09_( ) 2009_05_김정은,황지은.hwp

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1 DOI : /kdj ORIGINAL ARTICLES 제2 형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I Ratio와대사증후군및대사증후군각요소와의관계 이화여자대학교식품영양학과 1, 허내과 2 김정은 1 김화영 1 이윤정 1 박지은 1 최영주 2 허갑범 2 황지윤 1 Associations between ApoB/ApoA-I Ratios and Metabolic Syndrome and its Components in Patients with Type 2 Diabetes Jung Eun Kim 1, Wha Young Kim 1, Yoon Jung Lee 1, Ji Eun Park 1, Young Ju Choi 2, Kap Bum Huh 2, Ji-Yun Hwang 1 1 Department of Nutritional Science and Food Management, Ewha Womans University, 2 21C Diabetics and Vascular Research Center, Seoul, Korea Abstract Background: The Apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio (apob/apoa-i) is a powerful clinical indicator of metabolic syndrome. However, few studies have searched for an association between ApoB/ApoA-I and metabolic syndrome in Korean patients with type 2 diabetes. We investigated the relation between ApoB/ApoA-I and the risk of metabolic syndrome and its components. Methods: Subjects were 812 (424 males and 388 females) Korean patients who were being treated for type 2 diabetes at Huh's Diabetes Center in Seoul. The patients were classified into quartiles (lowest:q1- highest:q4) of ApoB/ApoA-I by gender. Anthropometric and hematological characteristics and dietary intake using a food frequency questionnaire were assessed. Results: The prevalence of metabolic syndrome in our sample was 47.9% in males and 66.5% in females. The odds ratios (OR) for metabolic syndrome and for having its components were significantly increased from Q2 to Q4 quartiles of ApoB/ApoA-I in males (OR = 5.37; 95% CI = and OR = 7.41; 95% CI = ) and females (OR = 2.57; 95% CI = and OR = 8.49; 95% CI = ). These trends withstood adjustment for age, duration of type 2 diabetes, fasting blood glucose levels, and macronutrient intake both in males (OR = 5.24; 95% CI = and OR = 7.98; 95% CI = ) and in females (OR=4.41; 95% CI = and OR = 8.29; 95% CI = ). Conclusion: ApoB/ApoA-I appeared to be independently associated with risk of having metabolic syndrome and its components in Korean patients with type 2 diabetes after adjustment for putative risk factors including macronutrient intake, a particularly important lifestyle factor for patients with type 2 diabetes. A follow-up study of this population should evaluate the mechanisms underlying the relation between ApoB/ApoA-I and metabolic syndrome and its components. (Korean Diabetes J 33: , 2009) Key words: Apolipoprotein A-I, Apolipoprotein B, Metabolic syndrome X, Type 2 diabetes mellitus 접수일자 : 월 28 일, 통과일자 : 2009 년 4 월 16 일교신저자 : 황지윤, 이화여자대학교식품영양학과, jiyunhk@gmail.com * 본연구는서울시산학연협력사업의지원에의하여이루어진것임 (10526). * 이연구에참여한연구자 ( 의일부 ) 는 2 단계 BK21 사업의지원비를받았음. 143

