1. 서론 1.1 연구배경 한국에서심뇌혈관질환은전체사망원인의 1/4 을, 이중뇌혈관질환과심장질환은각각사망원인 2 위 ( 사망률 : 50.3) 와 3 위 (50.2) 를차지하는등질병부담이크다 (1). 심혈관질환중에서도급성관상동맥증후군 (acute coronary synd

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2 1. 서론 1.1 연구배경 한국에서심뇌혈관질환은전체사망원인의 1/4 을, 이중뇌혈관질환과심장질환은각각사망원인 2 위 ( 사망률 : 50.3) 와 3 위 (50.2) 를차지하는등질병부담이크다 (1). 심혈관질환중에서도급성관상동맥증후군 (acute coronary syndrome, ACS) 은심정지의가장흔한원인이기도하다. ACS 의경우환자가증상이발현하여응급의료센터에내원할때까지의시간지연이길어질수록예후는나빠지며, 더욱이 ST 분절상승심근경색증에서는 재관류요법이단지 30 분만지연되어도사망의위험성이증가하는 질병이기도하다 (2). ACS 는죽상반 (atheromatous plaque) 의미란이나 파열, 그로인한혈소판의활성화, 관상동맥내혈전의형성등공통된 병태생리학적기전을가지는질환군이다. ACS 의임상양상은혈전 형성과이로인한관상동맥의폐쇄에따른혈류의장애정도에따라불안정성협심증 (unstable angina; UA), ST 분절비상승심근경색증 (Non ST-segment Elevation Myocardial Infarction; NSTEMI) 및 ST 분절상승심근경색증 (ST-segment Elevation Myocardial Infarction; STEMI) 으로발현되며허혈성급사의형태로발현되기도한다 (3). 뇌혈관질환은뇌혈관이갑자기막히거나터짐으로하여나타나는 뇌신경학적증상을동반하는혈관질병으로서발병자체가치명적이고 1

3 한번에침범하는범위에따라다양한만성적인기능장애를가져오게된다. 뇌졸중의경우이러한뇌혈관질환에의해갑작스럽게발생하는국소적인신경학적결손으로정의되며수초나수분, 수시간내에발병하는질환이다 (4). ACS 은뇌혈관잘환의중요한위험요인이며기존연구에의하면 ACS 총 35,233 명중 310 명 (0.9%) 은입원기간에뇌졸중이발생하였고, 그중 100 명 (32.6%) 은심각한뇌졸중으로밝혀졌으며, 269(1.1%) 는퇴원후 6 개월이내에추가로뇌졸중이발생하였고그중 56 명 (20.9%) 는심각한뇌졸중이었음 (5) 년까지 2,160 명의처음심근경색증으로입원한환자들을대상으로한연구에따르면심근경색증발생후 30 일이내에뇌졸중의발생위험은일반인구에비하여 44 배높으며, 뇌졸중이발생한환자들은심근경색증발생이후사망의위험성은 2.89 배 (95%CI, ) 높은것으로보고되었다 (6). 스웨덴에서시행한연구에서도급성심근경색증환자 173,233 명을추적관찰한결과허혈성뇌졸중을동반한환자들에서의사망률은 36.5% 로뇌졸중을동반하지않은환자들에서는사망률 18.3% 보다두배정도로높았다 (7). ACS 는병태생리학적기전에따라치료전략에있어서기본적인 항허혈치료이외에항혈전요법이중요한위치를차지하게된다. 항혈소판제 (anti-platelet agent) 는 ACS 환자에서혈전생성을억제하는매우중요한약제로전세계적으로광범위하게사용되고있는표준치료약물이다. 아스피린 (Aspirin) 과클로피도그렐 (Clopidogrel) 은가장오랫동안단독혹은병합요법으로사용되어왔으나, 최근이들약물에대한다양한정도의내성이보고되었다. 이러한항혈소판제제 2

4 내성을가진환자는심혈관계질환발생 (Cardiovascular events) 의 위험이높은것으로나타났고따라서새로운항혈소판제제의추가병용에 대한의견도제기되었다 (8, 9). 실로스타졸 (Cilostazol) 은선택적인 phosphodiesterase type Ⅲ 의 억제제로서 c-amp 의혈소판내농도를증가시키는작용을가진 항혈소판약물로알려져있다. 또한이외에도혈관확장작용, 혈관평활근세포증식억제작용, 중성지방저하작용등세포내에서중요한역할을하며스텐트삽입후신생내막의과다증식을억제시키는것으로알려져있다 (10). 급성관상동맥증후군의치료전략으로아스피린과클로피도그렐을병용한이제요법 (Dual antiplatelet therapy, DAT) 은이미표준치료로알려져있으며기존연구에의하면허혈성뇌졸중에대해서는예방효과가있으나출혈성뇌졸중은오히려높인다는연구결과가있다 (11-14). 또한기존연구에서아스피린단독군에비해아스피린과클로피도그렐의병합요법군에서중등도이상의출혈이높게발생하였고 (1.3% vs. 2.1%), 또한아스피린과클로피도그렐병합군은대조군에비하여출혈위험성이 3.18 배증가한다는보고도있었다 (15, 16) 년 3 월 1 일보건복지부에서는 요양급여의적용기준및방법에관한세부사항 일반원칙중항혈전제에관한고시 ( 고시번호 ) 에서관상동맥스텐트시술후당뇨병환자의재협착방지를위한경우, 재협착병변환자또는다혈관협착으로다수의스텐트를시술 (Multiple-stenting) 한환자의경우에는 Aspirin+Clopidogrel+Cilostazol 삼제요법 (Triple antiplatelet therapy, 3

5 TAT) 도급여를인정하고급여인정기간은 1 년이내로 ( 삼제요법중 Cilostazol 은 6 개월까지만급여인정 ) 하되, 1 년이상투여가필요한경우 진료담당자의 투여소견서를 참조하여 사례별로 인정한다고 명시하였다 (17). 최근 ACS 환자들에서의삼제요법과이제요법을비교한연구들을보면 1,212 명의 ACS 를대상으로한무작위배정임상시험에서 30 일이내의 stroke 의발생은 DAT vs. TAT 는 0.5% vs. 0% 로통계적으로유의하지 않았고 (p=0.249) 1 년까지추적관찰한결과도 1.6% vs. 0.7% 로 통계적으로유의하지않았다 (p=0.109). 출혈의경우 1.6% vs. 2.5% 로통계적으로유의하지않았다 (p=0.304)(18). 또한메타분석연구에의하면삼제요법에서이제요법에비하여사망, 심근경색증, 허혈성뇌졸중, 스텐트혈전형성등을포함한주요심장사건 (Major Adverse Cardiac Event, MACE) 의발생을유의하게낮추지못했고, 그중허혈성뇌졸중의발생 (RR=0.62, 95%CI ) 도유의하게낮추지는못했다는연구결과가있었다 (19). 이러한 ACS 환자들에서의뇌졸중의발생에대한기존연구들은모두임상시험이며또한충분한대상수를확보하지못하여통계적으로유의한차이가없었고, TAT 와 DAT 의치료에따른뇌졸중의발생을비교한대규모연구는아직많이부족하다. 기존연구는대부분임상시험으로서결과의타당도는높지만일반화하기어렵고, 노인이나다양한동반질환을가지고있는환자들을포함하기어려운점, 또한순응도가높은환자들만대상으로포함함으로써실제의료환경에그결과를적용하기에는한계가있다. 또한추적관찰기간이상대적으로짧고, 환자의상태에따른치료법의 4

