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Alpha-fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in a Health Screening Population Young Sun Ko, Joo Hwan Bae, Dong Hyun Sinn, Geum-Youn Gwak, Wonseok Kang, Yong-Han Paik, Moon Seok Choi, Joon

1 Korean J Gastroenterol Vol. 69 No. 4, pissn eissn ORIGINAL ARTICLE 건강검진수진자에서간세포암종진단에관한혈청알파태아단백질측정의의의 고영선, 배주환, 신동현, 곽금연, 강원석, 백용한, 최문석, 이준혁, 고광철, 백승운 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 The Clinical Significance of Serum Alpha-fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma in a Health Screening Population Young Sun Ko, Joo Hwan Bae, Dong Hyun Sinn, Geum-Youn Gwak, Wonseok Kang, Yong-Han Paik, Moon Seok Choi, Joon Hyeok Lee, Kwang Cheol Koh and Seung Woon Paik Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: Serum alpha-fetoprotein (AFP) measurement is commonly included in a health check-up program in Korea. However, its benefits remain uncertain. We analyzed whether AFP measurement should be included in a general health check-up program to screen for hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: A total of 36,552 adults aged 18 years or older who participated in a routine health examination including AFP determination between January 2009 and December 2009 at the Health Promotion Center, Samsung Medical Center, South Korea were analyzed. High risk of HCC was defined as positivity for hepatitis B surface antigen, anti-hepatitis C virus antibody or having liver cirrhosis. Results: AFP level >10 ng/ml was observed in 27 participants (0.1%) and primary liver cancer was diagnosed in 9 patients (6 HCC and 3 cholangiocarcinoma). Among 1,619 participants with high risk factors of HCC, AFP level >10 ng/ml was observed in 16 participants, of which, 4 diagnoses were made. Sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of AFP for HCC was 0.66, 0.99, 0.25 and 0.99, respectively, for high risk participants. Among 34,933 participants without risk factors for HCC, 11 patients (<0.1%) showed elevated AFP levels above 10 ng/ml, and no case was diagnosed with primary liver cancer during a median follow-up period of 36 months (range: 0-48 months). Conclusions: AFP elevation was rare in participants without risk factors for HCC, and was unable to screen for HCC in this population. We discourage routine AFP measurements for asymptomatic adults without risk factors of HCC. (Korean J Gastroenterol 2017;69: ) Key Words: Alpha-fetoprotein; Hepatocellular carcinoma; Diagnosis 서론 우리나라의간암으로인한사망은 2012년인구 10만명당 11,355명 (15.4%) 으로, 암사망률 2위이다. 1 특히 40대와 50대에서는가장높은사망률을보이고있으며, 남자에서는두번 째, 여자의경우네번째로높은사망률을보이고있다. 