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규리 영
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1 호암상수상기념특강 서울대학교의과대학예방의학교실, 한국간연구재단, 서울대학교의과대학예방의학교실, 의료관리학교실 안윤옥, 김정룡, 배상혁, 장현갑 Changing pattern of HBV-related diseases in Korea since after HBV vaccination Yoon-Ok Ahn, M.D., Ph.D., Chung-Yong Kim, M.D., Ph.D., Sang-Hyuck Bae, M.D., Hyun-Gab Chang, M.D. 서 론 급, 만성간염및간경변의주된원인이며, 간암발병의주요요인인 B형간염은 1970년대부터국민보건의중요한질환의하나로인식되어 1982년제 3종법정전염병으로지정되었고, 1 현재에는제2군법정감염병으로분류되어국가예방접종사업의대상이되는질환에속하고있다. 2 B형간염표면항원 (HBsAg) 표지자양성율로본우리나라전국민 B형간염바이러스 (HBV) 감염율은 B형간염백신이상용화되기이전인 1980년대초에남자 8-9%, 여자 5-6% 로보고되었다. 3-4 그당시, HBV 감염율은 1975년이후연차적으로증가하는경향을보였고, 또한 5-6월과 11-12월에높게나타나는이봉성계절적변동도관찰되었다. 5 HBsAg 양성율은 1980년대후반까지도비슷한수준으로 ( 남자 8-9%, 여자 5-6%) 지속되었으며, 간경변및간암발병요인과밀접한관련이있는 HBsAg 만성보유자율 (chronic carrier rate, CCR) 은양성율의약 60% 수준인남자 %, 여자 % 로추정, 보고되었다. 6-7 국내학자에의해개발된 B형간염백신 (8) 이 1983년상용화되는것을계기로 B형간염예방접종은 1985년경부터성인을포함한대상자에서일반화되었으며, 특히 1991년부터는신생아전원에게접종하는정책이시행되었고, 1995년부터는국가예방접종사업 ( 영ㆍ유아대상정기예방접종 ) 에포함되었다. 1985년부터 2002년까지국내에서접종된 B형간염예방백신은총 6,600만 dose를상회하고있으며, 그이후에도매년약 150만 dose 정도가접종되고있어, 1985년이후약 25년동안총 7,876만 dose 정도가접종되었다. 9 한사람접종량을 3 doses로하면약 2,600만명분에해당되어우리나라전체국민의약 - S23 -

2 2010 년대한간학회추계학술대회 55% 가 B형간염예방접종을한것으로추산할수있다. 1985년이후약 25년동안이루어진 B형간염예방접종은급, 만성간질환과간경변, 및간암과같은 HBV 관련질환의양상에많은변화를주었으리라예측된다. 특히 HBV의지속감염 (HBsAg 만성보유자 ) 이간암발병의주요인자로알려지면서 B형간염예방접종이수십년후에는간암질환의양상에많은영향을줄것으로예상하고있다. HBV감염과간암발병과의인과적관련성에대하여는국내의역학적연구에서도확인되었으며, 우리나라성인남성간암의경우 HBV의원인점유율 (etiologic fraction) 은 71% 로추정된바있다. 10 또한, 성인에서 B형간염예방접종이간암발병을예방한다는세계최초의역학적증거를국내연구에서처음보고한바있다, 12 30세이상성인남자 370,285명을대상으로 5년동안수행한코호트연구로서예방접종을받은경우의간암발병률이미접종자경우의 58% 수준으로유의하게낮았음을보고한바있다 (Table 1.) Table 1. Incidence rates of primary liver cancer (PLCA) among cohort members by hepatitis B virus (HBV) serological profiles and vaccination status (Int J Epidemiol 1998: ) Serological profile and vaccination status at 1984 Person-years of follow-up PLCA cases Incidence rate/100,000 Relative risk HBsAg(-) & Anti-HBs(-) Non-vaccinee Vaccinee 898, , * HBsAg(-) & Anti-HBs(+) 297, * HBsAg(+) & Anti-HBs(-) 71, * p<0.05, source: reference 12. Study period and place: , Seoul, Korea. Number of cohort members: 370,285 men 30 years old. Total number of PLCA cases ascertained: 302. Total follow-up period: 1,404,566 person-years. 본연구는 1985년이후 B형간염예방접종실적과함께 HBsAg 양성율의추이를조사하고, B형간염관련질환의변화와추이를파악하여 HBV 예방접종과의관련성을분석하고자한다. 본연구의목적은다음과같다. 1985년이후 B형간염예방접종실적과함께 HBsAg 양성율추이를분석하고, 동시에급성및만성 B형간염, 간경변, 및간암등의 B형간염관련질환의이환양상을발생률, 입원율 ( 또는유병률 ) 또는사망률등을이용하여파악한다. B형간염관련질환의이환양상의변화와추이를분석하고, B형간염예방접종실적또는 HBsAg 양성율변동과의상관성을평가한다. 또한 B형간염바이러스관련질환의질병부담 ( 예 : 평균수명손실등 ) 에미친영향과추이등을분석한다. - S24 -