6 변경등요인을분석에고려하기어려운점, 대상규모가작은점등 단점을가지고있다. 따라서급성심근경색증환자들에서대규모자료를이용한실로스타졸을 포함한삼제요법과이제요법의뇌혈관질환의발생및출혈위험에대한 과학적인근거를창출하는것이필요하다. 5

7 1.2 연구목적 본연구의목적은급성관상동맥증후군환자들에서실로스타졸과기타항혈소판제제의병용에따른뇌졸중및출혈의발생을후향적코호트연구를통하여평가하고자하였다. 세부연구목적은 1) 처음으로 ACS 를진단받은환자들의특성및 월별변화양상을파악하고자하였다. 2) ACS 환자들에서의항혈소판제인 아스피린, 클로피도그렐및실로스타졸의사용양상을평가하고자 하였다. 3) ACS 환자들에서의아스피린, 클로피도그렐이제요법군과 실로스타졸을추가한삼제요법군에서의뇌졸중의발생에대한영향을 비교하고자하였다. 4) 이제요법군과삼제요법군에서의출혈의위험성을 비교하고자하였다. 6

8 2. 방법 2.1 연구자료 본연구에서는건강보험심사평가원에진료비청구목적으로구축된심평원자료에서 2009 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지허혈성심장질환 (ICD-10: I20-20) 진단명이있는환자의진료정보데이터베이스를이용하였다. 심평원자료는전국민을대상으로의료이용정보를확인할수있는자료로서환자의인구학적특징뿐만아니라진단명, 약물처방, 시술및처치코드를모두포함하고있어대표성이높은것이장점이다. 본자료는난수화된개인식별대체키가부여되어있어환자단위로추적관찰은가능하나본자료를통한특정개인은추정이불가능하다. 진단명은국제표준질병분류체계 (ICD-10, International Classification of Disease and Related Health Problems, 10 th Revision) 에기반한 한국표준질병분류체계로입력되어있으며시술및검사코드는심평원 고유번호로확인할수있고처방약물정보에는처방약물의보험코드, 처방일자, 처방일수, 처방경로등에대한정보가포함되어있다. 7

9 Table 2.1 Information of Korean Health Insurance Review and Assessment Service database List of variables Patients characteristics De-identified patient number Age, Gender Hospital identifier Hospital visit type Region, etc. Diagnosis Diagnostic code (ICD-10) Date of diagnosis Prescription Drug generic name Prescription date Duration Procedure Procedure code Date of procedure performed 8

10 2.2 연구설계및연구대상 본연구는 ACS 환자들에서삼제요법과이제요법의뇌졸중발생및출혈위험성에대하여비교하기위하여후향적코호트연구를시행하였다. 연구대상자의선정기준은다음과같이정의하였다 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지급성관상동맥증후군 (ICD-10: I20.0, I21) 을주진단명또는부진단명 (1 개 ) 으로처음입원또는응급실을방문한 30 세이상성인환자로서동일한명세서에스텐트삽입술 ( 시술코드 : M6561-4) 코드가있으며동시에아스피린과클로피도그렐을처방받은환자들을연구에포함시켰다. 연구대상자제외기준은다음과같이정의하였다 년 1 월 1 일부터 2009 년 12 월 31 일까지허혈성심장질환 (ICD-10: I20-25) 의과거력이있는환자는제외시켰고, 첫 ACS 진단이전에뇌졸중 (ICD-10: I61-69), 일과성허혈발작 (ICD-10: G45) 의과거력이있는환자, 실로스타졸의처방이있는환자, 경피적관상동맥중재술 (percutaneous coronary intervention, PCI) ( 시술코드 : M6551, M6552, M6561-4, M6571, M6572, M6633, M6634) 의과거력이있는환자는제외시켰다 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지 ACS 로진단받은 환자는총 665,313 명이었고, 응급실또는입원으로내원하여처음 진단받은환자중허혈성심장질환의과거력또는뇌졸중의과거력이 있는환자를제외하니 188,470 명이었다. 그중처음으로관상동맥 스텐트삽입술을시행하고그이전에 PCI 시술과거력이없고연령이 세인환자는 47,219 명이었다. 그스텐트삽입술을받은날 9

11 동시에아스피린과클로피도그렐을처방받은환자는총 42,417 명이었고실로스타졸을병용한환자는 7,535 명, 실로스타졸의 처방을받지않은환자는 32,768 명이었다 (Figure 2.1). 그중 Index 날짜에결과변수가발생한환자삼제요법군 147 명, 이제요법군 483 명을제외하고최종연구대상자는 TAT 군은 7,388 명, DAT 군은 32,285 명이었다. Figure 2.1. Selection process for study population. 10

12 2.3 연구대상약물 본연구에서는 aspirin, clopidogrel, cilostazol 중국내에서시판허가및보험적용이가능한약물을연구대상약물로정의하였다. Clopidogrel 과 cilostazol 의경우는처방의약품이므로심평원자료에서평가가가능하다. Aspirin 의경우 OTC 로도구매가능하나보험적용기준에서 clopidogrel 과함께처방할경우급여를인정하므로심평원자료를이용한약물노출의평가가가능하다. Aspirin, clopidogrel 은 PCI 시술을받은당일 (Index date) 처방을확인하였고각각약물의처방지속성을산출하였다. 처방종료일의경우는처방시작일과총투약일수로산출하였다. 항혈소판제의항혈소판효과는체내반감기에따라투약후 7-10 일까지이어진다는보고가있다. 따라서투약순응도, 항혈소판제의효과등을고려하여처방일사이간격이 15 일미만인경우는연속된처방으로정의하였다 (Figure 2.2). Aspirin, clopidogrel 또는 cilostazol 을 index 날짜에처방받은환자들중 index 날짜에세가지약제를모두처방받은환자들을 TAT 군으로정의하였다. 그외 aspirin, clopidorel 을동시에처방받은환자들은 DAT 군으로정의하고이제요법의추적관찰기간중 cilostazol 을한번이라도처방받은환자들은 DAT 군에서제외시켰다. 11

13 2.4 결과변수 본연구에서의결과변수는뇌졸중및출혈이다. 뇌졸중은허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중을포함시켰다. 허혈성뇌졸중의경우허혈성뇌졸중 (ICD-10: I63) 과일과성허혈 (ICD-10: G45) 을포함시키고, 출혈성뇌졸중의경우 ICD-10 코드 I60-62, 달리분류되지않은뇌졸중은 I64 로정의하였다. 또한이러한진단명으로입원이나응급실을방문하였으며동일명세서에 CT 시술코드 (HA441, HA443, HA451, HA453, HA461, HA463, HA471, HA473, HA481, HA483) 또는 MRI 시술코드 (HE101, HE108, HE201, HE208, HE235, HE236, HE301, HE308, HE401, HE408, HE501, HE508) 가있는경우로정의하였다. 출혈의경우입원이나응급실을방문하여출혈성뇌졸중을제외한기타출혈즉위장관출혈 (ICD-10: K250, K252, K254, K260, K262, K264, K270, K272, K280, K282, K920, K921, K922), 호흡기출혈 (ICD-10: R04, J942), 비뇨기출혈 (ICD-10: N02, R31) 등의진단명코드가있는경우로정의하였다. 12