1 또한 2012년한국중앙암등록본부의암발생통계에의하면남성의간암의조발생률은인구 10만명당 48.2명, 여성은 16.3명으로남성에서네번째, 여성에서여섯번째로많이발생하고있다. 1 우리나라간암환자의 5년생존율은 30.1% 로, 전체암 Received October 19, Revised December 10, Accepted December 16, CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. 교신저자 : 신동현, 06351, 서울시강남구일원로 81, 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 Correspondence to: Dong Hyun Sinn, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea. Tel: , Fax: , dh.sinn@samsung.com Financial support: None. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 69 No. 4, April

2 Ko YS, et al. The Clinical Significance of Serum Alpha-fetoprotein in a Health Screening Population 233 종중에서는폐암다음으로생존율이저조한암이다. 2 진단당시병기에따른간암의 5년상대생존율을보면, 국한 (localized) 병기의생존율은 49.4% 에이르지만, 원격전이가있는경우에는약 1/10 이하인 2.8% 까지감소한다. 1 알파태아단백질 (alpha-fetoprotein, AFP) 은 1956년처음기술되었으며, 3 추후추가연구를통해 1963년도에간세포암종과의연관성이규명되었고, 후속연구를통해 1970년에 AFP로명명되었다. 4 AFP는주로난황주머니 (yolk sac) 및태아간세포에서생성되어태아기에는매우많이검출되나, 출생이후에는 AFP 유전자의전사가급격히감소하여성인에서는매우낮은농도로유지되는것이알려져있다. 5 따라서성인에서는혈청 AFP를측정하여보면대부분혈중농도가매우낮게확인된다. 이에반해간세포암종이있는성인에서는혈청 AFP 농도가상승된사람들이확인되었으며, 특히 1980년도에는간세포암종환자들의혈청 AFP 농도의반복측정을통해, 혈청 AFP의농도측정이간세포암종의조기진단에도움이될가능성이시사되었다. 6 알래스카에서시행된대규모전향코호트연구에서는 B형간염표면항원보유자 1,487명을대상으로 6개월간격으로혈청 AFP를측정하고, 농도가상승한경우에는초음파검사를시행하는방법으로대상환자군에게혈청 AFP 농도를반복측정한결과, 6개월에한번 AFP 농도를측정하는것이대부분의간세포암종을절제가능한병기에서진단하고, 생존율을향상시킬가능성이있다고보고되었다. 7 간세포암종의조기진단을위하여혈청 AFP 수치를검사하는것은여러나라에서각나라의실정에따라다양한프로토콜로활용되고있다. 우리나라에서는간세포암종고위험군인 B형, C형간염바이러스보유자및간경변증환자들을대상으로간초음파와함께혈청 AFP 농도측정을 6개월간격으로검사할것이권고되고있다. 1 간세포암종의고위험군이아닌무증상성인의경우에간세포암종의조기진단을위한혈청 AFP 검사는권고되고있지않지만, 많은국내건강검진센터에서간세포암종고위험군여부와무관하게혈청 AFP를시행하고있다. 본연구에서는건강검진수진자를대상으로간세포암종고위험군여부와무관하게시행된혈청 AFP 측정의임상적유용성에대해알아보고자하였다. 구는이미수집된자료를이용한후향적연구분석으로, 삼성서울병원임상시험심사위원회에서동의면제를취득한후연구를진행하였다 (IRB No ). 2. 연구항목및측정방법건강검진수검자는검진전음주, 흡연, 약물사용및암진단력등을확인하는설문지를자가기입하였다. 키, 체중이측정되었으며, cm 및 kg 단위로기록되었다. 8시간이상금식후혈액검사를시행받았으며, 복부초음파검사가시행되었다. 복부초음파검사는건강의학센터의영상의학과전문의들에의해시행되었다. 혈청 AFP는 ADVIA Centaur XP immunoassay system (Siemens Healthcare Diagnostics, Erlangen, Bayern, Germany) 으로측정하였고, B형간염표면항원및 C 형간염항체검사는 Modular E170 (Roche Diagnostics, Basel, Basel-Stadt, Switzerland) 에의해시행되었다. 