기획특집 : 의료용생체재료및응용 관상동맥용스텐트의개발동향 최창용 * 나재운 * 박준규 *,**, * 순천대학교공과대학고분자공학과, ** 시지바이오 Development Trends of the Stent for Coronary Artery Changyong Choi *, Jae-Woon Nah *, and Jun-Kyu Park *,**, * Department of Polymer Scinece and Engineering, Sunchon National University, Jeonnam-do 540-742, Korea ** CGBio Co. Ltd., Seongnam, Korea Abstract: 최근고령화로인하여협심증, 심근경색증등의관상동맥질환이급증하고있으며, 한국성인의사망률의주요한원인이되고있다. 이러한관상동맥질환을치료하기위하여스텐트삽일술이주요방법으로활용되고있으나스텐트시술의주요문제점으로스텐트내재협착이발생한다는것이다. 이러한문제점을해결하기위하여약물방출스텐트가개발되었으며이에대한수요가증가됨과동시에관련연구개발이활발히진행되고있다. 이논문에서는관상동맥용스텐트중약물방출스텐트의연구, 기술및개발동향에대하여고찰하였다. Keywords: Coronary stent, Drug-eluting stent, Bare metal stent, Bioabsorbable stent, Percutaneous transluminal coronary angioplasty 1. 서론 1) 관상동맥용스텐트는 1997년 Gruentzig에의해중재시술이소개되어현재까지도좁아진심장혈관에내강을유지하기위하여이식되고있으며, 시술건수가매년증가되고있다. 스텐트는영국치과의사찰스스텐트 (Charles Stent, 1807-1885) 가발명하여그의이름으로부터유래되어현재까지도스텐트 (stent) 라고불리어지고있다 [1]. 스텐트는적용부위에따라서크게비혈관스텐트와혈관스텐트로구분할수있으며 Figure 1에스텐트의분류를요약하였다. 관상동맥용스텐트는지방과섬유성혼합물인플라크로심장의혈관이좁아질경우좁아진병변에풍선과함께확장하여혈관을넓힘으로써내경을유지하여혈류가잘통하게하는역할을한다. 스텐트시술방법중중재시술을이용한관상동맥용스텐트를이식하는경피적관상동맥확장술 (Pecu- 주저자 (E-mail: pjk23@cgbio.co.kr) taneous transluminal coronary angioplasty) 은비수술적인방법으로많이활용되고있다. 시술방법은손목이나사타구니에부분마취를한후혈관에작은구멍을내고, 혈관속으로카테터 (catheter) 를심장혈관의시작부위에위치시킨후이카테터를통하여조영제를주입하여혈관에병변의상태와위치를확인한다. 가이드와이어를따라서관상동맥용스텐트와결합된풍선카테터를병변에위치시킨후풍선을부풀려지방축적된혈관병변에압착시킨다. 이를통해혈관의내강을확보하여혈액순환이원활하게해준다 (Figure 2). 관상동맥용스텐트를병변에시술하게되면, 풍선과함께스텐트가확장되는과정에서혈관에내막이손상이된다. 손상된혈관이치료되는과정중에혈관근육세포 (smooth muscle cell) 가과증식이되는경우스텐트내재합착 (in-stent restenosis) 이발생되게된다 (Figure 3). 이러한재협착을줄이기위하여혈관근육세포증식을억제하는약물이금속스텐트표면에코팅된 10 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 * 출처 : https://crosswords911.com, www.abbottvascular.com, www.hri.org.au, www.webmed.com, www.neurosurgery-blog.com Figure 1. 스텐트의분류. * 출처 : https://www.gbhealthwatch.com/ Figure 2. 관상동맥용스텐트의시술방법. KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 11
기획특집 : 의료용생체재료및응용 * 출처 : NEJM. 2007:256:1059-1060 Figure 3. 관상동맥용스텐트의문제점. 약물방출스텐트가개발되었다. 이때대표적으로사용되는약물로는면역억제제 (immunosuppressive) 로개발된시롤리무스 (Sirolimus) 나항암제로사용되는파클리탁셀 (paclitaxel) 이있다 [2]. 약물방출스텐트는사용되는약물에따라 1세대와 2세대로분류되어지고있다. 대표적인 1세대약물방출스텐트에는 Taxus (Paclitaxel-eluting stent), Cypher (sriolimus-eluting stent) 등이있고, 2세대약물방출스텐트에는 Xience prime (Everolimus-eluting stent), Resolute intergrity (Zatarolimus-eluting stent), Promus premier (Everolimus-eluting stent) 등이있다 [2]. 