센터 서 론 원발 간암(primary liver cancer, 이하 간암)은 우리나라의 경우 2005년 한 해에 약 1만 4천여 명의 환자가 새로 발생하여(남자 11,264명, 여자 3,643명) 위암, 폐암, 대장암에 이어 암 등록순위 4위인 암이다. 1 우리나 라는 최근 서구형 암 발생이 빠르게 늘어남에 따라 간암의 경우 등록 순위는 상대적으로 낮아지고 있으나 발 생수는 꾸준히 증가하고 있고 전세계적으로도 간암 발생은 늘고 있는 추세이다. 1,2 간암은 우리나라 50 대 전 후 남자의 주요한 사망원인인데 연간 인구 10만 명당 22.7명(남자 34.1명, 여자 11.2명)이 간암으로 사망하고 있다. 3 우리나라의 경우 간암 중 간세포암종(hepatocellular carcinoma)이 전체의 약 75%를 차지하고 있는데, 4 최근 보고된 우리나라 10대 암의 5년 관찰생존율(5 YSR) 중 간암은 18.9%라는 불량한 예후를 보이고 있다. 1 다른 암에 비해 간세포암종의 예후가 나쁜 원인으로는 첫째 조기에 혈관 침습을 일으키고 성장 속도가 빠를 수 있는 종양생물학적 특성, 둘째 대부분의 간세포암종이 만성 간염이나 간경변증을 동반하고 있어 적극적 암 치료에 장애가 된다는 점, 셋째 대부분 간암이 특이 증세가 없어 주기적 검사를 시행하지 않으면 상당히 진행 된 상태에서 발견되는 경우가 많아 근치적 치료가 어렵다는 문제이다. 5 그러나 다행히 암 생존율 보고가 시작 된 지난 2002년 이후 간암의 5년 생존율은 꾸준한 개선을 보이고 있다. 1 이는 국가암조기검진사업을 비롯한 여러 간암 조기검진 홍보와 건강검진 보편화에 따라 초기 간암 발견이 늘고, 우리나라 간세포암종의 주요 동 반 질환인 만성 B형간염에 대한 항바이러스 치료가 보편화됨에 따른 결과로 추정된다. 간세포암종은 우리나라의 주요 암이면서도 대표적으로 예후가 불량한 암으로서 우리나라 50대 사망원인 1위 인 간암의 대부분을 차지한다. 간세포암종을 조기에 진단하고 최선의 치료법을 적용하여 생존율을 높히려는 관심과 노력이 절실하며 이에 대한간암연구회는 국립암센터와 공동으로 국내 최초로 간세포암종 진료 가이드 라인 6 을 2003년에 발표하여 간세포암종의 임상적 진단에 대한 당위성을 확립하였으며, 치료 접근과 적응증을 *주: 본 가이드라인은 간세포암종의 진료, 연구, 교육에 실제적 참고가 되도록 현재까지의 의학적 증거들을 전문가들이 검토한 후 의견을 정리한 것이며 간세포암종 진료의 표준지침은 아니다. 각 환자 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 차이가 있을 수 있다. 본 가이드라인은 대한간암연구회와 국립암센터가 공 동으로 만들었으며, 두 기관의 허락 없이 수정, 변형, 무단 전제될 수 없다. 1

2 제시하여 간세포암종 진료에 관계되는 일선 의료진들과 전공의, 학생들에게 작으나마 도움이 되었었다. 이후 6년 간의 의학 발전에 힘입어 간세포암종 진단과 치료에 상당한 변화가 있었고 더 많은 국내외 데이터들이 축 적됨에 따라 대한간암연구회와 국립암센터는 간세포암종 진료 가이드라인을 새롭게 개정하게 되었다. 간세포 암종은 치료법 선택에 있어 암 병기뿐만 아니라 기저 간질환에 따른 간기능 정도를 반드시 고려해야 하기에 치료 전략을 세우기 어려운 질환이다. 또한 근치적 치료술이 빠르게 발전하고 근치적 치료를 지향하는 새로운 여러 치료법들이 등장함에 따라 해당 병기와 간기능 상태에 따른 치료 선택에 적잖은 혼선이 일어나기에 실제 로 간세포암종을 진료하는 일선 의료진들에게 정리된 참고자료가 필요한 실정이었다. 이에 2008년 여름 이후 사십여 명의 각 분야(소화기내과, 외과, 영상의학과, 방사선종양학과) 전문가들이 참여하는 개정위원회를 수 차례 열고 국내외 논문들을 자세히 검토하여 증거에 근거를 둔 의견을 수렴하였으며, 자문회의, 공청회 등을 거쳐 개정된 가이드라인을 마련하였다(별첨 1,2). 본 가이드라인은 결코 간세포암종 진료의 `표준 지침`이 아니 며 다만 우리나라 간세포암종 진료, 교육 및 연구에 참고가 될 수 있도록 마련된 것이다. 본 가이드라인은 증 거에 입각한 의학지식(evidence-based medicine) 7,8 을 최우선으로 반영하였으며(Table 1) 전문가들의 견해를 참조하였고 발전되는 의학지식에 따라 추후 지속적인 보완 및 수정이 필요할 것이다. Table 1. Levels of evidence according to study design* Level I Evidence obtained from at least one properly designed randomized controlled trial. Level II-1 Evidence obtained from well-designed controlled trials without randomization. Level II-2 Evidence obtained from well-designed cohort or case-control analytic studies, preferably from more than one center or research group. Level II-3 Evidence obtained from multiple time series with or without the intervention. Dramatic results in uncontrolled trials might also be regarded as thi s type of evidence. Level III Opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees. *Agency for Healthcare Research Quality USPSTF: Ranking evidence about the effectiveness of treatments or screeni ng 간세포암종의 진단 간세포암종은 침습적 방법인 간조직검사와 영상 및 종양표지자검사를 이용한 비침습적 방법을 통해 진단한 다. 대부분 간세포암종은 뚜렷한 원인인자를 가지고 있어 고위험군의 경우 간암을 조기에 발견하기 위한 감시 (surveillance)검사가 요구된다. 우리나라에서 간세포암종의 원인은 B형 간염바이러스, C형 간염바이러스, 알 코올 등에 의한 만성 간염 및 간경변증이 전체 환자의 90%를 차지하고 있으므로 이들 고위험군(B형 간염바이 러스 양성, C형 간염바이러스 양성, 간경변증)에 대한 간세포암종 감시검사(복부초음파검사 및 혈청알파태아단 백검사)를 6~12개월 간격으로 시행해야 한다. 9,10 이는 종양의 배가시간과 비용-효과 대비를 고려한 것이며, 감시검사를 통해 조기 진단된 간세포암종 환자들의 생존이 감시검사를 받지 않은 환자들에 비해 우수하다는 자료를 토대로 결정되었다. 8,9 선별(screening) 또는 감시(surveillance)검사에서 간세포암종이 의심되는 경우 혈청 알파태아단백(alpha-fetoprotein, 이하 AFP)검사를 재확인하고, B형 간염바이러스 상태와 C형 간염바이 러스 상태를 파악해야 하며, 문진을 통해 알코올 섭취 양과 기간, 독성 간염 동반 유무, 기타 간세포암종과 관 련될 수 있는 인자 등을 파악해야 한다. 간세포암종이 의심되는 환자에게 일차적으로 시행하는 영상검사로는 역동적 조영증강 전산화단층촬영(dynamic contrast-enhanced CT) 또는 역동적 조영증강 자기공명영상검사 (MRI)를 시행해 볼 수 있다. 이와 함께 문맥압항진증 동반 유무를 파악하기 위한 위내시경검사를 시행할 수 2

3 있고, 혈청 AFP 수치가 높지 않은 경우 des-gamma-carboxy prothrombin (DCP 또는 protein induced by vitamin K absence-ii, PIVKA II) 등의 다른 종양표지자검사도 시행할 수 있다. 간세포암종을 확진할 때 생검을 통해 조직을 얻을 수 있는 경우는 논란의 여지가 없으나, 대개의 간세포암 종이 기저 간경변증을 동반하는 경우가 많아 간기능 저하에 따른 출혈, 복수 등으로 인한 조직검사의 어려움, 암종 전파(seeding)의 위험성, 종양 표적(targeting)의 어려움 등으로 인해 실제로 조직 검사가 시행될 수 없 는 경우가 많다. 간경변증 환자에서 간 결절에 대한 조직검사는 세침흡입세포검사(fine needle aspiration cytology), 세침흡입생검(fine needle aspiration biopsy), 침핵생검(needle core biopsy) 등이 시행되고 있는 데, 간세포암종 진단 민감도(sensitivity)는 67~93%로 다양하며 2 cm 이하의 소간세포암종의 경우 그 민감도 는 더 떨어진다. 11 또한 검사 시 종양 표적(targeting)자체가 어려운 경우까지 포함된다면 민감도는 더욱 떨어 질 수 있다. 한편 조직생검을 통한 암종의 전파(seeding)는 0.6~5.1%로 보고되었기에 수술로써 완치 가능성 이 높은 경우 조직생검의 당위성에 많은 이의가 있다. 또한, 과거 자료에 의하면 조직검사 자체의 위음성률이 약 30% 정도로 보고되고 있어, 12 실제 임상에서는 대다수의 환자들이 임상적 진단 기준에 따라 비침습적으로 진단된다. 간세포암종 진단의 비침습적 방법은 기저간질환(만성간질환, 간경변증)이 있는 환자에서 영상검사와 종양표 지자검사를 토대로 이루어진다. 그러나 임상적으로 간세포암종을 진단하는 기준에 대해서는 아직 분명한 것이 없는 것이 현실이다. 종양표지자검사 중 혈청 AFP 측정은 가장 일반적으로 사용되고 있는 것으로 만성간염- 간경변증 환자들에서 혈청 AFP 수치가 200 ng/ml 이상일 때, 간세포암종 진단의 양성예측도가 가장 높았 다. 13 그러나, 소간세포암종 중 약 35%에서 AFP 수치는 정상이며, 14 AFP 수치 상승은 간세포암종 이외에 간염 의 악화 또는 간세포의 활발한 재생시기 등 비특이적인 경우에도 나타나므로 단독 혈청 AFP 검사로써 간세포 암종을 진단하기는 어렵다. 이외에도 glycosylated AFP/total AFP 비율(AFP-L3), 15,16 DCP (PIVKA-II), 17,18 a-l-fucosidase, 19,20 Glypican-3 21 등이 간세포암종 진단에 사용되고 있으나 현재까지 그 어떠한 종양표지자 도 간세포암종 진단에 확증적인 것은 없으며, AFP보다 진단적 가치가 더 높다는 증거도 없다. 이들 종양표지 자검사를 적절히 조합하여 사용하였을 때 단독사용보다 진단율이 더 우수한데, 최근 일본에서는 AFP > 200 ng/ml, AFP-L3 > 15%, PIVKA-II > 40 mau/ml 중 적어도 한가지를 만족할 때 간세포암종을 진단하기 위 한 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 검사를 시행하도록 권고하였다. 22,23 국내에서도 이들 종양표지자검사의 임 상적 유용성에 대한 보고가 있었지만, 좀 더 충분한 연구가 필요하다. 한편, 초음파검사에서 결절이 확인 된 간경변증 환자에서 종양표지자 검사가 간세포암종 진단 기준치인 AFP > 200 ng/ml에 이르지는 못했더라 도 일정간격(3~6개월)을 두고 지속적으로 상승하는 경우에는 간세포암종을 의심해 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 검사를 고려해야 한다. 22 간세포암종의 비침습적 진단은 종양표지자와 함께 영상학적 패턴이 중요하다. 영상검사의 간세포암종 진단 민감도와 특이도에 대해, 과거에는 대부분 혈관조영술이나 간절제술 표본을 기준으로 보고하였으나 최근에는 간이식으로 적출된 전체 간의 병리검사를 기준으로 함에 따라 영상검사법은 발전했으나 정확도가 과거보다 낮 게 보고되고 있다. 간세포암종의 간이식 예들에서 역동적 조영증강 CT의 간세포암종 진단 민감도는 75.0%이 었고, 역동적 조영증강 MRI의 민감도는 2 cm 이상의 병변에 대해서는 100%이었으나 2 cm 미만의 소간세포 암의 경우는 52%이었다 간세포암종의 영상학적 진단에 대한 민감도를 종합하면 초음파 61~67%, 역동적 조영증강 CT 68~91%, 역동적 조영증강 MRI 81~100%로 보고되었다. 23,30,31 간경변증을 가지고 있는 환자에서 우연히 또는 감시검사 중 간결절이 발견되었을 때는 간세포암종 가능성을 3