연구분석을위해건강검진당일시행된혈청 AFP 농도, 복부초음파결과및나이, 성별, 키, 체중, 음주력, B형간염표면항원 (hepatitis B surface antigen, HBsAg), C형간염항체 (anti-hepatitis C virus, anti-hcv), 알라닌아미노기전달효소, 아스파트산아미노기전달효소, 알카리성인산염분해효소, 빌리루빈, 프로트롬빈시간, 혈소판수치를수집하였다. 간경변증여부는복부초음파소견에기초하여임상적으로진단하였다. 간세포암종의고위험군은 HBsAg 양성이거나, anti-hcv 양성이거나, 간경변증이있는경우로정의하였다. 간세포암종진단여부는조직학적확진또는국내간암진단지침에따른임상진단이된경우를의무기록을조사하여확인하였다. 혈청 AFP 농도가상승된사람들은건진이후의임상경과를의무기록을통해확인하였다. 3. 통계분석연속형변수는평균및표준편차로, 명목형변수는수및비율로표기하였다. AFP의농도를결정점 (cut-off point) 에따라민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도를확인하였으며, HBsAg 및 anti-hcv 양성여부에따라세분하여살펴보았다. 통계분석시 p-value가 0.05 미만인경우를유의하다고정의하였다. 대상및방법 결 과 1. 연구대상 2009년 1월부터 2009년 12월까지삼성서울병원건강의학센터에내원했던 18세이상건강검진수진자중암의병력이없고, 혈청 AFP 측정과복부초음파를시행받았던 36,552명을대상으로후향적방법으로의무기록을조사하였다. 본연 1. 대상자의특성및혈청 AFP 농도분포분석대상 36,552명의평균연령은 51.6±10.5세였으며, 남자가 20,050명 (54.9%) 이었다. HBsAg 양성이 1,299명 (3.6%), anti-hcv 양성이 311명 (0.9%) 에서확인되었고, 둘다양성인 Vol. 69 No. 4, April 2017

3 234 고영선등. 건강검진수진자에서알파태아단백질측정의의의 경우가한명이었다. 간경변증은총 80명에서확인되었는데, HBsAg 양성이 53명, anti-hcv 양성이 6명, 둘다양성인경우가 1명이었다. HBsAg이음성이면서동시에 anti-hcv 도음성인경우는 20명이었는데, 이중알코올성간경변증은 5명이었고, 1명은버드키아리증후군, 1명은일차성담즙성담관염, 1명은심부전으로인한심인성간경변증, 1명은자가면역간염이었고, 11명은원인을확인하기어려운특발성이 Table 1. Baseline Characteristics Characteristics N=36,552 Age (years, mean±sd) 51.6±10.5 Male, n (%) 20,050 (54.9) Body mass index (kg/m 2 ) 23.7±3.1 HBsAg positive a 1,299 (3.6) Anti-HCV positive 311 (0.9) Cirrhosis 80 (0.2) HBsAg positive a 54 (67.5) b Anti-HCV positive 6 (7.5) Alcohol-related 5 (6.3) Cryptogenic 11 (13.7) Primary biliary cholangitis 1 (1.3) Autoimmune hepatitis 1 (1.3) Budd-Chiari syndrome 1 (1.3) Cardiac cirrhosis 1 (1.3) Laboratory results (mean±sd) Aspartate aminotransferase, U/L 24.5±13.6 Alanine aminotransferase, U/L 24.6±20.1 Platelet, 1,000/mm ±51.6 Bilirubin, g/dl 0.9±0.4 Prothrombin time, INR 1.00±0.13 Primary liver cancer, n (%) 9 (0.02) Hepatocellular carcinoma 6 (0.02) Cholangiocarcinoma 3 (0.01) Values are presented as mean±standard deviation or number (%). HBsAg, hepatitis B surface antigen; HCV, hepatitis C virus. a Including one patient with hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection; b Percent among individual with cirrhosis. 었다 (Table 1). HBsAg 양성인 1,299명중 82명 (6.3%) 이항바이러스제치료를받고있었다. 간세포암을진단받은환자중항바이러스제를복용중에진단받은사람은없었으며, 담관암을진단받은환자중한명은항바이러스제복용중이었다 (Table 2). 전체건진수진자중 99.9% 에서 AFP 수치가 10 ng/ml 이하였다. 총 27명에서 AFP 수치가 11 ng/ml 이상이었으며, ng/ml 사이가 12명, 21 ng/ml 이상은 15명이었다 (Table 3). 