약물방출스텐트를임상적용결과, 약물이혈관의손상된병변부위에이식되어혈관이치료되어지는동안스텐트내재협착 (in-stent resteonsis) 정도가금속스텐트에비하여스텐트내재협착을유의성있게감소시키는결과를얻을수있었다. 그 러나약물방출스텐트는스텐트삽입 1년이상경과후스텐트내혈전이발생하는후기스텐트혈전증 (very late stent thrombosis) 이금속스텐트에비해많이발생하는것으로보고되고있다 [3]. 이러한문제점으로인하여혈소판과혈액응고인자들이혈전을형성을억제하는항혈소판제등을장기간 (1년에서경우에따라평생 ) 복용하여야한다. 이러한문제점을해결하기위해서새로운형태의스텐트가개발되어야한다. 본논문에서는심혈관용약물스텐트의종류, 개발현황, 국내특허및시장동향에대하여기술함으로써이상적인관상동맥용스텐트개발방향을제시하고자한다. 2. 스텐트국내시장및특허동향국내의료기기수입실적통계자료에따르면, 수 12 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 입품목중스텐트가 1위를차지고하고있을정도로수요가지속적으로증가되고있다. 식품의약품안전처의심혈관용스텐트의국내시장허가현황을보면허가제품 61개중 55개가수입제품이다. 나머지 6개품목은금속스텐트는 4개이고, 그중에서 2개는수출용의료기기로허가받은제품이다. 약물방출스텐트중국산제품은단 2개이며, 그중에서한개제품은수출용의료기기제품으로허가받은제품이다. 국내관상동맥용스텐트의시장은 2012년 93.7백만달러로추정되며, 2012년부터 2018년까지 9.4% 빠른속도로증가하는추세이다. 전세계적으로관상동맥관련시장은지속적인성장을보일것으로예측되며 2018년에는약 160.0백만달러의시장을형성할것으로예상된다. 그중에서약물방출스텐트는약 62백만달러이고 2018년까지 82.9백만달러로 5% 로증가할것으로예측된다. 국내의약물방출스텐트시장의 98.1% 수입제품으로대부분수입에의존하고있다. 반면국산제품 1개제품만생산되어약 17억원의매출을보인다. 주요수입제품의점유기업은한국애보트 ( 주 ), 메디트로닉코리아 ( 주 ), 보스톤사이언티픽코리아 ( 주 ) 등이있다. 국내의관상동맥스텐트시술은꾸준히증가하여 2013년 58,064건이시술하였으며연평균 5.3% 로꾸준한증가추세에있다. 관상동맥용스텐트는건강보험요양급여대상에해당되며치료재료는급여항목이다. 약물방출스텐트는평균상한가는약 1,900,000원이고, 금속스텐트는약 1,400,000원이다. 따라서관련제품의수입의존도를낮출수있는방안이강구되어야하며, 기존의약물방출스텐트의단점을보완할수있는스텐트개발을통한기술경쟁력등을높여야할시점이다. 국내의약물방출스텐트관련특허는 2015년현재 25건이공개및등록되어있었으며매년 2~3건의특허가신규출원및등록되고있으며특허의대부분이약물및약물방출과관련된내용이었다 (Table 1). 공개또는등록된특허로부터스텐트관련기술동향을분석한결과, 주요연구방향은 스텐트재질의이온화, 약물방출및코팅, 생분해성고분자스텐트와관련된내용으로이들에관한연구가활발히진행되고있음을알수있다. 이처럼약물방출스텐트의기술개발이활발하게이루어지고있는것은스텐트시술후후기혈전증및염증유발에대한문제가아직완전히해결되지못했기때문이며이러한이유로약물방출과관련된스텐트분야의연구는활발히이루어질것이며이와함께관련특허출원이지속적으로증가할것으로전망된다. 3. 기술동향약물방출스텐트는스텐트의제조에사용되는재료 (material), 스텐트의외관을이루는구조 (structure), 및스텐트에도입되는약물 (drug) 등의 3가지요소에관한범주에서연구가진행되고있으며, 이들의 3가지요소의복합적결과로스텐트의성능이결정되며향후이들의상관관계에대한연구가지속적으로이루어질것으로예측된다. 3.1. 약물방출스텐트의재료약물방출스텐트에사용되는재료에는체내에서분해가되는지의여부에따라서금속스텐트표면에약물을코팅한약물방출스텐트 (Drug Eluting Stent, DES) 와금속이아닌생분해성재질로되어일정기간이지난후에자연스럽게분해되는생분해성스텐트 (Bioabsorbable Stent) 로나뉘어질수있다. 관상동맥용스텐트의재료로사용하기위해서는생체적합하여야하고, 부식성이좋아야하고, 기계적특성이우수해야한다. 스텐트에사용되는금속재료는특히탄성계수및항복강도특성이좋은 Co-Cr 합금이최근에는주로사용되고있다 (Figure 4). 최근에는 Pt-Cr 합금을이용하여제품화하였고, Co-Cr 합금보다기계적특성이우수하고, 방사선불투과성이좋아시술시스텐트위치를확인하기쉬운재료로평가되고있다. 생분해성스텐트에사용되는대표적인재료로는 KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 13