4 염두에 두고 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 검사를 시행하여야 한다. 이 역동적 영상검사에서 간세포암종의 특징적인 소견, 즉 간실질과 비교하여 동맥기 조영증강과 문맥-지연기 조영감소 소견이 있다면 이 결절은 간 세포암종으로 진단할 수 있다. 영상적 진단은 발견된 병변 크기를 고려해야 한다. 이는 간세포암종 발생이 만 성염증의 결과로 생긴 재생결절이 이형성 결절, 조기 간세포암종 소간세포암종, 진행성 간세포암종의 다단계 형태로 진행되고, 이에 따라 그 크기 또한 점차 증가하게 되기 때문이다. 32,33 일반적으로 간세포암종의 크기가 2 cm 이상으로 성장하면 조직학적 분화도는 나빠지고, 이에 따라 종양의 혈관상도 동맥이 발달하게 되어 특 징적으로 동맥기 과혈관상을 갖게 된다. 종양의 악성분화도가 점차 심화되어 가면 그 종양 혈관상은 동맥이 풍부하여지고, 문맥혈류는 거의 소실되어 간세포암종에 특징적인 형태를 나타내게 된다. 31,33 그러므로 초음파검사 등에서 간 결절이 확인된 고위험군(B형 간염바이러스 양성, C형 간염바이러스 양성, 간경변증) 환자에서 혈청 AFP가 200 ng/ml 이상일 경우, 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 중 하나에서 간세포암종에 합당한 소견이 있으면 간세포암종으로 진단할 수 있고, 혈청 알파태아단백질이 200 ng/ml 미만이면 역동적 조영증강 CT 또는 MRI, 간동맥혈관조영술 세 가지 영상검사들 중 두 가지 이상에서 합당한 소견이 있을 때 간세포암종으로 진단할 수 있다. 한편, 이와는 별도로 간경변증 환자에서 2 cm 이상의 종양이 초음파검사 등에서 발견되었을 때에는, 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 검사 중 한 가지 영상검사에서 간세포암종에 합당한 소견(간실질과 비교하여 동맥기 조영증강과 문맥-지연기 조영감소)이 있다면 혈청 AFP 수치와 관련 없이 간세포암종으로 진단할 수 있다(Table 2). 만약 위 조건에 해당하지 않거나 간세포암종의 전형적인 소견을 보이지 않는 경우에는 진단을 위해 조직검사를 시행해야 한다. 고위험군에서 1 cm 이상 크기 결절이 영상 또는 조직검사에서 전형적이지는 않으나 간세포암종을 완전히 배제할 수 없을 때는 종양표지자 검사와 역동적 조영증강 CT 또는 MRI로써 추적검사를 해야 한다. 고위험군에서 영상학적으로나 조직학적으로 확진할 수 없는 1 cm 미만의 작은 결절은 종양표지자와 초음파검사 등을 3~6개월 간격으로 수차례 반복하여 크기 변화와 종양표지자 증가를 감시한다. 이전 대한간암연구회-국립암센터 가이드라인 임상적 진단기준은 혈 청 AFP 400 ng/ml을 기준으로 영상검사를 시행하여 민감도 95.1%, 양성예측도 93.7%를 보였는데 34 이번 개 정에서는 최근 연구들을 근거로 혈청 AFP 진단기준을 200 ng/ml로 낮추게 되었다. 8,13 Table 2. Diagnosis of hepatocellular carcinoma 1. 임상적 진단 위험인자(HBV 양성, HCV 양성, 간경변증)가 있으면서, 혈청 알파태아단백 200 ng/ml이면, 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 중 한 가지 이상에서 간세포암종에 합당한소견 * 을 보일 때 혈청 알파태아단백 < 200 ng/ml이면, 아래 영상검사들 중 두 가지 이상에서 간세포암종에 합당한 소견을 보일때 영상검사: 역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI, 간동맥혈관조영술 단, 간경변증 환자의 2 cm 이상 크기 종양은 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 중 한가지 영상검사에서 간세포암종에 합당 한 소견 * 이 있다면 혈청 알파태아단백 수치와 관련 없이 간세포암종으로 진단할 수 있다 2. 조직학적 진단 임상적 진단 조건에 해당하지 않거나 간세포암종의 비전형적인 영상소견을 보일 때는 진단을 위해 조직검사를 시행해야 한다 * 간실질과 비교하여 동맥기 조영증강과 문맥-지연기 조영감소 최근 간세포암종의 진단과 관련하여 다양한 영상학적, 분자생물학적 기법들이 발달해 왔지만, 2 cm 미만 소 간세포암종의 정확한 진단은 여전히 임상적 난제로 남아있다. 소간세포암종 진단을 위해 PET-CT검사를 시행 하는 것은 추천되지 않는다. 35 간경변증 환자에서 발견되는 간세포암종은 내재적 문제로 인해 조직검사가 용이 4

5 하지 않아 비침습적 영상진단법인 역동적 조영증강 CT 또는 MRI가 주축을 이룬다. 이번 가이드라인에서 간세 포암종의 영상학적 진단기준은 간실질과 비교하여 동맥기 조영증강 및 문맥-지연기 조영감소 병변으로 규정하 였으나 실제 임상에서는 이와 같은 병변 이외에 병기와 크기에 따라 다양한 소견들이 관찰되므로 영상 전문가 와 간장학 전문가의 종합적 판단과 추적이 중요하다. 간세포암종 병기 분류는 해부학적 분류인 TNM (tumor node metastasis) 병기와 간기능, 수행능력 등을 고 려한 Okuda, CLIP, BCLC (AASLD), JIS 등의 종합적 병기 분류법들이 여러 나라에서 제시되었으나 전세계 적으로 통일된 병기법은 없는 실정이다. 8 본 가이드라인에서는 이전 2003 대한간암연구회-국립암센터 가이드 라인 6 과 대한간암연구회 규약집에서 채택하고 있는 일본간암연구회의 modified UICC 병기 36 를 차용해 사용한 다(Table 3). Table 3. Modi f i ed UI CC st age* * adopted from Liver Cancer Study Group of Japan: Ueno S, et al. Hepatol Res 2002;24: 권고사항 1. 간세포암종의 고위험군(B형 간염바이러스 양성, C형 간염바이러스 양성, 간경변증)에서 정기적 감시검사 중 에 결절이 발견되면 진단을 위해 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 영상검사를 시행한다(증거 순위 II). 2. 고위험군 환자에서 초음파검사 등으로 확인된 간 결절은 혈청알파태아단백(AFP)이 200 ng/ml 이상일 경 우, 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 중 하나에서 간세포암종에 합당한 소견이 있으면 간세 포암종으로 진단할 수 있고, 혈청 AFP 200 ng/ml 미만이면 역동적 조영증강 CT 또는 MRI, 간동맥혈관조 영술 세 가지 영상검사들 중 두 가지 이상에서 간세포암종에 합당한 소견이 있을 때 간세포암종으로 진단 할 수 있다. 그러나 간경변증 환자의 경우 2 cm 이상 크기의 결절은 역동적 조영증강 CT 또는 MRI 검사 중 한 가지 영상검사에서 간세포암종에 합당한 소견이 있다면 혈청 AFP 수치와 상관없이 간세포암종으로 진단할 수 있다. 위 조건에 해당하지 않거나 간세포암종의 비전형적인 소견을 보일 때는 진단을 위해 조직 검사를 시행해야 한다(Table 2)(증거순위 II). 3. 고위험군에서 영상학적으로나 조직학적으로 확진할 수 없는 1 cm 미만의 작은 결절은 종양표지자검사와 초 음파검사 등을 3~6개월 간격으로 수 차례 반복하여 크기 변화와 종양표지자 증가를 추적 감시한다(증거순 위 III). 5

6 간절제술 간절제술은 간경변증이 없는 절제 가능한 간세포암종 환자에서 1차 치료법이며 37 간경변증이 있는 경우에도 잔존 간기능이 충분하다고 예상되는 경우 우선적으로 고려될 수 있다. 38,39 (Fig. 1) 최근 수술 전 검사 및 수술 술기의 발전, 수술 후 환자 관리의 향상으로 국내 전문기관의 간절제술 사망률은 1~3% 이하로 감소하였고 5년 생존율은 50% 이상으로 높아졌다. 40,41 Fi g. 1. Treatment plan for hepatocellular carcinoma 절제술의 안정성을 평가하기 위한 수술 전 검사로 오래 전부터 Child-Pugh 분류법이 사용되어 왔다(Table 4) 42 현재 대부분의 간절제술은 ECOG 수행능력 0~2 (Table 5)이며 Child-Pugh 등급 A인 환자에서 시행되고 있지만 간경변증이 상당히 진행된 경우에도 A 등급일 수 있으므로 Child-Pugh 분류법이 간절제술의 안전성 을 평가하는 충분한 검사법은 아니다. 그러므로 국내 여러 기관에서는 잔존간기능을 예측하는 방법으로 일본 에서 제시하였던 Indocyanine Green 15분 정체률(ICG-R15)을 수술 전 검사로서 시행하고 있다. 43 반면 미국 및 유럽에서는 절제 가능성을 평가하는 주요한 척도로 문맥압항진증과 혈청 빌리루빈 치를 제시하였는데, 간 정맥압력차 10 mmhg 이상, 식도정맥류, 혹은 비장비대를 동반한 혈소판감소증(100,000/mm 3 이하) 중 어느 하나가 있는 경우를 임상적으로 의미있는 문맥압항진증으로 정의하였다. 44 국내외적으로 문맥압항진증이 있는 경우에 간절제술의 합병증 발생률이 높고 장기적 예후가 불량하다고 보고되었다. 44,45 그러나 종양의 크기와 개 수, 위치에 따라 절제 범위가 다르고 이에 따라 잔존 간의 용적과 잔존 간기능이 상이하며, 특히 우리나라에서 는 서양의 경우처럼 뇌사자간이식을 시행하기가 용이하지 않은 상황이므로, Child-Pugh 등급 A 및 상위 B 환 자에서 경도의 문맥압항진증이나 고빌리루빈혈증이 존재할 경우에도 선별적으로 수술적 절제를 고려할 수 있다. 6