간세포암종고위험군여부에따라살펴보면, 간세포암종고위험군인 1,619명중 16명에서 AFP농도가 11 ng/ml 이상상승되어있었고, 간세포암종고위험군이아닌 34,933명 중에서는 11명에서 AFP 농도가 11 ng/ml 이상상승되어있었다. 2. 원발성간암이진단된환자들에서의 AFP 농도 수검자중 6 명이간세포암종, 3 명이담관암을진단받았다 Table 3. Distribution of Serum Alpha-fetoprotein Level Values All participants (n=36,552) 1.0 ( ) 10 ng/ml 36,525 (99.9) ng/ml 12 (0.03) >20 ng/ml 15 (0.04) High risk participants (n=1,619) a 1.0 ( ) 10 ng/ml 1,603 (99.0) ng/ml 6 (0.4) >20 ng/ml 10 (0.6) Participants without high risk (n=34,933) 1.0 ( ) 10 ng/ml 34,922 (99.9) ng/ml 6 (0.02) >20 ng/ml 5 (0.01) Values are presented as mean (range) or number (%). a High risk was defined for patients with hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody or liver cirrhosis. Table 2. Clinical Characteristics of Participants Who were Diagnosed with Primary Liver Cancer No Age Sex HBsAg Anti-HCV antibody Cirrhosis Antiviral therapy ALT level (U/L) AFP level (ng/ml) Diagnosis HCC 1 55 M N/A 23 4 HCC Ⅱ (T2N0M0) HCC 2 51 M No 60 3 HCC Ⅲ (T3N0M0) HCC 3 58 M No HCC Ⅰ (T1N0M0) HCC 4 59 M No HCC ⅣA (T4N1M0) HCC 5 75 M No HCC Ⅲ (T3N0M0) HCC 6 53 M No HCC Ⅲ (T3N0M0) CCC 1 72 M No 18 1 CCC ⅣB (T2bN1M1) CCC 2 74 F N/A 64 3 CCC Ⅲ (T3N0M0) CCC 3 66 M Yes CCC ⅣA (T2N1M0) HBsAg, hepatitis B surface antigen; HCV, hepatitis C virus; ALT, alanine aminotransferase; AFP, alpha-fetoprotein; HCC, hepatocellular carcinoma; CCC, cholangiocarcinoma; M, male; F, female; N/A, not applicable. a Modified International Union Against Cancer (UICC) stage for HCC and the American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage for CCC. Stage a The Korean Journal of Gastroenterology

4 Ko YS, et al. The Clinical Significance of Serum Alpha-fetoprotein in a Health Screening Population 235 (Table 2). 암을진단받은 9명은모두과거에진단병력없이, 검진을통해처음진단받은경우였다. 담관암은모두조직검사를통해확진되었다. 진단된 9명중 7명은초음파에서종괴가관찰되었다. 두명은초음파에서종괴가확인되지않았지만, AFP 농도상승으로인해 computed tomography (CT) 검사가검진후추가로시행되었고, CT에서종괴가확인되었으며, 간세포암종으로확인되었다 (Table 2, HCC4, HCC5). 간세포암종진단된환자 6명중 5명은간세포암종의고위험환자군으로, 5명중 4명이 HBsAg 양성이었고, 1명은 anti-hcv 양성이었다. 간세포암종의위험인자가없었으나간세포암종으로진단된환자는 55세남성으로조직검사를통해확진되었다. 상기남성은고위험음주력이나당뇨병, 고혈압등은없었고, 신체질량지수는 25.7 kg/m 2 이었으며초음파에서지방간소견은없었다. 만성간질환의과거력이있었고, B형간염핵심항원 (hepatitis B core antigen) 양성이어서, 과거 B형간염에노출되었던 B형간염표면항원혈청전환자로추정되었다. AFP 농도는간세포암종진단환자 6명중 4명에서 11 ng/ml 이상의소견을보였다. 담관암을진단받은 3명 의환자중 2명은 HBsAg 양성이었으며, 이중 1명에서 AFP 농도가 109 ng/ml로상승된소견을보였으며, 당시알라닌아미노기전달효소농도도 277 U/L로상승된소견을보이고있었다. 