기획특집 : 의료용생체재료및응용 Table 1. 국내특허출원및등록현황 년도특허명년도특허명 2007 다중약물적재및보다효과적인약물방출을위한혈관스텐트 2011 다축로봇을이용한비혈관계나노복합체스텐트코팅장치 2007 파클리탁셀방출스텐트의시술을위한유전자형분석키트 2011 항체코팅스텐트 2008 페록시솜증식자 - 활성화수용체자극제와조합한 mtor 억제제의국소혈관전달 2011 후기스텐트혈전증을감소시키기위한스텐트코팅 2008 전기 - 적합된프라이머코팅을가지는생분해성용출층을가지는약물용출스텐트 2011 화학물질로코팅된금도금스텐트, 올리고뉴클레오타이트를바인딩시킨금도금스텐트및이들의제조방법 2008 혈관재협착의예방또는치료용조성물 2011 메트릭스가코팅된스텐트 2008 2009 액체를혼합하여스텐트를코팅하기위한초음파장치및방법 약물방출스텐트용코팅제와약물방출스텐트용코팅제의제조방법 2011 약물방출스텐트표면의나노코팅방법 2012 도파민을이용한스텐트표면의헤파린코팅방법 2009 약물방출혈관내스텐트및사용방법 2012 발열필름으로코팅된스텐트및이를이용한장치 2009 디메톡시커큐민을함유하는혈관재협착방지용조성물 2012 약물방출조절용다중코팅스텐트및그의제조방법 2010 약제용출형카테터및그제조방법 2012 약물코팅스텐트제조방법및스텐트 2011 나노구조패턴을갖는약물방출스텐트용스텐트의제조방법및이로부터제조된약물방출스텐트 2012 티타늄산화물박막코팅을이용한유전자전달스텐트및그제조방법 2011 키토산코팅층을구비한약물용출형스텐트및그제조방법 2012 혈관재협착방지스텐트코팅용조성물및이를이용해제조된스텐트 2011 광감각제가코팅된의료용스텐트및이의제조방법 Figure 4. 약물방출스텐트에사용되는재료. 14 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 Figure 5. 약물방출스텐트의구조. 생분해성및생체적합성특성을갖는 Poly-L- Lactide (PLLA) 고분자, Tyrosine-derived polycarbonate, Magnesium alloy, Salicylic acid, magnesium alloy가주로사용된다 [4]. 3.2. 약물방출스텐트의구조관상동맥용스텐트의기술적요소중, 구조는일반적으로플랫폼이라고부르며동일한재료를사용한다고하면스텐트의기계적성능특성에가장많이결정된다. 관상동맥스텐트의구조는크게주셀과연결셀로나눌수있다. 스텐트의주셀의형상에따라다이아몬드 (diamond) 및웨이브 (wave) 패턴으로구분하고, 주셀과연결셀의너비에따라닫힌구조 (close) 및열린구조 (open) 로구분하고있다 (Figure 5). 상용화된관상동맥용스텐트의대부분은열린구조로되어있는데, 이러한이유는닫힌구조보다열린구조가스텐트의유연성이좋기때문이다. 3.3. 약물방출스텐트의약물현재사용되고있는약물방출스텐트에사용되고있는약물은면역억제제인리무스 (limus) 계열의시롤리무스 (sirolimus), 에보리무스 (everolimus), 바 이오리무스 (biomus) 와항암제로써세포증식을억제하는파클리탁셀 (paclitaxel) 이있다 (Figure 6). 파클리탁셀은 1990년대부터가장널리사용되는항암제로써암세포의분열을억제함으로써비교적낮은독성과강력한항암활성으로알려져있고, G0/G1, G1/M기로의진행을차단하여세포증식을막는다. 또한, 파클리탁셀은리포필릭 (liphophilicity) 한성질이강하여세포내로전달을빨리할수있다는장점이있다. 리무스계열의약물은세포의 G1기에서 S기로의진행을차단하는기전으로서세포의증식을억제한다. 최근에는단일약물이아닌 2종이상의복합약물을적용하는제품도활발히연구되고, 제품으로출시되고있다. 3.4. 스텐트코팅방법 3.4.1. 딥코팅방법 (Dip coating) 딥코팅방법은이미제조된용액에스텐트를담갔다끌어올리면서스텐트표면에고분자와약물이코팅되도록하는방법이다. 코팅되는박막의두께에미치는인자로서는코팅하고자하는용액의점도, 밀도, 표면장력, 용액속의용질의농도, 코팅시킬때의온도, 스텐트재질의표면과용액 KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 15
기획특집 : 의료용생체재료및응용 Figure 6. 약물방출스텐트에사용되는약물의종류. 간의상호작용, 코팅횟수 ( 반복횟수 ), 코팅용액에딥핑하는속도등에영향을받게된다. 딥코팅방식은간단하고쉽게코팅할수있는장점이있는방면에코팅표면의상태와두께를균일하게조절하기가어렵다. 3.4.2. 스핀코팅방법 (Spin coating) 스핀코팅방법은코팅할물질을스텐트위에떨어뜨리고고속으로회전시켜얇게퍼지게하는코팅방법으로소량의코팅액으로스텐트내측을코팅할때유용하게사용할수있는코팅방법이다. 코팅층의두께는딥코팅과마찬가지로코팅액의특징 ( 점성, 건조율, 표면장력 ) 과회전방법에따라달라진다. 특히, 회전속도, 가속및가스배출에영향을많이받는다. 최종코팅의두께는코팅용액량의비례하게되고, 회전속도와시간에반비례하게된다. 3.4.3. 초음파코팅방법 (Ultrasonic spray coating) 초음파분무코팅은압전세라믹에의해전기에너지를수직진동의기계적운동으로변환된초음파진동이흐르는유체를미립화해분무해스텐트 표면에코팅하는방법이다. 정밀정량으로이송된코팅요액을초음파분무노즐을통하면서마이크로미터크기의입자로분무가된다. 초음파코팅방법은미세입자를분무하여스텐트표면에고르게코팅이가능하고코팅의균일성이매우좋고, 다양한고분자의사용가능하다. 특히코팅두께조절이쉽고, 높은재연성으로인하여대부분의약물방출스텐트는초음파코팅방법으로제조된다. 