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1 대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호 아급성관상동맥스텐트혈전증에서 Ticagrelor 를사용한 1 예 한양대학교의과대학내과학교실 고준권 김지숭 정승준 김성종 김병식 김유신 신정훈 A Case of Ticagrelor Rescue Therapy in a Patient with Subacute Stent Thrombosis Jun Kwon Ko, Ji Soong Kim, Sung Jun Chung, Seong Jong Kim, Byung Sihk Kim, You Shin Kim, and Jeong Hun Shin Departments of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea Stent thrombosis (ST) is a rare but catastrophic complication of a drug-eluting stent. Although dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel significantly reduces the occurrence of ST, it continues to occur and is occasionally associated with clopidogrel resistance. Here, we describe a 71-yr-old man with subacute stent thrombosis and clopidogrel resistance following drug-eluting stent implantation who underwent successful ticagrelor rescue therapy. (Korean J Med 2014;87: ) Keywords: Drug-Eluting Stents; Thrombosis; Clopidogrel; Ticagrelor 서 론 를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 아스피린과클로피도그렐의복합요법은관상동맥중재술을시행한환자에서널리이용되고있으며, 스텐트혈전증의발생빈도를낮추는데크게기여하였다. 클로피도그렐을투여함에도혈소판의활성화가증가되어있는클로피도그렐저항성은스텐트혈전증의중요한원인중하나이다. 최근에는이러한문제점을극복하기위한새로운항혈소판제제들이개발되어사용되고있다 [1]. 저자들은급성심근경색으로관상동맥중재술을시행한후발생한스텐트혈전증환자에서클로피도그렐저항성이증명되어 Ticagrelor를이용한구조요법을통해치료한 1예 증례환자 : 이, 71세남자주소 : 어지러움과흉통현병력 : 내원 2시간전부터지속적인어지러움과흉통을주소로응급실내원하였다. 과거력 : 4년전소뇌경색을진단받았으며아스피린 100 mg, 클로피도그렐 75 mg을복용중이었다. 가족력및사회력 : 특이사항없음. 진찰소견 : 응급실내원당시의식은명료하였으나활력 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Jeong Hun Shin, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, 153 Gyeongchun-ro, Guri , Korea Tel: , Fax: , cardio.hyapex@gmail.com Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Jun Kwon Ko, et al. Stent Thrombosis rescued by Ticagrelor - 징후는혈압은 70/40 mmhg, 맥박 38회 / 분, 호흡수 16회 / 분, 체온 36.2 였으며흉부청진과신경학적검진등다른이학적검사에서특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 16,500/mm 3, 혈색소 16.

9초 (INR 0.85), aptt29초로측정되었다. 심전도및흉부방사선 : 내원시심전도에서분당 38회의접합부이탈율동을보이며, II, III, avf 및 V1-3 유도에서상향의 1 mm 높이이상의 ST분절의상승이관찰되었으며 I, avl 유도에서대상성변화가관찰되었다 (Fig. 1A). 단순흉부촬영에서심비대및경도의폐울혈이관찰되었다.

급성심근경색증에의한심인성쇼크상태로판단되었으며, 기관삽관 및심폐소생술을시행하였고반복적으로심실빈맥이발생하여체외막산소화장치를먼저시행한후관상동맥조영술을시행하였다.