2 서론전세계적으로대사증후군의유병률은증가하는추세에있으며, 대사증후군과제2형당뇨병, 심혈관계질환발생의연관성으로인해대사증후군에대한관심이증가하고있다. 그원인은당뇨병자체가대사증후군및심혈관계질환의위험인자이며, 당뇨병환자에서대사증후군및심혈관계질환발생의위험인자인지질대사이상, 고혈압, 비만의비율이일반인보다높기때문이다 1,2). 최근의여러연구들에서제2형당뇨병환자의경우일반인에비해대사증후군과심혈관계질환의유병률이더높음이보고되고있다. 미국인제2형당뇨병환자의경우일반인에비해대사증후군유병률이 2배이상높았고, 심혈관계질환의상대위험도도 3배이상높았다 3,4). 우리나라의경우대사증후군의다양한판정기준에따라대사증후군유병률은 15~30% 로보고되고있다 5). National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) 판정기준을사용한국민건강영양조사의결과에따르면 1998년과 2001년에 15.7%, 14.4% 였던대사증후군유병률이 2005년 32.6% 까지증가하였다 6,7). 한국인제2형당뇨병환자도일반인에비해대사증후군의유병률이더높은것으로나타났는데, 제2형당뇨병을가진남자의경우 46.9%, 여자의경우 65.1% 의유병률을보인반면, 비슷한연령대의일반남자는 35.6%, 여자는 47.9% 의유병률을보였다 8). 대사증후군및심혈관계질환발생에영향을미치는요인은다양하다. 최근에는 apolipoprotein B와 apolipoprotein A-I의비율 (ApoB/ApoA-I) 이대사증후군및심혈관계질환과강한상관관계를보이며, 특히제2형당뇨병환자에서대사증후군및심혈관계질환발생에영향을미친다는연구결과들이발표되고있다 9-11). Apolipoprotein은지단백의단백질성분으로, 혈액내지질운반의매개체로서지단백의대사에중요한역할을한다. Apolipoprotein은혈청지질이정상인경우에도관상동맥질환의위험도를예민하게반영한다 12). 특히 ApoB는 very low-density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein, low-density lipoprotein (LDL) 을모두운반하며, ApoA-I는 high-density lipoprotein (HDL) 만운반하기때문에, ApoB/ApoA-I이 LDL-콜레스테롤보다심혈관계질환의위험을더욱잘반영할수있다고보고되고있다 13). 제2형당뇨병환자에서 Apo B와 ApoA-I 농도및 ApoB/ ApoA-I, 대사증후군및심혈관계질환발병에는유전적인요인뿐아니라식이, 운동, 흡연과같은환경적인요인들도 중요하게작용한다. 식이의경우지방대사와의밀접한관련이있으며, 특히저열량식사및식이중지방의양과종류가혈중지질, 지단백, apolipoprotein의대사및농도에영향을미치기때문에, 이들의조절이대사증후군과심혈관계질환예방및조절에중요하다고보고되고있다 14-16). 따라서 ApoB/ApoA-I은대사증후군의관계분석을위해서는제2형당뇨병환자에서중요한요소인식이또한고려해야한다. 최근의연구들이 ApoB/ApoA-I이대사증후군의주요임상지표임을밝히고있지만현재까지한국엔제2형당뇨병환자들을대상으로이와같은관계를평가한연구는미미하다. 따라서본연구에서는우리나라제2형당뇨병환자들을대상으로 ApoB/ApoA-I 과대사증후군및대사증후군각요소와의관계를연구해보고자했다. 대상및방법 1. 연구대상본연구는 2005년 10월부터 2007년 9월까지서울에위치한당뇨전문병원허내과에내원하여제2형당뇨병환자로확진된공복혈당이 126 mg/dl이거나 HbA1c가 6.5% 이상이거나당뇨병약제를사용중인 812명 ( 남 : 424명, 여 : 388명 ) 을대상으로한단면적연구로서, 과거관상동맥질환이나뇌혈관질환의병력이있는환자들은제외되었다. 조사대상자의대사증후군유병률은 NCEP-ATP III에서제시하는기준에따라정의되었다. 모든대상자들은공복시혈당이 126 mg/dl 이상인제2형당뇨병환자이므로다음의 NCEP-ATP III에서제시하는대사증후군요소별판정기준 4가지중 2가지이상을만족시키는경우대사증후군으로분류되었다. 1) 중성지방 : 150 mg/dl 이상 2) HDL-콜레스테롤 : 남자 50 mg/dl 미만, 여자 40 mg/dl 미만 3) 혈압 : 130/85 mmhg 이상또는현재고혈압약복용 4) 허리둘레 : 남자 90 cm 이상, 여자 80 cm 이상대상자들은서울임상병리검사센터에서분석한 ApoB, ApoA-I 농도를토대로성별로 ApoB/ApoA-I의사분위군으로나누어비교되었다. 이연구는연세대학교의과대학의기관생명윤리위원회의심의를통과하였고, 모든대상자로부터동의서를받았다. 144

3 김정은외 6 인 : 제 2 형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I Ratio 와대사증후군및대사증후군각요소와의관계 2. 연구방법 1) 일반사항및신체계측대상자는처음병원내원시체위, 혈액및식이섭취조사를모두받았다. 일반적특성은설문지를이용한직접면접방식으로이루어졌으며, 설문지는대상자의연령, 성, 당뇨병의이환기간및생활습관 ( 음주, 흡연, 운동여부 ) 을파악할수있도록개발되었다. 신체계측은얇은가운을입은상태에서이루어졌고, 신장은허리를곧게펴게한후선자세에서측정되었다 (Seca Inc., Hamburg, Germany). 체중과허리 -엉덩이둘레비율은 In-body 4.0 (Biospace Co. LTD, Seoul, Korea) 으로측정되었다. 허리둘레는줄자 (anthropometric tape TANITA, Seoul, Korea) 를이용하여측정되었다. 측정된신장과체중으로체질량지수 (body mass index: BMI, kg/m 2 ) 를산출하였다. 2) 혈액성분검사및혈압측정혈액은 12시간공복상태에서채혈한후, 3,000 rpm에서 20분간원심분리 (Hanil Science Industrial Co. LTD, Seoul, Korea) 하여분석할때까지 -80 C deep-freezer에서보관되었다. 공복혈당, 총콜레스테롤, 중성지방, HDL-콜레스테롤은자동혈액분석기 (COBAS MIRA, Roche, Switzerland) 를이용하여분석되었고, LDL-콜레스테롤은 Friedewald 공식으로산출되었고, 동맥경화지수 (Atherogenic index, AI) 는 Lauer 공식으로산출되었다 : LDL-콜레스테롤 = 총콜레스테롤 ꠏ HDL-콜레스테롤 ꠏ ( 중성지방 / 5) 동맥경화지수 = ( 총콜레스테롤 ꠏ HDL-콜레스테롤 ) / HDL-콜레스테롤당화혈색소농도 (Hemoglobin A1c) 는 HLC-723 G7 (Tosoh Co., Tokyo, Japan) 을이용하여분석되었고, 인슐린, C-peptide, ApoB, ApoA-I, CRP 분석은서울임상병리검사센터에서수행되었다. 혈중 TNF-α, IL-6, 아디포넥틴 (Quantikine, R&D Systems Inc., Minneapolis, MN,) 은항체에효소를결합시켜항원 -항체반응을확인하는 Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) 를사용하여 ELISA reader (Spectra max 340 PC; Molecular Devices, Palo Alto, CA) 로측정되었다. 