3.4.4. 전기방사코팅방법 (Electrospary coating) 코팅용액에수백 ~ 수만볼트 (volt) 의고전압을인가하여미세분사노즐을통하여분사시킴으로써초미립화된코팅용액을스텐트에코팅하는방식이다. 이러한기술을이용하여나노입자, 나노섬유등을스텐트에코팅할수있다. 코팅용액을저점도용액으로분사하는경우는코팅층을형성하고고점도용액을분사하는경우나노섬유를코팅할수있는장점이있다. 3.4.5. 증기증착법 (Vapor deposition coating) 증기증착법은크게물리적증착법 (physical vapor deposition) 과화학적증착법 (chemical vapor 16 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 Table 2. 비분해성고분자로코팅된약물방출스텐트 Stent Manufacturer Drug (Dose) Polymer Polymer Thickness (µm) Stent Platform Strut Thickness (µm) Cypher Cordls Corporation Sirolimus (1.4 µg/mm 2 ) PEVA+PBMA 12.6 Stainless steel 140 Cypher select Cordls Corporation Sirolimus PEVA+PBMA N/A Stainless steel 100 Elixir Myolimus Elixir Medical Myolimus (40 µg) Methacrylate < 3 Cobalt chromium N/A Endeavor Medtronic, Inc. Zotarolimus (10 µg/mm) Phosphorylcholine 5.3 Cobalt chromium 91 Excella Elixir Medical Corporation Novolimus (0.85 µg/mm 2 ) Methacrylate 3 Cobalt chromium 81 Promus Boston Scientific Corporation Everolimus (1 µg/mm 2 ) Fluoropolymer 7.6 Cobalt chromium 81 Taxus Express Boston Scientific Corporation Paclitaxel (1 µg/mm 2 ) SIBS (Translute) 16 Stainless steel 132 Taxus Liberte Boston Scientific Corporation Paclitaxel (1 µg/mm 2 ) SIBS (Translute) 16 Stainless steel 97 Taxus Petal Boston Scientific Corporation Paclitaxel SIBS (Translute) N/A Platinum Chromium N/A Xlence V Abbott Vascular Eerolimus (1 µg/mm 2 ) Fluoropolymer 7.6 Cobalt chromium 81 ZoMaxx Abbott Vascular Zotarolimus (10 µg/mm) Phosphorylcholine 5 Stainless steel/tantalum 74 deposition) 으로구분된다. 물리증착법은아크, 열, 전자빔등의에너지에의해진공상태에서금속물질을증발시키고, 플라즈마, 이온빔등의에너지로활성화시킨후기능성소자에원하는조성및결정구조로기능성을갖는표면을만드는공정이다. 진공중에코팅시키고자하는물질을기화또는승화시켜서원자또는분자단위로표면에응고되도록함으로써코팅층을형성시키는방법이다. 이러한코팅방법장점은미세한부분까지코팅이가능하고, 코팅층이스텐트표면에우수하게밀착되는특성을갖는다. 화학적증착방법은기체상태의원료물질을가열한스텐트위에공급하고스텐트표면에서의화학반응에따라금속간화합물을합성하여표면에코팅시키는방법이다. 증착할물질을가스형태로외부에서내부 챔버로주입하여스텐트표면에화학반응에의해증착시키는방법이다. 4. 약물방출스텐트의종류 4.1. 비분해성고분자로코팅된약물방출스텐트 (Metallic DES with Durable polymers) 금속스텐트의재협착을줄이기위하여재협착을억제하는약물의방출을천천히지속하고, 금속표면의생체적합성을높이기위하여생체적합고분자를약물과고분자를혼합하여코팅하는약물방출스텐트가개발되어있다 (Table 2). 코팅에사용되는고분자로서는 Polyethylene-co-vinyl acetate (PEVA), Poly-n-butyl methacrylate (PBMA), Styreneb-isobutylene-b-styrene (SIBS), Phosphorylcholine KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 17