2 - Jun Kwon Ko, et al. Stent Thrombosis rescued by Ticagrelor - 징후는혈압은 70/40 mmhg, 맥박 38회 / 분, 호흡수 16회 / 분, 체온 36.2 였으며흉부청진과신경학적검진등다른이학적검사에서특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 16,500/mm 3, 혈색소 16.2 g/dl, 혈소판 88,000/mm 3 였다. CK-MB 58.1 ng/ml, myoglobin 2,424.1 ng/ml, Troponin-I 1.93 ng/ml로상승소견을보였고, 생화학검사에서 AST 71 IU/L, ALT 71 IU/L, BUN 19 mg/dl, Cr 1.3 mg/dl, BNP 52 pg/ml, 혈액응고검사에서 PT 9.9초 (INR 0.85), aptt29초로측정되었다. 심전도및흉부방사선 : 내원시심전도에서분당 38회의접합부이탈율동을보이며, II, III, avf 및 V1-3 유도에서상향의 1 mm 높이이상의 ST분절의상승이관찰되었으며 I, avl 유도에서대상성변화가관찰되었다 (Fig. 1A). 단순흉부촬영에서심비대및경도의폐울혈이관찰되었다. 치료및경과 : 임상증상, 심근효소검사, 심전도소견으로하벽의급성심근경색으로진단하였으며, morphine과 heparin을정맥으로투여하였고, aspirin 300 mg과 clopidrogel 600 mg을경구로투여한후응급관상동맥조영술을시행하였다. 관상동맥조영술시행할당시의식은혼미 (stupor) 한상태였으며, 활력징후는혈압은촉지되지않았다. 급성심근경색증에의한심인성쇼크상태로판단되었으며, 기관삽관 및심폐소생술을시행하였고반복적으로심실빈맥이발생하여체외막산소화장치를먼저시행한후관상동맥조영술을시행하였다. 체외막산소화장치는 Emergency Bypass System (EBS; CAPIOX SP-101, Terumo corporation, Japan) 을이용하였으며캐뉼러 (cannula) 는오른쪽대퇴동맥과정맥을통해삽입하였다. 체외막산소화장치를하면서왼쪽대퇴동맥을이용하여관상동맥조영술을시행하였으며, 근위우측관상동맥근위부의혈전에의한완전협착이확인되어풍선확장술및스텐트 (Promus Element mm, Boston Scientific Corporation, Boston USA; 20기압 ) 삽입술을시행하였다 (Fig. 2). 관상동맥중재술시행후중환자실에서기계환기및체외막산소화장치를유지하며치료하였고심전도에서 ST분절상승이해소되었으며 (Fig. 1B), 이후활력징후가안정되어입원 5일째체외막산소화장치이탈에성공하였다. 입원 7 일째기계환기이탈을시행하였으나 1시간후환자는다시호흡부전을보였다. 당시환자의활력징후는혈압 70/40 mmhg, 맥박 40회 / 분, 호흡수 30회 / 분, 체온 36.8 였고, 심전도에서 II, III, avf 유도에서 2 mm 높이의 ST분절의상승이다시관찰되었다 (Fig. 1C). 기관삽관재시행및승압제를사용하였으며응급으로관상동맥조영술을시행하였다. 우측 A B C Figure 1. Initial electrocardiogram (ECG) shows junctional escape rhythm and ST elevation in the II, III, and avf leads and reciprocal changes in the I and avl leads (A). ECG shows normal sinus rhythm, decreased ST elevation, and Q waves in the II, III, and avf leads after percutaneous coronary intervention (PCI) (B). ECG shows recurrence of ST elevation in the II, III, and avf leads 6 days after PCI (C)

- 대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호통권제 651 호 2014 - A B C Figure 2. Coronary angiography.

(B) Right coronary angiography shows total occlusion in the proximal portion.

TIMI, thrombolysis in myocardial infarction. A B Figure 3. Coronary angiography.

(B) Right coronary angiography shows successful revascularization without periprocedural complications after PCI.

0 8 mm, Boston Scientific Corporation, Boston, USA) 및스텐트 (Xience prime 4.

3 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 5 호통권제 651 호 A B C Figure 2. Coronary angiography. (A) Left coronary angiography shows no significant stenotic lesion and TIMI 3 flow. (B) Right coronary angiography shows total occlusion in the proximal portion. (C) Right coronary angiography shows successful revascularization after percutaneous coronary intervention. TIMI, thrombolysis in myocardial infarction. A B Figure 3. Coronary angiography. (A) A stent thrombosis developed 6 days after percutaneous coronary intervention (PCI). (B) Right coronary angiography shows successful revascularization without periprocedural complications after PCI. 관상동맥근위부의스텐트내혈전에의한완전폐색이관찰되었다 (Fig. 3). 풍선확장술 (NC Quantum mm, Boston Scientific Corporation, Boston, USA) 및스텐트 (Xience prime mm, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA; 12기압 ) 삽입술후고압력풍선확장술 (Empira NC mm, Cordis, Bridgewater, NJ, USA; 18기압 ) 을시행하였다. 아스피린과클로피도그렐의적절한투여중발생한스텐 트혈전증에대해클로피도그렐저항성을고려하여혈소판기능검사 (VerifyNow P2Y12 assay) 를시행하였고, 275 PRU 의고혈소판활성도를보였다. 클로피도그렐저항성이있는것으로판단되었고, 뇌경색과거력을고려하여클로피도그렐을 Ticagrelor로교체하여초기 loading dose로 180 mg 투여후 90 mg bid로유지하였다. Ticagrelor 투여 3일후재시행한혈소판기능검사결과혈소판활성도가 10 PRU 로감소하