3 안윤옥외 연구내용및방법 1. 연구변수및자료 1) 요인변수 1985년이후우리나라에서사용된 B형간염백신량 (dose) 과 HBsAg 양성율을요인변수자료로하였다 (Table 2). Table 2. Accumulated HBV vaccine doses used and HBsAg positivity by year since 1985 in Korea Year Accumulated amount of HBvaccine HBsAg positivity (%) 2,3,4,5) used (1,000 doses) 1) Male Female , , , , , , , , , , , , , , , ,986 NA NA , ,311 NA NA ,947 NA NA ,585 NA NA , ,063 NA NA , , ,762 NA NA 1) Ref. (9), 2) Ref. (15), 3) Ref. (6), 4) Ref. (16), 5) Ref. (17), NA: Not available. - S25 -

4 2010 년대한간학회추계학술대회 2) 결과변수요인변수에포함한 HBsAg 양성율은결과변수로도설정하였으며, 1983년및 년의우리나라간암발생률, 그리고 년동안의우리나라간암사망율과간경변 (K74) 사망률을주요결과변수로하였다. 기타 HBV 관련간질환자유병율등은구득가능한기간동안의자료를사용하였다 (Table 3). Table 3. Liver cancer incidence rates, liver cancer and liver cirrhosis mortality rates in Korea by year since 1985 Liver cancer incidence rate (per 100,000) 1,2) Liver cancer mortality rate (per 100,000) 2,3) Liver cirrhosis mortality rate (per 100,000) 3) Year Male Female Male Female Male Female 1985 NA NA NA NA 1986 NA NA NA NA 1987 NA NA NA NA 1988 NA NA NA NA 1989 NA NA NA NA 1990 NA NA NA NA 1991 NA NA NA NA 1992 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA ) Ref. (18), 2) Ref. (19), 3) Ref. (20). NA: Not available. - S26 -

5 안윤옥외 3) 통제변수요인변수와결과변수간의관련성또는상관성에영향을미칠수있는제3의변수, 예를들어국민일인평균소득 (GNI/capita), 일인당알코올섭취량, Anti-HCV 양성률등을선정하여통제변수로설정하였다 (Table 4). 4) 질병부담분석관련자료간암및간경변에의한국민평균수명손실년수를추계하기위하여 1983년부터 2008년까지사망원인통계자료에서간경변및간암사망자의숫자를성, 연령별 (5세간격 ) 로산출하였고, 각성, 연령별표준기대여명은통계청 2008 생명표를활용하였다. Table 4. Gross National Income per capita, alcohol consumption per capita, and anti-hcv positivity in Korea by year since 1985 Year GNI per capita (US$) 1) Liquor consumption per capita (L) 2) Anti-HCV positivity (%) 3,4,5,6) , NA , NA , NA , NA , NA , , , , , , , , , , , , , NA , NA , NA , ,722 NA ,695 NA NA ,296 NA NA ,175 NA NA 1) Ref. (21), 2) Ref. (22), 3) Ref. (23), 4) Ref. (24), 5) Ref. (25), 6) Ref. (17). NA: Not available. - S27 -