7 Table 4. Child-Pugh Classification Albumin (g/dl) > <2.8 Bilirubin (mg/dl) < >3.0 Prothrombin time prolonged (s) >6 Ascites none slight moderate Encephalopathy (grade) none Class A 6 points Class B = 7-9 points Class C 10 poi nt s Table 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance stage * Grade ECOG 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, 1 office work 2 Ambulat or y and capable of all self car e but unable t o carr y outany work activities. Up and about more than 50% of waking hours 3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours 4 Completely di sabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair 5 Dead * Oken, M.M., et al. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: , 절제 가능성을 알아보기 위해 시행되는 수술 전 영상학적 검사로는 역동적 조영증강 CT 검사가 가장 기본 적이며, MRI 검사는 간세포-특이 조영제 개발로 그 유용성이 증가하고 있다. 46 간절제술 전에 간외전이 병소 유무를 알기 위한 목적으로 폐 CT, 뼈 스캔 및 18F-FDG 양전자방출단층촬영(PET-CT)검사를 필요에 따라 시행할 수 있다. 35,47,48 수술 중 초음파검사가 수술 전 검사에서 발견되지 않은 작은 종양을 진단하는데 유리하 다는 보고가 있다. 49,50 수술 후 예후를 향상시킬 목적으로 간절제술 전 경동맥화학색전술(TACE)을 시행하는 것은 추천되지 않는 다. 51,52 대량간절제술 전에 문맥색전술을 시행하는 것이 잔존 간의 대상성 비대를 유도하여, 특히 간경변증이 동반된 경우 수술 위험률을 줄일 수 있다는 일부의 보고가 있으나 이견이 많다. 53,54 최근 간절제술이 보다 안전해진 것은 수술 중 출혈량이 줄어 수혈이 최소화 된 것에 크게 기인한다. 수혈은 항암 면역기전을 저하시키며 특히 저알부민혈증을 보이는 간세포암종 환자에서 간절제 후 재발을 증가시키고 55 재발에 의한 재간절제술 시 합병증 발생의 위험인자로 알려져 있다. 56 선택적 간혈류차단술, 낮은 중심정맥압 유지 및 정교한 간실질 박리 등에 의해 최근 간절제술의 수혈률은 10% 이하이다. 57 해부학적 절제가 종양병리 학적 관점에서는 절제연을 확보하고 미세전이를 제거하여 재발을 줄이는 이론적 장점이 있어 권장되고 있지 만, 재발 양상이나 생존율 혹은 재발률에서의 장점이 비해부학적 절제술과 비교해 입증되지 않았으며, 수술 범위는 간경변증의 정도 등 기저 질환에 따라 영향을 받으므로, 환자 상태에 따른 적합한 개인별 수술법을 찾 는 것이 수술 후 결과에 더 중요할 수 있다 절제연에 암세포 침윤이 남아있지 않게 수술하는 것은 장기 예후에 절대적으로 중요하며 절제연을 확보하는 것이 재발을 줄인다는 보고도 있다. 61,62 종양의 정확한 절제 범위를 정하고 절제연 인접 혈관의 위치 파악을 위하여 수술 중 초음파검사를 시행할 수 있다. 63 복강경 간절제술은 기술적으로 빠르게 발전하고 그 적응증이 확대되고 있으며 선택된 환자에서 대량 간절제 를 포함해 안전하게 시행되고 있다 이에 따라 간세포암종의 복강경 간절제술 시행 예는 증가하고 있으며 향후 장기적인 예후에 있어 개복 간절제술과의 비교 연구가 필요하다. 64 7

8 간절제술은 일반적으로 크기가 작은 1~2개 종양에서 시행될 때 최상의 예후를 보이지만 종양의 크기가 크 고, 다발성이거나 고령인 환자들의 일부에서도 좋은 예후가 보고되었다 파열 간세포암종에서 간기능이 좋 은 환자인 경우는 일차적으로 간절제술을 시행하는 것이 효과적인 치료 방법이라는 보고도 있으나 71 혈역학적 으로 불안정한 경우에는 경동맥화학색전술로 일차 지혈을 시키고 잔존간기능을 정확히 평가한 후 정규 수술을 시행하는 것이 장기 생존에 보다 효과적이다. 72,73 종양이 주간정맥(main hepatic vein)이나 주간문맥(main portal vein)을 침범한 경우 일반적으로 간절제술은 금기였으나 간섬유화가 적거나 종양 분화도 Edmondson- Steiner 등급이 낮은 환자에서는 간절제술 후 5년 생존율 20% 이상의 보고 74 도 있어 주혈관을 침범한 간세포 암종에서 수술 적응증에 대한 연구가 필요한 실정이다. 간절제 후 간세포암종의 5년 재발률은 58~81% 정도이며 이들 중 80~95%가 간 내에서 재발된다. 75 최근 수 술 후 재발에 관련된 여러 위험인자가 보고되었는데 그 중 조직병리학적 미세혈관 침윤(microvascular invasion)과 위성 결절(satellite nodule)이 존재하는 경우 간절제 후 재발이 많아 세심한 주의가 필요하 다. 76~78 최근 분자생화학적 기법의 획기적인 발전으로 원발성 및 재발성 간세포암종의 조기 발견을 위한 다양 한 종양 표지자가 소개되었지만 79 임상 적용에는 제한점이 있다. 혈청 AFP 측정은 간암 수술 후 가장 많이 사 용하는 종양표지자검사이나 혈청 PIVKA-II도 수술 전 의미있는 증가가 있었다면 재발 추적을 위한 유익한 표 지자이다. 80 즉 간 절제술 후 재발의 조기 발견을 위해 일정 간격으로 종양표지자검사 및 영상검사 시행을 권 장한다. 81 수술 전 후의 보조요법에 대해서는 최근 많은 임상적 연구가 진행되고 있는 실정이나 현재까지 확실히 효능 이 검증된 보조요법은 없다. 82 간절제술 후 간 내에 재발한 경우 재간절제술을 시행할 수 있었던 일부 환자에서 5년 생존율 37~70%가 보 고되고 있어 간기능이 좋고 간절제술 후 재발 기간이 적어도 1년 이상 된 국소 재발인 경우에는 재간절제술이 추천된다. 75,83 간 내 재발인 경우 구제간이식(salvage liver transplantation)이 고려될 수 있다. 84 간절제술 후 15~37%에서 간 외 재발이 발생하며 폐, 복강, 뼈 등에 흔하다. 85 간기능이 유지되고 간 내 암이 완치되었 거나 조절 가능한 경우 전이부절제술(metastasectomy)을 고려할 수 있다. 86,87 권고사항 1. 문맥압항진증과 고빌리루빈혈증이 없는 Child-Pugh 등급 A 간세포암종 환자에서 간에 국한된 단일 종양은 간절제술을 우선적으로 고려한다(증거순위 II). 2. 경미한 문맥압항진증 또는 경미한 고빌리루빈혈증을 동반한 Child-Pugh 등급 A 및 상위 B 등급의 간세포 암종은 간엽절제(hemihepatectomy) 미만의 제한적 간절제술을 선택적으로 시행할 수 있다(증거순위 II). 3. 절제 후 간 내 재발한 간세포암종에서 무병 생존기간이 길고 종양이 국소적이면 재간절제술을 고려할 수 있다(증거순위 III). 간이식 간이식은 간세포암종을 포함한 병든 간을 완전히 제거하고 새로운 간을 이식하기 때문에 이론적으로 가장 이상적인 치료법이다. 8,88 그러나 진행성 간세포암종에서 간이식을 시행하였을 때 성적이 매우 불량하여 한때 8

9 간세포암종은 간이식의 상대적 금기증이었다. 최근 초기 간세포암종 환자에서 간이식을 시행하였을 때 우수한 무병 생존율이 보고되면서 일부 간세포암종 환자에서 간이식은 가장 효과적인 치료법으로 인정되고 있다. 이 탈리아의 밀란 그룹은 이식 전 영상검사에서 간 외 전이와 혈관 침습이 없고, 단일 결절인 경우 5 cm 이하, 다발성인 경우 결절이 3개 이하이면서 각 결절이 3 cm 이하인 간세포암종 환자에서 간이식 후 4년 생존율 75%, 무병 생존율 83%라는 우수한 성적을 발표하여 간세포암종 환자에서의 간이식 기준을 제시하였다. 89 이 후 소위 밀란척도라 알려진 이 기준은 여러 나라에서 간세포암종의 간이식 기준으로 널리 사용되고 있다. 이러한 엄격한 기준이 사용되는 주된 이유는 제한된 사체 공여 간에서 사회적으로 가장 최적의 이익을 얻기 위한 방편이기 때문에, 간이식 후 좋은 성적을 보일 수 있는 일부 진행된 간세포암종 환자는 혜택을 못 받는 다는 단점이 있다. 따라서 간세포암종의 간이식 기준에 대해서는 아직도 이견이 많으며 특히 생체간이식의 경 우에는 통일된 기준이 없다. 간세포암종으로 간이식 후 5년 생존율 50% 이상을 근치적 치료의 적정선으로 생 각한다면 간이식 적응 기준을 밀란척도 이상으로 확대할 수 있다 한 예로 UCSF (University of California, San Francisco) 그룹은 단일 종양인 경우 6.5 cm 이하, 다발성인 경우 3개 이하에서 최장 직경 이 4.5 cm 미만이면서 각 직경의 합이 8 cm 미만인 환자군에서 5년 생존율이 75%에 이른다고 보고하였다. 94 다만 UCSF척도는 적출된 간의 병리 보고를 토대로 하는 후향적 연구라는 점을 고려해야 한다. 우리나라의 경우 간이식이 필요한 간세포암종 환자 대부분의 원인 질환은 만성 B형간염으로 서구 지역과 다 르며, 특히 간세포암종 환자에서는 생체간이식이 주를 이루고 있는 국내 여건을 고려하면 92,93 외국 기준을 일 반적으로 적용하는 데에는 무리가 있다. 8,44,94 뇌사자 간이식에서는 항상 공여 장기가 모자라기 때문에 많은 환자가 이식을 대기하고 있는데 특히 간세포 암종 환자에서는 등록 후 간이식까지의 대기 기간이 문제가 된다. 미국의 UNOS (United Network for Organ Sharing)에서는 간이식 대기 우선 순위를 결정하기 위해 MELD 점수를 도입하여, 간세포암종 환자에서는 T2 병기에 있어서 MELD 점수 22점을 주고, 이식 대기 매 3개월마다 10%의 가산점을 주어, 간세포암종 환자의 대기 시간을 단축하려는 노력을 하고 있다. 92,93 그러나 국내에서는 국립장기이식관리센터에서 KONOS (Korean Network for Organ Sharing) 등급제를 운영하기 때문에 93 간세포암종 환자에 대한 가산점이 없다. KONOS 등급에서 간세포암종 환자에 관한 규정은, Child-Turcott-Pugh 점수가 7점 이상이면서 동시에 밀란척도 이 내인 경우 KONOS 등급 2B로 정하고 있다. KONOS 등급 2B는 우선 순위에서 뒤쳐지기 때문에 일반적으로 단기간에 간이식을 받지 못한다. 이식 전 간세포암종 환자에서는 간이식을 위한 일반적인 전신 검사 외에 간세포암종의 병기를 확인할 수 있 는 검사를 포함한다. 47,95 간 자체에 대한 영상검사는 역동적 조영증강 CT 혹은 MRI를 시행하며 전이 여부를 확인하기 위해 조영증강 뇌, 폐 및 골반 CT와 뼈스캔을 시행한다. 18F-FDG PET-CT는 종양 전이 여부를 판 단하는 일반적 선별 목적 외에도 간세포암종의 생물학적 특성을 판단하는 데에 도움을 줄 수 있다. 96 혈액 검 사로는 종양표지자인 혈청 AFP와 PIVKA II 등을 시행한다. 간이식 대기 중 종양이 진행하여 간이식을 못하게 되는 이탈률(drop out rate)은 6개월에 15%, 1년에 25% 이다. 97 종양의 진행을 막아서 이탈률을 감소시키기 위해 경동맥화학색전술, 고주파열치료술 등의 국소요법을 시행할 수 있다 일차적으로 밀란 또는 UCSF척도에서 벗어나는 경우 이식 전 병기감소(downstaging)를 시 도할 수 있다. 경동맥화학색전술로 치료한 경우 간세포암종의 병기감소는 24~63%에서 가능하며, 90,100, 병기감소는 종양의 크기가 7 cm보다 작거나 종양 개수가 3개 이하인 경우 더 효과적이다. 104 고주파열치료술 이나 간절제술을 이용한 병기감소를 할 수 있으며 효과는 아직 결론지을 수 없다