14 2.5 추적관찰기간 뇌졸중의추적관찰기간은 Index 날짜로부터허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중의발생중가장빠른날짜로정의하였고뇌졸중중허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중각각에대해서도추적관찰기간을산출하였는데 Index 날짜로부터각결과변수의첫발생일까지로정의하였으며출혈의경우도 Index 날짜로부터첫출혈이발생한날짜로정의하였다. 모든결과변수에대하여사망 (ICD-10: R03, R98, R99, I461), 약물지속처방이끝나는날, 또는연구종료일의경우중도절단으로정의하였다. 약물지속처방이끝나는날짜는이제요법의경우, 아스피린과클로피도그렐의지속처방이끝나는날짜중빠른날짜로, 삼제요법의경우에는아스피린, 클로피도그렐및실로스타졸의지속처방이끝나는날짜중가장빠른날짜로정의하였다. 13

15 2.6 공변량정보 ASC 환자들에서항혈소판제의처방및결과변수에영향을미칠수있는교란변수로는코호트입적일당시연령그룹 (30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70+), 성별, 지역, 보험종류, 시술받은 stent 종류 (Drug- Eluting Stent, DES; Bare Metal Stent, BMS), 이전 1 년동안의관련질병, 약물사용및입적일이후추적관찰기간동안의약물사용력등을포함하였다. 동반질환에는심부전 (I50), 고혈압 (I10-15), 이상지질혈증 (E78), 당뇨병 (E10-14), 말초혈관질환 (I70, I71, I73.1, I73.8, I73.9, I77.1, I79.0, I79.2, K55.1, K55.8, K55.9, Z95.8, Z95.9), 만성폐쇄성폐질환 (J41-44), 만성신부전 (N18), 만성간질환 (K70-74), 위-식도역류병 (K21), 소화기계궤양 (K25-27), 위염및십이지장염 (K29) 등이포함되었다. 또한, 환자의중증도를보정하기위하여코호트입적일이전 1 년동안의진단정보를이용하여찰슨동반질환지표점수 (Charlson Comorbidity Index, CCI) 를산출하였다. CCI 는사망에영향을미치는동반질환에가중치를부여하여지표화한것으로각환자에서 CCI 점수를산출하였다 (Table 2.2)(20). 모든동반질환은코호트입적일로부터그이전 1 년동안주상병또는 부상병 (1 개 ) 로두번이상진단받은경우로정의하였다. 약물처방 과거력은연구대상약물을제외한기타항혈소판제, 프로톤펌프억제제 (Proton pump inhibitor, PPI), 스타틴, 베타차단제 (Beta blocker), 칼슘채널차단제 (Calcium channel blocker, CCB), 이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제 (Angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACE inhibitor), 항응고제, 안지오텐신수용체차단제 (Angiotensin ll receptor blocker, ARB), 선택적세로토닌재흡수 14

16 억제제 (Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), 질산염, 비스테로이드성소염진통제 (Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 스테로이드등이포함되었다. 동반약물에대해서는코호트입적일로부터그이전 1 년동안의처방과거력및코호트입적일로부터추적관찰기간동안의처방력을각각확인하였다. 15

17 Table 2.2 Disease, ICD-10 codes, and their weights to calculate the Charlson comorbidity index Disease ICD-10 code Weights Myocardial infarction I21.x, I22.x, I Congestive heart failure I09.9, I11.0, I13.0, I13.2, I25.5, I42.0, I42.5 I42.9, I43.x, I50.x, P Peripheral vascular disease I70.x, I71.x, I73.1, I73.8, I73.9, I77.1, I79.0, I79.2, K55.1, K55.8, K55.9, Z95.8, Z Cerebrovascular disease G45.x, G46.x, H34.0, I60.x I69.x 1 Dementia F00.x F03.x, F05.1, G30.x, G Chronic pulmonary disease Rheumatic disease I27.8, I27.9, J40.x J47.x, J60.x J67.x, J68.4, J70.1, J70.3 M05.x, M06.x, M31.5, M32.x M34.x, M35.1, M35.3, M Peptic ulcer disease K25.x K28.x 1 Mild liver disease Diabetes without chronic complication Diabetes with chronic complication B18.x, K70.0 K70.3, K70.9, K71.3 K71.5, K71.7, K73.x, K74.x, K76.0, K76.2 K76.4, K76.8, K76.9, Z94.4 E10.0, E10.1, E10.6, E10.8, E10.9, E11.0, E11.1, E11.6, E11.8, E11.9, E12.0, E12.1, E12.6, E12.8, E12.9, E13.0, E13.1, E13.6, E13.8, E13.9, E14.0, E14.1, E14.6, E14.8, E14.9 E10.2 E10.5, E10.7, E11.2 E11.5, E11.7, E12.2 E12.5, E12.7, E13.2 E13.5, E13.7, E14.2 E14.5, E

18 Disease ICD-10 code Weights Hemiplegia or paraplegia Renal disease Any malignancy, including lymphoma and leukemia, except malignant neoplasm of skin Moderate or severe liver disease G04.1, G11.4, G80.1, G80.2, G81.x, G82.x, G83.0 G83.4, G83.9 I12.0, I13.1, N03.2 N03.7, N05.2 N05.7, N18.x, N19.x, N25.0, Z49.0 Z49.2, Z94.0, Z99.2 C00.x C26.x, C30.x C34.x, C37.x C41.x, C43.x, C45.x C58.x, C60.x C76.x, C81.x C85.x, C88.x, C90.x C97.x I85.0, I85.9, I86.4, I98.2, K70.4, K71.1, K72.1, K72.9, K76.5, K76.6, K Metastatic solid tumor C77.x C80.x 6 AIDS/HIV B20.x B22.x, B24.x 6 17

19 2.7 연구데이터베이스구축 2009 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지의심평원자료를 이용하여후향적코호트연구를위한데이터베이스를구축하였다 년 1 월 1 일부터 12 월 31 일까지는 ACS 초진환자를정의하기 위하여 1 년동안허혈성심장질환및뇌졸중의과거력이있는환자를 확인하였다 년 1 월 1 일부터 2013 년 12 월 31 일까지즉 연구종료일까지선정제외기준을만족하는 ACS 초진환자를확인 및 Index 날짜를정의하고결과변수에대하여추적관찰을위한 데이터베이스를구축하였다. 연구데이터베이스는환자의기본정보, 진단정보, 시술정보, 약물처방정보를이용하여환자단위 (personbased) 의자료로구축하였다. 18

20 2.8 통계분석 항혈소판제의사용양상평가 본연구에서는매달새로이 ACS 로처음진단받고당일 (index date) stent 삽입술을받은환자들중 aspirin, clopidogrel 을처방받은 환자와 aspirin, clopidogrel 및 cilostazol 을처방받은환자들의월별 변화추이를관찰하고 DAT 와 TAT 환자들의처방지속기간의평균, 표준편차, 최소값, 최대값, 중앙값을산출하였다. 19