인슐린저항성지표로는인슐린내성검사 (Insulin tolerance test) 결과인 K ITT index (%/min) 를사용하였다. 12시간공복상태인대상자들에게인슐린 (Humulin, RI 0.11 U/kg body weight, Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN) 을투여한후 0, 3, 6, 9, 12, 15분에채혈하여혈중포도당농도를측정하였다. 측정된포도당농도 를자연로그로변환시킨뒤, 3, 6, 9, 12, 15분에서얻어지는수치들을사용해 regression line의기울기를계산하였다. 이로부터기저혈당이반으로떨어지는 t 1/2 를구한후, 다음의공식을통해 K ITT 값을구하였다 : K ITT = / t 1/2 100 (%/min). K ITT 값이낮을수록, 인슐린에대한민감도가떨어짐을의미한다. 혈압은 10분이상안정상태를유지한후, 자동혈압측정기 (Biospace Co, Seoul, Korea) 를사용하여우측상환에서측정되었다. 3) 식이섭취조사식이섭취조사는훈련받은영양사에의해식품섭취빈도조사지를이용하여이루어졌다. 3일간의 24시간회상법결과와비교하여타당도가검증된식품섭취빈도조사지는총 144개의항목, 총 9개구간으로구성되었다 17). 1회섭취량은음식에대한기준섭취량을보통으로, 그양의 0.5배이하는더적음, 1.5배이상인경우는더많음으로제시되었다. 식품섭취빈도조사지를통한 1일영양소섭취량은 CAN 프로그램 (Computer Aided Nutritional analysis program for professionals ver. 2.0, 한국영양학회, Seoul, Korea) 으로분석되었다. 3. 통계처리및분석본연구의수집된모든자료는 SAS 9.1 software (SAS Inc., Cary, NC) 를이용하여, 연속변수는평균및표준편차또는표준오차로, 명목변수는빈도수와 % 로산출되었다. ApoB/ApoA-I 값은사분위로나누어서분석했는데이이유는 ApoB/ApoA-I의 cut-off point가아직정확하게알려지지않았고본연구의목적이 ApoB/ApoA-I의한단위증가에따른차이보다는상대적인크기의증가에따른변수들의차이를보기위해서이기때문이었다. ApoB/ApoA-I 사분위군 (Q1-Q4) 간의평균차이는분산분석 (one-way ANOVA) 을이용하여분석된후, Duncan's multiple range test로사후검증되었다. ApoB/ApoA-I 사분위군간빈도수차이는 χ 2 -test로검증되었다. ApoB/ApoA-I 사분위군에따른대사증후군유병률및대사증후군각요소별 odds ratio (OR) 는로지스틱회귀분석으로산출되었다. 다중로지스틱회귀분석의보정변수로는대사증후군의독립적인위험인자인연령, 당뇨병이환기간, 공복혈당및다량영양소중남자에서유의적으로차이가난열량과여자에서만유의적으로차이가난지방을각각의남녀모델에사용했다. 대사증후군여부에따른독립변수의경향성을알아보기위해 likelihood ratio test for trend를하였다. 145

4 결과 1. 대상자의일반적특성조사대상자들의평균 ApoB/ApoA-I은남자 0.83, 여자 0.79이었다. 남자의평균연령은 54.3세, 평균당뇨병이환기간은 7.7년, 여자의평균연령은 58.3세, 평균당뇨병이환기간은 8.7년이었다. 대사증후군의유병률은남자 47.9%, 여자 66.5% 로여자에서높게나타났다. 각성별로 ApoB/ApoA-I 사분위로구분하여분석한결과, 남녀모두 ApoB/ApoA-I 은사분위값이증가할수록커졌다 (P ). 남자에서만 ApoB/ApoA-I 사분위군간당뇨병이환기간이달랐는데, Q4에서 Q1과 Q2보다당뇨유병기간이짧았다 (P = ). 남녀모두, ApoB/ApoA-I의 Q1에서 Q4로갈수록대사증후군유병률이유의적으로증가하였다 (P ). 혈중 ApoB의농도역시남녀모두 Q1에서 Q4로갈수록 유의하게증가했고, 혈중 ApoA-I의농도는유의하게감소했다 (P ). 당뇨병의가족력및당뇨병, 고혈압, 이상지혈증치료를위한약물복용비율등은각군간유의한차이가없었다 (Table 1). 2. 신체계측치및혈액성분양상대상자들의신체계측치와혈액성분양상은대사증후군요소및관련요소로나누어 Table 2에제시하였다. 대사증후군요소를보면남녀의평균허리둘레는각 85.0 cm, 79.8 cm이었고남자는 Q1, Q2에비해 Q3과 Q4에서유의적으로높게 (P = ), 여자는 Q1에비해 Q2, Q3, Q4 에서유의적으로높게나타났다 (P = ). 혈중지질성분의경우남녀모두 ApoB/ApoA-I이커질수록중성지방의농도는유의적으로증가했고 HDL-콜레스테롤은유의적으로감소하였다 (P ). 혈압의경우남자는 Q3군에서 Table 1. General characteristics of subjects (N = 812) Male All Quartiles of ApoB/ApoA-I P n = 424 Q1, n = 106 Q2, n = 106 Q3, n = 106 Q4, n = 106 ApoB/ApoA ± ± 0.08 a* 0.71 ± 0.04 b 0.89 ± 0.06 c 1.20 ± 0.20 d ApoB, g/l ± ± 17.0 a 95.6 ± 17.4 b ± 18.1 c ± 27.1 d ApoA-1, g/l ± ± 27.5 a ± 21.6 b ± 18.5 c ± 19.2 d Age, y 54.3 ± ± ± ± ± Duration of diagnosed DM, y 7.7 ± ± 7.2 a 8.9 ± 8.8 a 7.0 ± 6.9 ab 6.5 ± 7.5 b Family history of DM, n (%) 217 (51.3) 48 (45.3) 57 (53.8) 61 (58.1) 51 (48.1) Metabolic syndrome, n (%) 203 (47.9) 27 (25.5) 34 (32.1) 66 (62.3) 76 (71.7) Medication use, n (%) Diabetes 282 (66.5) 80 (75.5) 74 (69.8) 61 (57.6) 67 (63.2) Hypertension 92 (21.7) 25 (23.6) 17 (16.0) 25 (23.6) 25 (23.6) Dyslipidemia 67 (15.8) 19 (17.9) 