10 1. 구제간이식(Salvage liver transplantation) 간세포암종에 대해 일차적으로 간절제가 선행된 환자에서 종양의 재발이나 간기능 저하로 간이식을 시행할 수 있는데 이를 구제간이식이라 한다. 밀란척도 내 간세포암종으로 간절제 후 재발한 환자 중 대부분 (70~80%)은 다시 밀란척도 내에서 재발하며 106,107 구제간이식과 연관된 수술 합병증이나, 108,109 간이식후 종양 재발률도 일차 간이식과 비슷하다. 108,109 따라서 구제간이식 결정 시에도 대상 선정기준은 일차 간이식과 동일 하다. 108, 생체간이식 뇌사자 장기 기증이 절대적으로 부족한 우리나라에서는 생체간이식이 주로 시행되고 있다. 2007년도에는 생 체간이식 620예와 뇌사자간이식 128예가 시행되었고, 뇌사자간이식을 기다리는 대기자 숫자는 2,108명이었 다. 93 국내에서 뇌사 기증자수가 적어 기증된 간의 50~60%는 응급환자(KONOS 등급 1, 2A)에게 배정되기 때 문에 간세포암종 환자가 적절한 시기에 뇌사자 간이식을 받을 가능성은 아주 낮다. 110 뇌사자 간이식을 위한 대기 기간이 7개월 이상인 경우 생체 간이식은 뇌사자 간이식에 비하여 비용-효과적 이라고 보고되었고, 111,112 생체간이식 후 5년 생존율은 밀란척도를 충족하는 경우에는 76~80%, 밀란척도를 벗 어나는 경우에는 45~60%로, 뇌사자간이식과 비슷한 생존율을 보인다. 93, 따라서 생체간이식에서도 뇌사 자간이식 자료에 근거한 간세포암종 환자 선정기준을 적용하는 것이 타당하다. 다만, 밀란척도를 넘는 경우에 도 생체간이식은 수혜자와 특별한 관계에 있는 공여자가 간을 기증하는 특수한 상황이기 때문에 재발 위험을 감수하고 이식을 시행하기도 한다 그러나 생체 간이식에서는 기증자의 안전을 고려하지 않을 수 없다. 생체 간이식 기증자의 기증 후 수술 합 병증 발생률은 8~78%로 다양하게 보고되었다 합병증 중에서도 중증 합병증 발생률은 경험이 축적된 간 이식센터에서는 대개 1~3%로 낮기는 하지만, 동아시아에서도 지금까지 적어도 3명의 건강공여자가 기증과 관 련된 합병증으로 사망하였다 따라서 건강공여자 선정기준을 엄격하게 적용하여 공여자를 선정하고, 적절 한 간구득 범위를 정하는 것이 필수적이다 간이식 후 간세포암종의 재발 및 연관 인자 밀란척도에 적합한 경우 간이식 후 간세포암종의 재발은 5년에 10~20% 정도이지만, 그렇지 않은 경우 50% 이상으로 높다. 44,89,104,122,123 이식 후 간세포암종 재발이 일어나는 시기는 평균 8~14개월로 대부분 2년 이내에 발생하나, 20% 정도에서는 3년 이후에 발생하기 때문에 장기적인 추적 관찰이 필요하다 재발 장소로는 간 외 전이가 반수 이상으로 가장 많고(53%), 간 외 및 간 내 재발을 동반한 경우가 31%, 간 내 재발 16%의 순이다. 간 외 전이 장소로는 폐(43%)와 뼈(33%)가 흔하고, 그 외에 주위 림프절, 부신, 뇌 등에도 전이된 다. 126,127 아직까지는 간세포암종에서 간이식 후 재발을 예방할 수 있는 효과적인 방법은 없다. 간세포암종의 재발을 예측할 수 있는 인자로는 혈관침윤 여부, 크기 및 개수, 종양의 분화도, 혈청 AFP 및 PIVKA-II, 18F-FDG PET-CT의 간세포암종 양성 여부 등이 있다. 91,96, 이들 중 가장 강력한 예측 인자는 종양의 육안적 또는 현미경적 혈관침윤인데, 종양의 크기, 개수가 증가하 거나 분화도가 나쁠수록 혈관침윤 빈도가 증가한다. 123,137,138 그러나 종양의 미세혈관 침윤 여부와 분화도는 조 직검사를 통해 얻을 수 있기 때문에 수술 전에는 예후 예측인자로 사용하지 못하는 단점이 있다. 10

11 4. 간이식 후 면역억제요법 및 항바이러스요법 간세포암종 환자의 이식 후 면역억제제에 대해 아직까지는 정립된 기준은 없지만, 통상적으로 calcineurine inhibitor를 기본으로 하는 면역억제제가 사용된다. 139 최근 sirolimus가 항증식 효과를 가져 간세포암종의 재 발을 억제한다는 보고 가 있기는 하나 아직 명확한 증거가 없다. 또한 간세포암종 재발 시 원질환인 B형 간염이 재발하는 경우가 있으므로 이를 대비한 항바이러스요법이 필요하다 권고사항 1. 간세포암종 환자에서 영상학적 혈관침범과 원격전이가 없는 5 cm 이하의 단일 종괴 또는 3 cm 이하의 3개 이하의 다수 종양의 경우(밀란척도) 간이식은 효과적인 치료법이다(증거순위 II). 2. 다른 효과적 치료법을 적용할 수 없는 경우 주혈관 침범이 없고 간 외 전이가 없는 간세포암종에서는 공여 자 안전이 최우선으로 고려된 생체간이식은 밀란척도 이상의 확대기준을 적용할 수 있다(증거순위 III). 3. 간세포암종 환자가 간이식 대기 기간 중 이식 시기를 예측할 수 없는 경우 국소치료법과 경동맥화학색전술 을 고려할 수 있다(증거순위 III). 4. 경동맥화학색전술을 이용한 병기감소가 가능한 일부 환자에서의 간이식은 UCSF척도 내 간이식과 유사한 생존율을 기대할 수 있다(증거순위 II). 5. 간절제술 후 재발한 간세포암종이 밀란척도 내인 경우 대부분 구제간이식이 가능하며 일차 간이식과 유사 한 생존율을 기대할 수 있다(증거순위 II). 국소 치료술 국소 치료술은 시술이 간편하고 주변 간 조직 손상을 덜 주면서 종양을 괴사시킬 수 있다는 장점으로 인해 간세포암종의 비수술적 치료법으로 널리 이용되고 있다. 현재 고주파 열치료술과 에탄올 주입술이 표준적 국 소 치료술이며, 초단파 소작술, 레이저 소작술, 냉동 소작술, 아세트산 주입술, 고강도 집속 초음파 치료술 (HIFU) 등은 임상적 시도(clinical trial)로 분류된다. 국소 치료술의 적응증은 연구자나 시술법에 따라 차이가 있으나, 단발성 종양은 장경 5 cm 이하, 다발성 종 양은 3개 이하이고 장경이 3 cm 이하일 때 국소 치료술을 고려할 수 있다. 간세포암종 종양의 크기가 작을수 록 치료 성공률이 높아, 직경 3 cm 이하의 종양에서는 80% 이상의 높은 완전 괴사율을 나타낸다. 146 국소 치 료술 후에 생존과 관련 있는 독립인자는 초기 완전괴사, Child-Pugh 점수, 결절의 수와 크기, 시술 전 혈청 AFP 수치 등이다. 국소 치료술이 가장 효과적인 간세포암종은 Child-Pugh 등급 A이면서, 직경 2 cm 이하인 단일 결절이다. 현재 이러한 경우에 우선 적용되는 치료법은 수술적 절제술이다. 8,147 그러나 국소 치료술도 수 술적 절제술과 비슷한 결과를 나타내어 국소 치료술을 일차 치료법으로 고려해야 한다는 주장도 있다. 148 현재 국소 치료술을 보다 큰 종양에 적용하기 위해 치료 부위를 넓히려는 노력을 하고 있으나, 아직 치료 성공률은 종양의 크기와 밀접한 관계가 있다. 교정 후 혈소판이 5만/mm 3 이하이거나 프로트롬빈 시간이 50% 이하일 때는 시술에 따른 출혈 위험성이 높으므로 시술을 피해야 한다. 11