21 2.8.2 성향점수산출및짝짓기 성향점수는비교군간공변량이주어졌을때각환자에서치료를받을 조건부확률로정의된다. 두집단간의비교연구에서로지스틱모형을 이용하여산출할수있는데 0~1 의확률값으로산출된다. 본연구에서는 TAT 군과 DAT 군의비교성을확보하기위하여잠재적인교란변수들로 정의된모든공변량을포함하여로지스틱회귀모형을구축하고 이차항 (Quadratic term) 과상호작용항 (Interaction term) 을추가하여 모델적합도를검정하여성향점수 (Propensity score, PS) 를산출하고 호스머와렘쇼검정 (Hosmer Lemeshow test) 및 C- 통계량 (Cstatistics) 을통하여보정능력과판별능력을판단하였으며그에따라 greed 방법으로짝짓기를시행하였다. 로지스틱회귀모형을이용하여성향점수를산출하였고 C- 통계량 (Cstatistics) 은 0.683, 호스머와렘쇼검정 p-value 는 0.42 었다. 성향점수로짝지은두군간성향점수의분포가동일함을 확인하였다 (Figure 2.2) 20

22 Figure 2.2 Propensity score distributions, before and after matching. 21

23 2.8.3 코호트군별특성파악 최초코호트와성향점수로짝지은코호트의연구대상자군별특성을 파악하였다. 짝짓기전후두군사이의공변량의군형이맞는지 확인하기위하여범주형변수의경우분율을이용하고, 연속형변수의 경우평균을이용하여표준화된차이 (standardized difference, d) 를 산출하였다. 표준화된차이의경우대상수의영향을받지않아짝짓기 전후의균형을비교하는데사용된다. 짝지은이후표준화된평균차이 및분율의차이의절대값이 0.1 보다작은경우군간균형을이루는 것으로판단하였다 (21). 연속형변수의표준화된차이 범주형변수의표준화된차이 22

24 2.8.4 치료군간뇌졸중및출혈의발생률상대위험도산출 본연구에서는삼제요법과이제요법군각군에서뇌졸중, 출혈의사건 수와관찰기간의총합인인 - 년 (person year) 단위로발생률을 산출하였다. Incedece rate = number of events person time 콕스비례위험모델을적용하여삼제요법군과이제요법군에서뇌졸중과 출혈발생에대한상대위험도와이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 비례위험가정의충족여부를확인하기위하여생존함수의 log-log plot 과시간의존공변량 (time-dependent covariates) 을모델에넣어 유의하지않음을확인하였다. 교란요인을보정한상대위험도를구하기위하여두군간유의한 차이가있고 (p<0.1), 콕스비례위험모델을적용한단변수분석에서 p 값이 0.1 이하로결과변수와인과성을보이는변수를포함하여 최종모델을구축하였다. 23

25 2.8.5 층화분석 본연구에서는성향점수로짝지은코호트에서연령 (65 세이하, 65 세이상 ), 성별 ( 남자, 여자 ), stent 의종류 (DES, BMS), 당뇨병 합병증의동반여부에따라층화하여뇌졸중의 1,000 인년당발생률과 상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 뇌졸중중 허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중, 달리분류되지않은뇌졸중각각에 대하여 1,000 인년당발생률과상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 출혈위험에대해서도 1,000 인년당발생률과 상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 또한층화한 변수연령, 성별, stent 종류및당뇨병유무의상호작용에의한 p 값 (p for interaction) 을각각산출하였다. 24

26 2.8.6 민감도분석 성향점수로짝지은코호트에서 index 날짜로부터 1 개월, 6 개월, 1 년까지의추적관찰기간에따른뇌졸중 1,000 인년당발생률과 상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 뇌졸중중 허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중, 달리분류되지않은뇌졸중각각에 대하여 1,000 인년당발생률과상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다. 출혈위험에대해서도 1,000 인년당발생률과 상대위험도및이에대한 95% 신뢰구간을산출하였다 연구대상규모의적절성평가 본연구의연구대상, 삼제와이제요법에의한뇌졸중및출혈의 상대위험도, 발생한사건수등을이용하여제 1 종오류를 5% 로하였을 때의통계적검정력을산출하였다. 데이터베이스의구축및통계는 SAS Enterprise Guide 6.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA) 을이용하여시행하였고, 통계적검정력은 PASS trial version (NCSS PASS, Kaysville, Utah, USA) 을 이용하여산출하였다. 25

27 3. 결과 3.1 연구대상자의일반적특성 후향적코호트연구에포함된대상자는총 39,673 명이었는데그중 TAT 군은 7,388 명이었다. 최초코호트에서 DAT 군과 TAT 군의 연령은평균 60.7 세 ( 표준편차 12.6) 와 60.9 세 ( 표준편차 12.0) 였으며 남성은각각 24,612 명 (76.5%) 와 5,623 명 (76.5%) 이었다. 두군간 요양기관종별, 찰슨동반질환점수, 동반질환중당뇨병유병률에서 유의한차이가보였다. 성향점수를이용하여 1:1 로짝지은코호트에서 DAT 군과 TAT 군은각각 7,265 명이었으며, 짝짓기전유의한차이가 나타났던공변량들은짝지은후두군간유의한차이가없음을확인할 수있었다 (Table 3.1). 26

28 Table 3.1. Baseline characteristics of patients starting treatment with dual and triple antiplatelet therapy before and after propensity score matching. Initial cohort 1:1 propensity score-matched cohort DAT (N=32,285) TAT (N=7,388) d DAT (N=7,265) TAT (N=7,265) d N (%) N (%) N (%) N (%) Age, yr (Mean±SD) 60.7± ± ± ± , , , , , , , , , , , , , , , , , Gender Male 24, , , , Female 7, , , , Stent type Drug-eluting stent 28, , , , Bare metal stent 3, Hospital type Superior general hospital 14, , , ,

29 Initial cohort 1:1 propensity score-matched cohort DAT (N=32,285) TAT (N=7,388) d DAT (N=7,265) TAT (N=7,265) d N (%) N (%) N (%) N (%) General hospital 16, , , , Hospital/Clinic 1, Insurance type Health insurance 30, , , , Medicaid 1, Veterane Charlson comorbidity index (Mean±SD) 0.9± ± ± ± , , , , , , , , , , , Comobidity Heart failure Hypertension 12, , , , Dyslipidemia 5, , , ,

30 Initial cohort 1:1 propensity score-matched cohort DAT (N=32,285) TAT (N=7,388) d DAT (N=7,265) TAT (N=7,265) d N (%) N (%) N (%) N (%) Diabetes mellitus 6, , , , Peripheral vascular disease 2, Chronic obstructive pulmonary disorder 2, Chronic renal failure Chronic liver disease Gastro-esophageal reflux disease 4, , , , Peptic ulcer 4, , Gastritis and duodenitis 16, , , , Atrial fibrillation Co-medication Antiplatelet 1, PPI 5, , , , Statin 4, , , , Beta-blockers 3, Calcium channel blockers 8, , , , Diuretic 7, , , ,

31 Initial cohort 1:1 propensity score-matched cohort DAT (N=32,285) TAT (N=7,388) d DAT (N=7,265) TAT (N=7,265) d N (%) N (%) N (%) N (%) Angiotensin converting enzyme inhibitors Anticoagulants 1, Angiotensin receptor blockers 7, , , , Selective serotonin reuptake inhibitor Nitrate 1, Non-steroidal anti-inflammatory drug 22, , , , Systemic steroid 15, , , , DAT, dual antiplatelet therapy; TAT, triple antiplatelet therapy; d, standardized difference 30