6 2010 년대한간학회추계학술대회 2. 연구내용및분석방법 1) 요인및결과변수의변동추이분석 1985이후또는자료수집가능시기이후 HBsAg 양성율, 간암사망률, 간암발생률, 및 HBV 관련간질환유병 / 사망률등의시간적변동추이가통계적으로유의한지를분석하였다. 통계분석방법으로 Generalized additive model을적용하였고 (13), 자료수집가능기간이짧아 Generalized additive model을적용할수없었던데이터에대해서는 Linear regression model을적용하였다. 2) 요인변수의변동과결과변수변동간의상관성분석 (1) B형간염백신누적사용량과간암발생률과의관련성간염백신누적사용량과 5년또는 10년후의간암발생률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. (2) B형간염백신누적사용량과간암사망률간의관련성간염백신누적사용량과 5년또는 10년후의간암사망률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. (3) B형간염백신누적사용량과간경변사망률간의관련성간염백신누적사용량과 5년또는 10년후의간경변사망률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. (4) HBsAg 양성율과간암발생률과의관련성 HBsAg 양성율과 5년또는 10년후의간암발생률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. (5) HBsAg 양성율과간암사망률과의관련성 HBsAg 양성율과 5년또는 10년후의간암사망률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. (6) HBsAg 양성율과간경변사망률과의관련성 HBsAg 양성율과 5년또는 10년후의간경변사망률간의관련성을 Generalized additive model을이용하여분석하였다. 통제변수를 (GNI/capita, 일인당평균알코올소비량, 및 Anti-HCV 양성율 ) 포함한경우와포함하지않은경우를분석하였으며, 또한연령군을 65세이전과이후로구분하여분석하였다. - S28 -

7 안윤옥외 3) 질병부담 ( 수명손실연수 (Year of Life Lost, YLL)) 추계 1983년부터 2008년까지간암및간경변질환에의한수명손실을표준기대여명상실년 (SEYLL) 로추정하였다. 14 는각연령 세에서의표준기대여명이고, l 은대상인구중마지막으로사망하는사람의사망시연령, 는 세에서의사망자수이다. n 년의 SEYLL 은 n-1 년과 n+1 년의 SEYLL 자료를이용하여이동평균 (moving average) 를통해변화추세를 smoothing 하여나타내었다 년부터 5 년간격으로 2008 년까지 SEYLL 을추계하여그변화추이를파악하였다. 바이러스성간염질환의 SEYLL 추계도시도하였으나, 사망자료에 HAV, HBV, HCV가구별되지않아제외하였다. 연구성적 1. HBsAg 양성율및 HBV 관련질환의연차적변동추이 Table 5에나타난바와같이 HBsAg 양성율은남, 여모두에서 1985년이후지속적으로유의하게감소하였으며, 회귀계수는남자 , 여자 이었다. 간암발생률도 1993년이후연차적으로계속감소 Table 5. Time dependency (regression coefficients) of HBsAg (+) rate, liver cancer incidence rate, liver cancer mortality rate, liver cirrhosis mortality rate, number of acute hepatitis B patients, and number of other liver diseases patients in Korea, Index of HBV related diseases Sex Coefficient p-value HBsAg (+) rate Male <0.001 Female <0.001 Liver cancer incidence rate Male Female <0.001 Liver cancer mortality rate Male <0.001 Female <0.001 Liver cirrhosis mortality rate Male <0.001 Female <0.001 Number of acute hepatitis B patients * All Number of other liver diseases patients * All Generalized additive model was used. * Linear regression was used. ICD 10: K71-K77. - S29 -