19 (17.9) 15 (14.2) 14 (13.2) Female All Quartiles of ApoB/ApoA-I P n = 388 Q1, n = 97 Q2, n = 97 Q3, n = 97 Q4, n = 97 ApoB/ApoA ± ± 0.10 a 0.68 ± 0.05 b 0.86 ± 0.05 c 1.16 ± 0.25 d ApoB, g/l ± ± 20.3 a 93.8 ± 15.3 b ± 22.0 c ± 25.8 d ApoA-1, g/l ± ± 30.5 a ± 20.0 b ± 26.5 b ± 25.0 c Age, y 58.3 ± ± ± ± ± Duration of diagnosed DM, y 8.7 ± ± ± ± ± Family history of DM, n (%) 205 (53.1) 46 (47.4) 52 (54.2) 56 (57.7) 51 (53.1) Metabolic syndrome, n (%) 258 (66.5) 38 (39.2) 66 (68.0) 72 (74.2) 82 (84.5) Medication use, n (%) Diabetes 303 (78.1) 72 (74.2) 80 (82.5) 79 (81.4) 72 (74.2) Hypertension 111 (28.6) 34 (35.1) 33 (34.0) 21 (21.7) 23 (23.7) Dyslipidemia 88 (22.7) 22 (22.7) 24 (24.7) 23 (23.7) 19 (19.6) Values are means ± SD or n (%). Calculated using one-way ANOVA test or a χ 2 test. * abcd Values with different alphabets are significantly different among the four quartile groups by Duncan's multiple range test: P < ApoB/ApoA-1, Apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio; DM, diabetes mellitus. 146

5 김정은외 6 인 : 제 2 형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I Ratio 와대사증후군및대사증후군각요소와의관계 Table 2. Anthropometric and hematological characteristics of subjects (N = 812) Male All n = 424 Quartiles of ApoB/ApoA1 Q1, n = 106 Q2, n = 106 Q3, n = 106 Q4, n = 106 Metabolic syndrome components Waist circumference, cm 85.0 ± ± 0.8 a* 83.6 ± 0.8 a 86.2 ± 0.7 b 87.0 ± 0.8 b HDL-C, mg/dl 47.3 ± ± 1.4 a 49.6 ± 1.1 b 44.2 ± 0.8 c 38.7 ± 1.0 d Triglyceride, mg/dl ± ± 5.5 a ± 9.0 b ± 7.6 c ± 14.7 d Blood pressure, mm Hg Systolic ± ± 1.8 a ± 1.6 a ± 1.7 b ± 1.7 a Diastolic 86.0 ± ± 1.1 a 84.6 ± 1.1 a 89.2 ± 1.2 b 85.7 ± 1.1 a Variables related to metabolic syndrome BMI, kg/m ± ± 0.3 a1) 24.1 ± 0.3 ab 24.9 ± 0.2 b 25.2 ± 0.3 b WHR 0.91 ± ± 0.0 a 0.91 ± 0.0 a 0.92 ± 0.0 b 0.92 ± 0.0 b Total-C, mg/dl ± ± 2.8 a ± 2.9 b ± 2.8 c ± 3.9 d LDL-C, mg/dl ± ± 2.0 a ± 2.4 b ± 2.5 c ± 3.4 d HbA1c, % 8.4 ± ± 0.2 a 8.3 ± 0.2 a 7.9 ± 0.2 a 9.2 ± 0.2 b Insulin, ng/dl 8.1 ± ± ± ± ± K ITT, %/min 2.05 ± ± 0.1 a 2.15 ± 0.1 a 2.08 ± 0.1 a 1.76 ± 0.1 b AI 3.2 ± ± 0.1 a 2.7 ± 0.1b 3.5 ± 0.1 c 4.5 ± 0.1 d hscrp, mg/dl 2.21 ± ± 0.7 a 1.54 ± 0.2 a 1.91 ± 0.4 a 3.61 ± 1.0 b TNF-α, pg/ml 1.24 ± ± ± ± ± IL-6, pg/ ml 1.86 ± ± 0.2 a 1.98 ± 0.3 ab 1.84 ± 0.2 ab 2.16 ± 0.3 b Adiponectin, μg/ml 4.52 ± ± 0.5 a 4.69 ± 0.5 b 3.69 ± 0.5 b 3.49 ± 0.5 b Female All n = 388 Quartiles of ApoB/ApoA1 Q1, n = 97 Q2, n = 97 Q3, n = 97 Q4, n = 97 Metabolic syndrome components Waist circumference, cm 79.8 ± ± 0.8 a 79.8 ± 0.9 b 80.9 ± 0.7 b 81.6 ± 0.7 b HDL-C, mg/dl 52.4 ± ± 1.7 a 51.6 ± 1.1 b 49.8 ± 1.2 c 43.3 ± 1.1 d Triglyceride, mg/dl ± ± 6.9 a ± 7.6 b ± 9.2 c ± 10.4 c Blood pressure, mm Hg Systolic ± ± 2.1 a ± 1.8 ab ± 2.0 b ± 1.9 b Diastolic 83.5 ± ± 1.3 a 82.7 ± 1.0 a 85.2 ± 1.2 b 84.1 ± 1.3 ab Variables related to metabolic syndrome BMI, kg/m ± ± 0.3 a 24.3 ± 0.4 b 24.5 ± 0.3 b 25.0 ± 0.3 b WHR 0.91 ± ± 0.0 a 0.91 ± 0.0 b 0.91 ± 0.0 b 0.92 ± 0.0 b Total-C, mg/dl ± ± 3.3 a ± 10.5 b ± 4.2 c ± 4.0 d LDL-C, mg/dl ± ± 2.6 a ± 2.6 b ± 3.4 c ± 