32 3.2 항혈소판제의사용양상 새로이발생한 ACS 환자들중첫입원또는응급실방문일에 stent 삽입술을받고그당일에이제또는삼제항혈소판제를처방받은 환자들의월별변화양상을보면 DAT 군은시간이지남에따라다소 증가하는추세를보이지만 TAT 군은시간에따라감소하는추세를 보였다 (Figure 3.1). Figure 3.1. Number of dual antiplatelet therapy and triple antiplatelet therapy patients with first acute coronary syndrome diagnoses and stent implantation by month. 31

33 연구대상자들의이제요법과삼제요법의평균지속처방일은 일 ( 표준편차 251.2) 과 일 ( 표준편차 148.5) 이었고중앙값은 각각 310 일과 102 일이었다 (Figure 3.2). Figure 3.2 Duration of dual antiplatelet therapy and triple antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients. 32

34 3.3 뇌졸중의발생및출혈의위험성비교 성향점수로짝지은코호트 성향점수로짝지은코호트에서뇌졸중의발생을시간에따라나타냈을 때, 비례위험테스트결과 (p=0.87) 시간에따라위험이변하지않음을 확인할수있었다 (Figure 3.3). Figure 3.3 Log negative log survival curve for the risk of stroke between dual and triple antiplatelet therapy group. 33

35 뇌졸중에서허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중및분류되지않은뇌졸중의 발생을각각시간의변화에따라나타냈을때비례위험테스트 결과 (p=0.99, 0.30, 0.36) 시간에따라변화하지않는것을확인할수 있었다 (Figure ). Figure 3.4 Log negative log survival curve for the risk of ischemic stroke between dual and triple antiplatelet therapy group. 34

36 Figure 3.5 Log negative log survival curve for the risk of hemorrhage stroke between dual and triple antiplatelet therapy group. Figure 3.6 Log negative log survival curve for the risk of unspecified stroke between dual and triple antiplatelet therapy group. 35

37 성향점수로짝지은코호트에서출혈의발생을시간에따라나타냈을 때, 두생명곡선은서로교차하는것처럼보이나비례위험테스트 결과 (p=0.66) 시간에따라위험이변하지않음을확인할수 있었다 (Figure 3.8). Figure 3.7 Log negative log survival curve for the risk of bleeding between dual and triple antiplatelet therapy group. 36

38 성향점수로짝지은코호트에서뇌졸중의발생률은 1,000 인년당 TAT 군에서는 19.0 건, DAT 군에서는 17.6 건이었고 DAT 군에대한 TAT 군의뇌졸중발생의보정한상대위험도는 0.47(95%CI: ) 로통계적으로유의하였다. 뇌졸중중에서허혈성뇌졸중, 출혈성 뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중발생의보정한상대위험도는 각각 0.33(95%CI: ), 1.46(95%CI: ), 2.00(95%CI: ) 이었으며, 그중허혈성뇌졸중은 TAT 군에서발생을유의하게낮추는것으로나타났다. DAT 군에대한 TAT 군의출혈에대한보정한상대위험도는 1.02(95%CI: ) 로서통계적으로유의하지는않았다 (Table 3.2). 37

39 Table 3.2 Incidence rate and hazard ratios for stroke and bleeding between triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy patients in propensity score matched cohort TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) events Stroke 44 2, ( ) 113 8, ( ) 0.77 ( ) 0.47 ( ) * Ischemic stroke 36 2, ( ) 101 8, ( ) 0.66 ( ) 0.33 ( ) Hemorrhagic stroke 5 2, ( ) 13 8, ( ) 1.67 ( ) 1.46 ( ) Unspecified stroke 4 2, ( ) 3 8, ( ) 3.00 ( ) 2.00 ( ) Bleeding 169 2, ( ) 360 8, ( ) 0.93 ( ) 1.02 ( ) ǁǁ TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, heart failure, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender, stent type, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, nonsteroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender; Adjusted for age, gender; ǁǁ Adjusted for age, gender, stent type, chronic renal failure, gastritis and duodenitis, proton pump inhibitor, calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 38

40 3.3.2 층화분석 본연구에서는노졸중의발생및출혈위험성을연령, 성별, 당뇨병 유무에따라층화하여분석하였다. 뇌졸중에대한층화분석결과 DAT 군에대한 TAT 군의보정한 상대위험도는 65 세이하그룹에서 0.79(95%CI: ), 65 세 이상그룹에서는 0.70(95%CI: ); 남성에서 0.85(95%CI: ), 여성에서 0.53(95%CI: ); 당뇨병을동반한 환자에서 0.77(95%CI: ), 당뇨병을동반하지않은환자에서 0.68(95%CI: ) 로여성에서 TAT 군에서뇌졸중의발생을 유의하게낮추었다. 하지만연령, 성별및당뇨병유무의층화에따른 유의한차이는없었다 (Table 3.3). 39

41 Table 3.3 Subgroup analysis of incidence rate and hazard ratios for all stroke between triple and dual antiplatelet therapy patients TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) P for No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) * interaction events Age-group , ( ) 42 4, ( ) 0.79( ) 0.79( ) ( ) 71 2, ( ) 0.74( ) 0.70( ) Gender Male 31 1, ( ) 67 4, ( ) 0.93( ) 0.85( ) Female ( ) 46 1, ( ) 0.57( ) 0.53( ) DM Yes ( ) 46 1, ( ) 0.80( ) 0.77( ) No 25 1, ( ) 67 4, ( ) 0.76( ) 0.68( ) TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, heart failure, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 40

42 뇌졸중에서각각의허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중및달리분류되지 않은뇌졸중을결과변수로층화분석한결과는다음과같다. 허혈성뇌졸중을결과변수로층화분석한결과 DAT 군에대한 TAT 군의보정한상대위험도는 65 세이하그룹에서 0.74(95%CI: ), 65 세이상그룹에서는 0.63(95%CI: ); 남성에서 0.80(95%CI: ), 여성에서 0.46(95%CI: ); 당뇨병을동반한환자에서 0.78(95%CI: ), 당뇨병을 동반하지않은환자에서 0.57(95%CI: ) 로여성과당뇨병을 동반하지않은환자에서 TAT 군에서허혈성뇌졸중의발생을유의하게 낮추었다. 연령, 성별및당뇨유무에따른유의한차이는관찰되지 않았다 (Table 3.4). 41

43 Table 3.4 Subgroup analysis of incidence rate and hazard ratios for ischemic stroke between triple and dual antiplatelet therapy patients TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) P for No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) * interaction events Age-group , ( ) 36 4, ( ) 0.74( ) 0.74( ) ( ) 65 2, ( ) 0.67( ) 0.63( ) Gender Male 25 1, ( ) 58 4, ( ) 0.89( ) 0.80( ) Female ( ) 43 1, ( ) 0.50( ) 0.46( ) DM Yes ( ) 40 1, ( ) 0.81( ) 0.78( ) No 19 1, ( ) 61 4, ( ) 0.64( ) 0.57( ) TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drug 42