8 2010 년대한간학회추계학술대회 하는유의한추이를보이었으며, 회귀계수남자 , 여자 로감소추이가남자에서더현저하였다. 1985년이후의간암사망률의변화추이도남, 여모두에서지속적으로감소하는양상을보이었고, 남자에서매우현저하였다 ( 회귀계수 , 여자 ). 간경변사망률감소변화추이는더욱현저하였다. 남자에서의회귀계수는 이며, 여자는 이었다. 급성 B형간염환자의추이도연차적으로감소하고있다. 그러나기타간질환자는오히려연차적으로증가하고있는경향을보였다 (p<0.05). 2. 간암및간경변질환양상변화와의관련성 HB 예방접종량및 HBsAg 양성율의변화에따라간암발생, 간암사망, 및간경변사망수준이통계적으로유의하게변동하는지를분석함에있어 5년및 10년의 지연시간 (lag time) 을도입, 적용하였다. 예를들어 1990년까지 HBV 예방접종누적량에대하여는 2000년혹은 2005년의간암발생률과의회귀계수를분석한것이다. 또한 65세미만연령집단과 65세이후의연령집단의간질환변동양상을구분하여분석하였다. 분석결과는 Table 6~9에정리, 요약한바와같다. 1) 간암발생률변동과의관련성예방접종누적량과의관련성을보면, 통제변수를포함하지않은단변량분석에서는남녀모두에서와지연시간 5년및 10년모두에서통계적으로유의한역상관관계를보여주었다 (Table 6). 그러나통제변수 Table 6. Associations between accumulated doses of HB vaccine used and indices of HBV related diseases in Korea, 1985~2008 Index of HBV related diseases Crude Adjusted Accumulated vaccine used Lag Coefficient p-value Coefficient p-value Liver cancer incidence rate (Male) 5 years years Liver cancer incidence rate (Female) 5 years < years < Liver cancer mortality rate (Male) 5 years < years Liver cancer mortality rate (Female) 5 years years Liver cirrhosis mortality rate (Male) 5 years < < years < <0.001 Liver cirrhosis mortality rate (Female) 5 years < < years < Generalized additive model was used. * Per 1,000 doses adjusted for GNI per capita (US$), liquor consumption and percentage of anti-hcv (+). GNI: Gross National Income. - S30 -

9 안윤옥외 Table 7. Associations between HBsAg positivity and indices of HBV related diseases in Korea, 1985~2008 Crude Adjusted * Index of HBV related diseases Lag Coefficient p-value Coefficient p-value Liver cancer incidence rate (Male) 5 years years Liver cancer incidence rate (Female) 5 years years Liver cancer mortality rate (Male) 5 years years Liver cancer mortality rate (Female) 5 years years Liver cirrhosis mortality rate (Male) 5 years years < <0.001 Liver cirrhosis mortality rate (Female) 5 years years < * adjusted for GNI per capita(us$), liquor consumption and percentage of anti-hcv (+). 의효과를보정한다변량분석에서는통계적으로유의한관련성을보이지않았는데, 이는주로 Anti-HVC(+) 변수의간섭효과때문인것으로분석되었다. 65세미만연령군과 65세이상연령군을구분하여분석한결과를보면 (Table 8), 남자에서만단변수분석에서두연령집단모두에서통계적으로유의한관련성을보이었다. HBsAg 양성율변동과의관련성에서는 (Table 7, 9), 단변수분석에서만통계적으로유의한양의관련성이나타났는데, 남자에서는지연시간 10년에서만유의한관련성을보이었고 5년에서는유의한관련성이나타나지않았다. 여자의경우는 5년및 10년모두에서통계적으로유의한관련성이나타났다. 다변량분석에서는유의한관련성이나오지않았다. <Table 6-9 삽입 > 2) 간암사망률변동과의관련성예방접종누적량과의전체적인관련성을보면, 다변량분석에서는통계적으로유의하지않았으나, 단변량분석에서는남녀모두지연시간 5년에서만통계적으로유의한역관련성을보이고있다 (Table 6). 65세를기준으로분리한두연령집단별분석에서는특이한소견을보이고있는데, 단변량및다변량분석모두에서, 남녀모두에서와지연시간 5년및 10년모두에서통계적으로유의한역상관관계를보여주었다 (Table 8). 예방접종누적량의변동이간암사망률변동과관련성이있다는분석결과이다. HBsAg 양성율변동과의관련성에서도예방접종누적량에서와유사한결과를보이었다. 전체적인관련성이다변량분석에서는통계적으로유의하지않았고, 단변량분석에서는남녀모두지연시간 5년에서만통계적으로유의한역관련성을보이고있다 (Table 7). 연령집단별분석에서 (Table 9) 는단변량분석에서만통계적으로유의한관련성을보이었는데, 두연령 - S31 -