기획특집 : 의료용생체재료및응용 Table 3. 생분해성고분자코팅된약물방출스텐트 Stent Manufacturer Drug (Dose) Polymer Axxess BioMatrix Devax.Inc Biosensors International.ltd. Biolimus A-9 (15.6 µg/mm) Biolimus-A9 (15.6 µg/mm) Polymer Thickness (µm) Stent Platform Strut Thickness (µm) PLA N/A Stainless steel 112 PLA 10 Stainless steel 137 Cardiomind CardioMind, Inc. Sirolimus (5.2 µg/mm) PLA+PGLA N/A Nitinol 61 Champion Boston Scientific Corporation Everolimus PLA N/A Stainless steel N/A Corio Cordis Corporation Pimecrolimus N/A N/A Cobalt chromium 89 CoStar Cordis Corporation Paclitaxel PLGA N/A Cobalt chromium 89 Cura Excel Infinnium OrbusNeich JW Medical Systems Ltd. Sahajanand Medical Technologies Pvt.Ltd. Sirolimus (1.7 µg/mm 2 ) Sirolimus (195-376 µg) PLA+PLGA 5-10 Stainless steel 100 PLA N/A Stainless steel 150 Paclitaxel PLL+PLGA+PVP N/A Stainless steel 84 Nevo Cordis Corporation Sirolimus (166 µg) PLGA N/A Cobalt chromium 99 Nobori Terumo Medical corporation Biolimus A-9 PLA N/A Stainless steel 120-149 Stellium DISA Vascular (Pty) Ltd. paclitaxel PLGA N/A Cobalt chromium N/A Supralimus Symbio Synchronnium Sahajanand Medical Technologies Pvt.Ltd. Cordis Corporation Sahajanand Medical Technologies Pvt.Ltd. Sirolimus (1.4 µg/mm 2 ) Pimecrolimus + paclitaxel Sirolimus + heparin PLLA+PLGA+PVP N/A Stainless steel 80 PLGA N/A Cobalt chromium 89 N/A 5-6 Stainless steel 60 Xtent Xtent. Inc. Biolimus A-9 PLA N/A Cobalt chromium N/A (PC), Polyvinlylidenefluoride-co-hexafluoropropylene (PVDF-HFP) 등의코팅고분자가사용되고, 이를적용한제품에는 Endeavor Resolute (Medtronic), Elixir DESyne (Elixir medical), TAXUS Element (Boston scientific), Promus Element (Boston scientific) 제품이있다 [2,5]. 4.2. 생분해성고분자로코팅된약물방출스텐트 (DES with biodegradable polymers) 비분해되는고분자로코팅하는경우코팅층이박리되거나장기간조직내에서염증을유발할수있기때문에약물이방출된이후에는완전히 코팅층이분해되는생분해성고분자로코팅된약물방출스텐트가개발되었다 (Table 3). 생분해되는코팅고분자로서는 Polylactic acid (PLA), Polylacticco-glycolic acid (PLGA), Polyvinyl pyrrolidone (PVP) 등의고분자가사용되고, 이를적용한제품에는시롤리무스의약물을갖는 Supralimus (Sahajanand Medical), Excel stent (JW medical system), NEVO (Cordis), 파클리탁셀의약물을갖는 Infinnium (Sahajanand), JACTAX liberte (Boston scientific), 바이올리무스의약물을갖는 BioMatrix (Biosensors), NOBORI (Terumo), Axxess (Devax INc), XTENT (Xtent), 에볼리무스가코팅된 SYNERGY 18 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 Table 4. 