44 출혈성뇌졸중을결과변수로층화분석한결과 DAT 군에대한 TAT 군의보정한상대위험도는 65 세이하그룹에서 0.58(95%CI: ), 65 세이상그룹에서는 1.27(95%CI: ); 남성에서 0.77(95%CI: ), 여성에서 1.43(95%CI: ); 당뇨병을동반한환자에서 0.33(95%CI: ), 당뇨병을 동반하지않은환자에서 1.85(95%CI: ) 로모두통계적으로 유의하지않았다. 또한연령, 성별및당뇨유무에따른유의한차이도 관찰되지않았다 (Table 3.5). 43

45 Table 3.5 Subgroup analysis of incidence rate and hazard ratios for hemorrhagic stroke between triple and dual antiplatelet therapy patients TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of IR/1,000 Sum of IR/1,000 chr (95% CI) ahr (95% CI) P for No. of No. of personyears (95% CI) years (95% CI) person-years person- person-years (Ref=DAT) (Ref=DAT) * interaction events events Age-group , ( ) 6 4, ( ) 0.56( ) 0.58( ) ( ) 7 2, ( ) 1.31( ) 1.27( ) Gender Male 3 1, ( ) 9 4, ( ) 0.65( ) 0.77( ) Female ( ) 4 1, ( ) 1.71( ) 1.43( ) DM Yes ( ) 7 1, ( ) 0.30( ) 0.33( ) No 4 1, ( ) 6 4, ( ) 1.62( ) 1.85( ) TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender 44

46 달리분류되지않은뇌졸중을결과변수로층화분석한결과 DAT 군에 대한 TAT 군의보정한상대위험도는 65 세이하그룹에서 1.87(95%CI: ), 65 세이상그룹에서는 0.97(95%CI: ); 남성에서 1.40(95%CI: ), 여성에서 0.24(95%CI: ); 당뇨병을동반한환자에서 0.79(95%CI: ), 당뇨병을 동반하지않은환자에서 2.31(95%CI: ) 로모두통계적으로 유의하지않았다. 연령, 성별및당뇨유무에따른유의한차이도 관찰되지않았다 (Table 3.6). 45

47 Table 3.6 Subgroup analysis of incidence rate and hazard ratios for unspecified stroke between triple and dual antiplatelet therapy patients TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of IR/1,000 Sum of IR/1,000 chr (95% CI) ahr (95% CI) P for No. of No. of personyears (95% CI) years (95% CI) person-years person- person-years (Ref=DAT) (Ref=DAT) * interaction events events Age-group , ( ) 1 4, ( ) 2.20( ) 1.87( ) ( ) 2 2, ( ) 1.31( ) 0.97( ) Gender Male 3 1, ( ) 1 4, ( ) 3.39( ) 1.40( ) Female ( ) 2 1, ( ) 0.74( ) 0.24( ) DM Yes ( ) 2 1, ( ) 0.70( ) 0.79( ) No 3 1, ( ) 1 4, ( ) 3.38( ) 2.31( ) TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender 46

48 출혈에대하여연령, 성별및당뇨병유무에따라층화분석한결과 DAT 군에대한 TAT 군의보정한상대위험도는 65 세이하그룹에서 1.07(95%CI: ), 65 세이상그룹에서는 1.11(95%CI: ); 남성에서 1.02(95%CI: ), 여성에서 0.90(95%CI: ); 당뇨병을동반한환자에서 0.99(95%CI: ), 당뇨병을동반하지않은환자에서 1.00(95%CI: ) 로모두 유의하지않았다. 연령, 성별및당뇨유무에따른유의한차이도 관찰되지않았다 (Table 3.7). 47

49 Table 3.7 Subgroup analysis of incidence rate and hazard ratios for bleeding risk between triple and dual antiplatelet therapy patients TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) P for No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) * interaction events Age-group , ( ) 215 4, ( ) 1.06( ) 1.07( ) ( ) 145 2, ( ) 1.18( ) 1.11( ) Gender Male 139 1, ( ) 292 4, ( ) 1.13( ) 1.02( ) Female ( ) 90 1, ( ) 1.10( ) 0.90( ) DM Yes ( ) 101 1, ( ) 1.08( ) 0.99( ) No 117 1, ( ) 259 4, ( ) 1.14( ) 1.00( ) TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, chronic renal failure, gastritis and duodenitis, proton pump inhibitor, calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 48

50 3.3.3 민감도분석 본연구에서는 Index 날짜로부터추적관찰기간을 1 개월, 6 개월및 1 년까지로정하고민감도분석을진행하였고결과는다음과같다. Index 날짜로부터 1 개월까지의뇌졸중의발생률은 1,000 인년당 TAT 군에서는 29.4 건, DAT 군에서는 47.3 건이었고 DAT 군에대한 TAT 군의뇌졸중발생의보정한상대위험도는 0.48(95%CI: ) 로통계적으로유의하지않았다. 그중허혈성뇌졸중, 출혈성 뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중에대한상대위험도는각각 0.10(95%CI: ), 0.50(95%CI: ), 2.00(95%CI: ) 이였으며모두통계적으로유의하지는않았다. DAT 군에 대한 TAT 군의출혈에대한보정한상대위험도는 0.96(95%CI: ) 로서통계적으로유의하지는않았다 (Table 3.9). 49

51 Table 3.8 Incidence rate and hazard ratios for stroke and bleeding between triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy patients in propensity score matched cohort in 1 month follow-up period. TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) events Stroke ( ) ( ) 0.59( ) 0.48( ) * Ischemic stroke ( ) ( ) 0.50( ) 0.10( ) Hemorrhagic stroke ( ) ( ) 1.00( ) 0.50( ) Unspecified stroke ( ) ( ) 2.00( ) 2.00( ) Bleeding ( ) ( ) 0.97( ) 0.96( ) ǁǁ TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, heart failure, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender, stent type, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender; Adjusted for age, gender; ǁǁ Adjusted for age, gender, stent type, chronic renal failure, gastritis and duodenitis, proton pump inhibitor, calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 50

52 Index 날짜로부터 6 개월까지의뇌졸중의발생률은 1,000 인년당 TAT 군에서는 20.6 건, DAT 군에서는 24.5 건이었고, DAT 군에대한 TAT 군의뇌졸중발생의보정한상대위험도는 0.49(95%CI: ) 로통계적으로유의하지않았다. 그중허혈성뇌졸중, 출혈성 뇌졸중및달리분류되지않은뇌졸중에대한상대위험도는각각 0.34(95%CI: ), 0.50(95%CI: ), 2.00(95%CI: ) 이였으며허혈성뇌졸중은통계적으로유의하게낮추었다. DAT 군에대한 TAT 군의출혈에대한보정한상대위험도는 0.93(95%CI: ) 로서통계적으로유의하지는않았다 (Table 3.9). 51

53 Table 3.9 Incidence rate and hazard ratios for stroke and bleeding between triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy patients in propensity score matched cohort in 6 months follow-up period. TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of IR/1,000 chr (95% CI) ahr (95% CI) No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events No. of personyearyears (95% CI) person- person-years (Ref=DAT) (Ref=DAT) events Stroke 38 1, ( ) 70 2, ( ) 0.77( ) 0.49( ) * Ischemic stroke 31 1, ( ) 62 2, ( ) 0.68( ) 0.34( ) Hemorrhagic stroke 3 1, ( ) 9 2, ( ) 1.00( ) 0.50( ) Unspecified stroke 4 1, ( ) 3 2, ( ) 3.00( ) 2.00( ) Bleeding 149 1, ( ) 261 2, ( ) 0.91( ) 0.93( ) ǁǁ TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, heart failure, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender, stent type, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender; Adjusted for age, gender; ǁǁ Adjusted for age, gender, stent type, chronic renal failure, gastritis and duodenitis, proton pump inhibitor, calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 52