10 2010 년대한간학회추계학술대회 - S32 -

11 안윤옥외 - S33 -

12 2010 년대한간학회추계학술대회 집단모두에서남녀모두에서와지연시간 5년및 10년모두에서통계적으로유의한역상관관계를보여주었다 (Table 9). 3) 간경변사망률변동과의관련성간경변사망률변동은예방접종누적량및 HBsAg 양성율변동과통계적으로유의한관련성을나타내고있다 (Table 6-9). 예방접종누적량과의관련성을보면, 단변량및다변량분석모두에서남녀모두, 그리고지연시간 5년및10년모두에서통계적으로유의한역상관관계를보여주었다 (Table 6). 65세미만연령군과 65세이상연령군을구분하여분석한결과에서도 (Table 8), 남녀, 연령집단, 및지연기간모두에서통계적으로유의한역 (-) 관련성을보이었다. r= , p-value=0.006 Incidence rate (per 100,000) at 10 years later Figure 1. Accumulated doses of vaccine used and incidence of liver cancer among males after 10 years. Liver Cancer Incidence (<65 year-old) Liver Cancer Incidence ( 65 year-old) Incidence rate (per 100,000) at 10 years later r= , p-value=0.003 Incidence rate (per 100,000) at 10 years later r= , p-value=0.003 Figure 2. Accumulated doses of vaccine used and incidences of liver cancer among males after 10 years according to different age group. - S34 -

13 안윤옥외 HBsAg 양성율변동과는양의관련성 (Table 7, 9) 을보였는데, 다변량분석의여자및지연기간 5년의경우만제외하고모든분석에서통계적으로유의한관련성을보였다. 3. 간암및간경변에의한표준기대여명손실년 (SEYLL) 추계 1) 간암에의한 SEYLL 1985년당시간암으로인한기대여명손실년수 (SEYLL) 는남성 137,625 person-years이었고여성에서는 48,490 person-years 으로남성이약 2.84배많았다. 남성의경우간암에의한 SEYLL는 1995년까지증가하는경향 ( 약 2.5%/ 년 ) 을보이다가그이후에는서서히감소하는추이를보이고있다. 2008년현재간암에의한 SEYLL은남성 149,209 person-years로 1985년의수준과비슷하였다. 여성의경우는 1995년까지별변화를보이지않다가그이후에는서서히감소하고있다. 2008년현재간암에의한SEYLL은 40,129 person-years로 1985년수준보다낮았다. 2008년간암에의한 SEYLL은남성에서여성보다약 3.7 배많았다 (Fig. 5). 2) 간경변에의한 SEYLL 1985년간경변에의한 SEYLL는남성 217,810 person-years로여성에서 ( person-years) 보다약 4.3 배많았고, 간암의그것보다는약 1.6배많았다. 1995년까지는별변화가없었으나그이후간경변에의한 SEYLL은급격하게감소하는추이를보였다. 2008년현재간경변에의한 SEYLL은남성 42,379 Liver Cancer Mortality (<65 year-old) Liver Cancer Mortality ( 65 year-old) Mortality rate (per 100,000) at 5 years later r= , p-value<0.001 Mortality rate (per 100,000) at 5 years later r= , p-value<0.001 Mortality rate (per 100,000) at 5 years later r= , p-value<0.001 Figure 3. Accumulated doses of vaccine used and mortality of liver cancer among males after 5 years. Liver Cirrhosis Mortality (<65 year-old) Liver Cirrhosis Mortality ( 65 year-old) Mortality rate (per 100,000) at 10 years later r= , p-value<0.001 Mortality rate (per 100,000) at 10 years later r= , p-value<0.001 Mortality rate (per 100,000) at 10 years later r= , p-value<0.001 Figure 4. Accumulated doses of vaccine used and mortality of liver cirrhosis among males after 10 years. - S35 -