12 1. 고주파 열치료술 고주파 열치료술는 현재 가장 널리 이용되고 있는 간세포암종 종양 소작술이다. 고주파 열치료술은 종양 내 에 삽입한 전극 주위로 매우 빠른 고주파 교류(460 to 500 khz)를 흘려서 분자들간의 마찰을 유도함으로써 종양과 그 주위 조직을 가열하여 괴사를 유도한다. 종양 조직은 그 온도가 45~50 에서 3분 이상 그리고 60 이상에서는 거의 즉시 단백질의 변성과 세포막의 파괴로 인하여 응고성 괴사가 일어난다. 고주파 열치료술의 장점은 적은 횟수의 시술로 완전 괴사를 유도하여 높은 종양괴사 효과를 나타낸다는 점 이며, 간세포암종 종양의 크기가 2 cm 이상인 경우 에탄올 주입술에 비하여 높은 종양괴사율을 보인다 경피적 시술법이 일반적인 방법이며, 경우에 따라서는 복강경 시술 또는 개복술 중 시행할 수 있다. 시술에 따른 초기 종양 괴사율은 96% 이상으로 보고되고 있으며, 추가적인 고주파 열치료술을 시행하여 이를 100%까지 높일 수 있다고 보고되었다. 153 국소 재발률은 연구자마다 그 기준이 상이한 경우가 많아서 통일된 기준을 마련하기 힘드나, 0.9~14%로 보고되고 있다. 148,155,156 고주파 열치료술의 단점으로 간문(hilum) 주위나 대장과 같은 주요 장기가 간세포암종에 인접한 경우 시술 합병증의 위험성이 높아지고, 비교적 큰 혈관 주위 에 종양이 인접한 경우 열 씻김 현상(heat sink effect)으로 인하여 열 전달이 충분하지 않아 치료 효과가 떨 어질 수 있으며, 또한 일반적으로 알코올 주입법에 비해 부작용이 상대적으로 많다. 150,157,158 고주파 열치료술 의 합병증으로 인한 사망률는 0.1~0.5%이며, 주요 합병증은 5% 이내의 빈도로 보고 되었다. 148,157,158 고주파 열치료술 후 기대되는 간세포암종 환자의 장기 생존율은 종양 크기에 따라 차이가 있는데, Child-Pugh 등급 A 이면서 장경 2 cm 이하의 종양은 3년 생존율이 90% 내외이고 5년 생존율이 65~70% 로, 148,155,156 장경 2~5 cm의 종양은 3년 생존율이 65~75%이고 5년 생존율이 50% 내외로 보고되고 있다. 155,156 간세포암종 환자에서 고주파 열치료술과 에탄올 주입술을 비교한 여러 무작위 대조연구에서는 ,153,154 고 주파 열치료술이 유의하게 낮은 국소 재발률을 나타내어 높은 종양괴사 효과를 나타내었고, 생존율의 비교에 서도 고주파 치료술이 유의하게 높거나 비슷한 결과를 나타내었다. 특히 최근 4편의 무작위 대조연구를 메타 분석한 연구에서 고주파 열치료술의 3년 생존율이 에탄올 주입술에 비하여 유의하게 높은 것으로 보고되었 다. 159 그러나 직경 2 cm 이하의 간세포암종에서는 분명한 생존율의 차이가 없어 완전한 결론을 내리기에는 아직 부족하며, 더 많은 전향적 대조연구가 필요하다. 고주파 열치료술과 수술적 절제술을 비교한 연구는 아직 충분치 않으나 직경 4~5 cm 이하의 간세포암종 종양을 대상으로 한 연구들에서 고주파 열치료술은 수술적 절제술에 비하여 비슷한 치료효과와 장기 생존율을 보고하고 있어 향후 고주파 열치료술의 확대 적용을 기대할 수 있게 한다. 그러나 대부분의 연구들이 무 작위 대조연구가 아니어서 결론을 내리기에는 아직 자료가 부족한 실정이다. 최근에 보고된 무작위 대조연구 에서는 직경 5 cm 이하의 단일결절을 가진 총 180명의 간세포암종 환자를 대상으로 고주파 열치료술과 수술 적 절제술을 비교한 결과, 고주파 열치료술과 수술적 절제술의 1, 2, 3, 4년 생존율과 무병 생존율이 차이가 없으며, 장경 3 cm를 기준으로 하여 3 cm 이하의 종양과 3.1 cm에서 5 cm 이하의 종양에서 분석한 결과에 서도 두 치료술간에 차이가 없음을 보고하였다. 160 그러나 한 편의 단일기관 무작위 대조연구 만으로 결론을 내리기 어려우며 잘 계획된 다기관 연구로써 그 결과가 확인되어야 한다. 2. 에탄올 주입술 에탄올 주입술은 간편히 시술할 수 있고 부작용이 적은 장점으로 간세포암종 치료술로서 널리 사용되었으나 최근에는 고주파 치료술로 대치되고 있는데, 이는 고주파 치료술에 비해 여러 번에 걸쳐 시술해야 하고 직경 12

13 3 cm 이상의 종양은 완전괴사가 어렵다는 단점에 기인한다. 따라서, 장경 3 cm 이하이며 3개 이하인 간세포 암종일 때 주로 시술된다. 에탄올 주입술의 종양 괴사율은 연구자에 따라 66~100%로 다양하게 보고되고 있 다 치료 효과는 종양 크기가 중요하여 장경 2 cm 이하 종양에서는 90% 이상의 종양 괴사율을 보이나 크기가 커질수록 괴사율이 떨어져서 3~5 cm 에서는 약 50% 정도의 종양 괴사율을 보인다 국소 재발률 은 연구자 마다 그 기준이 상이하여 통일된 기준을 마련하기 힘드나, 약 24~34% 정도로 보고되고 있다. 151,152 에탄올 주입술 후 기대되는 장기 생존율은 Child-Pugh 등급 A이면서 장경 2 cm 이하의 단일 종양은 3년 생 존율이 70~80% 이상, 5년 생존율이 50% 이상 보고되고 있고, 151,152,168,169 장경 2~3 cm의 종양은 3년 생존율 이 47~64%로 보고되었다. 155,156 에탄올 주입술과 수술적 절제술을 비교한 연구들에서 간기능이 Child-Pugh 등급 A나 B인 장경 3 cm 이하 의 단일 종양의 경우는 에탄올 주입술과 수술적 절제술간에 생존에 뚜렷한 차이가 나지 않는다 장경 3 cm 이하의 1~2개의 결절을 가진 총 76명의 간세포암종 환자를 대상으로 한 무작위 대조연구에서 두 군간에 생존율과 재발률의 차이가 없음을 보고하였다. 170 그러나 무작위 대조연구는 단 한편에 불과하고, 이 연구도 생존율이 아닌 종양 재발률을 기준으로 표본 크기를 계산하였고, 두 그룹간의 생존율에 통계적 차이가 없었다 고 하지만 5년 생존율은 각기 46%와 81.8%로 큰 차이가 있었다. 따라서, 아직 완전한 결론을 내리기에는 부 족하며 더 많은 전향적 대조연구로써 확인해야 한다. 3. 기타 임상적 시도(clinical trial) 중인 국소 치료법 고주파 열치료술과 에탄올 주입술 외에 초단파 소작술, 레이저 소작술, 냉동 소작술, 경피적 아세트산주입 술, 고강도 집속 초음파치료(HIFU), 홀뮴 주입술 등 여러 치료가 시도되고 있고 기술적 발전을 이루고 있으 나, 아직까지 다른 표준적 치료법들과의 대조 연구가 거의 없었으며, 지금까지 어느 임상적 시도도 고주파 열 치료술보다 우수한 임상 결과를 보이지 않아서 현 단계에서 그 임상적 적응증을 제시하기 어렵다. 권고사항 1. 고주파 열치료술은 직경 3 cm 이하의 단일 간세포암종에서 근치적 치료법으로 적용할 수 있다(증거순위 I). 2. 고주파 열치료술은 종양 괴사 효과나 생존율에서 에탄올 주입술보다 우수하다(증거순위 I). 다만 직경 2 cm 이하의 간세포암종인 경우 두 치료법의 효과는 동등하다(증거순위 II-1). 3. 임상적 시도중인 치료술들은 아직 기존의 표준적 치료들과 대조연구가 없고 분석 가능한 대상 환자 수가 적어, 표준적 치료 대상이 되는 간세포암종 환자들에게 일반적으로 적용되지 않는다(증거순위 II-3). 경동맥화학색전술(Transarterial Chemoembolization, TACE) 간세포암종으로 진단받은 환자들 중 수술이 일차적으로 고려되지 않는 대부분의 환자들은 간 내에 다발성 종양을 갖고 있거나, 종양 주변으로 충분한 절제구역을 확보할 수 없거나, 문맥 내에 침습이 있거나, 간기능이 저하되어 있다. 173 이러한 환자에서 가장 흔히 사용되는 치료법이 경동맥화학색전술(TACE)로서 간세포암종에 대한 화학요법과 선택적 허혈에 의한 종양 괴사 효과를 동시에 보고자 하는 치료법이다. 시술 방법은 화학요 법제인 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin), 마이토아이신 C (mitomycin C)를 리피오돌에 혼합하 여 암 영양동맥에 주입하고 이어서 색전물질(젤라틴 스폰지 입자나 폴리비닐 알코올 입자 등)로 동맥색전술을 13

14 시행하여 종양의 허혈을 유발한다. TACE는 종양이 큰 경우에는 반복적 치료에도 불구하고 암이 완전히 소실 되는 빈도가 낮으므로 근치적 치료법으로 분류되지는 않지만 종양이 4 cm 보다 작은 경우에는 미세도관으로 영양혈관을 초선택하여 완전한 TACE를 시행함으로써 50% 이상에서 완전 종양 괴사를 유도하는 항암 효능을 보인다. 174,175 최근 일본간암연구회에서 발표한 전향적 코호트연구 결과에 따르면, 8,510명에서 시행한 TACE의 전체 1, 3, 5, 7년 생존율은 각각 82%, 47%, 26%, 16%이었고, 종양의 크기가 5 cm 이상인 경우의 1, 3, 5년 생존율은 각각 63%, 30%, 16%이었다. 176 한편, 절제불가능 간세포암종에서 TACE가 대조군(무치료군)에 비해 생존율을 증가시킨다는 무작위 대조연구가 발표되었고, 177,178 이들의 meta-analysis를 통하여 TACE가 생존율 을 향상시킴이 밝혀졌다. 179,180 다만, 무작위 대조연구의 대상에서 제외된 수행능력 저하, 주문맥 혈관침습, Child-Pugh 등급 C, 간 외 전이 등 나쁜 예후 인자를 가진 환자군에서의 TACE 생존율 향상 효과와 적응증 에 관해서는 추가적인 무작위 대조연구가 필요하다. 수술 거부나 수술 위험성 등으로 인해 절제 가능한 간세포암종에 시행되는 TACE 치료 성적으로서, 4 cm 이하의 간세포암종에서 성공적으로 subsegmental TACE가 시행된 경우 그 5년 생존율은 53% 가량으로 보고 되었다. 174 그리고, 절제 가능한 환자에서 1차 TACE 시행 후 절제술과 TACE 치료를 비교한 국내의 전향적 코 호트연구 결과에 따르면 UICC T1, T2 병기의 경우 절제술군이 TACE군보다 의미 있게 생존율이 높았으나, T3 병기에서는 두 군간에 비슷한 생존율을 보였다. 그런데 T1, T2 병기의 경우도 TACE 후 리피오돌이 조밀 하게(compact) 유지되는 경우에는 수술군과 비슷한 생존율을 보였다. 181 그러므로, 수술적 절제가 가능하더라 도 환자가 수술을 거부하거나 수술 위험성이 높은 경우에 TACE 치료를 대체 치료로 시행할 수 있다. 그러나, 절제 가능한 간세포암종에서 1차적으로 TACE를 시행하여 초기 치료 결과를 평가한 뒤 수술 여부를 결정하는 치료 방침의 적합성에 관해서는 무작위 대조연구가 필요하다. 문맥침습이 있는 간세포암종에서의 TACE는 간기능이 좋은 경우 치료 후 간기능 저하의 위험성은 매우 낮다 고 보고되었고, 182,183 반복적인 TACE 치료로 1년 생존율이 25~35%, 3년 생존율이 9~10%로 보고되었다. 184,185 주문맥이나 그 1차 분지침습이 있는 간세포암종을 대상으로 한 전향적 연구에서는 TACE 치료군(5.0~5.1개월) 이 비치료군(2.6~3.0개월)보다 2~2.5개월 중앙 생존 기간이 길었으나, 환자 수가 적어 통계적 유의성을 증명 하는 데에는 실패하였다. 178,182 그러나, 국내 연구의 결과 주문맥이나 그 1차 분지침습이 있는 간세포암종 중에 종양의 성장 형태가 결절성이거나 그 범위가 국한되어 있을 때에는 TACE 치료군의 중앙 생존 기간이 22~30 개월로 좋은 성적을 보이므로 이 환자군에 대한 적극적 치료를 고려할 수 있다. 182,184 최근 주문맥침습 간세포 암종에 대해 TACE 치료 후 방사선치료를 병용한 치료효과가 TACE 단독치료에 비하여 좋은 결과를 보였다는 보고가 있다 따라서, 문맥침습이 있는 간세포암종 치료에 있어서는 다양한 단독 치료 및 병용 치료 간의 잘 고안된 무작위 대조연구가 필요하다. 비교적 작은 크기의 종양에서 TACE를 다른 국소치료술과 병행하여 치료 반응과 생존율이 향상되었다는 보 고가 있다. TACE 단독 치료와 알코올 주입술과의 병용치료를 비교한 연구에서 2년 생존율은 병용치료군 (38.7%)이 TACE 단독치료군(18%)보다 좋았다. 189 또한, 결절의 크기가 직경 5 cm 이하이거나 혹은 직경 3 cm 이하이면서 3개 이하의 결절을 가진 간세포암종 환자를 대상으로 TACE와 고주파 열치료술의 병용치료 시 행 군과 간절제술 시행 군을 비교한 후향적 연구에서 두 군간의 생존률에 유의한 차이가 없었으며, 병용치료 군의 1년, 3년, 5년 생존율은 98%, 94%, 75%, 간절제술군은 97%, 93%, and 81% 이었다. 190 그러므로, TACE 에 불완전한 효과를 보이는 간세포암종 중 국소 치료술이 가능한 경우에 경피적 알코올 주입술이나 고주파 열 치료술 병용치료를 고려할 수 있다. 한편 종양으로 인한 동정맥 단락이 심하여 TACE가 어려웠던 경우 병소에 방사선치료 후 약 20% 환자에서 혈관폐색이 유도되어 TACE 시술이 가능하였다