54 Index 날짜로부터 1 년까지의뇌졸중의발생률은 1,000 인년당 TAT 군에서는 19.9 건, DAT 군에서는 19.4 건이었고, DAT 군에대한 TAT 군의뇌졸중발생의보정한상대위험도는 0.47(95%CI: ) 로통계적으로유의하였다. 그중허혈성뇌졸중, 출혈성뇌졸중 및달리분류되지않은뇌졸중발생의보정한상대위험도는각각 0.33(95%CI: ), 1.46(95%CI: ), 2.00(95%CI: ) 이였으며 TAT 군은허혈성뇌졸중을통계적으로유의하게 낮추는것으로나타났다. DAT 군에대한 TAT 군의출혈에대한보정한 상대위험도는 0.95(95%CI: ) 로서통계적으로유의하지는 않았다 (Table 3.10). 53

55 Table 3.10 Incidence rate and hazard ratios for stroke and bleeding between triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy patients in propensity score matched cohort in 1 year follow-up period TAT (N=7,265) DAT (N=7,265) Sum of Sum of chr (95% CI) ahr (95% CI) No. of IR/1,000 personyears (95% CI) events years (95% CI) No. of IR/1,000 person- personyearyears person- (Ref=DAT) (Ref=DAT) events Stroke 44 2, ( ) 94 4, ( ) 0.77( ) 0.47( ) * Ischemic stroke 36 2, ( ) 83 4, ( ) 0.66( ) 0.33( ) Hemorrhagic stroke 5 2, ( ) 12 4, ( ) 1.67( ) 1.46( ) Unspecified stroke 4 2, ( ) 3 4, ( ) 3.00( ) 2.00( ) Bleeding 162 2, ( ) 275 4, ( ) 0.92( ) 0.95( ) ǁǁ TAT, triple antiplatelet therapy; DAT, dual antiplatelet therapy; IR, incidence rate; CI, confidence interval; chr, crude hazard ratio; ahr, adjusted hazard ratio; Ref, reference; * Adjusted for age, gender, stent type, heart failure, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender, stent type, dyslipidemia, diabetes mellitus, proton pump inhibitor, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drug; Adjusted for age, gender; Adjusted for age, gender; ǁǁ Adjusted for age, gender, stent type, chronic renal failure, gastritis and duodenitis, proton pump inhibitor, calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, nitrate, non-steroidal anti-inflammatory drug 54

56 3.3.4 연구대상규모평가 본연구에서관찰된값을이용하여통계적검정력을산출하였다. 전체 환자의대상자수는 14,530 명이였고그중뇌졸중의발생자수는 157 명, 허혈성뇌졸중은 137 명, 출혈성뇌졸중은 18 명, 달리분류되지않은 뇌졸중은 7 명, 출혈은 529 명이였다. DAT 군에대한 TAT 군의 상대위험도는각각 0.47, 0.33, 1.46, 2.00, 1.02 였으며제 1 종오류를 5% 로하였을때산출된통계적검정력은각각 99.72%, 99.99%, 12.36%, 14.84% 와 4.16% 였다. Table 3.11 Statistical power based on the observed value in the study using Cox proportional hazard model Outcome Number of Number of Hazard Statistical power patients events ratio Stroke 14, % Ischemic stroke 14, % Hemorrhagic stroke 14, % Unspecified stroke 14, % Bleeding 14, % 55

57 4. 고찰 본연구는건강보험심사평가원의대규모청구자료를이용하여 ACS 환자들에서 TAT 군과 DAT 군에서뇌혈관질환발생, 출혈의 위험에대하여후향적코호트연구설계를통하여그관련성을 평가하였다. 성향점수로짝지은코호트에서뇌졸중의발생은급성관상동맥증후군 환자총 14,530 명중 157 명으로천명당 10.8 건인데 Index 날짜에 발생한환자들을제외시킨것을감안하면기존 MI 환자를대상으로한 메타분석연구에서의뇌졸중의발생 14.5 건 /1,000 명과유사한 수준이었다 (22). 두군간비교에서 DAT 군과비교하였을때 TAT 군의 뇌졸중의발생위험의상대위험도는 0.47( ) 로유의하게 낮추는것으로나타났다. 그중허혈성뇌졸중의경우 TAT 군에서 DAT 군에비하여상대위험도가 0.33( ) 으로유의하게낮추는 것으로나타났지만출혈성뇌졸중과달리분류되지않은뇌졸중은두 군간유의한차이를보이진못했다. 연령, 성별, 당뇨병유무에따라 층화분석한결과전체뇌졸중의경우여성에서 TAT 군에서유의하게 낮추는것으로나타났으며허혈성뇌졸중의경우는여성및당뇨병이 없는환자들에서 TAT 군에서유의하게낮추는것으로나타났지만성별 56

58 및당뇨병여부에대한통계적차이는관찰되지않았다. 출혈성 뇌졸중과달리분류되지않은뇌졸중의경우는층화분석에서도모두 통계적으로유의한차이를보이지는못했다. 추적관찰기간을 6 개월까지관찰하였을때 TAT 군에서허혈성뇌졸중의발생을 유의하게낮추었으며 1 년까지로관찰한결과 TAT 군에서전체뇌졸중 및허혈성뇌졸중의발생을유의하게낮추었다. 출혈의경우두군간 유의한차이를보이지는못했는데이는연령, 성별, 당뇨병유무로 층화했을때, 추적관찰기간을 1 개월, 6 개월, 1 년까지로정의하였을때도 두군간유의한차이는없었다. 3,332 명의 PCI 를시행한환자를대상으로한메타분석결과 DAT 에 대한 TAT 의 stroke 발생의 OR 은 0.78( ) 로통계적으로 유의한차이가없었고 (23), DES 를삽입한 960 명의환자중삼제요법 457 명과이제요법 458 명중군당발생한허혈성뇌졸중환자는 5 명, 4 명 (TAT vs. DAT) 로 OR 값은 1.26( ) 이었으며발생한 환자수가적어통계적으로는유의한차이를보여주지는못했다 (24). 출혈성뇌졸중의경우삼제와이제를비교한연구는아니지만 931 명의 주변말초혈관질환환자를대상으로한연구에서아스피린에비해 실로스타졸군에서출혈성뇌졸중의상대위험도는 1.81( ), 실로스타졸과기타항혈소판제제의병용군에서는 3.35( ) 로 57