4 - 고준권외 6 인. 스텐트혈전증의 Ticagrelor 치료 1 예 - 였다. 이후환자는흉통및심전도의변화없이안정되어입원 19일째퇴원하였다. 현재 aspirin 100 mg과 Ticagrelor 90 mg bid로유지하며외래추적중으로 6개월동안증상의재발은없었다. 고찰아스피린과 P2Y12 수용체억제제인클로피도그렐복합요법은관상동맥중재술을시행한환자에서표준약물치료로사용되어왔으며급성관상동맥증후군환자의생존율을향상시켰다 [1]. 이러한항혈소판제제는급성관동맥증후군환자치료에서혈소판의응집차단으로혈전형성을억제하는데, 클로피도그렐의경우개인마다약제에대한반응이다양하며클로피도그렐내성을가진환자들은심혈관계사건의발생위험이높은것으로보고되었다 [2]. 클로피도그렐저항성은초기에클로피도그렐사용전후의혈소판기능결과를비교하여반응정도에따라저항성을정의하였으나 [3], 임상에서치료전후의혈소판기능검사시행의어려움이있었다. 이후임상결과가축적되면서클로피도그렐사용중보이는혈소판기능이관상동맥질환환자의허혈성임상사건의발생에더관련성이있다고보고되어 고혈소판활성도 (High on-clopidogrel platelet reactivity, HPR) 개념이현재임상에서사용되고있다 [4]. 클로피도그렐의경우늦은 onset time, 흡수및대사과정에서약물상호작용, 효소의유전자변이형등으로제한점을받고있으며, 2009년동양인환자들을대상으로 CYP2C19 genotype과 HPR 관련성에대한연구를참조하면 CYP2C19* 2/*3 변이유전자를갖은한국인심근경색증환자에게서 HPR 위험성이 2.3배높으며클로피도그렐치료중허혈성임상사건의발생위험성또한증가시킨다고보고되었다 [5]. 스텐트혈전증은기간에따라급성 (24시간이내 ), 아급성 (30일이내 ), 후기 (30일이후 ) 로나누어지며유발요인으로당뇨병, 만성신부전, 고령, 심근경색, 혈소판제제저항성등의환자요인, 작은혈관직경, 만성동맥폐색증등의병변요인, 스텐트의팽창부족, 스텐트의불완전부착등의시술관련요인이알려져있다 [6]. 항혈소판제제저항성을보이는 HPR이있는환자의경우는주로 30일이내의초기스텐트혈전증이보였다 [7]. 이러한클로피도그렐저항성이있는환자의치료방법으로 과거에는클로피도그렐증량혹은 Cilostazol 과병합한요법을사용하였으나최근 GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNowassa-Impact on Thrombosis And Safety) clinical trial에서는일반적인 dual antiplatelet 치료와예후차이를보이지않는다고발표되었다. 최근개발된 prasugrel, ticagrelor 와같은새로운항혈소판제제는클로피도그렐에대한약물저항성을획기적으로낮춰스텐트혈전증을포함한심혈관계사건의발생위험을낮춘다고보고되었다. TRITON TIMI 38 연구결과에의하면 prasugrel을투여한환자들의심혈관계사망, 비치명적심근경색및뇌졸중복합발생위험은클로피도그렐을투여한환자에비해통계적으로유의하게낮았다 (hazard ratio [HR] 0.81; 95% confidence interval [CI] ). 또한 prasugrel을투여한환자들의스텐트혈전증발생위험도클로피도그렐을투여한군에비해현저하게낮았다 (1.1 vs. 2.4%, p < 0.001). PLATO 연구결과에의하면 ticagrelor 를투여한환자들의심혈관계사망, 심근경색, 뇌졸중의복합발생위험은클로피도그렐을투여한군에비해상대적으로 16% 낮았다 (HR 0.84; 95% CI ). Ticagrelor를투여한군의스텐트혈전증발생위험도클로피도그렐을투여한군에비해통계적으로유의하게낮았다 (1.3% vs. 1.9%, p = 0.009) [8,9]. 하지만 prasugrel을투여한환자군의주요출혈발생위험과관상동맥우회술시행시출혈이클로피도그렐에비해유의하게증가하는것으로보고되었으며 prasugrel은두개내출혈, 활동성소화궤양, 75세이상고령혹은 60 kg 미만의저체중환자, 뇌졸중이나일과성허혈성발작증의과거력이있는환자군에서는금기로되어있다 [8]. Ticagrelor를투여한군의관상동맥우회술과관련없는출혈위험은클로피도그렐군보다통계적으로유의하게높았으나관상동맥우회술과관련있는출혈위험및전체출혈발생위험은양군간의차이가없었으며 ticagrelor를투여한군의치명적인두개내출혈위험은클로피도그렐군보다통계적으로유의하게높았으며전체치명적인출혈의약절반정도를차지하는것으로보고되었다. Ticagrelor는두개내출혈, 활동성소화궤양및심각한간손상의경우금기로되어있다 [9]. 본증례의경우환자의혈소판기능검사결과는 275 RPU 로이는최근에한국인을대상으로시행된연구결과를 receiver operating characteristic (ROC) curve 분석을통해확인된 HPR 기준치인 PRU (P2Y12 reaction unit by VerifyNow