2010 년대한간학회추계학술대회 Figure 5. SEYLL (unit: person-year) due to liver cancer in Korea. Figure 6. SEYLL (unit: person-year) due to liver cirrhosis in Korea. person-years로 1985년의 1/5수준으로감소하였다.

14 2010 년대한간학회추계학술대회 Figure 5. SEYLL (unit: person-year) due to liver cancer in Korea. Figure 6. SEYLL (unit: person-year) due to liver cirrhosis in Korea. person-years로 1985년의 1/5수준으로감소하였다. 여성의경우도 2008년 15,843 person-years로 1985년의약 31% 수준으로감소하였다 (Fig. 6). 1985년에비하여 2008년에는우리나라국민전체가간경변으로인한수명손실약 200,000 person-years가방지된것이다. 요약및결론 국내학자에의해개발된 B형간염백신이 1983년상용화되는것을계기로 B형간염예방접종은 1985년경부터일반화되었으며, 2009년까지 25년동안총 7,876만 dose 정도가접종된것으로집계되어우리나라전체국민의약 55% 가 B형간염예방접종을한것으로추정된다. 과거약 25년동안이루어진 B형간염예방접종은급성 B형간염예방뿐아니라, 만성간질환과간경변, 및간암과같은 HBV 관련질환의양상에많은변화를주었으리라예측된다. HBV감염과간암발병과의인과적관련성에대하여는국내의역학적연구에서도수차확인되었으며, 우리나라성인남성간암의경우 HBV의원인점유율 (etiologic fraction) 은 71% 로추정보고된바있으며, 더구나성인에서 B형간염예방접종이종국적으로간암발병을예방한다는세계최초의역학적증거를국내연구에서처음보고한바도있다본연구에서는 1985년이후 B형간염예방접종실적과함께 HBsAg 양성율추이를분석하고, 동시에간암발생률, 간암사망률, 및간경변사망률등의변동양상과의관련성을평가하고, 간암및간경변의질병부담 ( 예 : 평균수명손실 ) 에미친영향과추이등을분석하고자하여다음과같은결론을얻었다. 1) B형간염예방접종이단기적으로 HBV 감염을크게감소시켜, 우리나라전국민 HBsAg 양성율은 2008년 2% 대로낮아졌다. 2) 지난 25년동안의 B형간염예방접종이중기적으로간경변질환양상에현저한변화를주었다. 간경변사망률은특히 1995년경부터현저하게감소하였으며국민평균수명손실방지에도크게기여하였다. 3) B형간염예방접종이종국적으로간암발병예방효과로나타날것임은분명하다. 지난 25년동안의백신예방접종실적과 1993년이후 15년동안의간암발생변동양상과의관련성을평가한본연구에서직접적인증거를확인하지는못했으나, 간접적인증거와그가능성을시사하는소견등을얻 - S36 -

