Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2005;35:362-368 ISSN 1738-5520 c 2005, The Korean Society of Circulation 급성 심근경색증 환자에서 일차적 관동맥 중재술 시행 전에 사용한 Tirofiban과 저용량 Alteplase 병합 투여의 ST 분절 상승 소실, TIMI 혈류 및 단기 임상 경과에 미치는 영향 순천 성가롤로병원 내과, 1 전남대학교 의과대학 전남대학교병원 심장센터 2 1 김상필 1 조장현 1 채동렬 1 염상민 1 전원정 1 김수현 오영상 1 양혁승 1 김동한 1 배 2 열 1 김준영 1 정명호 The Effect of Primary Percutaneous Coronary Intervention after the Administration of Tirofiban Alone or Tirofiban Combined with Low dose Alteplase in Patients with Acute Myocardial Infarction on ST Elevation Resolution, TIMI Flow and Short-Term Clinical Outcomes Sang Pil Kim, M.D. 1, Jang Hyun Cho, M.D. 1, Dong Ryeol Chae, M.D. 1, Sang Min Yeom, M.D. 1, Won Jung Jeon, M.D. 1, Su Hyun Kim, M.D. 1, Young Sang O, M.D. 1, Hyuk Seung Yang, M.D. 1, Dong Han Kim, M.D. 1, Yeol Bae, M.D. 1, Joon Young Kim, M.D. 1 and Myung Ho Jeong, M.D. 2 1 Department of Internal Medicine, St. Carollo Hospital, Sunchon, 2 The Heart Center of Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea ABSTRACT Background and Objectives:The combination of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and a low dose thrombolytic agent may produce early Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 3 flow and a high rate of ST elevation resolution in an ST elevation acute myocardial infarction (STEMI). The clinical effect of tirofiban combined with low dose alteplase, prior to primary percutaneous coronary intervention (PCI) in STEMI, were evaluated on the ST elevation resolution, TIMI flow and 30-day clinical outcomes. Subjects and Methods:Following aspirin, clopidogrel and standard heparin, 45 patients with STEMI were randomized into 2 groups; tirofiban administration (Group I; n=23, 64±10 years; 15 male) or combined administration of tirofiban with 40 mg alteplase prior to primary PCI (Group II; n=22, 59±11 years; 19 male). The pre- and post-interventional TIMI flow grades, ST elevation resolution and bleeding complications were compared between the two groups. The major adverse cardiac events (MACE) were compared between the two groups during 30-days of clinical follow-up. Results: Group II had a higher pre-interventional TIMI flow (TIMI flow 2: 34.8% vs. 90.9%, p<0.0001) and rate of ST elevation resolution (49.0±27.8% vs. 66.6±27.2%, p=0.045) than Group I. A major bleeding complication developed in 1 (5.0%) Group II patient, and minor bleeding complications developed 1 patient from each group (Group I; 9.5% vs. Group II; 10%, p=0.959). Conclusion:Combined administration of tirofiban with alteplase prior to primary PCI leads to a higher TIMI flow and more frequent ST elevation resolution, without bleeding complications, compared to a single administration of tirofiban. (Korean Circulation J 2005;35:362-368) KEY WORDS:Myocardial infarction;angioplasty;thrombolysis, therapeutic;electrocardiography. 논문접수일:2005년 2월 14일 심사완료일:2005년 4월 11일 교신저자:조장현, 540-719 전남 순천시 조례동 1742 순천 성가롤로병원 내과 전화:(061) 720-2113 전송:(061) 720-6000 E-mail:goodnew8@naver.com 362