3.5 d HbA1c, % 8.5 ± ± 0.2 a 8.0 ± 0.2 a 8.6 ± 0.2 ab 9.0 ± 0.2 b Insulin, ng/dl 9.1 ± ± ± ± ± K ITT, %/min 2.07 ± ± 0.1 a 2.17 ± 0.1 a 2.03 ± 0.1 ab 1.80 ± 0.1 b AI 3.0 ± ± 0.1 a 2.60 ± 0.1 b 3.28 ± 0.1 c 4.41 ± 0.1 d hscrp, mg/dl 1.88 ± ± 0.1 a 1.54 ± 0.2 a 1.70 ± 0.2 a 3.47 ± 1.0 b TNF-α, pg/ml 1.10 ± ± 0.0 a 1.09 ± 0.1 b 1.12 ± 0.1 b 1.27 ± 0.1 b IL-6, pg/ ml 1.55 ± ± ± ± ± Adiponectin, μg/ml 6.93 ± ± 1.0 a 6.81 ± 0.6 b 6.41 ± 0.6 b 5.41 ± 0.5 b Values are means ± SE. Calculated using one-way ANOVA test. * abcd Values with different alphabets are significantly different among the four quartile groups by Duncan's multiple range test: P < AI, atherogenic index; BMI, body mass index; HDL-C, high density lipoprotein-cholesterol; hscrp, highly sensitive C-reactive protein; IL-6, interleukin-6; LDL-C, low density lipoprotein-cholesterol; TNF-α, tumor necrosis factor-α; Total-C, total-cholesterol; WHR, waist-hip ratio. P P 147

6 유의적으로높았으며 (P = , P = ), 여자의경우 Q3, Q4군에서유의적으로높았다 (P = , P = ). 대사증후군관련요소의신체계측치의경우, 남자의평균체질량지수, 허리- 엉덩이둘레비율은 24.5 kg/m 2, 0.91로조사되었으며 Q1에비해 Q3, Q4에서유의적으로높게나타났다 (P = , P = ). 여자의평균체질량지수, 허리- 엉덩이둘레비율은 24.2 kg/m 2, 0.91이었으며 Q1에비해 Q2-Q4에서유의적으로높게나타났다 (P = , P = ). 혈중지질성분을각군별로비교한결과남자, 여자의혈중총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤농도는 ApoB/ApoA-I이커질수록유의하게증가하였다 (P < ). 각군의혈당조절기능을분석한결과남녀모두 Q4에서다른군에비해당화혈색소수치가유의적으로높았고 (P, P = ), K ITT 값은유의적으로낮았다 (P = , P = ). 주요심혈관계질환지표인동맥경화지수는남녀모두 Q1에서 Q4로갈수록유의하게증가했다 (P ). 염증관련지표에서는남자의경우 Q4 에서 CRP (P = ), IL-6 (P = ) 농도가, 여자의 경우 Q4에서 CRP (P = ) 농도가 Q1에비해유의하게높았다. 여자의경우 TNF-α의농도가 Q2-Q4에서 Q1보다유의적으로높았다 (P = ). 아디포넥틴농도는남녀모두 Q1이 Q2-Q4 비해유의하게높았다 (P = , P = ). 3. 식이섭취식품섭취빈도조사지를이용하여조사한대상자들의에너지, 탄수화물, 단백질, 지방등의다량영양소섭취수준은 Fig. 1에제시되었다. 남자의경우총에너지의섭취량이 Q4에서 Q1에비해유의하게높았고 (P = ) 여자의경우총에너지섭취량에있어서는각군간차이가없었으나, Q4가 Q1에비해지방의섭취량이유의적으로낮았다 (P = ). 칼슘섭취량은 Q1 (409.6 mg) 에서다른세군 (Q2:369.5 mg, Q3:363.3 mg, Q4:348.1 mg) 에비해유의적으로높았다 (P = ) (data not shown). Fig. 1. Daily average macronutrient intakes of male (A) and female (B) subjects. Upper figures for energy intake and lower figures for carbohydrate, protein, and fat intakes. P-values indicate statistical differences among four quartile groups from one-way ANOVA test ab Values with different alphabets are significantly different among the four quartile groups in same gender by Duncan's multiple range test: P <

7 김정은외 6 인 : 제 2 형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I Ratio 와대사증후군및대사증후군각요소와의관계 4. 대사증후군및대사증후군요소별 OR ApoB/ApoA-I 사분위값에따른대사증후군및공복혈당을제외한대사증후군요소별 crude OR을분석한결과 (Table 4), ApoB/ApoA-I의 Q3와 Q4에서 Q1에비해대사증후군의 OR이유의하게증가하였다 ( 남자, OR = 5.37; 95% CI = and 7.41; ; 여자, 2.57; Table 3. OR and 95% CI for the metabolic syndrome and its components according to quartiles of ApoB/ApoA-I Male Quartiles according to ApoB/ApoA-I Q1 (n = 106) Q2 (n = 106) Q3 (n = 106) Q4 (n = 106) Likelihood ratio test for trend MetS Crude (0.86, 2.73) (2.98, 9.65) (4.04, 13.6) Adjusted (0.80, 2.90) (2.80, 9.24) (4.09, 15.6) BP Crude (0.38, 0.96) (0.79, 2.01) (0.81, 2.02) Adjusted (0.66, 1.79) (1.54, 4.19) (0.82, 2.26) TG Crude (1.06, 