3. AFP 농도가상승된사람들의임상경과 AFP 농도가상승된 27명의경과는 Table 4에요약하였다. 27명중 9명이추가적으로 CT를시행하였고이중 5명은초음파에서간종괴가없었으나 AFP 상승소견으로추가적으로 CT가시행되었으며, 두명에서간세포암이진단되었다 (Table 4, H4, H5). 간세포암종의위험인자가있는사람들중혈청 AFP가 11 ng/ml 이상이었던 16명의임상경과는 Table 4에요약하였다. HBsAg 및 anti-hcv 모두음성인피검자는한명이었으며 (H14), 자가면역간염과연관된간경변증환자였다. 간세포암종은 4명, 담관암은 1명에서진단되었다. 원발성간암이진단되지않은피험자중 2명은추적관찰이이루어지지않았고, 나머지 8명은중앙값 36개월 ( 범위, 3-38개월 ) 동안추적한결 Table 4. Clinical Characteristics of Participants with Elevated Serum Alpha-fetoprotein Levels No AFP level Anti-HCV ALT level Mass on Age Sex HBsAg Cirrhosis (ng/ml) antibody (U/L) US a CT a Follow-up Diagnosis (months) of cancer H M NP 12 No H2 (CCC3) M P/D - CCC H3 (HCC6) M P/D - HCC H4 (HCC5) M P/D - HCC H5 (HCC4) M P/D - HCC H F NP 36 No H F P/N 38 No H8 (HCC3) M P/D - HCC H M NP 24 No H F NP FU loss H M NP 36 No H M P/N 30 No H M NP 38 No H F NP 3 No H M NP FU loss - H M NP 6 No N F NP 40 No N M NP FU loss - N M NP 36 No N F NP 48 No N F NP 30 No N F NP 34 No N M P/N 36 No N F NP 36 No N M P/N 3 No N F NP 34 No N F NP 36 No AFP, alpha-fetoprotein; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HCV, hepatitis C; ALT, alanine aminotransferase; CT, computed tomography; CCC, cholangiocarcinoma; HCC, hepatocellular carcinoma; H, high risk group; N, low risk group; M, male; F, Female; NP, not-performed; P, performed; D, detected tumor; N, no tumor; FU, follow-up. a US is performed for all participants, while additional CT evaluation was performed for nine patients. Vol. 69 No. 4, April 2017

5 236 고영선등. 건강검진수진자에서알파태아단백질측정의의의 Table 5. Diagnostic Performance of Elevated Alpha-fetoprotein Levels for Hepatocellular Carcinoma Sensitivity Specificity PPV NPV All participants >10 ng/ml >20 ng/ml High risk participants >10 ng/ml > 20 ng/ml Participants without risk >10 ng/ml > 20 ng/ml PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value. 과비뇨기암등을포함한악성종양은확인되지않았다. 간세포암종의위험인자가없지만혈청 AFP 농도가 11 ng/ml 이상상승된 11명의임상경과또한 Table 4에요약하였다. 이중한명 (N1) 은알라닌아미노기전달효소농도가 501 U/L로상승되어있었고, 약물유발간염으로확인되었으며, 약물중단후 AFP 농도도낮아졌다. 나머지 10명에서는상승의원인이명확하지않았으나, 추적관찰이되지않은 1명을제외한 9명에서는중앙값 36개월 ( 범위, 3-48개월 ) 동안추적한결과비뇨기암등을포함한악성암이확인된사람은없었다. 4. AFP 농도의진단적수행능력 AFP 농도 11 ng/ml 이상및 21 ng/ml 이상상승을기준으로하였을때간세포암종에대한민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도는 Table 5에정리하였다. 간세포암종의위험인자가없는사람들중한명에서간세포암종이진단되었으며, 혈청 AFP 농도는상승되어있지않았다. 