고분자를사용하지않은약물방출스텐트 Stent Design Manufacturer Drug (Dose) Stent Platform Strut Thickness (µm) Axxion Biosensors International, Ltd. Paclitaxel Stainless steel 119 Amazon Pax MINVASYS Paclitaxel(2.5 µg/mm) Cobalt chromium 73 BioFreedom Biosensors International, Ltd. Biolimus A9 Stainless steel 119 Genous OrbusNeich Anti-CD34 Stainless steel N/A Optima CID S.r.l. Tacrolimus (2.3 µg/mm) Stainless steel 137 Janus Flex Sorin Group Tacrolimus Stainless steel 110 Titan2 BAS Hexacath Titanium-NO Stainless steel 70-140 VESTAsync MIV Therapeutics Sirolimus (2.9 µg/mm) Stainless steel 65 Yukon Translumina GmbH Sirolimus (120 µg/cm 2 ) and probucol (100 µg/cm 2 ) Stainless steel 87 (Boston scientific), EPC와시롤리무스가코팅된 Combo (OrbusNeich), Myolimus가코팅된 Elixir Myolimus (Elixir Medical) 등의제품이있다 [2,5]. 4.3. 코팅고분자를사용하지않는약물방출스텐트 (Non-polymeric DES) 코팅고분자로인한염증을줄이기위하여완전히고분자를사용하지않고약물만을코팅하는약물방출스텐트가개발되었다 (Table 4). 스텐트표면에 TiO 2 박막을코팅한후약물을화학반응시켜코팅고분자를사용하지않은스텐트도연구되어보고되어졌다 [6]. 파클리탁셀만코팅된 AManonia Pax (Minvasys) 는 30일동안 90% 의방출을보이고, 바이올리무스약물만코팅된 BioFREEDOM (Biosensors) 는 50시간동안 90% 의방출을보이고, 시롤리무스가미세구멍에담지되어있는 VESTAsync (MIV Therapeutics) 는 90일안에약물이모두방출되어지고, Yukon (Translumina) 는미세구멍 (micro pore) 에약물을담지하고, 7일동안에 67% 가방출되어지는제품등이있다 [2,5]. 4.4. 생분해성스텐트 (Bioabsorbable stent) 완전생분해성스텐트는금속으로된약물방출스텐트에비하여많은장점을가지고있다. 현재전세계주요생분해성스텐트제조사의개발현황은 5개의제품이임상을진행중이거나완료한상태이다 (Table 5). 최초로개발된생분해성스텐트는 Kyoto Medical Planing Co. 에서개발한 Igaki-Tamai 스텐트로유럽에서는말초혈관스텐트로판매허가를받은상태이다. Abbott Vascular는에볼리무스가방출되는생분해성스텐트를 2011년 CE인증을받아 2012년 9월에유럽등에출시하였다. 생분해되는스텐트의재질은 PLLA 고분자이고애볼리무스방출을조절하기위한생분해성고분자인 poly-d,l-lactide을코팅고분자로적용하였다. REVA Medical이개발중인 REVA stent 는 tyrosine-derived polycarbonate로재료로되어있고, 현재임상시험중에있다. Biotronix사에서개발중인생분해성금속스텐트는마그네슘합금을이용하였고, 현재임상중에있다. Bioabsorbable Therapeutic Inc. 사에서개발중인생분해성스텐트는 salicylic acid 재료를사용하였고, salicylic acid가가수분해되면서시롤리무스의약물이방출된다 [2]. 4.5. 기타스텐트 (Other DES or GES) 나노입자와유전자가방출되는스텐트키토산 -plasmid DNA 나노입자, Antisense oligonucleotide, Akt1 sirna를전달하기위한 polyethyleneimine (PEI), hyaluronic acid (HA) 등의이용한스텐트의연구가이루어지고있다. 또한, 스텐트내 KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 19
기획특집 : 의료용생체재료및응용 Table 5. 생분해성스텐트종류 Stent Manufacturer Drug (Dose) Coating polymer Stent Platform Strut Thickness (µm) AMS Biotonik, inc. None None Magnesium alloy 165 Absorb Abbott Vascular Everolimus (8-8.5 µg/mm) PLLA+PDLLA PLLA 150 ART BTI Dreams AMS-3 Arterial Remodeling Technologies Bioabsorbable therapeutics, inc Biotronik Biotronik, inc None None PLLA N/A Sirolimus/salicylate N/A Polysalicylate+linker 200 Pimecrolimus N/A Magnesium alloy 165 DESolve Elixir Medical Novolimus N/A PLLA N/A lgaki-tamai Kyoto Medical Planning Co. Ltd. None PLLA PLLA 170 ReZolve REVA Medical Inc. Sirolimus Polycarbonate Tyrosine-derived Polycarbonate 200 Ideal BioStent Xenogenics Co. Ltd. Sirolimus N/A salicylic acid N/A 혈전을생성을억제하기위하여헤파린이코팅된스텐트에대한연구도활발히진행되고있다. Axxess stent (Devax, Inc.) 는나이티놀합금에바이올리무스가코팅된자가평창형약물방출스텐트이다. 이러한스텐트는분지혈관에적용하기위하여개발되었다 [2,5]. 5. 시지바이오에서개발중이거나상품화된약물방출스텐트 5.1. 시지바이오소개 ( 주 ) 시지바이오는인체조직및의료기기제조업체로서 2006년에설립되어스텐트전문기업이되고자혁신적인제품개발에힘쓰며, 환자의보건의질및삶의질향상을목표로끊임없이고민하고있다. 2014년관상동맥용스텐트, 식도용스텐트, 담관용스텐트의품목허가를획득하였고, 2015년도에는약물방출스텐트의임상시험을진행예정중에있다. 2020년 5천억원의매출을목표로계속성장해나갈것이다. 5.2. 금속스텐트금속스텐트는기계적성질이우수한코발트- 크롬합금 (Co-Cr alloy) 재질로서스텐트의두께는 70 µm의스터럿의두께를가지고있으며, 스텐트의구조는열린웨이브구조를가지고있다. 유연성이우수한구조를갖도록설계하였고, 리코일 (recoil) 과포쇼트닝 (foreshortening) 재협착돼지모델에서 28일동안이식한결과재협착률 (area restenosis) 은약 33% 이었다 (Figure 7). 5.3. 약물방출스텐트 5.3.1. 외측만이코팅된약물방출스텐트 (Abluminal coating DES) 동일한금속스텐트에시롤리무스와생분해성고분자인 PLA가스텐트의외측에만코팅되어있으며, 코팅두께는 5 µm로고분자사용을최소화하였다. 약물은약 6개월동안방출되며, 생분해성고분자는 9개월후완전히분해되어금속스텐트만남게되어후기혈전증을줄일것으로예상된다. 재협착돼지모델에서 1달, 3달, 6달재협착률을평가한결과 20 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015
관상동맥용스텐트의개발동향 Figure 7. ( 주 ) 시지바이오금속스텐트. Figure 8. ( 주 ) 시지바이오약물방출스텐트. 각각약 13%, 약 23%, 약 28% 의매우낮은재협착률을보였고, 스텐트이식 6개월후피브린점수 (Fibrin score) 도매우낮아지는것을확인하였다 (Figure 8). KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 21
기획특집: 의료용 생체재료 및 응용 * 출처: RSC Advance 2015:51:5:40700-40707 Figure 9. (주)시지바이오 외측내측 코팅 층에 다른 약물을 갖는 약물방출스텐트. Figure 10. (주)시지바이오 생분해성스텐트. (자료출처; Materials Letters. 2015:141:355-358, www.promill.co.kr, www.rofin.com) 5.3.2. 다중 코팅 층을 갖는 약물방출스텐트 (Dual coating DES) α-lipoic acid(ala)는 강력한 황산화제이고, 22 공업화학 전망, 제18권 제4호, 2015 내피세포 기능장애를 개선시키며 항염증 작용이 있다고 알려져 있다. ALA가 포함된 1차 코팅 층 과 그 위 2차 코팅 층에 시롤리무스가 코팅되어
관상동맥용스텐트의개발동향 있는약물방출스텐트이다. 초기에는시롤리무스가방출되어혈관근육세포 (smooth muscle cells) 의증식을억제하고, ALA가그이후에방출되어염증을줄여주는시스템이다. 기존에생분해성고분자로코팅된약물방출스텐트의문제점인염증을줄이고혈관의치료를도와주수있을것으로예상된다. 5.3.3. 외측과내측코팅층에다른약물을갖는약물방출스텐트 (Abluminal and luminal coating DES) 약물방출스텐트는스텐트가풍선과함께확장되면협착된병변의혈관에내벽에밀착되게이식된다. 스텐트의외측에는혈관근육세포의증식을억제하는약물이코팅이되고, 내측에는재내피세포화 (endothelialization) 를촉진하는약물을코팅하여내피세포가빠르게스텐트를덮어혈전을방지함으로써, 스텐트내재협착및혈전증의발생을방지할수있다 (Figure 9)[7]. 5.3.4. 생분해성스텐트 ( 주 ) 시지바이오는기존금속재질의스텐트를대체할목적으로일정기간이지나면체내에완전히완전생분해되어없어지는생체적합한생분해성스텐트를개발중에있다. 생분해성스텐트는 PLLA 튜브나생분해되는마그네슘합금튜브를레이저커팅기를통하여스텐트구조로가공하여제조하는방법과 3D 프린팅기술을이용하여스텐트제조하는방법으로제조한다. 약물은 PLA와시롤리무스를코팅하여 6개월동안천천히방출될수있도록제조하였다 (Figure 10)[8]. 6. 결론관상동맥중재술로협심증혹은심근경색증환자의치료에이익을주고치료비의절감에따라경제적인효과도있을것으로기대된다. 