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 5, assay) 이상으로확인되어 [10], 클로피도그렐저항성에의한스텐트혈전증으로진단하였으며뇌졸중과거력이있어 prasugrel 대신 ticagrelor로대체치료를하였다. 하지만고혈소판활성도 (HPR) 가스텐트혈전증발생원인중하나일수있으나양성예측도가낮아본증례의스텐트혈전증의직접적인원인으로단정하기어렵다. 본증례의경우급성심근경색자체가스텐트혈전증의유의한위험인자이고첫시술당시혈관크기에맞는적절한스텐트선택의실패로인해아급성스텐트혈전증을유발했을가능성도고려해야겠다. 또한스텐트혈전증발생후응급관상동맥중재시술당시삽입된스텐트를평가하기위한혈관내초음파 (intravascular ultrasound, IVUS) 를시행하지못해스텐트의혈관내부착이나빴을가능성 (malapposed stent strut), 불완전확장 (underexpansion) 과같은스텐트혈전발생의주된시술적인요인을완전히배제할수없다는제한점이있다 [6]. 환자요인및시술관련요인외스텐트혈전증발생에대한원인을파악하기위해시행하는혈소판기능검사자체의유용성은현재명확히확립되어있지않다. 동부아시아인들의경우 CYP2C19*2/*3 변이유전자가 60-65% 에서관찰되어서양인에비해클로피도그렐반응이상당히감소되어있는것으로보고되어있어 [5], 이전뇌혈관사고나협심증으로클로피도그렐복용중이었던환자에서급성관동맥증후군이발생할경우클로피도그렐저항성을의심해봐야하며, 혈소판기능검사를시행하여저항성을확인하고새로운약제인 Ticagrelor를사용을고려해보아야할것이다. 이경우다른약제인 Prasugrel의경우뇌혈관사고의과거력이있는경우투약을권고하고있지않기때문에추후 Ticagrelor 의역할이클것으로보인다. 요약뇌졸중으로아스피린과클로피도그렐을복용하던 71세남자환자에서급성하벽심근경색증으로관상동맥중재술을시행하였다. 시술 7일째급성호흡곤란및 ST분절상승소견으로시행한관상동맥조영술에서스텐트혈전증을진단후중재술을시행하였다. 혈소판기능검사에서 Clopidogrel 저항성이확인하였고뇌졸중과거력을고려해 Ticagrelor로구조요법 (rescue therapy) 을시행한증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 약물용출성스텐트 ; 혈전 ; Clopidogrel; Ticagrelor REFERENCES 1. O Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;127:e Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109: Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005;45: Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol 2010;56: Kim IS, Choi BR, Jeong YH, Kwak CH, Kim S. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 polymorphisms are associated with high post-treatment platelet reactivity in Asian patients with acute coronary syndrome. J Thromb Haemost 2009;7: Park KW, Kim HS. Stent thrombosis in the DES era. Korean J Med 2008;75: Geisler T, Zürn C, Simonenko R, et al. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions. Eur Heart J 2010;31: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361: Kang MK, Chang K. New oral antiplatelet agents. Korean J Med 2013;85:

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<3135C1F5B7CA C1B6BCB1BFB52DB0ADC5C2BCF D E687770> 대한내과학회지 : 제 84 권제 4 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.84.4.567 다른관상동맥에서반복적으로발생한스텐트내혈전 단국대학교의과대학내과학교실 조선영 신경황 신현성 이수진 이지은 정경연 강태수 Recurrent Stent Thrombosis in Different Coronary rteries Sun Young