59 위험성을높이는경향을보이지만통계적으로유의한차이는보이지 못했다 (25). 기존연구들에서는모두발생한환자의수가적어 통계적으로유의한차이를보이지못했으며본연구는군당 7,265 명의 환자에대하여최대 4 년까지추적관찰하였고전체뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 출혈성뇌졸중, 달리분류되지않은뇌졸중각각에대하여 상대위험도를산출하였으며 TAT 군에서전체뇌졸중및허혈성 뇌졸중을유의하게감소시키는결과를얻었다. 출혈성뇌졸중과달리 분류되지않은뇌졸중은군당 7 천여명의대상자임에도불구하고 발생률이낮아통계적인유의성을확보하지못하였으며추후보다큰 규모의자료를확보하여인과관계를확인할필요성이있다. 출혈에대한기존연구들을보면 TAT 군과 DAT 군을비교할때 출혈의발생은 (4% vs. 5%; p=0.56) 대상자수는 705 명, 추적관찰기간은 6 개월이었고 (26), Lee SW(2010) 등연구에서는 출혈은 1.1% vs. 1.6% (p=0.56), 대상자수는 900 명, 추적관찰기간은 2 년이였으며 (27), Lee SW(2011) 등연구에서는출혈은 7.2% vs. 6.8% (p=0.87), 대상자수는 499 명, 추적관찰기간은 1 년이었고 (28), Youn YJ 등의연구에서는출혈은 6.2% vs. 4.6% (p=0.376), 대상자수는 615 명, 추적관찰기간은 1 년이었다 (29). 본연구에서도 TAT 와 DAT 간출혈 (HR: 0.97, 95%CI: ) 에서는유의한차이를 58

60 보이지못하여기존연구들과비슷한양상을보이지만대상자규모는 기존임상시험에비하여월등히크고추적관찰기간도최대 4 년까지 충분히관찰하였다. 성별에의한층화분석에서항혈소판제의뇌졸중발생에대한영향을 보면아스피린과위약의비교연구에서 22,071 명의남성을대상으로 5 년간추적관찰한결과전체뇌졸중 (RR: 1.22, 95%CI: ) 그 중허혈성뇌졸중은 1.11( ); 출혈성뇌졸중은 2.14( ) 로통계적으로유의한차이는없었고 (30), 39,876 명의여성을 대상으로 10 년간추적관찰한결과전체뇌졸중 (RR: 0.83, 95%CI: ) 그중허혈성뇌졸중은 0.76( ); 출혈성 뇌졸중은 1.24( ) 로전체뇌졸중과허혈성뇌졸중의발생을 유의하게감소시켰다 (31). 또한 Sex-specific meta-analysis 연구에 의하면남성에서뇌졸중 (OR: 1.13, ), 허혈성뇌졸중은 1.00( ), 출혈성뇌졸중은 1.69( ); 여성에서는 전체뇌졸중 (OR: 0.83, ), 허혈성뇌졸중은 0.76( ), 출혈성뇌졸중은 1.07( ) 로남성에서는전체뇌졸중과 허혈성뇌졸중에서유의한차이는없었지만여성에서는유의한차이를 보이고있다 (32). 본연구의결과를보면여성에서 TAT 군에서뇌졸중 및허혈성뇌졸중에서통계적으로유의하게낮추지만남성에서는 59

61 통계적으로유의하게낮추지못했다. 하지만성별에의한통계적인 차이는없었다 (p for interaction=0.210). 따라서남성에서의뇌졸중및 허혈성뇌졸중의발생상대위험도는여성과같은경향성을보임에도 발생률이여성보다상대적으로낮아통계적으로유의한결과를도출하지 못했다. 당뇨병유무에의한뇌졸중의발생에는유의한차이가없었지만 당뇨병이없는그룹에서만 TAT 가뇌졸중을유의하게낮추는결과가 있었다. 이는본연구에서당뇨병의유병률은두군모두 25% 정도로 층화분석에서당뇨가있는환자들에서뇌졸중의발생률이더높음에도 불구하고대상수의부족으로통계적인유의성을밝히지못했다 년 5,821 명의환자를대상으로시행한메타분석연구에서는 TAT 군에서 MACE (OR=0.59, 0.46, 0.76) 를유의하게감소시켰다는 결과가있었고 (33), 8,525 명을대상으로한메타분석연구에서도 MACE (OR=0.72, ) 를유의하게감소시킨다는결과가있었다 (34). 이러한연구결과에도본연구에서는 TAT 사용군은시간에따라 감소하는경향을보여주었다 년추가연구를포함한 메타분석연구에서는 MACE 에대한통계적인유의성을확인하지 못하였고 (19), 같은해시행된다른연구에서는 MACE(IRR= ) 는유의하게감소시키지만부작용에의한약물사용중단은 TAT 군에서유의하게높았다 (IRR=1.59, ) 는연구결과도 60

62 있었다 (35). TAT 의심혈관계질환의발생에대한감소효과는 현재연구들로보면아직까지도논란의여지가있으며 TAT 사용이 DAT 에비해 MACE 의발생을현저하기낮추는임상효과의부족및 부작용에의한약물사용중단이 TAT 군에서더많아 TAT 의사용이 줄었을가능성이있다. 따라서 TAT 군의심혈관계질환의감소효과에 대한대규모자료를이용한추가적인연구및인과관계의확인이 필요하다. 본연구는전국민을포함하는보험청구자료를이용하여연구결과는 한국의인구집단을대표할수있다는장점이있다. 또한환자의 질병상태및예후의영향을최소화하기위하여 ACS 의초진환자중에서 진단받은당일에스텐트삽입술을받은응급환자들중이제또는삼제를 처방받은환자들을연구대상자로정의하였으며연구대상자를성향점수를 이용한짝짓기를수행하여약물선택에영향을미칠수있는질환, 동반약제사용등의요인을충분히고려하고자하였으며이를통해두 군간비교성을확보하기위하여노력하였다. 그리고실제의료현장의 진단및처방에대한자료를이용하였기때문에임상시험에비해실제 임상상황을반영한결과라고해석할수있다. 아스피린, 클로피도그렐, 실로스타졸은보험적용이가능한처방의약품이므로노출변수에대한 정보를정확히수집할수있었다. 기존의임상시험에서대상자규모가 61

63 작은것과달리본연구에서는충분한연구대상자를확보하여 뇌혈관계질환및출혈의위험을평가하였다는장점이있다. 하지만본연구의자료원은의료보험청구목적으로구축되었기때문에 임상검사결과, 중증도, 생활습관등에대한정보를파악할수없다는 제한점이있다. 또한, 진단명타당도등에대한추가적인확보가 필요하다. 심평원청구자료에대해본연구의결과변수에포함된허혈성 뇌졸중, 급성심근경색에대해진단명타당도연구가수행되어각각 일치율이 70% 이상, 83.4% 로조사된바있으나 (36) 본연구가수행된 자료와기간에는차이가있다. 본연구에서는연구대상자선정과 결과변수정의시진단명, 시술, 검사, 약물사용등정보들을종합적으로 판단하여진단명의타당도를높이기위하여노력하였다. 추후보다장기간의자료를이용하여심평원자료에서확인할수없는 가족력, 생활습관, 유전자형및실험실검사항목등추가적인정보를 포함하여실로스타졸을포함한삼제요법이뇌혈관질환및출혈의발생에 어떻게영향을미치는지평가하는후속연구가필요하다. 62

64 5. 결론 본연구에서는급성관상동맥증후군환자들에서실로스타졸을포함한 삼제요법에서이제요법에비하여뇌졸중의발생은 TAT 군에서유의하게 낮추는것으로나타났고뇌졸중중에서도허혈성뇌졸중의발생을 유의하게낮추었으며출혈의위험은두군간유의한차이가없었다. 63

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