15 기타 임상적 시도(clinical trial) 중인 치료술 약물방출미세구(Drug eluting bead)를 이용한 화학색전술: 약물방출미세구의 이론적 장점은 항암제가 서서 히 방출됨으로써 간세포암종 조직에서는 지속적으로 약물 고농도가 유지되는 반면 혈장 약물 농도는 낮게 유 지되어 전신 부작용이 적다는 점이다. 192 현재 2개의 제 1상/2상 연구가 시행되었는데, 독소루비신 또는 시스 플라틴, 리피오돌, 젤라틴 스폰지를 이용한 기존의 TACE에 비하여 종양의 괴사/축소 효과는 높은 경향을 보 이며, 탈모, 혈구 세포의 감소, 심부전 등 독소루비신에 의한 전신 부작용은 발생되지 않고, 발열이나 복통 등 의 색전술후증후군도 비교적 경하다고 보고되었다. 193,194 그러나, 간농양이 상대적으로 높은 비율로 보고되었으 며, 194 간 이외의 장기로 주입되었을 때 기존의 TACE보다 심한 합병증 발생이 예상되고, 장기 생존율은 보고 되지 않았다. 따라서, 현재 약물방출미세구의 적응증을 제시하기 어려우며, 기존의 TACE와 비교하여 장기 생 존율과 부작용 및 비용-효과에 관한 전향적 대조연구를 통한 적응증 탐색이 필요하다. Yttrium ( 90 Y) microsphere를 이용한 방사선색전술: 간세포암종 환자에서 Yttrium ( 90 Y) microsphere를 이 용한 방사선색전술(radioembolization)에 관하여서는 한 편의 2상 연구 결과가 보고되었다. 195 그 결과를 요약 하면 종양 반응률은 기존의 TACE와 비슷하며, 문맥 침범이 없는 환자에서의 중앙 생존 기간은 15.4개월로 기 존의 TACE와 차이를 보이지 않았다. 분지 문맥으로의 침윤이 있는 환자에서의 중앙 생존 기간은 10개월, 주 문맥침윤이 있는 환자에서의 중앙 생존 기간은 4.4개월로 기존의 TACE와 뚜렷한 차이가 없었다. 195 방사선색 전술의 종양 괴사능에 대한 연구로 시술 후 간 이식술을 시행한 35명의 환자들을 대상으로 한 연구에서 종양 크기가 3 cm 이하, 3~5 cm, 5 cm 이상에 따라 각기 그 조직학적 완전 괴사율이 89%, 65%, 및 33%로 보고 되었다. 196 그러나, 이 연구는 전체 치료군에 대한 기술이 없어 치료효과가 우수한 환자가 선택되었을 가능성 이 있어 이를 감안하여 해석되어야 할 것이다. Yttrium ( 90 Y) microsphere를 이용한 방사선색전술의 장점은 TACE 후 흔히 나타나는 색전술후증후군과 같은 전신 부작용이 적다는 점이다. 그러나, 임상 적용 초기에 시행된 후향적 연구에서는 치료로 인한 사망이 약 10% 에서 발생되었다고 보고되어 적절한 환자의 선정이 중요하다고 여겨진다. 197 한편, 간 이외의 장기로 주입되었을 때 기존의 TACE보다 심한 합병증이 발생하므로 이에 대한 각별한 주의와 경험을 요한다. 아직 다른 치료법과의 비교연구 결과가 거의 보고되어 있지 않으며, 높은 비용과 시술 전 대상환자 선택 과정의 번거로움이 있다. 따라서, 현재 간세포암종 환자에서 방사선색전술의 적응증을 제시하기 어려우며, 기존 TACE와 비교하여 장 기 생존율과 부작용 및 비용-효과에 관한 전향적 대조연구를 통한 적응증 탐색이 필요하다. 권고사항 1. 근치적 치료가 불가능한 간세포암종 중 주혈관 침습이나 간외 전이가 없는 경우에 TACE 치료는 생존율을 향상시킨다(증거순위 I). 2. 수술적 절제술이나 국소 치료술이 어려운 경우 TACE를 효과적인 치료법으로 시행할 수 있다(증거순위 II-1). 3. 간문맥침습이 있는 간세포암종 중 잔존 간기능이 좋고 간 내 종양이 국소적인 경우 선택적 TACE를 시행할 수 있다(증거순위 II-3). 4. TACE로 불완전한 효과가 예상되는 간세포암종에서는 경피적 알코올 주입술(증거순위 II-3), 고주파 열치료 술(증거순위 II-2), 및 방사선치료(증거순위 III) 병용치료를 고려한다. 5. 임상적 시도중인 치료술들은 아직 기존의 표준적 치료들과 대조연구가 없고 분석 가능한 대상 환자 수가 적어, 표준적 치료 대상이 되는 간세포암종 환자들에게 일반적으로 적용되지 않는다(증거순위 II). 15

16 방사선치료 간세포암종에 대한 방사선치료(Radiation therapy, RT)는 수술적 절제가 불가능하거나 국소 치료술, 경동 맥화학색전술 등으로 근치적 치료가 되지 않는 환자에서 시행되고 있다. 주로 간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는 상위 B인 경우 시행되고 있으며 40~90%의 반응률과 10~25개월의 중앙생존기간을 보고하고 있다. 198 방 사선치료의 적응증으로서 종양의 체적이 전체 간부피의 1/3 이하가 되어야 부작용의 위험이 현저하게 낮아 안 전하게 치료할 수 있는데, 199 전체 간부피의 2/3 또는 70% 이하, 200,201 선량-체적 분석에서 30 Gy가 조사되는 체적이 전체 간부피의 60% 이하로 제한하기도 한다. 202 방사선치료는 간문맥 종양혈전증 유무에 제한을 받지 않고 안전하게 시행할 수 있는 장점이 있다 경 동맥화학색전술과 방사선치료의 병용치료가 경동맥화학색전술 단독군에 비해 3년 생존율을 10~28% 정도 향 상시킨다고 보고되었다. 206 방사선치료는 경동맥화학색전술을 포함한 각종 비수술적 치료 후 재발한 간세포암종에 대하여 구제치료 목 적으로 시행할 수 있다 암에 의한 통증 등 증상의 완화에도 효과적이다. 198,210 종양의 담도 폐색으로 인 해 황달 증상을 보이는 간암의 경우 방사선치료를 시행하여 병변을 줄이고 증상의 호전 및 생존기간의 연장을 기대할 수 있다. 211,212 종양으로 인한 동정맥 단락이 심하여 경동맥화학색전술이 어려웠던 경우에 병소에 방사 선치료 후 약 20% 환자에서 혈관폐색이 유도되어 경동맥화학색전술이 가능하였다. 191 복부 림프절 전이의 경우 방사선 치료 시행으로 80% 전후의 반응률과 약 7개월의 중앙생존기간이 보고되었으며, 생존기간의 연장 도 보고되었다. 216 통증을 동반한 간세포암종 뼈전이에 대한 방사선치료는 약 75~84%에서 통증을 완화하였 다 간세포암종의 뇌전이 경우 전뇌 방사선치료가 증상완화를 위해 사용될 수 있다. 221 척수신경압박을 동반하는 척추 전이에 대해 30~50.7 Gy의 방사선 치료를 하여 3개월, 6개월 보행가능이 83%, 63%로 보고되 었다. 222 방사선치료법의 하나인 양성자선치료(proton beam therapry, PBT)는 그 물리학적 특성상 주변 조직에의 손상이 적고 조사 효과를 종양에서 극대화시킬 수 있다는 이론적 장점을 가지고 있다. 현재까지 2개의 2상 연 구가 보고되었는데, 치료 후 2년 시점에서의 국소 조절률은 75~96%로 보고되었으며 5년 생존율 24%로 우수 한 결과를 보고하고 있으나, 이론적인 장점에도 불구하고 위장관 합병증(9%), 간부전(13%)의 발생이 보 고되어 대상 환자의 신중한 선정이 필요할 것으로 생각된다. 223,224 단점은 고가의 장비가 필요하고 비용이 비 싸다는 점이다. 권고사항 1. 간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는 상위 B 등급이면서 종양이 전체 간부피의 2/3 이하인 경우 방사선치료 를 시행할 수 있다(증거순위 II-3). 2. 간문맥 종양혈전증을 동반한 간세포암종에 방사선치료를 시행할 수 있다(증거순위 II-1). 3. 간세포암종의 원발암 및 전이암으로 인한 증상을 완화시키기 위해 방사선치료를 시행할 수 있다(증거순위 II-2). 16