2.72) (2.42, 6.38) (5.29, 14.5) Adjusted (1.16, 3.20) (2.73, 7.63) (4.84, 14.3) HDL Crude (2.07, 5.43) (4.86, 13.3) (11.7, 33.9) Adjusted (1.36, 3.77) (4.29, 9.37) (10.1, 31.9) WC Crude (0.67, 1.69) (1.22, 3.12) (1.21, 3.10) Adjusted (0.67, 1.84) (1.23, 3.33) (1.17, 3.25) Female Quartiles according to ApoB/ApoA-I Q1 (n = 97) Q2 (n = 97) Q3 (n = 97) Q4 (n = 97) Likelihood ratio test for trend MetS Crude (0.93, 3.88) (1.28, 5.15) (4.28, 16.8) Adjusted (1.84, 6.81) (2.26, 8.61) (3.85, 17.8) BP Crude (0.73, 1.92) 1.25 (0.77, 2.04) 1.87 (1.14, 3.05) Adjusted (0.95, 2.70) (1.06, 3.03) (1.03, 3.01) TG Crude (0.98, 2.60) (1.70, 4.59) (3.95, 11.1) Adjusted (1.59, 4.59) (2.70, 7.95) (3.46, 10.6) HDL Crude (1.66, 4.51) (2.53, 6.97) (11.6, 35.1) Adjusted (2.83, 8.53) (4.65, 14.4) (12.6, 42.9) WC Crude (0.74, 1.97) (0.92, 2.44) (1.85, 5.01) Adjusted (0.65, 1.76) 1.91 (1.16, 3.13) 2.02 (1.22, 3.36) Calculated using a logistic regression analysis. Adjusted for age, duration of diabetes mellitus, fasting blood glucose levels, and macronutrient intake (energy for males and fat for females). ApoB/ApoA-1, Apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio; BP, blood pressure; HDL, high density lipoprotein; MetS, metabolic syndrome; TG, triglyceride; WC, waist circumference. 149

8 and 8.49; ). 남녀모두혈압 ( 남자 P trend = ; 여자 P trend = ), 중성지방 ( 남녀모두 P trend <0.0001), 허리둘레 ( 남자 P trend = ; 여자 P trend ) 가기준치를초과할 OR도 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록유의하게증가하였다. 남녀모두 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록 HDL-콜레스테롤의기준치를못미칠 OR이유의하게증가하였다 (P trend ). 이러한경향은연령, 당뇨유병기간, 공복혈당, 다량영양소섭취량 ( 남자 : 에너지, 여자 : 지방 ) 을보정한후에도변함이없었다. ApoB/ApoA-I의 Q3와 Q4에서 Q1에비해대사증후군의 OR이유의하게증가하였다 ( 남자, OR = 5.24; 95% CI = and 7.98; ; 여자, 4.41; and 8.29; ). 남녀모두혈압 ( 남자 P trend ; 여자 P trend = ), 중성지방 ( 남녀모두 P trend ), 허리둘레 ( 남자 P trend ; 여자 P trend = ) 가기준치를초과할 OR도 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록유의하게증가하였다. 남녀모두 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록 HDL-콜레스테롤이남자 50 mg/dl 미만, 여자 40 mg/dl 미만일 OR이유의하게증가하였다 (P trend ). 고찰최근 ApoB/ApoA-I는당뇨병및대사증후군, 심혈관계질환의주요임상지표로발표되고있으며 ApoB/ApoA-I 및 non-hdl 콜레스테롤은제 2형당뇨병환자의대사증후군과심혈관계질환발병과밀접한관련이있는인자이다 9-11,18,19). 본연구결과제2형당뇨병환자중에서도 ApoB/ApoA-I가큰사람들이 ApoB/ApoA-I가낮은사람들에비해대사증후군및심혈관계질환의위험인자 ( 비만, 고혈압, 동맥경화지수, 염증지표등 ) 의위험이높았는데, 이는 ApoB/ApoA-I 가사우디아라비아의제2형당뇨병환자의대사증후군발병과밀접한관련이있다고보고한 Alfadda 등의연구와 11) 미국인제2형당뇨병남자환자에서 non-hdl 콜레스테롤과 ApoB가심혈관계질환의주요예측인자라고보고한바있는 Jiang 등의선행연구결과들을 18) 뒷받침한다. 본연구에서, 이미보고된바와같이 10,20), 남녀모두에서 ApoB/ApoA-I 값이증가할수록대사증후군의유병률도유의하게증가하는경향을보였으며연령, 당뇨유병기간, 공복혈당, 다량영양소섭취량등의다른대사증후군위험요인을보정한후에도같은경향을보였다 ( 남녀보정전후모두 P trend < ). 또한, 보정전과후, 남녀모두에서 ApoB/ApoA-I 의 Q3와 Q4에서 Q1에비해대사증후군의 OR이유의하게증가했고, ApoB/ApoA-I의평균이남자 Q3에서 0.89, Q4 에서 1.20, 여자 Q3에서 0.86, Q4에서 1.16인것으로보아, 대사증후군의유무가 ApoB/ApoA-I 0.90를기준으로나뉜다는연구결과 21) 를뒷받침했다. 또한대사증후군요소별 OR도남자의경우혈압, 중성지방, 허리둘레가기준치를초과할 OR도 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록유의하게증가하는경향을보였고, 여자의경우, 중성지방, 허리둘레가기준치를초과할 OR이 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록유의하게증가하는경향을보였으며, 남녀모두 ApoB/ApoA-I 사분위값이증가할수록 HDL-콜레스테롤의기준치를못미칠 OR이유의하게증가하였다. 