간세포암종의위험인자에따라세분하여보았을때, 간세포암종의위험인자가없는사람들에서의 AFP 농도상승의민감도및양성예측도는 0이었다. 고찰 간세포암종검진이생존율을향상시킬수있는지확인하기위해시행된무작위배정비교임상시험결과에따르면, 간세포암종고위험군인만성바이러스성간염환자들을대상으로 6 개월마다시행한혈청 AFP 검사및간초음파검사는검사를시행받지않은사람들에비해간세포암종으로인한사망률을 37% 감소시키는것으로보고되었다. 8 또한관찰연구결과에서도간세포암종고위험군을대상으로하는간세포암종검진은간세포암종사망위험을낮춘다는일관된연구결과들을보였다. 1,2 또한일부논란의여지가있지만혈청 AFP는간세포암종검진의민감도를높이고, 사망률을낮출수있음이시사된바있다. 7,9 따라서우리나라에서는간세포암종검진시 혈청 AFP를간초음파와함께활용할것을권고하고있다. 1 간세포암종검진은잠재적이득이있지만, 잠재적위해도있으며, 비용-효과를고려해야한다. 간세포암종발생의고위험군은만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경화증의세가지질환이대표적으로잘알려져있으며, 이들환자들의원발성간세포암환자의대부분을차지하고있다. 2 간세포암종검진은이러한고위험군이잘알려져있어, 고위험군을대상으로시행할것이권고되고있다. 1 그러나우리나라에서는건강검진이라는특수상황에서 AFP 농도측정이고위험군여부와무관하게시행되는경우가많다. 따라서, 드물긴하지만 AFP 농도상승이우연히발견되어내원하는사람들이왕왕있어, 혈청 AFP 농도상승의임상적의의를간세포암종고위험군여부에따라확인해보고자하였다. 그결과, 고위험군을 B형간염, C형간염및간경변으로정의하였을때간세포암종고위험군 1,603명중에서간세포암종은 5명에서발견되었으며, 이중 4명에서혈청 AFP 농도가 11 ng/ml 이상상승한것을확인할수있었다. 반면고위험군이아닌 34,993명의사람들에서는간세포암종이 1명에서발견되었는데, 상기환자의경우혈청 AFP 농도는진단당시 4.0 ng/ml로매우낮아, 혈청 AFP 검사의간세포암종진단의민감도및양성예측도는 0% 로, 간세포암종고위험군이아닌환자에서의혈청 AFP 농도상승은간세포암종확인에이득이없는것으로확인되었다. 본연구에서는총 27명에서 AFP가 11 ng/ml 이상으로상승되어있었으며, 이중 16명은고위험군환자들이었고, 11 명은위험인자가없었다. 고위험군이면서혈청 AFP 농도가상승된사람 16명중 4명에서원발성간세포암이확인되었다. 고위험군에서 AFP 농도에따른간세포암종의민감도및특이도에대한많은연구들이있으며, 고위험군에서는간세포암종이없지만간염이동반된경우에는농도가상승할수있음이알려져있고, 간섬유화정도나아미노기전달효소농도등이 AFP 농도와연관이있음이보고되고있다. 10 본증례에서도간세포암종이확인되지않았으나 AFP 농도가상승된증례들이확인되었다. 간세포암종의조기진단을위하여혈청 The Korean Journal of Gastroenterology

6 Ko YS, et al. The Clinical Significance of Serum Alpha-fetoprotein in a Health Screening Population 237 AFP 수치를검사하는것이필요한지는여러논쟁이있으며, 11 각나라의실정을고려해서시행되어야하겠다. 단면연구로해석에여러제한점이있으나, 본연구에서도고위험군환자들중간세포암종을진단받은환자들의상당수가 AFP 농도상승이동반되어있었고, 민감도및특이도는 0.80, 0.99 로비교적높은수치를보였다. 간세포암종의위험인자 (B형간염, C형간염, 간경변증 ) 가없는사람들중간세포암종은 1명에서진단되었는데, AFP는상승되어있지않았다. 반면 AFP 농도가 11 ng/ml 이상상승된사람은총 11명확인되었는데, 간세포암종은아무에게서도확인되지않았다. AFP의상승은급성간염환자들에서도관찰되는것으로보고되고있는데, 12 고위험군이아니었던 11 명중한명의경우에는독성간염이동반된환자였고, 나머지 10명은급성간염의증거도없었다. 혈청 AFP 농도의상승은간세포형분화를보이는샘암종 (hepatoid adenocarcinoma) 등을포함한여러다른암종에서도관찰될수있으며, 이러한경우위, 대장등간외다른장기에서악성암종이발견되는경우도있다. 13 또한고환암과같은비뇨기암, 임신과같은생리적상황에서도농도가상승할수있다. 14,15 본연구에서추적관찰이소실된 1명에서는암종의발견을확인할수없었으나, 그외나머지 10명에서는비교적오랜추적관찰기간동안 ( 중앙값 36개월 ) 원발성간암이나기타다른부위에악성종양이진단된증례는없었다. 본연구에포함된환자들에서는임신한사람도없었다. 혈청 AFP 농도가높을수있는드문이유들로는임상경과는양호하지만, 혈청 AFP가지속적으로상승되어있는유전적알파태아단백상승증후군 (hereditary persistence of alpha-fetoprotein) 이있으며, 16 갑상선기능저하증, 17 신경변성질환 5 등이있을수있다. 본연구는후향적분석으로이러한원인들이모두조사되지않았으며, 혈청 AFP 농도가높은이유는확인할수없었다. 