17 항암화학요법 간세포암종의 국소 림프절 전이를 포함하여 폐 혹은 뼈 등의 간 외 전이가 있는 경우 또는 다른 치료법에 반응하지 않고 암이 계속 진행하는 경우 항암화학요법(anticancer chemotherapy)을 고려한다. 226 항암화학요 법은 세포 DNA에 작용하는 기존의 세포독성 화학요법제(cytotoxic chemotherapy agent)와 세포신호전달체계 에 작용하는 표적치료제(molecularly targeted agent)로 구분되는데, 간세포암종의 경우 세포독성 화학요법제 들은 대부분 치료 반응이 충분치 않고 반응 기간 또한 짧다. 227 일부 치료 반응자나 치험예, 종양 반응 등이 보고되어 있으나 무작위 대조군 연구를 통해 생존율(overall survival) 향상이 입증된 세포독성 화학요법 제는 아직까지 한 가지도 없는 실정이다. 비교적 좋은 종양 반응이 보고된 약제들도 있으나 현실적으로 천문 학적 비용이 드는 다기관 전향적 무작위 대조시험을 시행하기 어려워 그 효과 입증이 요원한 실정이다. 기존 에 가장 널리 사용되어 온 약제는 anthracycline계 약물 중 doxorubicin이며 복합화학요법은 단일 약제에 비 해 다소 높은 반응률을 보이나 생존기간 연장에 대해선 회의적이며 그 효과가 입증되지는 않았다. 231 Octreotide, 232 interferon, 233 tamoxifen, 234 항androgen 요법 235 등 다른 전신치료법들도 생존율 향상에 도움 이 된다는 증거가 없으며, 특히 tamoxifen은 3상 무작위 대조군 연구에 의해 효과가 없는 것으로 판명되었다. 간세포암종 환자의 대부분은 만성간질환이나 간경변증을 동반하고 있으므로 충분한 용량의 항암제를 투여하는 것이 불가능한 경우가 많고, 항암제에 의한 독성 발생 가능성이 높다. 236,237 특히 기존의 세포독성 항암요법제 나 인터페론 등은 치료반응이 제한적인 반면 부작용 발생이 심한 편이다. 따라서 간세포암종에서 세포독성 화 학요법은 전신상태와 간기능이 양호한 환자들에게 제한적으로 사용되어야 할 것이며, 무의미하게 환자의 삶의 질을 저하시키지 않도록 경우에 따라 독성이 적은 약제를 사용하거나 독성이 강한 약제는 용량 감량을 고려하 는 등의 주의가 필요하다. 최근3상 무작위 대조군 연구를 통해 경구용 항암 표적치료제인 sorafenib의 간세포암종 치료효과가 입증되 었다. 238,239 암발생 기전에 관여하는 여러 세포 물질들(multikinase)을 억제하는 sorafenib은 서양 환자들을 대 상으로 한 연구에서 치료군과 대조군의 중앙생존기간은 각각 10.7개월과 7.9개월이었으며, 239 우리나라를 포함 한 동양 환자들을 대상으로 한 연구에서는 각각 6.5개월과 4.2개월로서 238 생존연장 효과가 있음이 입증되었 다. 두 연구 모두 Child-Pugh 등급 A의 양호한 간 기능과 ECOG 수행능력 2 이하의 양호한 전신상태를 가진 환자들을 주로 대상으로 하였으나, 다른 연구에서 Child-Pugh 등급 B의 간 기능을 가진 환자들에서도 Child-Pugh 등급 A인 환자들과 유사한 효과와 안전성이 보고되었기에 240,241 이들에게도 사용을 조심스럽게 고 려할 수 있다. 향후 연구자 주도의 임상연구가 좀 더 필요하다. Sorafenib 효과를 2~3개월 간격으로 치료 반 응을 평가하여 간세포암종이 진행하거나, 투약을 지속하기 어려운 심한 부작용이 발생하거나, 전신상태가 나 빠지면 투약을 중단한다. Sorafenib 역시 치료 성적이 충분히 만족스러운 것은 아니며, 수족 피부 부작용 (hand foot skin reaction; HFSR), 설사, 피로감, 체중감소 등의 부작용이 상당수 생길 수 있다. 238,241 권고사항 Child-Pugh 등급 A 또는 상위B의 양호한 간 기능과 좋은 전신상태를 갖고 있는 간세포암종 환자에서 국소 림프절, 폐 혹은 뼈 등의 간 외 전이가 있거나 또는 다른 치료법에 반응하지 않고 암이 계속 진행하는 경우 sorafenib치료(증거순위 I) 또는 세포독성 화학요법(증거순위 III)을 시행할 수 있다. 17

18 선제적 항바이러스제 치료 1. B형 간염바이러스 보유자 간세포암종의 세포독성 화학요법 후 B형 간염바이러스 재활성화율은 30~60%로 다양하며 242,243 이로 인한 사망률도 B형 간염바이러스가 재활성화된 환자의 30% 정도로 보고되었다. 간암 이외의 혈액암, 유방암 및 고 형암이 발생한 B형 간염바이러스 보유자에서 면역억제제 혹은 세포독성 항암제 투약에 따른 혈청 HBV DNA 증가 혹은 생화학적 간기능 검사의 이상을 동반하는 B형 간염바이러스의 재활성화는 20~50%에서 관찰된 다. 242, 따라서 B형 간염 표면항원에 대한 검사는 B형 간염바이러스 감염의 위험도가 높은 군에서는 세포 독성 항암요법 혹은 면역억제요법 시행 전에 반드시 시행되어야 한다. 248 B형 간염바이러스 보유자에서 있어서 항바이러스제 선제적(preemptive) 사용은 세포독성 화학요법 시작 시 혹은 면역억제제 투여 기간 동안 투약되 어야 하며 그 후 최소한 6개월 이상 투약하여야 한다. 적절한 혈청 HBV DNA치에 대한 연구가 필요하나 항암 제 투여 전 높은 HBV DNA치를 보인 환자에서는 항바이러스 투여 중단 후 재발이 빈번하므로 세포독성 화학 요법제 투약 전 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상인 군에서는 만성 B형간염 치료 목표에 준하여 이에 도 달할 때까지 치료를 지속하는 것을 고려한다. 248 대부분의 연구가 라미부딘에 국한되어 있으나 다른 항바이러 스제를 대체하여 사용할 수 있으며 특히 치료기간이 12개월 이상일 것으로 예측되는 군에서는 라미부딘에 대 한 내성 발생을 고려하여 약제를 선택한다. 인터페론은 골수억제의 부작용과 일시적 간염 악화에 대한 위험 때문에 사용하지 않는다. B형 간염 표면항원이 음성이며 anti-hbc와 anti-hbs 양성인 군에서도 B형 간염의 재활성화가 발생할 수 있으나 이는 매우 드물며 연구가 적은 실정으로 이에 대해 일괄적인 선제적 투약을 권 유할만한 증거는 없다. 248 간세포암종의 치료 중 B형 간염바이러스 재활성화에 대해 비교적 잘 알려진 연구는 경동맥화학색전술의 경 우로서 대상 예의 4~60%에서 B형 간염바이러스 재활성화가 관찰된다. 242, 경구용 항 바이러스제제인 라 미부딘 선제요법을 시행한 군과 무 투약 대조군으로 나누어 경동맥화학색전술 후 B형 간염바이러스의 재활성 화를 관찰한 연구에 따르면 250 B형 간염바이러스의 재활성화률은 각각 2.8%, 40.5%였으며, B형 간염바이러스 재활성화로 인한 간염은 각각 16.7%, 43.2%, B형 간염바이러스 감염으로 인한 간부전은 각각 0%, 8.1%로 의 미있는 차이가 보고되었다. 따라서 B형 간염바이러스 양성 간세포암종 환자의 경동맥화학색전술에는 항바이러 스제 선제적 투약을 고려할 수 있다. 그러나 경동맥화학색전술을 시행하는 경우에도 연구에 따라 항암제의 종류, 투여 간격, 치료 횟수 등이 동일하지 않으므로 이에 따른 B형 간염의 재활성화도 차이가 있을 수 있어 249,250 항바이러스제 사용 시작의 기준이 되는 혈청 HBV DNA치 및 생화학적 간기능 검사치 등에 대한 추가적인 연 구가 필요하다. 간세포암종으로 인한 간이식 환자에서의 항바이러스제 선제요법은 만성 B형 간염환자에서 간 이식을 시행하는 경우의 치료지침에 준한다. 248 간세포암종의 수술적 절제술이나 방사선치료 후 B형 간염바이러스 보유자에서의 혈청 HBV DNA 증가 혹은 생화학적 간기능 검사의 이상을 동반하는 B형 간염바이러스 재활성화는 20~50%에서 관찰된다 부분 간 절제술 후 B형 간염바이러스의 재활성화는 28%, 이로 인한 ALT 상승은 이들 중 85%에서 보고된 바 있다. 253 간세포암종의 방사선치료 후 B형 간염바이러스의 재활성화는 22%, 이로 인한 ALT상승은 12.5%로 라미부딘 선제적 투약군이나 대조군의 B형 간염바이러스 재활성화율 0% 혹은 ALT 상승률 2.3%보다 의미있게 높았음을 보고한 연구도 있다. 254 그러나 수술적 절제술 및 방사선치료와 관련된 B형 간염바이러스의 재활성화에 관한 연구는 대상 환자수가 적고, 전향적으로 잘 고안된 자료가 없어 특정 치료에 기초한 보편적인 선제적 항바이 러스제 투약을 권고하기 어렵다. 고주파 열치료술, 에탄올 주입술 및 기타 국소치료술 등에 따르는 B형 간염 재활성화에 대해서는 경과가 잘 알려져 있지 않다. 표적치료제 sorafenib에 대한 후향적 연구에서 B형 간염바 18

19 이러스 재활성화는 없었으나 241 향후 충분한 관찰과 연구가 필요하다. 2. C형 간염바이러스 보유자 C형 만성간염 환자에서 간세포암종 치료로 인한 C형 간염바이러스 재활성화나 이로 인한 간염의 악화는 단 독으로 보고된 바 없다. 간세포암종의 근치적 치료 후, 인터페론 치료가 간세포암종의 재발을 낮출 수 있다는 보고가 있으나 256,257 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다. 인터페론 및 리바비린 투여는 골수억제와 일시적 간 염 악화를 일으킬 수 있어 간세포암종 환자의 세포독성 화학요법이나 면역억제요법 전에 선제적 치료로서 권 장되지 않는다. C형 간염바이러스 보유자에서 간세포암종 치료 후 간기능 악화에 대한 다른 원인을 배제한 후 C형 간염바 이러스 감염으로 인한 간염의 재활성화를 확인한 경우에는 일반적인 C형 간염 치료를 고려할 수 있다. 권고사항 1. B형 간염바이러스 감염 위험도가 높은 군에서는 세포독성 화학요법 혹은 면역억제요법 시행 전에 B형 간염 표면항원에 대한 검사를 시행하여야 한다(증거순위 II-3). 2. B형 간염바이러스 보유자에서 간세포암종 치료에 따른 B형 간염바이러스의 재활성화를 예방하기 위해 경동 맥화학색전술(증거순위 I), 세포독성 화학요법(증거순위 II-3), 방사선치료(증거순위 III)를 시행하는 경우 항 바이러스제 선제요법을 고려한다. 3. B형 간염바이러스 양성 간세포암종으로 인한 간이식 환자에서의 항바이러스제 선제적 치료는 만성 B형간염 환자의 간이식 치료지침에 준한다. 4. C형 만성간염이 동반된 간세포암종 환자에서 간세포암종 치료에 따른 C형 간염바이러스 재활성화를 예방 하기 위해 선제적 항바이러스제를 투약하는 것은 권장되지 않는다(증거순위 III). 치료반응 1. 치료반응의 정의 종양 치료 후 효과 판정에는 전통적으로 1979년 세계보건기구(WHO)에서 정한 정의를 이용해 왔는데 다음 과 같다. 완전 관해(Complete response, CR): 관찰되었던 모든 종양이 완전히 소실되고 적어도 4주 간격으로 2번의 관찰을 통하여 새로운 종양이 관찰되지 않은 경우; 부분 관해(Partial response, PR): 적어도 4주 간격 으로 2번의 관찰을 통하여 측정되어지는 모든 종양의 50% 감소를 보이는 경우; 불변(Stable disease, SD): 완 전 관해(CR)/부분 관해(PR) 또는 진행(PD)에 해당되지 않는 경우; 진행(Progressive disease, PD): 하나 또는 그 이상의 종양 크기가 25% 이상 증가한 경우 또는 새로운 종양이 관찰되는 경우이다. 258 그러나 WHO 정의를 사용하면서 몇 가지 문제점이 제기되었는데, 즉, 연구자간에 종양 크기 변화, 특히 종양의 단경과 숫자 변화를 측정하는 방법에 차이가 있었으며, 진행(PD)의 정의에 한 개의 종양 크기 변화로 정의하는 연구자가 있는 반 면 모든 종양 크기 변화의 합계로 정의하는 연구자도 있어 통일되지 못한 결과가 나타났다. 또한 최근 CT, MRI 등의 발전으로 가능해진 3차원적인 영상에 의한 종양 크기 변화를 적절하게 반영하지 못하는 단점도 있 었다. 이를 극복하기 위해 2000년 Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) 정의와 2009년 RECIST v. 1.1이 발표되어 표적 및 비표적 병변들 모두에서 치료 반응을 평가한 뒤 이를 바탕으로 전체적인 19

20 치료 반응 평가(overall response)를 권고하고 있다(Table 6). 먼저 표적 병변들에 대한 치료 반응 평가로, 완 전 관해(CR): 관찰되었던 모든 표적 병변의 소실 및 병리학적 림프절이 10 mm 미만으로 감소; 부분 관해 (PR): 모든 표적 병변의 장경 합이 30% 이상 감소; 불변(SD): 완전 관해(CR)/부분 관해(PR) 또는 진행(PD)에 해당되지 않는 경우; 진행(PD): 모든 표적 병변의 장경 합이 20%이상 증가하고, 그 절대값의 합이 최소 5 mm이상 증가하거나 또는 새로운 종양이 관찰되는 경우로 정의하였다. 비표적 병변의 치료 반응 평가는, 완전 관해(CR): 모든 비표적 병변의 소실 및 종양표지자 수치의 정상화 그리고 모든 림프절 크기가 10 mm 이하; 비관해/비진행 (Non-CR/Non-PD): 한 개 이상의 비표적 병변이 계속 존재하거나/존재하며 상승된 종양표지 자 수치가 계속 유지되는 경우; 진행 (PD): 기존의 비표적 병변이 명료하게 진행하거나 또는 새로운 병변이 생기는 경우로 정의하였다. 259,260 Table 6. Time point response: patients with target ( non-target) disease.* Target lesi ons Non-target lesions New lesions Overall response CR CR No CR CR Non-CR/non-PD No PR CR Not evaluated No PR PR Non-PD or not all evaluated No PR SD Non-PD or not all evaluated No SD Not all evaluat ed Non-PD No NE PD Any Yes or No PD Any PD Yes or No PD Any Any Yes PD CR=complete response, PR=partial response, SD=stable disease, PD=progressive disease, and NE=inevaluable * RECIST v. 1.1 그런데 간세포암종의 수술적 치료(간절제술, 간이식) 후 치료 반응 평가에 대해서는 논란의 여지가 없지만, 경피적 또는 경동맥 경로를 이용한 국소 치료 후 이들 정의들을 적용하여 치료 반응을 평가하는 데에는 논란 의 여지가 있다. 즉, WHO나 RECIST 정의는 치료 후 단순히 이차원적 측정을 통하여 종양 부하(tumor load) 변화만을 평가하기 때문에 국소 치료 후 발생하는 간세포암종의 괴사 변화는 전혀 평가되지 못하는 단점이 있 다. 국소 치료 후 발생하는 광범위한 종양 괴사가 병변의 직경 감소와 항상 일치하지는 않는 간세포암종의 특 성 때문에 유럽 간학회(the European Association for the Study of the Liver, EASL)에서 종양의 괴사 정 도를 포함한 새로운 간세포암종 치료반응 정의를 발표하였는데 261 즉, 완전 관해(CR) 병변 내의 조영 증가되 는 종양 부위가 모두 소실된 경우; 부분 관해(PR) 기존병변에서 조영 증가되는 종양 크기가 50% 이상 감소 한 경우, 진행(PD) 조영 증가되는 종양 크기가 25% 이상 증가를 보인 경우, 불변(SD) 위의 정의에 합당하 지 않는 경우로 정의하였다. 따라서 간세포암종의 국소적인 치료 후 치료 반응을 정확히 평가하기 위해선 종 양 크기 변화에 따른 RECIST 정의에 의한 평가뿐만 아니라 치료 후 발생하는 종양 괴사 부위도 포함하는 EASL 정의에 따른 평가도 필요하다 치료 반응의 평가 방법 간세포암종 치료 4주 후 역동적 조영증강 CT를 시행하여 치료 반응을 평가하는 것이 현재 표준적인 영상학 적 치료 반응 평가 방법이다. 262 치료를 위한 리피오돌 투여가 역동적 조영증강 CT의 정확성을 감소시킬 수 있 는데, 역동적 조영증강 MRI의 정확도에는 큰 영향을 주지 않는다. AFP를 포함한 간세포암종의 혈청학적 종양 20

21 표지자들은 간세포암종 환자에서 항상 증가되는 것은 아니어서 치료 반응 평가 사용에는 제한점이 있다. 그러 나, 치료 이전에 증가된 종양표지자 수치를 갖는 환자에서는 치료 후 반응 평가에 사용될 수 있다. 3. 완전 관해(CR) 후 추적 감시 간세포암종의 근치적 치료 후 추적 감시 간격을 어떻게 해야 할지에 대한 연구는 아직 이루어 진 것이 없고 대부분 임상가의 경험에 의존해 왔다. 치료 후 완전 관해가 이루어진 환자에서 추적 감시 간격은 각 치료 방 법에 따른 재발이 가장 잘 일어나는 시기, 치료 전 재발 위험인자 유무 등에 따라 고위험군 환자에선 추적 감 시 간격을 짧게 해 재발을 조기에 발견해야 할 것이다. 간절제술: 간절제술 후 국소 재발 및 de novo로 발생하는 종양의 재발 빈도는 수술 시행 후 5년에 70% 이 상이며, 44,263,264 재발 환자의 대부분은 수술 후 2년 내에 재발한다. 265 향후 재발을 예측하는 위험인자는 미세 혈관 침범(microvascular invasion) 여부, 수술 전 높은 혈청 AFP 수치, 비해부학적 절제술(non-anatomical resection) 등이 있다. 77, 고주파 열치료술: 간세포암종의 고주파 열치료술 후 재발의 대부분은 시행 부위에서 가장 흔하게 발생하는 데, 1년에 약 2~36%까지의 다양한 재발률이 보고되고 있다. 150,267,268 향후 재발을 예측하는 위험인자로는 종양 의 크기(3 cm 이상), 다발성 종양, 종양의 위치가 피막하 혹은 혈관 주위에 있는 경우 재발의 위험성이 높 다 고주파 열치료술 후 1년 내 재발한 환자는 재발 하지 않은 환자에 비해서 생존율이 낮지만 비록 1년 내에 재발을 하였더라도 향후 시행한 고주파 열치료로 완전 관해가 이루어지면 생존율의 향상을 기대할 수 있 는 것으로 알려져 있다. 274 따라서 가장 재발이 많이 일어나고 예후에 영향을 끼칠 수 있는 시술 후 1년 동안 재발 위험 인자가 있는 환자에서는 집중적인 감시가 필요할 것이다. 간이식: 간세포암종 환자의 간이식 후 향후 독립적으로 종양 재발에 영향을 주는 인자로는 간 외 전이가 없 는 경우 종양의 혈관 침범 여부가 가장 강력한 재발 예측 위험 인자이다. 275 이외에 종양의 크기가 5 cm보다 큰 경우, 종양의 분화도가 나쁜 경우, 양측 간엽에 종양이 존재하는 경우, 그리고 병변의 개수가 많을수록 향 후 재발 위험이 높은 것으로 보고되고 있다. 130,276,277 또한 이식 전 혈청 AFP 수치도 관련이 있다는 보고도 있 다. 277 이처럼 이식 후 재발 빈도 및 위험 인자에 대한 연구 결과는 연구 기관마다 차이를 보이지만 이식 전 간세포암종과 관련된 인자 중 종양의 크기와 혈관 침범의 유무가 재발을 예측할 수 있는 가장 중요한 인자이 다. 이런 위험 인자를 지닌 환자의 경우 이식 후 2년 내에 90% 이상에서 재발하고 35%에서 간 내 재발이 일 어나는 것으로 보고 되고 있다. 278 권고사항 1. 치료의 국소적 반응 평가를 위하여 종양 크기 변화에 따른 RECIST 기준과 치료 후 종양 괴사 부위를 포함 시킨 EASL 기준을 병용하여 치료 반응을 명기한다(증거순위 III). 2. 표준적 치료반응 평가방법으로 치료 4~6주 후 역동적 조영증강 CT와 대안적 방법으로 역동적 조영증강 MRI를 사용할 수 있다. 혈청 종양표지자검사는 치료 이전에 증가된 경우 치료 반응 평가에 사용될 수 있다 (증거순위 III). 3. 완전 관해 후 추적 감시는 각 치료 방법에 따라 재발이 가장 잘 일어나는 시기, 치료 전 재발 위험 인자 유 무 등에 따라 결정되어야 할 것이다. 대부분의 재발은 근치적 치료 후 첫 2년 내에 주로 일어나므로 이 기 간 동안 3~6개월마다 영상학적 검사 및 혈청 종양표지자검사로써 재발 여부를 확인해야 하며 그 이후에도 위험인자가 상존하는 한 정기적 감시검사는 계속해야 한다(증거순위 III). 21

22 참고문헌 1. 중앙암등록본부 보건복지부. 국가암등록사업 연례보고서, 국립암센터 고양 Parkin DM BF, Ferlay J, et al.. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 통계청. 2007년 사망 및 사망원인 통계 온라인 간행물, 서울 한국중앙암등록본부 보건복지부. 한국중앙암등록사업 연례보고서, 국립암센터 고양 박중원. 국가간암조기검진사업. 대한간학회지 2002;8(suppl 3):s16-s Park JW. [Practice guideline for diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma]. Korean J Hepatol 2004;10: Agency for Healthcare Research Quality USPSTF. Ranking evidence about the effectiveness of treatments or screening. 8. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42: Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130: Trevisani F, De NS, Rapaccini G, Farinati F, Benvegnu L, Zoli M, Grazi GL, et al. Semiannual and annual surveillance of cirrhotic patients for hepatocellular carcinoma: effects on cancer stage and patient survival (Italian experience). Am J Gastroenterol 2002;97: Jain D. 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