이는대사증후군각요소도 ApoB/ApoA-I과유의한상관관계를가진다는연구결과들과일치하였다 10,20,21). 비만특히복부비만은혈중지단백과 ApoB/ApoA-I을결정하는요소인 ApoB와밀접한관련이있다 10,11,22,23). 복부의내장지방에서분비되는 non-esterified 지방산은간으로가서 VLDL을형성하며이렇게형성된 VLDL은혈중지단백과 apolipoprotein를만든다 24). Woo 23) 는한국성인에서복부비만의지표인복강내지방의면적과혈중지단백과밀접한관련이있다고보고한바있다. 본연구에서는남자에서는 ApoB/ApoA-I의 Q3, Q4군에서여자의경우 Q2-Q4 군에서허리둘레, 허리-엉덩이둘레비율이유의적으로높았고, 이는 ApoB/ApoA-I가높을수록허리둘레, 허리-엉덩이둘레비율이증가한다는연구결과들과일치했다 10,11). 또한, 대사증후군의요소중하나인허리둘레로측정된복부비만의 OR 역시 ApoB/ApoA-I 값이증가할수록유의적으로증가하였다. ApoB/ApoA-I가높은군에서혈중지질성상중에서대사증후군의요소인중성지방의농도가유의적으로높았고 HDL-콜레스테롤농도가유의적으로낮았다. 이외에도총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤및동맥경화지수의농도가높았다. 이러한현상은이상지질혈증의대표적인특징으로 ApoB/ApoA-I이이들의혈중수준과밀접한관련이있다는여러연구결과들과일치한다 9-11). 또한 ApoB/ApoA-I이증가할수록 ApoB 농도는높았고 ApoA-I의농도가낮았다. Sattar 등은 ApoB의경우 LDL-콜레스테롤에비해심혈관계질환과더밀접한관련이있다고했으며 22) NCEP-ATP III를사용한연구에서도 ApoB의조절이혈중지질농도의치료에효과적이라고보고하였다. 혈당기능의경우 ApoB/ApoA-I이가장큰군에서당화혈색소수준이높았으 150

9 김정은외 6 인 : 제 2 형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I Ratio 와대사증후군및대사증후군각요소와의관계 며인슐린저항성이컸다. Sniderman 등은인슐린저항성이복부지방의분해를촉진하는일련의과정을거쳐혈중 ApoB의농도를증가시킨다고보고함으로서 20), ApoB와인슐린저항성은서로양쪽성으로작용한다고제시하였다. ApoB의경우염증반응과밀접한관련이있는데 22,25), 염증관련지표를분석한결과 hscrp, TNF-α, IL-6는 ApoB/ApoA-I가가장큰군에서유의하게높았고아디포넥틴농도는 ApoB/ApoA-I가가장큰군에서유의적으로낮았다. 제2형당뇨병환자의경우인슐린저항성이커인슐린신호전달체계가차단되고염증반응이활성화됨으로써, 염증지표인 hscrp, TNF-α, IL-6의증가및아디포넥틴감소에의해대사증후군및심혈관계질환의위험이높아진다고보고된바있다 20,26,27). Mehdi 등의연구에서체내염증지표인 hscrp는 ApoB, ApoB/ApoA-I 및대사증후군의요소들과상호작용하여관상동맥질환의위험을가중시킨다고보고되었다 28). Smith 등은높은 ApoB, ApoB/ApoA-I은지방조직에서분비되는호르몬, 특히렙틴 (leptin) 과아디포넥틴분비를감소시킴으로비만에영향을미치며특히 Asian Indian과코카시안남자, 여자모두에서혈중아디포넥틴농도가 ApoB, ApoB/ApoA-I과유의한음의상관관계가있고이는심혈관계질환발병과밀접한관련이있음을제시하였다 29). 본연구역시 ApoB/ApoA-I이가장큰군에서염증관련지표등이높았음을보여줌으로서이군에속한사람들이향후심혈관계질환발병의위험이크다는것을시사했다. 영양소섭취수준의경우여자군은남자군과다른양상을나타내었는데, 남자대상자의경우총에너지섭취량이 Q4 에서 Q1에비해유의하게높았다. 여자대상자의경우, 총에너지섭취량에있어서는각군간차이가없었으나, Q4가 Q1에비해지방섭취량은유의적으로낮았다. 탄수화물섭취량은증가하는경향을단백질섭취량은감소하는경향을보였으나유의하지는않았다. Kim 등과 Yang 등의연구는한국인제2형당뇨병환자의경우높은탄수화물섭취와낮은단백질, 지방섭취를대사증후군발병과관련한식이위험요인으로제시했다 8,30). 또한 Yu 등은제2형당뇨병환자에서 ApoB/ApoA-I이탄수화물섭취량과는유의한양의상관관계, 지방의섭취량과는유의한음의상관관계를나타낸다고보고하였다 31). 이외한국인제2형당뇨병환자를대상으로이와같은혈중 ApoB, ApoA-I 농도나 ApoB/ApoA-I 과관련한식이위험요인을분석한연구는거의없으며일부연구에서저열량식사및식이중지방의양과종류와혈중지질농도및지질대사의관련성을제시하고있다 14-16). Parenti 등은 8주간의저열량식이제공이혈중지질수준을 개선시켰다고보고하였으며 14), Watts 등은대사증후군을가진대상자에게 phytosterols과 fish oil을보충하였을때 phytosterols의보충은효과가없었던반면 fish oil의보충은 ApoB, ApoA의대사에영향을미쳐대사증후군의개선에효과가있다고제시하였다 15). Matthan 등은혈중콜레스테롤농도가높은여성에게대두유 ( 불포화지방 ), 마가린 ( 경화지방 ), 버터 ( 포화지방 ) 의비율을달리한식이를제공하였을때포화지방과경화지방의비율이높은식이가불포화지방의비율이높은식이보다 ApoA-I 수준과 pool size는낮은반면 LDL과 ApoB의수준과 pool size는유의적으로높았다고보고하였다 16). 그러나이연구들이한국인을대상으로한연구가아니므로한국인혹은한국인제2형당뇨병환자에게적용을위해서는더많은연구가이루어져야할것이다. 또한 ApoB/ApoA-I 과대사증후군및대사증후군각요소와의 OR을연구한결과, ApoB/ApoA-I과영양소섭취수준은관련이있었지만, 그러한식이수준이 ApoB/ApoA-I 과대사증후군및대사증후군각요소와의관계에는영향을미치지는않았다. 본연구의식이가 1년간의식이섭취량을반영한식품섭취빈도조사지에의한결과이기는하지만, 식이의영향은단기간에평가하기는어렵다. 따라서식이와 ApoB/ApoA-I과의관계, 또한식이가 ApoB/ApoA-I과대사증후군및대사증후군각요소와의관계에미치는영향을보기위해서는향후장기간의식사섭취량을고려한평가가이루어져야할것이다. 결론적으로한국인제2형당뇨병환자중에서도 ApoB/ ApoA-I이큰사람들이작은사람들에비해대사증후군의각요소및대사증후군의유병률이높았다. 따라서한국인제2형당뇨병환자의대사증후군의예방및관리를위해임상적지표로서 ApoB/ApoA-I을측정및관리하는것은필요할것이라사료된다. 또한제2형당뇨병환자중대사증후군을가진사람에게서향후당뇨합병증발병위험이더높으므로대사증후군및심혈관계위험요인을반영하는 ApoB/ApoA-I는당뇨병합병증예방을위한임상적인지표로서의미가있을것이라생각된다. 하지만본연구에서는스타틴이나 fibrate 등의지질강하제나생선유등의식이보충제등이혈중지질에미치는잠재적인영향을보정하지못했다. 하지만지질강하제를사용하는사람들의비율이각군마다유사했고통계적으로유의하게차이가나지않았으므로이를통한효과가결과에큰영향을미치지않았을것이라사료된다. 그러나후속연구에서이러한지질강하제나식이보충제에대한효과를평가하는것이필요할것이라생각된다. 본연구에서 ApoB/ApoA-I이증가할수록대사증후 151

10 군및대사증후군각요소의위험도가증가했지만, 횡단연구인본연구의특성상원인결과를규명하기는어렵다. 따라서 ApoB/ApoA-I과대사증후군및대사증후군각요소의위험도에대한정확한평가를위한전향적연구가필요할것으로사료된다. 또한대사증후군위험과관련된 ApoB/ApoA-I의 cut-off point에대한연구역시필요하다고생각된다. 본연구는서울의당뇨전문병원한곳을내원한제2형당뇨병환자들만을대상으로한연구이므로본연구의결과를한국인제2형당뇨병환자전체에적용시키기에는무리가있으므로타당뇨전문병원에서의추가적인연구가필요하다고생각된다. 요약연구배경 : Apolipoprotein B/apolipoprotein A-I 비율 (ApoB/ ApoA-I) 은대사증후군의중요한임상적지표이다. 하지만, 한국인제2형당뇨병환자들을대상으로 ApoB/ApoA-I과대사증후군의관련성을살펴본연구는미미하다. 따라서본연구에서는 ApoB/ApoA-I과 ApoB/ApoA-I 사분위에따른대사증후군및대사증후군각요소별위험도를보았다. 방법 : 대상자는서울의당뇨병전문클리닉허내과를방문한제2형당뇨병환자 812명 ( 남자 424명, 여자 388명 ) 이다. 이들을성별로 ApoB/ApoA-I의사분위에따라네군으로나누었다 ( 가장낮은군 :Q1-가장높은군 :Q4). 체위, 혈액성상및식품섭취빈도조사지를통한식이섭취량이측정되었다. 결과 : 대사증후군의유병률은남자 47.9%, 여자 66.5% 였다. 대사증후군과대사증후군의각위험요소에대한 OR은남녀모두 ApoB/ApoA-I의 Q2에서 Q4로갈수록유의하게증가했다 ( 남자 : OR = 5.37; 95% CI = and OR = 7.41; 95% CI = ; 여자 : OR = 2.57; 95% CI = and OR = 8.49; 95% CI = ). 이러한경향은남녀모두에서연령, 당뇨유병기간, 공복혈당, 대량영양소를보정한후에도변하지않았다 ( 남자 : OR = 5.24; 95% CI = and OR = 7.98; 95% CI = ; 여자 : OR = 3.54; 95% CI = , OR=4.41; 95% CI = , and OR = 8.29; 95% CI = ). 결론 : 본연구에서는당뇨병환자에서가장중요한인자중하나인다량영양소섭취량을포함한대사증후군의위험요인을보정하기전과후모두 ApoB/ApoA-I이증가할수록대사증후군및대사증후군각요소의위험도가증가했다. 향후, ApoB/ApoA-I 증가와대사증후군및대사증후군각요소의위험도에대한정확한평가를위해 ApoB/ApoA-I과 관련한식이위험요인에대한전향적인연구가필요할것으로사료된다. 참고문헌 1. Beach KW, Stransness DE Jr: Arteriosclerosis obliterans and associated risk factors in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 29:882-8, Krolewski AS, Kosinski EJ, Warram JH, Leland OS, Busick EJ, Asmal AC: Magnitude and determinations of coronary artry disease in juvenile onset, insulin dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 59:750-5, Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM: NCEP-definedmetabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50years and older. Diabetes 52:1210-4, Wilson PW, D Agostino RB, Parise H, Sullivan L, Meigs JB: Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 112: , Park HS, Park CY, Oh SW, Yoo HJ: Prevalence of obesity and metabolic syndrome in Korean adults. Obes Rev 9:104-7, Park HS, Kim SM, Lee JS, Lee J, Han JH, Yoon DK, Baik SH, Choi DS, Choi KM: Prevalence and trends of metabolic syndrome in Korea: Korean National Health and Nutrition Survey Diabetes Obes Metab 9:50-8, Korea Institute of Health and Social Affairs: The Third Korea National Health and Nutrition examination survey (KNHANES Ⅲ), Korea, Korea Ministry of Health and Welfare, Seoul, Kim WY, Kim JE, Choi YJ, Huh KB: Nutritional risk and metabolic syndrome in Korean type 2 diabetes mellitus. Asia Pac J Clin Nutr 17:47S-51, Walldius G, Jungner I, Holme I, Astveit AH, Kolar W, Steiner E: High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction(amoris study): a prospective 152

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