건강검진센터에서측정된 AFP의유용성을보고한논문들은극히드물다. Chun 등은 2012년 3월부터 2013년 8월까지시행된건강검진센터수검자들을대상으로 AFP 농도검사의유용성을분석하여보고한바있다. 18 상기보고에서 Chun 등은 B형간염및 C형간염이없는사람들에서 14.6 ng/ml을 AFP 상승의결정점으로제시하였고, 상기결정점을이용하면, B형간염및 C형간염이없는사람들에서도 AFP 측정이유용할수있다고보고하였다. 18 상기연구에서 Chun 등이 B형간염및 C형간염이없지만원발성간세포암환자가 5명진단되었고, 이들중혈청 AFP 농도가 14.6 ng/ml 이상상승을보인사람이 4명이어서민감도 80%, 양성예측도 3.45% 로 B형간염및 C형간염이없는사람들에서도 AFP 측정이유용할수있을수있다고제시하였다. 18 하지만, B형간염및 C형간염뿐아니라, 간세포암의고위험인자에는간경변증이 포함되는데, 간경변증에대한조사가이루어지지않아결과해석에유의할필요가있다. 본연구에서는간세포암종의위험인자가없는환자들에서는 AFP 농도가상승되는경우가매우낮았으며, 간세포암종이확인된증례가있었다. 하지만 AFP 농도가상승된환자중간세포암종이진단된증례는없었다. 간세포암종위험인자가없는무증상성인에서혈청 AFP 농도를통해간세포암종을선별하는것은임상에서유용하지않은것으로판단된다. 본연구의해석에는추가적으로고려할사항이있다. C형간염항체양성인환자들중에서는위양성이있으며 C형간염 RNA검사를통해확인해야하지만이러한조사가되어있지않았다. 또한간경변증을초음파소견을기반으로하여임상적으로진단하였는데, 초음파를통한간경변증진단은관찰자간일치도의문제가있을수있으며, 간경변증이조직학적으로확인된것이아니라는제한점이있다. 본연구는후향적분석으로, 후향적분석에따른선별치우침 (bias), 측정치우침등이발생할수있다. 특히건강검진수검자는선택치우침이발생할수있는집단으로, 지역사회나병원집단에바로적용하는데에는주위를요한다. 본연구는연구의목적상복부초음파및 AFP를측정한사람들을대상으로하였으며, CT는모두복부초음파또는혈청검사에이상이있는경우에임상의의판단에의해 2차적으로시행되었다. 따라서이러한과정에서추가적인치우침이발생할수있다. 검진은비용-효과, 잠재적위해등을종합적으로고려해야하며, 본연구에는비용-효과, 잠재적위해등이종합적으로고려되지않았다. 따라서간세포암종의고위험군이아닌집단에서 AFP 농도측정을통한간세포암종검진의유용성을종합적으로평가하는데는제한이있다. AFP 농도의측정은비록간단하게혈액으로확인할수있고, 비교적비침습적인검사이나, 고위험군이아닌사람들에게 AFP를시행하는것은매우신중한접근이필요하겠다. 본연구에서는간세포암종선별을위해혈청 AFP검사를간세포암종의위험인자가없는무증상성인에게시행하는것에대한임상적유용성을확인할수없었다. 요약 목적 : 우리나라에서는간세포암종고위험군인 B형, C형간염바이러스보유자및간경변증환자들을대상으로간초음파와함께혈청 AFP 농도측정을 6개월간격으로검사하는것이권고되고있다. 간세포암종의고위험군이아닌무증상성인의경우에도간세포암종의조기진단을위한혈청 AFP 검사가많은건강검진센터에서시행되고있어본연구에서는건강검진수진자를대상으로간세포암종고위험군여부와무관하게 Vol. 69 No. 4, April 2017

7 238 고영선등. 건강검진수진자에서알파태아단백질측정의의의 시행된혈청 AFP 측정의임상적유용성에대해알아보고자하였다. 대상및방법 : 이번연구는 2009년 1월부터 2009년 12월까지삼성서울병원건강의학센터에내원했던 18세이상건강검진수진자중암의병력이없고혈청 AFP 측정과복부초음파를시행받았던 36,552명을대상으로후향적방법으로의무기록을조사하였다. AFP의농도를결정점에따라민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도를확인하였으며 B형간염항원및 C 형간염항체양성여부에따라세분하여살펴보았다. 결과 : 총대상자 36,552명중간세포암종의고위험군은 1,619 명이었으며, 이중혈청 AFP 11 ng/ml 이상은 16명이었고, 4명이간세포암종을진단받았다. 고위험군에서혈청 AFP의간세포암종에대한민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도는각각 0.66, 0.99, 0.25, 0.99였다. 간세포암종의위험인자가없는사람들중 11명에서혈청농도가 11 ng/ml 이상상승되어있었으며, 관찰기간 ( 중앙값 : 36개월 ) 중간세포암종이진단된사람은없었다. 결론 : 간세포암종의위험인자가없는무증상성인에게서혈청 AFP 농도측정을통해원발성간암이진단된사람은없었다. 간세포암종의위험인자가없는무증상성인에서혈청 AFP 농도측정은간세포암종의조기진단측면에서임상적의의는거의없다. 