Sang Pil Kim, et al:tirofiban and Alteplase in Primary Percutaneous Coronary Intervention 363 서 ST 분절 상승 급성 심근경색증의 치료에 있어 조기에 관 상동맥 혈류를 복원시키는 것이 가장 중요한 치료 목표이며, 이를 위하여 혈전 용해 요법을 사용하거나 일차적 관동맥 중 재술(primary percutaneous coronary intervention)을 시 행하는 방법이 널리 사용되고 있다. 많은 연구에서 조기의 경색 동맥의 TIMI 3 혈류 확보 뿐만아니라 조기의 ST 분절 상승의 소실이 예후에 중요한 영향을 미친다고 하였다. 1-6) 일차적 관동맥 중재술은 경색 동맥의 TIMI 3 혈류를 지속적 으로 확보할 수 있는 장점이 있고 혈전용해제는 비교적 손 쉽게 조기에 심근의 미세 혈류를 개통할 수 있는 장점이 있 어서, 이 두가지의 치료 방법을 병합한다면 급성 심근 경색 증의 치료 성적을 향상시킬 것으로 생각되며 국내에서도 혈 전용해제 투여 후 PCI를 시행하는 ASSENT-4 연구가 진행 되고 있다. 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제는 혈전용해제 사용 후에 발 생할 수 있는 혈소판의 활성화와 응집을 효과적으로 억제하 는 것으로 알려져 있다. 7-9) TIMI-14 연구에서는 저용량의 혈 전용해제와 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제인 abciximab을 병합 투여한 후에 경색 동맥의 우수한 심외막 관상동맥 혈류 를 보인다고 하였으며, 10)11) 심근 조직 수준의 미세 혈관 관류 를 의미하는 ST 분절 상승의 소실이 더 많았다고 하였다. 12)13) 이러한 연구결과로 볼 때 혈전용해제와 혈소판 당단백 Ⅱb/ Ⅲa 억제제를 일차적 관동맥 중재술 시행전에 사용하는 방법 은 심근 경색증 치료에 효과적일 것으로 생각된다. 본 연구에서는 ST 분절 상승 급성 심근경색증에서 혈전용 해제인 alteplase 저용량과 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제인 tirofiban을 사용한 후 시행한 일차적 관동맥 중재술의 효과 를 경색 동맥의 TIMI 3 혈류 확보 및 ST 분절 상승의 소실 의 비교를 통해 알아보고자 하였다. 론 대상 및 방법 대 상 2003년 10월부터 2004년 6월까지 ST 분절 상승 급성 심 근경색증으로 순천 성가롤로 병원에 내원한 환자 중 전형적 인 흉통 발생 12시간 이내에 내원하고 심전도에서 흉부유도 에서 연속된 2개 이상의 유도에서 2 mm이상의 ST 분절 상 승이 있거나 사지 유도에서 연속된 2개 이상의 유도에서 1 mm이상의 ST 분절 상승이 있는 45예(61±11세: 남자 34명) 를 대상으로 전향적으로 분석하였다. Tirofiban 단독 투여군 은 23예(Ⅰ군: 64±10세, 남자 15명), tirofiban과 저용량 alteplase 병합 투여군은 22예(Ⅱ군: 59±11세, 남자 19명)가 각각 배정되었다. 제외 대상은 76세 이상의 고령인 경우, 뇌혈관 질환의 과 거력이 있는 경우, 6개월 이내에 관동맥 중재술이나 관상동 맥 우회로술(CABG: coronary artery bypass graft)을 했던 경우와 현재 출혈을 하거나 출혈의 위험성이 큰 경우, 확진 된 악성 종양이 있는 경우와 조절되지 않는 심한 고혈압(180/ 110 mmhg 이상)이 있는 경우로 하였다. 방 법 모든 환자는 내원 즉시 clopidogrel 300 mg과 aspirin 200 mg을 투여하였고 표준형 헤파린(standard unfractionated heparin)은 초기에 60 U/kg을 신속히 투여하고 12 U/kg/hr 로 지속 투여하였다. Ⅰ군은 tirofiban을 0.4 μg/kg/min으 로 30분간 초기 투여한 다음 유지 용량은 0.1 μg/kg/min으 로 투여하였다. Ⅱ군은 Ⅰ군과 동일한 용량의 tirofiban을 투 여하고 alteplase 40 mg을 15 mg은 초기에 신속히 투여하 고 나머지 25 mg은 30분간 투여하였다. 양군에서 tirofiban 은 시술 후 12시간동안 투여하였다. 관동맥 중재술시 activated clotting time을 300초 이상 유지하도록 필요에 따라 표준형 헤파린을 시술 중에 투여하였다. 모든 대상 환자에서 tirofiban이 투여된 이후 2시간 이내 에 관동맥 중재술을 시행하였다(needle to balloon time<2 hours). 관동맥 중재술 직후(30분 이내)에 추적 심전도를 실 시하였고 이를 내원시와 비교하여 ST 분절 상승의 소실을 두 군에서 비교하였다. ST 분절의 편위는 모든 심전도를 한 사람의 관찰자가 측정하였으며 J point 후 20 ms가 지난 지 점에서 측정하였다. 시술 전후 ST분절 편위의 합은 Schröder 등 14) 에 의하여 기술된 방식으로 측정하였다. 전벽 경색에서 는 V1에서 V6 유도와 Ⅰ, avl 유도의 ST분절의 상승의 합 에 Ⅱ, Ⅲ, avf유도의 ST분절 하강의 합을 더하였고, 하벽 경 색에서는 Ⅱ, Ⅲ, avf유도의 ST분절 상승(Ⅰ, avl유도와 V5, V6에서 ST분절 상승이 있는 경우는 이유도의 ST분절 상승 도 포함)의 합에 V1에서 V4까지의 ST분절의 하강의 합을 더 하여 산출하였다. 역위 변화(reciprocal change)는 기저선에 서 0.1 mv이상의 ST분절 하강이 있는 경우만을 선택하였다. 전벽 경색은 V1에서 V6 유도와 Ⅰ, avl 유도 중 2개이상에 서 ST분절의 상승이 있는 경우로 정의하였으며, 하벽 경색은 Ⅱ, Ⅲ, avf유도 중 2유도에서 ST분절의 상승이 있는 경우 로 정의하였다. 만약 Ⅱ, Ⅲ, avf 유도에서의 ST분절의 상 승이 동반되어 있지 않고, V5, V6, Ⅰ, avl유도에서만 ST 분절의 상승이 있는 경우는 전벽 경색으로 정의하였다. ST 분절의 하강 정도는 시술전과 시술후의 심전도에서 ST분절 편위 값을 비교하여 계산하였다. 후벽 경색의 경우 하벽 경 색과 같은 방법으로 측정하였다. 두 군 간의 관동맥 중재술 이전의 TIMI 혈류와 관동맥 중 재술 이후의 TIMI 혈류를 비교하였다. 입원 후 30일까지 사 망, 뇌경색증, 심근경색증의 재발, 재관류술이 필요한 경우 등 의 주요 심장 사건(major adverse cardiac outcomes: MACE) 을 비교하였고 출혈 합병증을 비교하였다. 출혈 합병증은 퇴원할 때까지 발생한 모든 형태의 출혈을