특히, 국 내에서새로운관상동맥스텐트개발이절실히요구되고있는실정이다. 현재까지많은종류의약물방출스텐트가개발되었고, 재협착을현격히감소시켰으나후기혈전증에대해서는아직만족할만한결과를얻지못하고있는상태이다. 또한, 다양한병변 (small vessel, chronic total lesion, bifurcation lesion 등 ) 에서적합한약물방출스텐트가개발되어야한다. 현재출시된약물방출스텐트를병변의상태와환자의병력등의특징을고려한선택이필요하다. 이논문을통하여약물방출스텐트개발방향에대하여이해가가능하고새로운제품개발의대한아이디어와방향을제시가가능할것이라고기대된다. 새로운기능도중요하지만후기혈전증을낮추는등부작용을줄이기위한장기임상효능과안전성을확보하기위한노력이필요하다. 관상동맥용스텐트는지속적으로수요가높아지고있으므로만성적인무역적자개선을위해지속적인연구개발투자가필요하다. 약물방출스텐트의대한국내기술은다국적기업에비하여뒤처지는상황이다. 최근에많은연구가국내기관에서활발히연구가되고있어서기술격차의많이좁혀지고있는상태이다. 글로벌스텐트시장목표로생분해성스텐트개발기술에투자를하여제품화한다면수입대체및수출로인한잠재적경제효과는매우클것으로예상된다. 감사의글본논문은보건복지부보건의료연구개발사업 (HI13C1527) 과미래창조과학부첨단융합기술개발사업 (2014M3C13055052) 의지원에의하여이루어진것임. 참고문헌 1. A. R. Gruntzig, A. Senning, and W. E. Siegenthaler, Nonoperative dilatation of coro- KIC News, Volume 18, No. 4, 2015 23
기획특집 : 의료용생체재료및응용 nary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N. Engl. J. Med., 301, 61-68 (1979). 2. CORONARY STENTS EMERGING (BRICSS) TRENDS, ESTIMATES AND FORECASTS, AXIS research mind (2014). 3. G. D. Curfman, S. Morrissey, J. A. Jarcho, and J. M. Drazen, Drug-Eluting Coronary Stents-Promise and Uncertainty, N. Engl. J. Med., 356, 1059-1060 (2007). 4. J. A. Ormiston and P. W. S. Serruys, Bioabsorbable Coronary Stents, Circulation, 2, 255-260 (2009). 5. A. S. Puranik, E. R. Dawson, and N. A. Peppas, Recent advances in drug eluting stents, International Journal of Pharmaceutics, 441, 665-679 (2013). 6. Y. J. Hong and M. J. Jeong, New Drug- Eluting Stents, Koean Circulation J., 35, 197-205 (2005). 7. J. K. Park, J. H. Lee, J. W. Nah, H. K. Kim, K. S. Lim, I. H. Bae, M. H. Jeong, A. R. Unnithan, C. S. Kim, and C. H. Park, Development of a novel drug-eluting stent consisting of an abluminal and luminal coating layer dual therapy system, RSC Advance, 51, 5, 40700-40707 (2015). 8. S. A Park, S. K. Lee, K. S. Lim, I. H. Bae, J. H. Lee, W. D. Kim, M. H. Jeong, and J. K. Park, In vivo evaluation and characterization of a bio-absrobable drug-coated stent fabricated using a 3D-printing system, Materials Letters, 141, 355-358 (2015). 최창용 1992 1998 조선대학교화학공학과 ( 학사 ) 1999 2005 순천대학교고분자공학과 ( 석사, 박사 ) 2009 현재순천대학교고분자공학과연구교수 박준규 1998 2008 순천대학교고분자공학과 ( 학, 석사 ) 2010 2014 순천대학교고분자공학과 ( 박사 ) 2008 현재 ( 주 ) 시지바이오 나재운 1978 1993 조선대학교화학공학과 ( 학, 석, 박사 ) 1999 2001 University of Utah, CCCD, Research Professor 1996 현재순천대학교고분자공학과교수 24 공업화학전망, 제 18 권제 4 호, 2015