색인단어 : 알파태아단백질, 간세포암종, 진단 REFERENCES 1. Kim DY, Kim HJ, Jeong SE, et al. The Korean guideline for hepatocellular carcinoma surveillance. J Korean Med Assoc 2015; 58: Korean Liver Cancer Study Group (KLCSG); National Cancer Center, Korea (NCC) KLCSG-NCC Korea practice guideline for the management of hepatocellular carcinoma. Gut Liver 2015;9: Bergstrand CG, Czar B. Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. Scand J Clin Lab Invest 1956; 8: Terentiev AA, Moldogazieva NT. Alpha-fetoprotein: a renaissance. Tumour Biol 2013;34: Schieving JH, de Vries M, van Vugt JM, et al. Alpha-fetoprotein, a fascinating protein and biomarker in neurology. Eur J Paediatr Neurol 2014;18: Johnson PJ, Williams R. Serum alpha-fetoprotein estimations and doubling time in hepatocellular carcinoma: influence of therapy and possible value in early detection. J Natl Cancer Inst 1980;64: McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study. Hepatology 2000;32(4 Pt 1): Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130: Sinn DH, Yi J, Choi MS, et al. Serum alpha-fetoprotein may have a significant role in the surveillance of hepatocellular carcinoma in hepatitis B endemic areas. Hepatogastroenterology 2015;62: Hu KQ, Kyulo NL, Lim N, Elhazin B, Hillebrand DJ, Bock T. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein (AFP) in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 2004;99: Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42: Seo SI, Kim SS, Choi BY, et al. Clinical significance of elevated serum alpha-fetoprotein (AFP) level in acute viral hepatitis A (AHA). Hepatogastroenterology 2013;60: Ahn JS, Jeon JR, Yoo HS, et al. Hepatoid adenocarcinoma of the stomach: an unusual case of elevated alpha-fetoprotein with prior treatment for hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol 2013;19: Mizejewski GJ. Levels of alpha-fetoprotein during pregnancy and early infancy in normal and disease states. Obstet Gynecol Surv 2003;58: Mann K. Tumor markers in testicular cancer. Urologe A 1990; 29: Houwert AC, Giltay JC, Lentjes EG, Lock MT. Hereditary persistence of alpha-fetoprotein (HPAF P): review of the literature. Neth J Med 2010;68: Ball D, Rose E, Alpert E. Alpha-fetoprotein levels in normal adults. Am J Med Sci 1992;303: Chun S, Rhie SY, Ki CS, Kim JE, Park HD. Evaluation of alpha-fetoprotein as a screening marker for hepatocellular carcinoma in hepatitis prevalent areas. Ann Hepatol 2015;14: The Korean Journal of Gastroenterology

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis