Nomenclature of Biological Agents

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준서 노
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1 천연물싞약개발시고려사항 임화경

2 발표내용 천연물신약연구개발동향 천연물신약관련용어 천연물신약개발단계시고려사항

3 천연물싞약의연구개발동향

4 천연물싞약연구개발동향 환경 고령화사회로인한당뇨, 고혈압등만성질환의증가 치료의학에서예방의학으로의료환경이변화 천연물신약장점 약물의안전성측면에서우수하고, 개발기간이짧아성공가능성이높음 개발동향 세계천연물의약품시장연간 8-10% 성장 천연물신약연구개발은신약 1 건개발시전세계적으로연간 1-2 조원의매출과매출의 20-50% 순이익창출이가능한높은투자효율성을가진고부가가치산업

국외천연물싞약예시 -Tamiflu Oseltamivir (INN) is an antiviral drug that slows the spread of non-resistant strains of the influenza virus between cells in the body.

5 국외천연물싞약예시 -Tamiflu Oseltamivir (INN) is an antiviral drug that slows the spread of non-resistant strains of the influenza virus between cells in the body. - It is used in the treatment and prophylaxis of Influenzavirus A and B infection. - Like zanamivir, oseltamivir is a neuraminidase inhibitor. - It acts as a transition-state analogue inhibitor of influenza neuraminidase, preventing progeny virions from detaching from infected cells. Oseltamivir (Tamiflu) 인산오셀타미비르 팔각회향, Star anise (ILLICIACEAE) According to Roche, the major bottleneck in oseltamivir production is the availability of shikimic acid, which cannot be synthesised economically and is only effectively isolated from Chinese star anise, an ancient cooking spice; the herb is also used in Traditional Chinese Medicine. Thirteen grams of star anise make 1.3 grams of shikimic acid, which can be made into 10 Tamiflu 75 mg capsules.

6 천연물싞약의제품화사례 탁솔 (Taxol) Bristol-Myers Squib 社에서는 Taxus 속식물 ( 주목나무의잎 ) 로부터개발된항암제로연간 12 억불 ( 약 1 조 4 천억원 ) 이상매출 캡토프릴 (Captopril) 브라질산뱀독성분인 Teprotide 를기초로하여개발된고혈압치료제인 ACE 억제제로연간 20 억불 ( 약 2 조 4 천억원 ) 이상매출 메바스타틴 (Mevastatin) 일본의 Sankyo 제약사에서는미생물로부터혈중콜레스테롤저하제로연간 1,000 억엔 ( 약 1 조원 ) 이상수출 은행엽엑스 독일에서는은행잎으로부터혈액순환장애치료제를개발하여연간 20 억불 ( 약 2 조 4 천억원 ) 이상매출

7 천연물싞약연구개발동향 오늘날판매되는의약품의 50% 정도가천연물의약품이거나천연물에서유래된단일물질 항생제 ( 페니실린, 스트렙토마이신, 테트라사이클린 ) 항암제 ( 독소루비신, 블레오마이신, 액티노마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 ) 아트로핀, 히요스신 코카인, 콜키신, 디기탈리스 ( 디곡신 ) 에페드린, 헤파린 사람성장호르몬, 인슐린 아편류 ( 모르핀, 파파베린 ) 스타틴계, 투보쿠라린

8 Examples of Classic Plant Drugs with a Correlation between Clinical Action and Traditional Use (Herbal Medicine, M. Ebadi, 2002)` Drug Substance Clinical Action / Use Botanical Source Atropine Anticholinergic Atropa belladonna Caffeine CNS stimulant Camellia sinensis Camphor Rubefacient Cinnamomum camphor Cocaine Local Anesthetic Erythroxylum coca Codeine Analgesic / Antitussive Papaver somniferum Colchicine Antigout Colchicum automnale Digitoxine Cardiotonic Digitalis purpurea Digoxin Cardiotonic Digitalis lanata Emetine Amoebicide Cephaelis ipecacuanha Ephedrine Sympathomimetic Ephedra sinica Gossypol Male contraceptive Gossypium spp. Hyoscyamine Anticholinergic Hyoscyamus niger Kawain Tranquilizer Piper methysticum

9 Examples of Classic Plant Drugs with a Correlation between Clinical Action and Traditional Use (Herbal Medicine, M. Ebadi, 2002)` Drug Substance Clinical Action / Use Botanical Source Chymopapain Chemonucleolysis Carica papaya Galanthamine Cholinesterase inhib. Lycoris squamigera Levodopa Antiparkinsonian Mucuna deeringiana Menthol Rubefacient Mentha spp. Methyl salicylate Rubefacient Gaultheria procumbens Nordihydroguaiaretic acid 5-LO inhibitor Larrea divaricata Quinidine Antiarrhythmic Cinchona ledgeriana Tetrahydrocannabinol Antiemetic Cannabis sativa Vinblastine Anticancer Catharanthus roseus Vincristine Anticancer Catharathus roseus

10 국내개발싞약현황 (2010 년 7 월기준 ) 연번 제품명 회사명 종류 구분 허가일자 1 선플라주 SK케미칼 항암제 ( 위암 ) 화학의약품 1999년 7월 15일 2 이지에프 대웅제약 당뇨성족부궤양치료제 생물의약품 2001년 5월 30일 3 밀리칸주 동화약품 항암제 ( 간암 ) 화학의약품 2001년 7월 6일 4 큐록신정 중외제약 항균제 ( 항생제 ) 화학의약품 2001년 7월 6일 5 조인스정 SK케미칼 관절염치료제 천연물 2001년 7월 10일 6 스티렌캡슐 ( 추후스티렌정 ) 동아제약항궤양제천연물 2002 년 6 월 12 일 7 팩티브 LG생명과학 항균제 ( 항생제 ) 화학의약품 2002년 11월 26일 8 아피톡신주 구주제약 관절염치료제 천연물 2003년 5월 3일 9 슈도박신 CJ제일제당 농구균예방백신 생물의약품 2003년 5월 28일 10 캄토벨주 종근당 항암제 화학의약품 2003년 10월 6일 11 레바넥스 유한양행 항궤양제 화학의약품 2005년 9월 15일 12 자이데나 동아제약 발기부전치료제 화학의약품 2005년 11월 29일 13 레보비르 부광약품 B형간염치료제 화학의약품 2006년 11월 13일 14 펠루비정 대원제약 골관절염치료제 화학의약품 2007년 4월 20일 15 엠빅스정 SK케미칼 발기부전치료제 화학의약품 2007년 7월 18일 16 놀텍정 일양약품 항궤양제 화학의약품 2008년 10월 28일

11 천연물싞약 ( 생약제제 ) 국내허가현황 제품명 제약회사 허가일자 적응증 연구비 매출액 ( 08) 기넥신 에스케이케미칼 혈액순환 유한골접산 유한양행 골절 조인스정 에스케이케미칼 관절염 65억 160억 스티렌캅셀 동아제약 위염 12.7억 700억 헤파가드정 헤파가드 간염치료보조 아피톡신주구주제약 골관절염의통증완화 16 억 < 자료출처 : 천연물의약품미래개발전략심포지엄중기업에서의천연물신약개발, 환인제약조용백 >

12 천연물싞약국내개발현황 제약회사 상품 / 개발명 개발적응증 주성분 개발단계 환인제약 INM-176 치매 당귀추출물 3상임상중 헬릭서 PG201 골관절염 모과외 11종생약 3상임상중 신일제약 SI 골관절염 녹제초, 낙석등 2상임상중 환인제약 WIN-34B 골관절염 금은화, 지모 2상임상중 동화약품 DW1019M 당뇨병성신증 갈근, 백강잠, 독활 2상임상중 동아제약 DA-9701 기능성소화불량 견우자, 현호색 3상임상중 동화약품 DW300 고지혈증 아선약외 10종생약 2상임상중 퓨리메드 PM012 치매 구기자외 6종생약 2상임상중 한림제약 엔테론정 골관절염 비티스비니페라엑스 2상임상중 에스케이케미칼 SK-MS10 위염 목별인 2상임상중 에스케이케미칼 SOTB07 천식 산두근 2상임상중 < 자료출처 : 천연물의약품미래개발전략심포지엄중기업에서의천연물신약개발, 환인제약조용백 >

13 천연물싞약관렦용어

14 용어의정의 생약 동 식물의약용으로하는부분, 세포내용물, 분비물, 추출물또는광물을말한다 대한약전 9 개정통칙 38 항 한약 동물 식물또는광물에서채취된것으로서주로원형대로건조, 단절또는정제된생약을말한다 약사법제 2 조제 5 호 생약제제 서양의학적입장에서본천연물제제로서한의학적치료목적으로사용되지않는제제를말한다 다만, 천연물을기원으로하되특정성분을추출 정제하여제제화한것은생약제제로간주하지않음 의약품등품목허가신고심사규정제 2 조제 3 호 한약제제 한약을한방원리에따라배합하여제조한의약품을말한다. 약사법제 2 조제 6 호

15 천연물싞약의정의 천연물 천연물신약연구개발촉진법 제 2 조제 1 호 ~ 제 3 호 육상및해양에서생존하는동식물등의생물과생물의세포또는조직배양산물등생물을기원으로하는산물 천연물성분 천연물에함유되어있는물질로서미량으로생체에직간접적으로영향을미치는등생물활성을가지는물질 천연물신약 천연물성분을이용하여연구개발한의약품으로조성성분, 효능등이새로운의약품

16 용어의예시 용어 천연물 예시 인삼 (Panax ginseng C.A.Meyer) 생약인삼의뿌리 ] 핚약인삼의뿌리를말린것 제 제 생약제제 : 인삼건조엑스 핚약제제 : 인삼사물탕액

17 천연물싞약의정의 천연물신약 이란 의약품등의품목허가 신고 심사규정 제 2 조제 17 호 천연물신약연구개발촉진법제 2 조제 3 호에따른의약품으로서천연물성분을이용하여연구개발한의약품중조성성분, 효능등이새로운의약품으로서 [ 별표 1] 의약품의종류및제출자료의범위중 I. 신약 [ 별표 2] 생약 한약제제의제출자료중 I. 신약및 II. 자료제출의약품중 1. 부터 4. 까지 해당하는의약품을말한다.

18 I. 신약 천연물싞약의범위 의약품등의품목허가 신고 심사규정 제 2 조제 17 호 [ 별표 1] 의약품의종류및제출자료의범위 1. 화학구조또는본질조성이전혀새로운신물질의약품 2. 화학구조또는본질조성이전혀새로운신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품 3. 제 1 호및제 2 호에해당하는의약품중방사성의약품 [ 별표 2] 생약 한약제제의제출자료 I. 신약 1. 사용례가없는 ( 허가되지아니한 ) 본질조성또는기원이전혀새로운생약을주성분으로하는단일제 2. 위 1 의생약을함유한복합제 3. 처방근거가없는전문의약품에해당되는주사제, 경피흡수제 Ⅱ. 자료제출의약품 1. 새로운조성및규격의생약제제가. 복합제의주성분으로사용 ( 허가 ) 되는생약의단일제나. 새로운조성 ( 함량만증감한경우제외 ) 의복합제다. 기원생약등의사용례가있으나규격이새로운생약 ( 추출물등 ) 의단일제또는복합제 2. 함량증감단일제 3. 함량증감복합제 4. 새로운효능군의약품

19 천연물싞약의예시및범주 [ 별표 2] [ 별표 1] 화학의약품 생약제제 핚약제제 신약 자료제출의약품 탁솔주 아피톡싞주 스티렌캅셀 (1. 다.) 조인스정 (1. 나.) 천연물싞약 스티렌정 주성분 애엽 95% 에탄올건조엑스 조인스정위령선, 괄루근, 하고초 30% 에탄올엑스 (40:1) 아피톡싞주 건조밀봉독 탁솔주파클리탁셀 96.5~101.1%( 주목나무잎 )

20 천연물싞약의 개발단계별고려사항

21 의약품개발단계 단계 연구개발 비임상연구 임상시험품목허가시판 신약허가 선도물질 개발 싞약후보물질개발 임상약리 약리시험치료적탐색독성시험치료적확증싞약후보물질개량장기독성시험기준규격확립 치료적사용 부작용사례보고 불량의약품보고 품질관리 약사감시 무작위수거검사 기간 관련부처 평균 3.5 년 과기부외관계부처 평균 1.5 년 임상시험계획서검토 평균 5~10 년 허가싞청 식품의약품안전청 평균 년 시판허가 후보물질 ,000 1

22 싞약개발시중단이유 신약개발시중단 (drop out) 의주요 3 가지이유 ; 1. 독성 ( 또는내약성부족 ) 2. 유효성 ( 부족 ) 3. 사람에서의활성성분의생체이용율 ( 부족 )

23 의약품허가에필요한사항 안전성유효성 약리, 독성, 임상시험 특성분석, 기준및시험방법, 안정성등 CMC 허가 심사 GMP 원료 & 완제의약품의제조, 품질관리등

24 의약품허가에필요한사항 1 상 단회투여 반복투여 생식 발생 유전독성 항원성 독성 면역독성 발암성 국소독성 국소내성 흡입독성 약리 효력 안전성약리 흡수 분포 대사 배설 허가 품질 임상 2 상 확인 GMP 3 상 안정성 장기보존 가혹 가속 순도 역가 ( 함량 ) 기타 시설기준 운영체계

싞약개발 Process 단회, 4 주반복 In vitro 유전, 안전성약리, in vitro 대사 생식 (seg I, II) 발암성, 생식 (seg III) IND 3 월이상반복,

/ Market Target Proof of Phase o micro-dosing Phase IV identification mechanism Phase I, II, III

Time on target PK/PD, ADME Human PK Surveillance Drug targeting Safety (Toxicity) Dose selection

25 싞약개발 Process 단회, 4 주반복 In vitro 유전, 안전성약리, in vitro 대사 생식 (seg I, II) 발암성, 생식 (seg III) IND 3 월이상반복, in vivo 유전, 안전성약리, ADME NDA Discovery Preclinical Development Clinical Development I II III Approval / Market Target Proof of Phase o micro-dosing Phase IV identification mechanism Phase I, II, III trials Safety Receptor binding Species Efficacy Prognosis Occupancy differences Safety Post-marketing Time on target PK/PD, ADME Human PK Surveillance Drug targeting Safety (Toxicity) Dose selection Competitive Advantage Dose ranging Bioavailability Drug delivery Gen. Eng. & Biotech. News, Vol.27, 2007 Efficacy

26 의약품등의품목허가 싞고 심사규정 제 5 조심사자료의종류 1. 기원또는발견및개발경위에관한자료 2. 구조결정, 물리화학적성질에관한자료 ( 품질에관한자료 ) 가. 원료의약품에관한자료 1) 구조결정에관한자료 2) 물리화학적성질에관한자료 3) 제조방법에관한자료 4) 기준및시험방법이기재된자료 5) 기준및시험방법에관한근거자료 6) 시험성적에관한자료 7) 표준품및시약 시액에관한자료 8) 용기및포장에관한자료나. 완제의약품에관한자료 1) 원료약품및그분량에관한자료 2) 제조방법에관한자료 3) 기준및시험방법이기재된자료 4) 기준및시험방법에관한근거자료 5) 시험성적에관한자료 6) 표준품및시약 시액에관한자료 7) 용기및포장에관한자료 3. 안정성에관한자료가. 원료의약품에관한자료 1) 장기보존시험또는가속시험자료 2) 가혹시험자료나. 완제의약품에관한자료 1) 장기보존시험또는가속시험자료 2) 가혹시험자료 4. 독성에관한자료가. 단회투여독성시험자료나. 반복투여독성시험자료다. 유전독성시험자료라. 생식발생독성시험자료 마. 발암성시험자료바. 기타독성시험자료 1) 국소독성시험 ( 국소내성시험포함 ) 2) 의존성 3) 항원성및면역독성 4) 작용기전독성 5) 대사물 6) 불순물 7) 기타 5. 약리작용에관한자료가. 효력시험자료나. 일반약리시험자료또는안전성약리시험자료다. 흡수, 분포, 대사및배설시험자료 1) 분석방법과밸리데이션보고서 2) 흡수 3) 분포 4) 대사 5) 배설라. 약물상호작용등에관한자료 6. 임상시험성적에관한자료가. 임상시험자료집 1) 생물약제학시험보고서 2) 인체시료를이용한약동학관련시험보고서 3) 약동학 (PK) 시험보고서 4) 약력학 (PD) 시험보고서 5) 유효성과안전성시험보고서 6) 시판후사용경험에대한보고서 7) 증례기록서와개별환자목록나. 가교자료 7. 외국의사용현황등에관한자료 8. 국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료

27 개발단계별임상시험의형태및종류 의약품등의품목허가 신고 심사규정 [ 별표 5] 종류 ( 단계 ) 임상시험의목적임상시험예시 임상약리시험 (1 상 ) 내약성평가 (safety) 약동학과약력학정의 / 서술 약물대사와상호작용조사 치료효과추정 용량 - 내약성임상시험 단독과반복투여에따른약동학 / 약력학임상시험 약물상호작용임상시험 치료적탐색임상시험 (2 상 ) 목표적응증에대한탐구 후속시험을위한용량추정 치료확증시험을위한시험설계, 평가항목, 평가방법에대한근거제공 대리약리학적평가또는임상적평가방법을사용한단기간초기임상시험 용량 - 반응탐색임상시험 치료적확증임상시험 (3 상 ) 유효성입증 / 확증 (efficacy) 안전성자료확립 임상적용을위한이익과위험의상대평가근거제공 용량과반응에대한관계확립 유효성확립을위한잘통제된임상시험 무작위배정에의한용량 - 반응임상시험 안전성임상시험 이환율 / 사망률을위한임상시험 비교적간단한대규모임상시험 대조군을이용한비교임상시험 치료적사용임상시험 (4 상,PMS) 일반또는특정대상군 / 환경에서 이익과위험에대한이해 흔하지않은이상반응확인 추천되는용량을확인 대조군을이용한유효성임상시험 이환율 / 사망률에대한임상시험 부가적인평가항목에대한임상시험 약물경제학적측면의임상시험

28 관련법규 약사법 약사법시행규칙 의약품등의품목허가 싞고 심사규정 의약품등의안정성시험기준 의약품등의일반약리시험기준 비임상시험관리기준 의약품등의독성시험기준 의약품임상시험계획승인지침 의약품임상시험관리기준 의약품동등성시험관리규정 의약품분류에관핚규정 약국및의약품등의제조업 수입자와판매업의시설기준령 약국및의약품등의제조업 수입자와판매업의시설기준령시행규칙

29 생약 핚약제제의분류 천연물신약 신약 ( 화학의약품 ) 신약 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 한약제제 ) 국내에서허가되지않은생약 한약제제 본질조성또는기원이전혀새로운생약을주성분으로하는단일제또는이를함유한복합제 새로운효능, 새로운조성, 새로운투여경로, 새로운제형 11 종한약서 & 한약조제서미수재한약제제 한약서에기재된처방의가감방등 새로운제형 ( 한약서수재품목을제제화 ) Major claims Medium claims Minor claims 별표 1 별표 2 한약제제 11 종한약서 & 한약조제서수재품목 전통적사용경험이있는한약제제 안유면제

30 안전성유효성제출자료범위 천연물신약 신약 ( 화학의약품 ) 신약 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 한약제제 ) 11종한약서 & 한약조제지침서수재품목 - 한약조제지침서, 동의보감, 동의수세보원방약합편등 전통적사용경험 독성, 약리, 임상자료면제 허가사항 전통적사용에근거함 효능효과는한약서에기재된효능효과를근거로설정하여야함. 제제 : 갈근탕, 기응환 한약제제

31 안전성유효성제출자료범위 천연물신약 신약 ( 화학의약품 ) 신약 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 한약제제 ) 한약제제 11 종한약서 & 한약조제지침서미수재 한약서에기재된처방의가감방등 새로운제형 ( 한약서수재품목을제제화 ) 적절한참고문헌을바탕으로하는안전성및 유효성자료 필요시독성, 약리자료제출 허가사항 전통적사용에근거함 인간에대한사용경험을근거하거나 한약서에기재된유사한효능효과기재 제제 : 갈근탕엑스과립

32 안전성유효성제출자료범위 천연물신약 신약 ( 화학의약품 ) 신약 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 한약제제 ) 한약제제 KP, KHB, 공정서, 기허가된생약으로서 새로운효능, 새로운조성, 새로운투여경로, 새로운제형 Therapeutic innovations ( 천연물신약 ) ; 새로운효능 새로운조성성분 제출자료 독성, 약리자료의일부 신청효능효과를입증하는임상자료 허가사항 적절한근거자료 ( 독성, 약리, 임상등 ) 를바탕으로한효능효과, 용법용량기재

33 안전성유효성제출자료범위 천연물신약 신약 ( 화학의약품 ) 신약 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 생약제제 ) 자료제출의약품 ( 한약제제 ) 국내에서허가되지않은생약 한약제제 사용례가없는 ( 허가되지아니한 ) 본질조성또는기원이전혀새로운 생약을주성분으로하는단일제 및이를함유한복합제 처방근거가없는주사제, 패취제 안정성자료, 독성, 약리, 임상자료제출 허가사항 새로운효능효과 새로운용법용량 한약제제

34 천연물의약품개발의어려운점 천연물의약품및원료생약의품질확보 (Phytoequivalence) 유효성분, 지표성분규명 ( 활성성분규명과함량기준제시 ) 안전성의문제 ( 기원식물, 유해물질오염, 약물상호작용등 ) 유효용량의문제 ( 기존약물과비교?) 적절핚 bioassay 확보문제 낮은생체이용률, 약물대사및동력학적연구 지적재산권확보문제 허가를위핚임상시험 ( 설계, 적응증 ) 천연물의약품의차별된마케팅전략

35 개발초기부터상담하시기바랍니다. 제품화지원센터 ~4 helpdrug@korea.kr

발표내용 l 천연물의약품개발현황 l 천연물의약품관련용어 l 천연물의약품개발단계시고려사항

천연물의약품개발시고려사항 2011. 10. 26. 성수경 식품의약품안전청제품화지원센터 발표내용 l 천연물의약품개발현황 l 천연물의약품관련용어 l 천연물의약품개발단계시고려사항 국내개발신약현황 (2011 년 10 월기준 ) 연번 제품명 회사명 종류 구분 허가일자 1 선플라주 SK케미칼 항암제 ( 위암 ) 화학의약품 1999년 7월 15일 2 이지에프 대웅제약 당뇨성족부궤양치료제