364 Korean Circulation J 2005;35:362-368 관찰하였으며, 혈색소가 5 g/dl이상 감소하거나 두개 내 출 혈, 심낭 압전, 후복막강 출혈은 중대한 출혈로 정의하고 혈 색소가 3 g/dl 이상 감소, 육안적 혈뇨, 토혈, 각혈이 있는 경우는 경미한 출혈로 정의 하였다. 15) 또한 대상 환자 중 관동맥 조영술상 다혈관 질환으로 CABG 를 하거나 약물 치료만 하기로 한 경우는 심전도, MACE와 출혈 합병증 비교에서 제외하였다. 통계분석 모든 측정값은 평균±표준편차로 표시하였으며 통계처리는 SPSS를 이용하여 Student s t-test와 Chi-square test를 Table 1. Baseline clinical characteristics Group I Group II (tirofiban alone, (tirofiban+alteplase, p n=23) n=22) Age (years) 64±10 59±11 0.096 Male gender (%) 15 (65.2) 19 (86.4) 0.193 Diabetes (%) 05 (21.7) 10 (45.5) 0.170 Hypertension (%) 11 (47.8) 13 (59.1) 0.647 Smoking (%) 12 (54.5) 16 (69.6) 0.265 Hyperlipidemia (%) 12 (54.5) 08 (34.8) 0.443 Infarct location 0.541 Anterior (%) 11 (47.8) 14 (64.6) Inferior (%) 11 (47.8) 07 (31.8) Posterior (%) 01 (04.3) 01 (04.5) Symptom to needle time (min) 254±133 275±144 0.599 Needle to balloon time (min) 63±33 74±20 0.202 이용하였다. P 값이 0.05미만일 때 통계적으로 유의한 것으 로 평가하였다. 결 과 대상 환자의 임상적 특성 연령 및 성비에서 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 관상동맥 질환의 위험 인자로서 당뇨병은 Ⅰ군 5예(21.7%), Ⅱ군은 10예(45.5%)였고 고혈압은 Ⅰ군 11예(47.8%), Ⅱ군은 13예(59.1%), 흡연은 Ⅰ군 12예(54.5%), Ⅱ군은 16예(69.6%), 고지혈증은 Ⅰ군 12예(54.5%), Ⅱ군은 8예(34.8%)로서 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 심전도에서 심근경색증 부위는 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 흉통 발생 이후 tirofiban이 투여되기까지의 시간 (symptom to needle time)은 Ⅰ군 275±144분, Ⅱ군은 302± 168분이었고 tirofiban 투여 후부터 관동맥 중재술까지 시간 은 Ⅰ군 63±33분, Ⅱ군은 74±20분으로서 두 군간 유의한 차이는 없었다(Table 1). 관상동맥 조영술 및 중재술 관상동맥 조영술에서 경색 동맥은 두 군 간에 유의한 차이 는 없었다. Ⅰ군은 19예(82.6%)에서 stent를 삽입하고 2예 (8.7%)는 풍선 성형술만 시행하였으며, 1예(4.3%)는 중재술 을 시행하지 않고 약물 치료만 하기로 하였고 1예(4.3%)는 다혈관 질환으로 CABG를 시행하였다. Ⅱ군은 18예(81.8%) 에서 stent를 삽입하고 1예(4.5%)는 풍선성형술만 시행하였 으며 1예(4.5%)는 약물 치료만 하기로 하고 1예(4.5%)는 다 Table 2. Coronary angiographic findings and procedural characteristics Group I (tirofiban alone, n=23) Group II (tirofiban+alteplase, n=22) p Infarct-related artery <0.5330* LAD (%) 10 (43.5) 13 (59.1) LCX (%) 02 (08.7) 02 (08.1) RCA (%) 11 (47.8) 07 (31.8) Therapeutic strategies <0.8070* Stent insertion (%) 19 (82.6) 18 (81.8) Ballooning alone (%) 02 (08.7) 01 (04.5) Elective CABG (%) 01 (04.3) 01 (04.5) Medical treatment (%) 01 (04.3) 01 (04.5) Pre-interventional TIMI flow <0.0010* 0, 1 (%) 15 (65.2) 02 (09.1) 2 (%) 04 (17.4) 13 (59.1) 3 (%) 04 (17.4) 07 (31.8) 2, 3 (%) 08 (34.8) 20 (90.9) <0.0001* Post-interventional TIMI flow <0.6060* 2 (%) 01 (04.8) 02 (10.0) 3 (%) 20 (95.2) 18 (90.0) LAD: left anterior descending artery, LCX: left circumflex artery, RCA: right coronary artery, CABG: coronary artery bypass surgery, TIMI: thrombolysis in myocardial infarction, *: between TIMI 0, 1 and 2, 3, : Patients whose strategy was CABG and medical treatment were excluded
Sang Pil Kim, et al:tirofiban and Alteplase in Primary Percutaneous Coronary Intervention 365 Table 3. ST segment elevation resolution on electrocardiographic findings* Group I (tirofiban alone, n=21) Group II (tirofiban+alteplase, n=20) p Sum of ST elevation at baseline (mv) 12.6±6.30 17.9±17.9 0.203 ST resolution (%) 0.029 30% 7 (33.3) 03 (15.0) 30-70% 9 (42.9) 04 (20.0) 70% 5 (23.8) 13 (65.0) ST resolution after PCI compared with baseline (%) 49.0±27.8 66.6±27.2 0.045 *: patients whose strategy was CABG and medical treatment were excluded. PCI: percutaneous coronary intervention, CABG: coronary artery bypass surgery Table 4. 30-day clinical outcomes* Group I (tirofiban alone, n=21) Group II (tirofiban+alteplase, n=20) Death 0 1 Reinfarction 0 0 Emergent 0 0 revasularization Stroke 1 0 MACE (%) 1 (4.8%) 1 (5.0%) 0.972 *: patients whose strategy was CABG and medical treatment were excluded. MACE: major adverse cardiac events, CABG: coronary artery bypass surgery 혈관 질환으로 CABG를 시행하였다. 관동맥 중재술 전 TIMI 혈류는 Ⅰ군은 TIMI 0,1 15예 (65.2%), TIMI 2 4예(17.4%), TIMI 3 4예(17.4%)였고 Ⅱ군 은 TIMI 0,1 2예(9.1%), TIMI 2 13예(59.1%), TIMI 3 7예 (31.8%)로 Ⅱ군에서 높은 TIMI 혈류를 나타내었다(p=0.001). 두 군에서 관동맥 중재술 시행 후 no-reflow가 발생한 경우 는 없었다. 관동맥 중재술 후 TIMI 혈류는 Ⅰ군은 TIMI 2 1 예(4.8%), TIMI 3 20예(95.2%)였고 Ⅱ군은 TIMI 2 2예 (10.0%), TIMI 3 18예(90.0%)로서 두 군간 유의한 차이는 없 었다(Table 2). ST 분절 상승 소실 응급실 내원 시에 실시한 심전도에서 나타난 ST 분절 상 승은 Ⅰ군은 12.5±6.3 mv이었고 Ⅱ군은 17.9±17.9 mv로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 관동맥 중재술 후 실시 한 심전도에서는 Ⅰ군은 49.0±27.8%, Ⅱ군은 66.6±27.2% 의 ST 분절 상승 소실을 보였으며(p=0.045), 특히 ST 분절 상승 소실의 정도가 70% 이상인 경우는 Ⅰ군 5예(23.8%), Ⅱ군 13예(65.0%)로서 Ⅱ군에서 의미 있는 조기의 ST 분절 상승 소실을 보였다(p=0.029)(Table 3). 2차적인 ST 분절의 변화가 있는 경우는 없었다. 임상 경과 30일 임상 추적 관찰 중 Ⅱ군 1예(5.0%)에서 심장사하였 고 Ⅰ군 1예(4.8%)에서 기존에 있던 뇌경색증이 악화되었으 나, 심근경색증의 재발이나 재관류술이 필요한 경우는 두 군 p Table 5. Bleeding complications* Group I (tirofiban alone, n=21) 에서 발생하지 않고 두 군 간의 MACE 발생률은 유의한 차 이를 보이지 않았다(Table 4). 출혈 합병증 두 군에서 퇴원 시까지 중대한 출혈은 Ⅱ군에서 1예(5.0%) 있었고 후복막강 출혈로서 외과적 처치 없이 회복하였고 두 개 내 출혈은 발생하지 않았다. 경미한 출혈은 두 군에서 각 2예씩 있었으며, 이 중 특별한 원인이 없이 혈색소가 3 g/ dl 이상 감소한 경우가 3예 있었고 Ⅰ군에서 1예의 소량의 각 혈이 있었다. 두 군 모두 각 1예에서 수혈을 하였다(Table 5). 고 심근에 대한 조기 재관류가 급성 심근경색증 환자의 일차 치료 목표이다. 본 연구에서는 조기 재관류를 위해 제시되 는 여러 방법들 중 혈전용해제와 최근 많은 연구에서 우수성 이 입증된 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제를 병합 투여한 직 후에 일차적 관동맥 중재술을 시행하여 이들이 TIMI 3 혈 류의 확보와 ST 분절 상승의 소실에 미치는 영향을 알아보 고자 하였다. 급성 심근경색증의 치료 결과는 혈류의 조기 회복, 완전 미세 혈관 혈류의 확보, 완전 심외막 혈관 혈류의 확보 및 지속적 혈류의 확보에 달려있다. 16) 이 중 혈류의 조기 회복 과 완전 미세 혈관의 확보 측면에서는 혈전 용해 요법이 유 리하고 완전 심외막 혈류와 지속적 혈류의 확보 측면에서는 관동맥 중재술이 유리하다. Stone 등 1) 은 PAMI 임상연구에 등록된 환자를 대상으로 분석한 결과 일차적 관동맥 중재술 시술 전에 TIMI 3혈류를 보이는 환자군에서 좌심실 부전과 관련된 합병증이 적게 발생할 뿐만 아니라 6개월 생존율이 개 찰 Group II (tirofiban+alteplase, n=20) Major bleeding (%) 0 (00.) 1 (05.0) 0.300 Minor bleeding (%) 2 (9.5) 2 (10.0) 0.959 Transfusion (%) 1 (4.8) 1 (05.0) 0.972 *: patients whose strategy was CABG and medical treatment were excluded. CABG: coronary artery bypass surgery p
366 Korean Circulation J 2005;35:362-368 선된다고 하였다. 다른 연구에서는 급성 심근경색증 환자에 서 혈전용해제 투여 후 90분에는 TIMI 2, 3 혈류를 보이거 나 교정 TIMI frame count가 낮은 경우에 병원내 및 30일 단기 사망률뿐만 아니라 2년 생존율까지도 개선된다는 보고 가 있다. 2) PACT 연구 17) 는 일차적 관동맥 중재술 전에 투여 한 저용량의 혈전용해제를 투여하여 병합 요법의 안전성 및 효과에 대해서 알아본 연구이다. 저용량 t-pa를 사용 후 관 동맥 중재술을 시행한 병합 요법군에서 심도자실 도착 시 TIMI 2, 3 혈류를 전체 환자 중 61%에서 얻을 수 있어 일차 적 관동맥 중재술만 시행한 군의 34%에 비해 더 높은 조기 개통율을 얻을 수 있다고 보고 했다. 급성 심근경색증시 사용한 혈전용해제는 혈전의 섬유소를 용해시키면서 혈소판이 노출되고 노출된 혈소판은 plasminogen activator-1을 활성화시켜 혈소판의 응집을 촉진시키 게 된다. 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제는 혈소판 응집의 마 지막 단계를 차단하여 이런 역설적인 혈소판의 활성화와 응 집을 효과적으로 억제할 수 있다. 7-9) SPEED 임상 연구 3) 에 서는 급성 심근경색증에서 약물 단독 치료한 군에 비교하여 약물 요법과 관동맥 중재술을 병합하여 치료한 군에서 30일 심근경색증의 재발, 긴급 관상동맥 재개통술(urgent revascularization), 수혈의 빈도가 낮은 것으로 보고하였다. 관동 맥 중재술 전에 투여한 약물 종류에 따른 비교 분석에서는, 즉 abciximab과 저용량 reteplase 병합 투여군, abciximab 단독 투여군, 일반 용량 reteplase 단독 투여군 사이를 비교 한 결과 abciximab과 저용량 reteplase를 병합 투여한 군에 서 가장 높은 60~65분 TIMI 3 혈류를 보이고 가장 낮은 교 정 TIMI frame count를 보였다. 최근 급성 관동맥 증후군 환자를 대상으로 한 저자들의 연구 18) 에 의하면 스텐트 implantation시 tirofiban의 투여는 안전하게 실시되었고, 시술 후 표적병변 재관류술(target lesion revascularization) 및 관 동맥 재협착의 발생을 감소시켰다. 많은 연구에서 급성 심근경색증 후 ST 분절 상승의 소실 이 경색 관련 동맥의 개방을 의미하고 이것이 예후와 밀접한 연관이 있다고 하였으며 3-6) 따라서 ST 분절 상승의 소실은 심근 조직 재관류의 지표로 사용되고 있다. 19) 관동맥 중재술 을 통하여 TIMI 3 혈류가 확보된 환자에서도 ST 분절의 하 강이 늦어지거나 없는 경우에 해당 심근 조직의 관류가 저 하되어 있거나 심실 기능이 완전히 회복되지 못하다고 하였 으며 20) 이는 미세 혈관 손상, 미세한 색전이나 재관류 손상 으로 인한 것으로 생각된다. 21) 국내의 연구 22) 에서는 급성 심 근 경색 치료 후 조직 관류를 나타내는 ST 분절 상승의 소 실은 일차적 관동맥 중재술보다 혈전 용해 요법에서 더 높 았다고 하였다. 이와 같은 심근 조직 수준의 미세 혈관 개방 을 확보하기 위해서 관동맥 중재술과 더불어 혈전 용해 요 법의 병합 사용을 생각할 수 있다. de Lamos 등 12) 은 일반 용 량의 혈전용해제를 투여한 환자군에서 보조 관동맥 중재술 을 시행한 경우에는 유의한 ST절 상승의 소실을 관찰할 수 없는 반면에 abciximab과 저용량의 혈전용해제를 병합하여 투여한 군에서는 보조 관동맥 중재술 전후에 유의한 ST절 상 승의 소실되는 것을 관찰할 수 있어 보조 관동맥 중재술로 심근의 미세 혈관으로의 관류를 개선시킬 수 있는 것으로 주 장하였다. 본 연구에서는 tirofiban과 저용량 alteplase를 병 합 투여한 군에서 보다 조기에 ST 상승 소실을 보였고 특 히 ST 상승의 완전 소실을 의미하는 70% 이상의 ST 상승 소실이 있는 경우도 병합 투여군에서 유의하게 많았다. 따라 서 급성 심근 경색증의 치료에 혈전용해제, 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제와 함께 관동맥 중재술을 사용하는 방법이 출혈 합병증에 큰 차이를 보이지 않는다면 좀 더 나은 치료 성적을 보일 것으로 생각된다. 최근의 많은 연구에서 일차적 관동맥 중재술이 혈전 용해 단독 요법보다 더 좋은 효과가 있음이 밝혀졌다. 23-27) 그러나 앞서 살펴본 혈전용해제와 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제의 장점을 이용하여 일차적 관동맥 중재술을 보완한다면 좀 더 효과적일 것으로 기대된다. 최근 발표된 Bavarian Reperfusion AlternatiVes Evaluation(BRAVE) 연구 28) 에서 절반 용 량의 reteplase와 abciximab 병합 요법 후, 즉시 관동맥 중 재술을 시행한 경우와 abciximab만 사용 후 즉시 관동맥 중 재술을 시행한 경우를 비교하였는데, TIMI 3 혈류가 병합 요 법 군에서 높았으나 경색 범위에 있어서 차이가 없었고 출 혈 합병증은 오히려 병합 요법 군에서 높다고 하였다. 따라 서 이와 같은 혈전용해제나 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa 억제제를 사용한 후 조기에 관동맥 중재술을 시행하는 촉진 관동맥 중 재술(facilitated PCI) 의 효과, 안전성 및 정확한 적응증의 규명은 대규모 임상 연구를 통한 입증을 기다려야 할 것으로 생각된다. 현재 reteplase와 abciximab의 병합 요법 후 관동 맥 중재술을 시행하는 경우, abciximab 단독 요법 후 관동맥 중재술을 시행하는 경우 등 두 가지 facilitated PCI와 관동 맥 중재술 직전 abciximab을 사용하는 일차적 관동맥 중재 술을 비교하는 Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events(FINESSE) 연구 29) 가 진행 중이다. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy for Acute Myocardial Infarction(AS- SENT)-4 연구는 급성 심근경색증 환자에서 tenectaplase를 사용한 후 일차적 관동맥 중재술을 하는 경우와 일차적 관동 맥 중재술만 시행하는 경우를 비교하는 4,000명의 환자를 대 상으로 한 국제 다기관 공동 연구로 현재 국내에서도 진행중 이다. 본 연구의 제한점으로는 첫째, 대상 환자의 수가 적어 비 록 ST 분절 상승 소실, 관동맥 중재술 전 TIMI 혈류와 출혈 합병증에서 통계적으로 유의한 결과를 얻었지만 대규모 연구 에 의해 보완되어야 할 것으로 생각되며 심전도의 측정이 관 동맥 중재술 직후에 시행되어 관동맥 중재술이 ST 분절 하 강에 미친 영향을 파악하기는 어려울 것으로 생각된다. 둘 째, 30일 단기 임상 경과만을 관찰하였기 때문에 병합 투여
Sang Pil Kim, et al:tirofiban and Alteplase in Primary Percutaneous Coronary Intervention 367 군에서 볼 수 있는 미세 혈관 개방에 의한 이득이 장기간 추 적 관찰을 통해 입증이 되어야 할 것으로 생각되었다. 본 연구에서는 tirofiban만 단독 사용한 군과 tirofiban과 저용량 alteplase를 사용한 군에서 30일 임상 경과에서 차 이를 보이지 않았다. 최근에 발표된 급성 관상동맥 증후군 을 대상으로 하는 대규모 임상 연구 30) 에서 중대한 출혈 합병 증은 3.9%이며 이 중 ST 분절 상승 급성 심근경색증의 경 우는 4.8%라고 하였으며 본 연구에서도 중대한 출혈 합병증 은 두 군에서 유의한 차이 없이 이 연구와 비슷한 수준을 보 였다. 관동맥 중재술 전 TIMI 2, 3 혈류는 병합 투여군에서 유의하게 높았고 조기의 ST 분절 상승 소실 역시 병합 투여 군에서 유의하게 많아 장기간에 걸쳐 양호한 예후를 기대할 수 있다. 그러나 적은 수의 환자를 대상으로 한 단기간의 연 구 결과를 모든 환자에게 적용시키기는 어려울 것으로 생각 되며 또한 혈전 용해제와 혈소판 당단백 Ⅱb/Ⅲa의 병합 사 용이 경색 범위를 줄이지 못한다는 보고도 있어 본 연구 주 제에 관하여 현재 진행되고 있는 대규모 연구의 결과를 기 다려야 할 것으로 생각된다. 요 약 배경 및 목적: ST 분절 상승 급성 심근경색증 환자에서 조기에 tirofiban 단독 투여 후 관동맥 중재술을 시행한 군과 tirofiban과 저 용량 alteplase 투여 후 관동맥 중재술을 시행한 군의 ST 분 절 상승 소실, TIMI 혈류와 30일 임상 경과를 알아보고자 하였다. 방 법: 2003년 10월부터 2004년 6월까지 ST 분절 상승 급성 심 근경색증으로 성가롤로병원을 내원한 환자 45명을 tirofiban 단독 투여 후 관동맥 중재술을 시행한 군(I군; n=23; 64± 10세; 남자 15명)과 tirofiban과 40 mg의 alteplase를 병합 투여 후 관동맥 중재술을 시행한 군(Ⅱ군; n=22; 59±11세, 남 자 19명)으로 나누어 ST 분절 상승의 소실, 관동맥 조영술상 의 특징, 출혈 합병증과 30일 임상 경과를 전향적으로 관찰 하였다. 결 과: 관상동맥 질환의 위험 인자, 심전도상 ST 분절 상승, 경 색 관련 혈관, 관동맥 중재술까지 소요된 시간 등은 두 군간 차이가 없었다. Ⅰ군 19예(82.6%), Ⅱ군 18예(81.8%)에서 스 텐트를 삽입하였다. 관동맥 중재술 전 TIMI 혈류는 Ⅰ군은 TIMI 0,1 15예(65.2%), TIMI 2 4예(17.4%), TIMI 3 4예 (17.4%)였고 Ⅱ군은 TIMI 0,1 2예(9.1%), TIMI 2 13예(59.1%), TIMI 3 7예(31.8%)로 Ⅱ군에서 TIMI 2, 3 혈류가 더 많았다 (p=0.001). ST 분절 상승의 소실은 Ⅰ군은 49.0±27.8%, Ⅱ 군은 66.6±27.2%였으며(p=0.045) ST 분절 상승 소실이 70% 이상인 경우는 Ⅰ군 5예(23.8%), Ⅱ군 13(65.0%)예로 Ⅱ군 에서 조기의 ST 분절 상승 소실이 더 많았다(p=0.029). 입 원 30일 MACE는 각 군에서 1예씩 있었다. 출혈성 합병증은 중대한 출혈이 Ⅱ군에서 1예(5.0%) 있었고 경미한 출혈은 각 군에서 2예씩 있었다. 결 론: ST 분절 상승 급성 심근경색증시 tirofiban과 저용량 alteplase 병합 투여 후 시행하는 관동맥 중재술은 조기의 ST 분 절 상승의 소실이 많았고 유의한 출혈성 합병증 및 MACE 의 차이를 보이지 않았다. 중심 단어:심근경색증;혈전 용해 요법;관동맥 중재술; ST 분절 상승. REFERENCES 1) Stone GW, Cox D, Garcia E, et al. Normal flow (TIMI-3) before mechanical reperfusion therapy is an independent determinant of survival in acute myocardial infarction analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials. Circulation 2001;104: 636-41. 2) Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, et al. Relationship of the TIMI myocardial perfusion grades, flow grades, frame count, and percutaneous coronary intervention to long-term outcomes after thrombolytic administration in acute myocardial infarction. Circulation 2002;105:1909-13. 3) Hermann HC, Moliterno DJ, Ohman EM, et al. Facilitation of early percutaneous coronary intervention after reteplase with or without abciximab in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36:1489-96. 4) de Lamos JA, Antman EM, Giugliano RP, et al. ST-segment resoultion and infarct-related artery patency and flow after thrombolytic therapy. Am J Cardiol 2000;85:299-304. 5) de Lamos JA, Gibson CM, Antman EM, et al. Abciximab and early adjunctive percutaneous coronary intervention are associated with improved ST-segment resolution after thrombolysis: observation from the TIMI 14 trial. Am Heart J 2001;141:592-8. 6) van t Hof AW, Liem A, de Boer MJ, Zijlstra F. Clinical value of 12-lead electrocardiogram after successful reperfusion therapy for acute myocardial infarction. Lancet 1997;350:615-9. 7) Rasmanis G, Vesterqvist O, Green K, Edhag O, Henriksson P. Evidence of increased platelet activation after thrombolysis in patients with acute myocardial infaction. Br Heart J 1992;68: 374-6. 8) Moser M, Nordt T, Peter K, et al. Platelet function during and after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction with reteplase, alteplase, or streptokinase. Circulation 1999;100:1858-64. 9) Coulter SA, Cannon CP, Ault KA, et al. High levels of platelet inhibition with abciximab despite heightened platelet activation and aggregation during thrombolysis for acute myocardial infarction. Circulation 2000;101:2690-5. 10) Antman EM, Guigliano RP, Gibson CM, et al. Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis. Circulation 1999;99: 2720-32. 11) Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED) Group. Trial of abciximab with and without low-dose reteplase for acute myocardial infarction. Circulation 2000;101: 2788-94. 12) de Lemos JA, Antman EM, Gibson CM, et al. Abciximab improves both epicardial flow and myocardial reperfusion in ST-elevation myocardial infarction: observation from the TIMI 14 trial.
368 Korean Circulation J 2005;35:362-368 Circulation 2000;101:239-43. 13) Antman EM, Gibson CM, de Lamos LA, et al. Combination reperfusion therapy with abciximab and reduced dose reteplase: results from TIMI 14. Eur Heart J 2000;21:1944-53. 14) Schröder R, Wegscheider K, Schroder K, Dissmann R, Meyer- Sabellek W. Extent of early ST segment elevation resolution: a strong predictor of outcome in patients with acute myocardial infarction and a sensitive measure to compare thrombolytic regimens. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1657-64. 15) Sheehan FH, Braunwald E, Canner P, et al. The effect of intravenous thrombolytic therapy on left ventricular function: a report on tissuetype plasminogen activator and streptokinase from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI phase I) trial. Circulation 1987;75:817-29. 16) Gibson CM. A union in reperfusion: the concept of facilitated percu-taneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2000;36: 1497-9. 17) Ross AM, Coyne KS, Reiner JS, et al. A randomized trial comparing primary angioplasty with a strategy of short-acting thrombolysis and immediate planned rescue angioplasty in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:1954-62. 18) Yeom SM, Cho JH, Chae DL, et al. Clinical effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker in patients with acute coronary syndrome underwent coronary stenting. Chonnam Med J 2004;40:125-30. 19) Clemmensen P, Ohmann E, Sevilla DC, et al. Change in standard electrocardiographic ST-segment elevation predictive of successful reperfusion in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66: 1407-11. 20) Claeys MJ, Bosmans J, Veenstra L, Jorens P, de Raedt H, Vrints CJ. Determinants and prognostic implications of persistent STsegment elevation after primary angioplasty for acute myocardial infarction: importance of microvascular reperfusion injury on clinical outcome. Circulation 1999;99:1972-7. 21) Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The no-reflow phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54:1496-508. 22) Kim BK, Kim YD, Chung JH, et al. Comparison of tissue perfusion measured by ST segment resolution between thrombolysis and primary stenting in acute ST elevation myocardial infarction. Korean Circ J 2002;32:581-7. 23) Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet 2003;361: 13-20. 24) Moon JC, Kalra PR, Coats AJ. DANAMI-2: is primary angioplasty superior to thrombolysis in acute MI when the patient has to be transferred to an invasive center? Int J Cardiol 2002;85: 199-201. 25) Widimsky P, Budesinsky T, Vorac D, et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: final results of the randomized national multicentre trial-prague-2. Eur Heart J 2003;24:94-104. 26) Smith D. Primary angioplasty should be first line treatment for acute myocardial infarction: FOR. BMJ 2004;328:1254-6. 27) Grzybowski M, Clements EA, Parsons L, et al. Mortality benefit of immediate revascularization of acute ST-elevation myocardial infarction in patients with contraindications to thrombolytic therapy. JAMA 2003;290:1891-8. 28) Kastrati A, Mehilli J, Schlotterbeck K, et al. Early administration of reteplase plus abciximab vs abciximab alone in patients with acute myocardial infarction referred for percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291: 947-54. 29) Ellis SG, Armstrong P, Betriu A, et al. Facilitated percutaneous coronary intervention versus primary percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2004;147:E16. 30) Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndrome. Eur Heart J 2003;24: 1815-23.