15 안윤옥외 었다. 단변량분석결과에서유의한관련성을관찰하였고, 간암의전단계로알려진간경변질환양상에는현저한변화를주었다는증거를얻었다. HBV 관련간암의발병과정과소요기간등을고려할때십수년후에는더확실한직접적인증거가나타날것으로믿는다. 참고문헌 1. 법률제 3662 호 ( ) 전염병예방법일부개정 2. 감염병관리법 ( ) 전염병예방법과기생충관리법이통합되어 감염병관리법 으로개정되어 부터시행예정 3. Ahn, YO. A Review Study on Descriptive Epidemiology of HBs Antigen Positivity in Korea, Korean J Epidemiol 1982: Song, IS and Kim, CY. Seasonal and Annual Variations in Occurrence of HBsAg and Acquisition of anti-hbs in Korea. Korean J Intern Med 1979: Ahn YO, Kim CY, Lee JB, Park BJ, Kwon EH, Lee JH, et al. An Epidemiological Observation on HBs Antigenemia in Korean Voluntary Blood Donors for the 61/3 years Period, J Korean Med Associ 1983: Ahn YO, Kim YS, Lee MS, Shin MH. Hepatitis B Virus Infection Rate among Koreans. Seoul J Med 1992: Park BJ and Ahn YO. Cohort Study on the Asymptomatic Chronic Carrier Rate of Hepatitis B Virus among Male Adults in Korea. Korean J Epidemiol 1989: Kim, CY. Prevention of viral hepatitis, type B, by vaccination with purified hepatitis B surface antigen. J Korean Med Assoc 1979: Korea FDA. 10. Ahn YO, Kim CY, Hiyama T, Tsukuma H, Shigematsu T, Kon S. Liver Cancer among Koreans in Japan and Korea. In: Ryuichiro Sasaki and Kunio Aoki, ed. Epidemiology & Prevention of Cancer. Nagoya: The University of Nagoya Press, 1990: Yoo KY, Park BJ, Ahn YO, Kim CY, Ahn HS, Lee HS, et al. A Reconstructed Cohort Study on the Hepatitis B Virus Infection as a Risk Factor of Liver Cancer in Korea. J Korean Med Sci 1991: Lee MS, Kim DH, Kim CY, Lee HS, Park TS, Ahn YO, et al. Hepatitis B vaccination and reduced risk of primary liver cancer among male adults: a cohort study in Korea. Int J Epidemiol 1998: Wood SN. Generalized additive models with integrated smoothness estimation. In:R-manual. Available from: stat.ethz.ch/r-manual/r-devel/library/mgcv/html/gam.html 14. 신영수, 윤석준, 장혜정. 근거중심보건정책결정을위한질병부담측정방법론. 경문사 National Health Statistics 2008: Korean National Health and Nutrition Survey, 4th phase,2nd year. Korea Centers for Diseases Control and Prevention Chae HB, Kim JH, Kim JK, Yim HJ. Current status of liver diseases in Korea: Hepatitis B. Korean J Hepatol 2009;15(S6):S Jung BC, Lee SH, Kim DS, Kim SI. Prevalence of HBsAg and anti-hcv among Korean blood donors. Korean J Blood Transfus 1994;5(2): National Cancer Registry annual report Ministry of Health and Welfare Data from Seoul Cancer Registry. 20. Cause of death statistics. National statistical office Korean statistical information service. National Statistical Office. Available from Global information system on alcohol and health. WHO. Available from Seo WT, Lee SS. A study on positive rate of HBs Ag, HBs Ab and anti-hcv in Korean adults. Korean J Blood Transfus 1998;9(2): Kim YS, Pai CH, Chi HS, Kim DW, Min YI, Ahn YO. Prevalence of hepatitis C virus andtibody among Korean adults. J Korean Med Sci 1992;7(4): Park KS, Lee YS, Lee SG, Hwang JY, Chung WJ, Cho WB et al. A study on markers of viral hepatitis in adults living in Daegu and Gyungbuk. Korean J Gastroenterol 2003;41: S37 -

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon