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1 -사례를 이용한 GCP알기-

2 임상연구자를위한 GCP - 사례를이용한 GCP 알기 -

3 임상연구자를위한 GCP - 사례를이용한 GCP 알기 - 발행일 2013년 1월지은이김영인, 김은희, 김호중, 박영석, 복혜숙임현우, 한윤덕, 함태수, 허우성검토자김경수, 김영균, 박영민, 이관숙감수자김종란, 박경미, 유정희발행처국가임상시험사업단홈페이지 본서는국가임상시험사업단에서발행하며, 누구나자료를열람하고다운로드받아사용할수있습니다. 단본서의내용일부혹은전부를인용할때출처를밝혀주시기바랍니다. 이책은보건복지부보건의료연구개발사업의지원에의하여이루어진것임. ( 과제고유번호 : A070001)

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5 Contents 책을내면서 6 Chapter I. GCP Introduction 9 Chapter II. Investigator Responsibility 19 Chapter III. Informed Consent Process 31 Chapter IV. IRB Responsibility 45 Chapter V. Sponsor Responsibility 75 Chapter VI. Quality Management 89 Chapter VII. Medical Device Clinical Trials 99 Chapter VIII. Sponsor-Investigator Trials 113 참고문헌목록 127 5

6 책을내면서 다양한 분야에서임상연구가활발히이루어지고있고, 그중요성이매우고 조된때입니다. 임상시험수행및결과에서도선진국수준의높은질이요 구되고있습니다. 이에국가임상시험사업단에서는국제적수준의전문인력양성을통한임상시험수행역량의선진화를목적으로직능별전문인력양성및직능별특성에맞는교육프로그램개발 운영 평가등을수행하고있습니다. 지난 2008년부터국가임상시험사업단의지원하에삼성서울병원과가톨릭중앙의료원을중심으로전국의주요대학병원들은컨소시엄을구성하여임상연구자를위한다양한교육을운영하고있고이제는많은임상연구자들이임상연구의중요성과교육의필요성을널리인식하고있는것같아보람을느낍니다. 그럼에도불구하고다양한연구활동을하면서도아직까지현업의바쁜일정으로임상시험교육에참여하지못한분들과새롭게임상연구에참여하는신규임상연구자들은임상시험의교과서라고할수있는 GCP를제대로이해하지못하고있는상황에서 GCP 미준수사례들이많이발생하고있습니다. 많은연구자들께서 GCP의중요성은이해하고있지만 GCP는읽을때뿐이고책을덮으면아무것도기억에남지않는다또는이슈발생시어떻게해야할지모르겠다는고민을많이들어왔습니다. 이에저자들은식약청실태조사시주로지적되는내용들을사례중심으로 GCP 6

7 의딱딱한법률내용을보다쉽게이해할수있고임상현장에서바로적용할수있는교재를개발하기로하였습니다. 본서는학습효과증대를위하여 GCP 미준수사례를시나리오형식으로먼저소개하고이에대한자세한해설을붙였으며심플하고현장에서바로적용가능한케이스를선별하여임상연구자및임상시험관련자라면반드시알아야할메시지를전달하고자노력했습니다. 교재에서기술되는사례들은가상인물및기관으로작성되었으며특정기관의사례보다는교육목적과교재의성격을고려하여일반화할수있는내용으로구성하였습니다. 이를통해누구나쉽게 GCP를이해하고적용할수있는가이드북이될수있기를기대합니다. 감사합니다 년 1 월 국가임상시험사업단임상연구자전문인력양성아카데미책임연구자삼성서울병원박영석세부책임연구자가톨릭대학교서울성모병원김영균 7

8 Chapter I GCP Introduction 학습목표 1. ICH 와 ICH-GCP가생긴배경을이해한다. 2. GCP에대해정의한다. 3. GCP의구성을이해한다. 4. GCP에서규정한임상시험의기본원칙을이해한다. 5. KGCP의목적을이해한다. 6. KGCP와 ICH-GCP가다른점은?

9 GCP는무엇인가요? Good Clinical Practice(GCP) 는 1970 년후반에미국의 FDA가신의약품의제조및판매허가와관련된사항즉, 임상시험의뢰자와모니터의역할과책임, 임상시험심사위원회의역할, 임상시험연구자의의무, 피험자들의보호와동의등에관한규정안을제안하면서, 이들관련규정안을총칭하여 GCP 라칭하였다. 현재는의약품임상시험에서관련기관들의제규정들에대하여적절하게규정한지침을뜻한다. 임상시험은인간을대상으로하는연구이기때문에임상시험에앞서이러한임상시험이윤리적이고, 과학적인방법으로실시되어야한다. 그러므로 GCP 규정을시행하는목적은임상시험에참여하는피험자들의권리와안전을도모하고, 임상시험과정및임상시험결과의과학적검증및시험결과의정확성및신뢰성을얻기위함이다. 미국에서시작된 GCP 규정 (1981) 은각국에영향을주어독일 (1986년), 프랑스 (1987년), 영국 (1989년 ) 에서실시되었다. 일본도 1985년의약품임상시험시행기준안을공포하고임상시험기준시행법이 1990 년부터시행되었다. 유럽공동체의형성으로 EU의 GCP 규정안이 1990 년고시되어 1992 년부터실시되었다. 각국의 GCP는원칙적인사항에서는일치하였으나, 각나라마다의상황에따라근소한차이가있었다. 이를극복하기위하여미국, EU, 일본등 3개당사자의주도로국제기준마련을위한협의 (ICH: The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 가진행되었고, 1996 년 5월 1일 ICH-GCP가발표되었다. ICH가무엇인가요? ICH는 International Conference of Harmonization on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use의약자로신약개발을주도하는미국, 유럽및일본의보건당국과제약기업의전문가들이모여서신약등록에관한과학적, 기술적인면을토론결정하는기구이다. ICH 의근본목적은신약개발단계중수행되는시험 ( 전임상시험및임상시험 ) 이다른지역에서 Chapter I. GCP Introduction 11

10 필요없이중복되어실시되는것을피하기위하여신약의등록에필요한기술적인 사항의해석과적용을통일화 (harmonization) 시키고자하는것이다. ICH가생기게된배경은무엇인가요? 정부가의약품의등록및시판허가를법적으로규제하고관장하는제도는미국의경우 1938년 sulfonamide의소아용시럽제용매로 diethylene glycol 첨가에따라발생한 109명의소아사망약화사고후시작되었다. EU는수면제인 thalidomide에의한대규모의기형아출생약화사건이후에시작되었고, 일본의경우에는 1950년대에시판허가제도를구축하였다. 1960년대와 1970 년대에걸쳐서세계각국은신약의시판허가와관련하여신약의물리화학적특성, 안전성및유효성평가에관한법규, 규정및지침을갖게되었고, 이들은기본원칙은유사하나그내용면에서약간씩의차이를보였다. 신약특히합성화학약품의경우이시기에급성장을보였으며, 자연히신약개발을주도하는제약기업들은신의약품시장을자국내에서전세계적으로확대해나가게되었고, 다국적기업으로발전해나갔다. 국가간의상이한신약의물성, 안전성및유효성평가기법및요구자료의상이성, 제출자료형태의차이등은제약기업의입장으로는전임상및임상시험등에서불필요하다고여겨질수있는반복평가, 불필요한시간및개발경비의소모등에직면하게되었으며, 이는해가감에따라요구자료의증가로그심각성이점차심화되었다. 각국가간의신약허가와관련한자료요구의다양성은보건의료비상승과효과적인질병치료제의임상적용지연의역작용을나타내게되었고, 1980 년대에와서는신약허가와관련한각국의제도적상이성을보완해야할필요성이크게부가되게되었다 년대유럽공동체움직임은의약품또한단일허가과정을통한공동시장화가요구되었으며, 이러한단일허가과정으로의통일작업을성공적으로이룰수가있었다. 이러한유럽내의의약품허가과정의통일작업은미국과일본과의등록및허가와관련된사안들의통일화작업의가능성을시사하게되었고, 1990년 4월 ICH 운영위원회창립회의를통해의약품등록및시판허가와관련된품질 (quality), 전임상 (safety), 임상평가 (efficacy) 3개부분에통일화작업을진행하기로하였다. 12 임상연구자를위한 GCP

11 1991 년 11월제1차 ICH가벨기에브루셀에서열렸으며, 토론내용을 3개부분 11개주제로세분하였고, ICH 회의차수를거듭해가면서각주제별세부토픽으로분화되어 1996 년에는총 45개세부토픽의작업이진행되었다. 회의는 2년마다개최하여 1997년 7월제 4차회의까지제 1기통일화작업이진행되었다. ICH 에서합의된내용은표면적인이해당사국인미국, EU, 일본만에국한된것이아니고, 전세계적으로의약품의등록및각국의시판허가제도등에변화를일으키고있다. ICH의주제코드는어떠한것이있으며무엇을의미하나요? Q는 Quality의약자로화학적측면이나제약품질보증 (quality assurance) 등에관한것이다. 예로 Q1은안정성검사 (stability testing), Q3는불순물검사 (impurity testing) 에대한내용이다. S는 safety의약자로 in vitro와 in vivo 전임상연구에관한것이고, 예로 S1은발암성시험 (carcinogenicity testing), S5는생식독성시험 (genotoxicity testing) 관련내용이다. E는 efficacy의약자로인간을대상으로하는임상시험에관한것이고, E5는가교시험 (ethnic factors in acceptability of foreign clinical data), E6는임상시험관리기준 (GCP), E9은임상시험에서통계분석원칙 (statistical principles for clinical trials), E10 임상시험에서대조군의선정 (choice of control group and related issues in clinical trials) 관련내용가이드라인이다. M은 multidisciplinary 의약자로 M2는등록정보및자료의전송기준 (electronic standards for transmission of regulatory information) 관련내용이다. 2012년현재품질 (quality) 관련되어 36개가이드라인, 안전성 (safety) 관련되어 13개의가이드라인, 유효성 (efficacy) 관련되어 25개의가이드라인, 각전문분야의협력 (multidisciplinary) 관련되어 7개의가이드라인이발표되어있다. 관련가이드라인은 html 에서찾아볼수있다. ICH의주제별로어느정도통일화작업이진행되었는지를단계 (step) 별로구분하고있는데각단계 (step) 는어떤의미를가지고있나요? Chapter I. GCP Introduction 13

12 ICH 과정에서통일화논의주제에대한검토및가이드라인설정과이후실제각지역또는국가의관련규정으로의현실화작업단계를 5단계로구분하고있다. 제 1단계는정부부처및업계의전문가분과그룹내에서논의주제에대한과학적의견일치도달단계, 제 2단계는제 1단계의전문가분과그룹에서합의된관련가이드라인초 ( 안 ) 의운영위원회인준을받는단계, 제 3단계는 3개지역또는국가내의가이드라인초 ( 안 ) 에대한광범위한논평또는자문을받는단계, 제 4단계는최종가이드라인의확정및 ICH 운영위원회, 3개지역또는국가정부부처로부터확약단계, 제 5단계는 ICH 가이드라인을 3개지역또는국가의신약등록및허가규정에삽입, 시행하는단계를말한다. ICH 에서발표한대부분의가이드라인이현재제 4단계에와있다. ICH에서발표한임상시험관리기준 (ICH-GCP) 는어떤내용으로구성되어있나요? ICH-GCP는미국, EU, 일본에서시행하고있는 GCP의여러상이점을보완함으로써 3개지역에서행해지는임상시험자료를상호인정가능토록함에그근본적인목적을두고있다. ICH-GCP는크게 8장으로구성되어있다. 용어해설과임상시험의기본원칙 13 가지에대해서설명하고있다. 임상시험심사위원회, 시험자, 임상시험의뢰자관련사항이기술되어있고, 임상시험계획서및변경계획서, 임상시험자자료집 (investigator s brochure), 임상시험기본문서 (essential documents) 에대한장으로구성되어있다 ( 표 1). 표 1. ICH-GCP 의구성 1. Glossary 2. Principles 3. Institutional Review Board 4. Investigator 5. Sponsor 6. Clinical trial protocol and protocol amendment(s) 7. Investigator s brochure 8. Essential documents 14 임상연구자를위한 GCP

13 ICH-GCP에용어설명은어떤내용을설명하고있습니까? ICH-GCP 에는 62개의용어에대해설명하고있다. 임상시험 (clinical trial/study) 에대해정의하고있고, 연구에참여하는인력으로임상시험피험자 (subject/trial subject), 취약한환경에있는피험자 (vulnerable subjects), 공정한법정대리인 (legally acceptable representative), 입회자 (impartial witness), 시험자 (investigator), 시험담당자 (subinvestigator), 임상시험조정자 (coordinating investigator), 임상시험의뢰자 (sponsor), 임상시험모니터요원 (monitor) 등에대해정의하고있다. 안전성관련되어이상반응 (adverse event, AE), 이상약물반응 (adverse drug reaction, ADR), 중대한이상반응 / 이상약물반응 (serious AD/ADR), 예상하지못한이상약물반응 (unexpected adverse frug reaction) 에대해서설명하고있다. 임상시험과관련된피험자동의 (informed consent), 임상시험의품질보증 (quality assurance), 임상시험자료의품질관리 (quality control) 에대해서도설명하고있고, 신뢰성확보를위한모니터링 (monitoring), 점검 (audit), 실태조사 (inspection) 의차이에대해설명하고있다. 연구방법용어인눈가림 (blinding/ masking), 무작위배정 (randomization) 방법에대해서도설명하고있다. 그밖에피험자식별코드 (subject identification code) 와임상시험에사용되는서류, 문서등에용어가정리되어있다. ICH-GCP 에언급된임상시험의기본원칙은무엇입니까? ICH-GCP 에는임상시험의기본원칙으로 13가지가언급되고있다. 1 임상시험은헬싱키선언에근거한윤리규정, 이기준및관계법령에따라실시하여야한다. 2 임상시험에서예측되는위험과불편을충분히고려하여피험자개인과사회가얻을수있는이익이그위험과불편을상회또는정당화할수있다고판단되는경우에만임상시험을실시하여야한다. 3 과학과사회의이익보다피험자의권리 안전 복지를먼저고려하여야한다. 4 해당임상시험용의약품에대한임상및비임상관련정보는실시하려는임상 Chapter I. GCP Introduction 15

14 시험에적합한것이어야한다. 5 임상시험은과학적으로타당하여야하며, 임상시험계획서는명확하고상세히기술하여야한다. 6 임상시험은기관심사위원회 (IRB: institutional review board)/ 기관윤리위원회 (IEC: independent ethics committee) 에서사전에승인한임상시험계획서에따라실시하여야한다. 7 피험자에대한의학적처치나결정은의사ㆍ치과의사의책임하에이루어져야한다. 8 임상시험수행에참여하는모든사람들은각자의업무수행에필요한적절한교육과훈련을받고, 경험을갖고있어야한다. 9 임상시험참여전에모든피험자로부터자발적인임상시험참가동의를받아야한다. 10 모든임상시험관련정보는정확한보고, 해석및확인이가능하도록기록 처리 보관되어야한다. 11 피험자의신상에관한모든기록은비밀이보장되도록관계법령에따라취급하여야한다. 12 임상시험은품질보증이이루질수있는체계하에서실시되어야한다. KGCP는 ICH-GCP 를반영하고있나요? 우리나라에서도 1980년에들어오면서 GCP 법제화를준비하여 1987년보건복지부가 의약품임상시험관리기준 을공표하였으나, 수용요건미비등으로시행을미루다가관련규정의재정비를거쳐 1995 년 10월 1일부터 GCP의전면시행이이루어지게되었다. 1996년 5월 1일국제적으로 ICH-GCP 가발표되고, 1997년 ICH-GCP 가이드라인이공표됨에따라우리의임상시험자료가다른나라에서도인정받기위해서는우리도 ICH-GCP 수준의임상시험을수행하여야만되었다. 이에따라식약청은 ICH-GCP수준으로피험자의인권을보다잘보호하며, 임상시험자료에대한보다나은신뢰성확보를위해국내 KGCP 의내용도대폭수정되어 2001 년부터 ICH-GCP 를반영한새로운기준을적용하였다. 2011년에는식약청고시로되어있던의약품임상시험관리기준 (KGCP) 이개정되어 16 임상연구자를위한 GCP

15 약사법시행규칙별표 3-2 의의약품임상시험관리기준 ( 제32 조관련 ) 과의약품임상시험기본문서관리에관한규정 ( 제 호 ) 으로전면개정되었다. 따라서 2012 년 6 월 15일부터고시로되어있던임상시험관리기준 (KGCP) 이약사법시행규칙으로상향입법 ( 약사법시행규칙의별표 3-2) 되어시행중에있다 ( 개정 ). KGCP의목적은무엇인가요? 의약품임상시험실시에필요한임상시험의계획, 실시, 모니터링, 점검, 자료의기록및분석, 임상시험결과보고서작성등에관한기준을정함으로써, 정확하고신뢰할수있는자료와결과를얻고피험자의권익보호와비밀보장이적정하게이루어질수있도록하는것을목적으로한다. KGCP는어떻게구성되어있나요? 약사법시행규칙의별표 3-2의임상시험관리기준 (KGCP) 은 9호로구성되어있다. 제1호부터제4호는목적, 정의, 기본원칙, 적용범위가언급되어있고, 제5호는임상시험의계약및시험기관, 제6호는임상시험심사위원회, 제7호는시험자, 제8 호는임상시험의뢰자, 제9호는기본문서의보관및열람등으로구성되어있다. KGCP는 ICH-GCP는어떤점에서차이가있나요? 2001 년부터적용된 KGCP에는 ICH-GCP에서제시하고있는피험자의권리보호, IRB 구성및역할, 이상반응보고, 자료열람및모니터링등일반원칙 (principle) 의이념을전부담고있습니다. 그러나 ICH-GCP 에있는 7장임상시험자자료집 (investigator s brochure) 부분은 KGCP에포함되어있지않다. 그리고 ICH-GCP 에있는 8장임상시험기본문서 (essential documents) 내용도약사법시행규칙의별표 3-2 이아닌의약품임상시험기본문서관리에관한규정 ( 식약청고시 호 ) 에위치하고있다. ICH-GCP 에는 62개의용어에대해설명하고있으나, KGCP 의제2호정의에는 33개의용어에대해서만설명하고있고, 의약품임상시험기본문서와관련된용어들은의약품임상시험기본문서관리에관한규정에서용어를설명하고있다. Chapter I. GCP Introduction 17

16 ICH-GCP 에는임상시험의기본원칙으로 13가지가언급되고있고, 마찬가지로 KGCP 에도 13가지임상시험의기본원칙이기술되어있다. KGCP 에는 6번째원칙에서임상시험은식품의약품안전청장이승인한임상시험계획서에따라실시하여야한다고언급되어있고, 7번째원칙에서임상시험에서피험자에대한의학적처치나결정에서한의사가추가되어있다. KGCP에는 ICH-GCP와는달리제5호에임상시험의계약및시험기관에대해규정하고있다. 임상시험의계약은시험기관의장이심사위원회의의견에의하여임상시험의실시를받아들인후, 임상시험의뢰자와시험기관사이에임상시험계약을체결하여임상시험을실시하는것으로규정하고있고계약서에포함되어야하는내용도기술하고있다. 그리고제5호나목에임상시험실시기관장의임무를상세히규정하고있는것도 KGCP 의특징이다. 임상시험실시기관의장은임상시험심사위원회의설치, 운영, 및표준작업지침서마련, 임상시험의실시에필요한시설, 설비, 전문인력을갖추고, 긴급시필요한조치를취할수있는인력을갖추어야함을규정하고있다. 시험자로하여금모니터링, 점검에협조하고, 관리약사를지정하여임상시험용의약품을관리하게하고, 임상시험자료의보관에대해서도임상시험실시기관장의임무로규정하고있다. 우리나라는약사법제 34조의 2에근거하여임상시험실시기관을지정하고있는것도큰특징중에하나이다. 18 임상연구자를위한 GCP

17 Chapter II Investigator Responsibility 학습목표 1. 임상시험개시전시험자로서필요한자격요건이무엇인지숙지하여야한다. 2. 임상시험수행중발생할수있는심각한미준수의유형을확인하고예방할수있는방법이무엇인지알아보아야한다. 3. 기본문서및근거문서의중요성을인식하여야한다.

18 시나리오 1 나몰라교수는 IRB 에연구계획서를정식으로제출하고새롭게피험자를모집하기로결정하였다. 앞서시행한환자 14명의결과가괜찮았으니절차를밟아서연구를진행하고떳떳하게좋은의학잡지에논문을개재할수있을것이라는희망을가지고연구계획서를제출하였다. 그런데 IRB 에서연구계획서를보완하라는통지서가왔다. 보완해야할사항들은시험자와공동시험자들이임상시험과관련한교육및훈련을받았는지를증명하는서류를제출하라고하였고, 연구설계에서단일군보다는대조군이있는비교임상시험으로설계할것, 연구대상피험자의선정 / 제외기준을명확하게할것, 증례기록서를제출할것, 피험자설명문및동의서를제출할것, 시험자가이임상시험에얼마나시간을할애할수있는지, 공동시험자의수는적절한지기술하라등이었다. 나몰라교수는화가났다. 나름의료계에서는유명한호흡기의사인내가임상시험을한다는데임상시험을할자격이있는지증명하라고? 연구계획은내머리속에다있고호흡부전환자를대상으로하면됐지무슨선정 / 제외기준을정하라고? 증례기록서는왜필요해, 의무기록그냥사용하면되지 호흡부전이발생하여치료하는것인데무슨피험자설명문 / 동의서가필요해? 레지던트와전임의가다알아서하면되지 여러가지생각을하면서 IRB 사무국에전화를걸어화를내었다. IRB 에서는지적한사항들은피험자보호뿐만아니라, 연구자를보호하고좋은연구결과를얻기위해꼭필요한것이라고하면서, 조만간 GCP training 이있으니공동시험자들과함께강의듣기를권유하였다. 질문 1-1 나몰라교수는 IRB로부터시험자와공동시험자들이임상시험과관련한교육및훈련을받았는지를증명하라는요구를받았습니다. 연구자의자격요건은무엇일까요? Chapter II. Investigator Responsibility 20

19 해설 1-1 의약품임상시험관리기준제 7 호가목을보면, 다음과같은시험자의자격 요건들을기술하고있다. 1) 시험자는임상시험의적정한실시를위하여실시기관표준작업지침서에서정한바에따른임상시험실시에필요한교육및경험을갖추어야한다. 2) 시험자는임상시험계획서, 임상시험자자료집, 그밖에의뢰자가제공한의약품관련정보에적힌임상시험용의약품의적절한용법을자세히알아야한다. 3) 시험자는이기준및관계법령을자세히알고, 이를준수하여야한다. 4) 시험책임자및임상시험실시기관의장은의뢰자의제8호머목에따른모니터링및같은 8호버목에따른점검에따라야한다. 5) 중요한임상시험관련업무를시험담당자에게위임한경우시험책임자는시험담당자의명단을확보한다. 이것들은꼭갖추어야할최소의요구조건으로임상시험의특성에따라서는더많은복잡한자격요건들을요구할수있다. 위에기술된자격요건들중 2), 3) 은임상시험관련회의에서교육을통하여갖출수있는것이나, 1) 의임상시험실시에필요한교육및경험을증명하는것은무엇을통하여할수있을까? 식약청은의뢰자에게시험자를선정하는기준으로, 시험자가해당피험자를보호할수있는충분한경력을가졌는지와의약품임상시험관리기준 (Good clinical practice) 교육을이수하였는지를확인할것을요구하고있다. 그러므로시험자는의뢰자에게의학교육, 의사면허번호기재, 자격증및진료경험이포함된이력서를제공하여야하며, GCP training 이수확인증을제출하여야한다. 4) 의모니터링과점검은임상시험의질을향상시키는중요한방법들이다. 스폰서가직접또는수탁 / 위탁기관 ( 예를들면 CRO) 에의뢰하여시행할수있고연구자는협조할의무가있다. 모니터링과점검의자세한내용은다른 chapter에서자세히다룰것이다. 임상시험은결코혼자할수없다. 임상시험을진행하면서이루어지는작업들을 21 임상연구자를위한 GCP

20 세분화하여살펴보면 delegation log 에포함된내용기술과같이상당히많다. 연 구자는임상시험에꼭필요한연구담당자들을확보하여야하며, 각각의연구담당 자들의업무영역을문서로작성, 보관하여야한다. 질문 1-2 IRB는나몰라교수의연구계획서에많은수정을요구하였습니다. 이러한요구에나몰라교수는자존심이상한것같았습니다. IRB의요구가너무지나친것은아닐까요? 해설 1-2 임상연구는인간을대상으로하는연구이기때문에윤리적이어야한다. 그러면무엇이임상연구를윤리적으로하는데필요할까? 우선임상연구에참여하는피험자의존중이필요하다. 피험자는임상연구참여전충분한설명을듣고자발적으로참여하여야하며, 참여후에도자의에따라연구참여를중단할수있어야한다. 그리고연구자는연구중또는종료후에도피험자에게알려야할사항이발생하면반드시설명하여야한다. 이를지키기위해서필요한것이설명문과동의서이다. 둘째임상연구는정의로워야한다. 피험자의선별은임상연구의목적에맞는선정 / 제외기준에따라하는것이지피험자의지위에따라하는것이아니라는것이다. 그러므로연구계획서에는피험자선정 / 제외기준이명확히있어야하며무작위배정연구일경우무작위배정방법이사전에정해야한다. 셋째연구설계는피험자의이득은최대화하고위험은최소화하여야한다. IRB 는연구계획서가위의세가지원칙을잘준수하고있는지를검토하는역할을한다. Chapter II. Investigator Responsibility 22

21 시나리오 2 강의를들은후임상시험관리기준이시행규칙이고이를어길경우법적제제를받을수있다는것에겁을먹은나몰라교수는 IRB 에서지적한내용을보완하여제출하기로하였다. 기분은별로좋지는않았다. 그래도 GCP training 강의를수강하여임상시험과관련한교육및훈련을받았는지를증명하는서류를제출할수있게되어다행이라고생각하였다. 우여곡절끝에연구계획서, 증례기록서, 피험자설명문 / 동의서를작성하여 IRB 의연구승인을받았다. 뿌듯한마음으로피험자가등록되기를기다렸다. 그러나 2주, 4주가지나도적절한피험자가나타나지를않았다. 그많던피험자들은어디갔을까? 나몰라교수는원인을찾기위해앞서진행한 14명의 data 를살펴보았다. 14명의피험자중 8명은수정된계획서의피험자등록기준을벗어났다. 피험자기준에맞지않은환자들이포함되어좋은결과를얻었을수도있다는생각을하면서 IRB 심사의고마움이약간생겼다. 질문 2 나몰라교수는임상시험개시후피험자가빨리모집되지않아의아해하였습니 다. 이런현상은왜일어날까요? 해설 2 임상시험개시전에는참여가능한피험자수가많은것같은데임상시험을시작하면그수가감소하는현상은많은연구자들이경험하는것이다. 이러한현상이발생하는이유들은여러가지가있다. 첫째, 연구자들이임상시험전과거의진료기록등을충분히검토하지않아서발생할수있다. 일반적으로의사들은해당질환환자가매월몇명이발생한다는것을경험적으로알고있다. 그러나이숫자를직접임상시험에적용하는것은무리이다. 임상시험은최대한특성이유사한시험군을대상으로하기위해선정기준과제외기준을설정한다. 그러므로내가진료하는해당질환의모든환자가그기준에 23 임상연구자를위한 GCP

22 맞을수없다. 나몰라교수가경험한것은이와같은경우이다. 둘째, 참여가능한피험자들은있지만발굴하지못하는경우이다. 이러한경우는외래진료피험자를찾아내야할경우발생한다. 국내의료현실에서는짧은시간에많은환자들을진료하여야하기때문에짧은진료시간내에피험자를찾아내기는매우어렵다. 연구자들은연구개시전이런문제들을해결할방법을강구하여야한다. 셋째, 참여가능한피험자들중일부만임상시험참여를동의한다는것이다. 환자와의사의관계에서는서로의신뢰에따라의사에지시또는권유에환자가따라야하지만, 피험자와연구자의관계에서는연구자의충분한설명을바탕으로피험자가자발적으로참여여부를결정하는것이다. 이러한경우 100% 참여는있을수없다. 그러므로연구자는임상시험을계획할때, 연구의목적, 방법, 선정제외기준, 참여하는피험자의위험과이득을바탕으로현실성있는피험자모집계획을수립하여야한다. Chapter II. Investigator Responsibility 24

23 시나리오 3 IRB 승인후 1년이지났다. IRB에서중간보고를하라는통지가왔다. 나몰라교수는형식적인절차라고생각하고, 전공의에게중간보고서를대충써서제출하라고하였다. 중간보고건을까맣게잊고지내던어느날 IRB 에서실사를할예정이니준비해야할서류를준비하라는통지를받았다. 나몰라교수는전공의에게준비하라고하였다. 그다음날전공의가 30명의피험자중 10명의피험자동의서가없고, 증례기록서도 3개가어디있는지모르겠다고보고하였다. 나몰라교수는동의서는가능하면해당피험자에게다시받도록하고, 증례기록서는의무기록을바탕으로다시만들도록하였다. 그러나해당피험자들은그동안사망하거나연락이되지않아동의서를다시받을수없었고, 의무기록에는증례기록서에필요한내용이없어서빈칸이많이남게되었다. 드디어연구점검팀이왔다. 하루종일준비한자료를꼼꼼히살피면서이걸가져와라저걸보여달라, 그러나요구하는서류는제출할수없었다. IRB 승인을받을때는작성하겠다고하였으나귀찮아서작성안했던것들이었다. 실사를끝내고연구책임자와면담시간이있었다. 연구점검팀은문제점들을조목조목지적하였다. 첫째, 동의서의분실또는동의서를받지않은것인지는불분명하지만 10명의동의서가없고, 있는동의서에도연구자의서명이없거나, 동의날짜가없는것이대부분이라는점. 둘째, 증례기록서에적힌내용을증명할수있는내용이의무기록에없다는점. 셋째, 피험자중 3명이연구기간중사망하였으나, IRB 에보고한적이없는점. 넷째, 연구계획서에는무작위배정을하기로하였으나, 30명중 28명이치료군에집중적으로배정된점등이지적되었다. IRB 실사팀은동의절차의위반, 보고의무의위반, 계획서미준수, 기록의부정확등심각한미준수가발생하였다고하였고, 실사보고서는 IRB 위원회에서심의할것이며심각한미준수에대한조치가있을것이라고하였다. 나몰라교수는실사팀의지적사항을확인하고할말을잃었다. 25 임상연구자를위한 GCP

24 질문 3-1 나몰라교수는연구점검팀에게많은지적들을받았습니다. 이중동의절차위반 은매우심각한미준수입니다. 왜심각한것일까요? 해설 3-1 헬싱키선언에의하면, 피험자는임상시험참여전충분한설명을들은후자발적으로참여할권리가있다. KGCP 에서는이원칙을지키기위해제 7호아목 ICH-GCP which section article 피험자의동의 에연구자가피험자로부터임상시험동의를받는과정중지켜야할규칙들을기술되어있다. 일반적으로는피험자는임상시험과관련된스크리닝, 검사, 시술, 투약을받기전에문서화된피험자설명문을이용하여연구자또는연구자가위임한사람으로부터충분한시간동안설명을듣고질문을하는과정을거친후자발적으로피험자참여동의서에자필로서명및서명일을기입하여야한다. 동의서에동의함을자필서명과날짜를기록함으로써나태내며, 이러한내용은의무기록지에도피험자에게임상시험에대하여설명하고동의를받음으로기록하는것을추천하고있다. 이러한의무기록은동의서와함께동의과정이적절하게이루어짐을증명하는좋은예이기때문이다. 의무기록지에동의내용이기록된후, 임상시험과관련된문진, 검사, 오더, 검사결과등이순차적으로기록되어있으며, 완벽한문서기록이라고할수있다 ( 동의서는소급하여자필서명하고날짜를기록하는것이가능하기때문 ). 간혹피험자의서명을어떻게하는것이좋을지몰라당황하는경우가있고, 동의서가개정되는경우최초의동의서양식에서명한것과다른서명으로동의서개정본에서명하는경우가간혹있다 ( 서명이익숙하지않은환자들 ). 이런경우에는신용카드를사용할때하시는서명으로해달라고하면서명이동일하게기록되어좋은예라고추천할수있을듯하다. 헬싱키선언과벨몬트보고서에서는피험자동의는임상시험에서매우중요한부분이라고기술하고있다. 피험자는임상시험의목적, 과정, 참여할경우발생가능한위험과이득등을충분히설명들을권리가있으며, 자발적으로참여하고, 임상 Chapter II. Investigator Responsibility 26

25 시험진행과정중언제든지참여를철회할수있는권리가있다는것을알고임상시험에참여하여야한다. 이러한사실을알리는과정이동의과정이므로 GCP에서도상세하게지켜야할규칙들을열거하고있다. 동의과정중에규칙을지키지않았을경우심각한미준수로평가한다. 심각한미준수가발견되었을때해당기관의 IRB 는미준수의심각성의정도에따라연구자들과진행하고있는임상시험에대한조치를취할수있다. 만약임상시험이식약청허가용임상시험이라면식약청에서도법적책임을묻는다. 피험자의동의는매우중요하고복잡하다. 자세한내용은뒤에따로설명할것이다. 질문 3-2 IRB 실사팀은연구기간중사망을 IRB 에보고안한것으로보고의무의위반이라 고하였습니다. 임상시험중어떤경우에 IRB 에보고해야할까요? 해설 3-2 임상시험의과정은문서보고의과정이라고할수있다. 임상시험은계획된대로만진행되지않는다. 예상하지못한다양한이상반응들이발생하고, 예상과는다른피험자모집속도, 예상하지못한계획서미준수등매우다양한사건들이발생한다. 이러한사건들은진료과정에서도발생하고해결하는것이지만, 임상시험에서는사건의해결과정이 GCP 규정에맞게진행되었는지를확인하여야한다. 이러한확인은방법은그당시작성되어보고된문서를확인함으로써이루어진다. GCP 에서는제7호라목에심사위원회와시험책임자의정보교환을기술하였고, 자목부터파목까지보고해야할내용들을기술하고있다. 질문 3-3 연구점검팀은부정확한근거문서를지적하였습니다. 근거문서의중요성은무엇 이라고생각할까요? 무엇을근거문서라고할까요? 27 임상연구자를위한 GCP

26 해설 3-3 GCP 제2호 용어의정의 에는 근거자료, 근거문서, 임상시험기본문서 의정의가있다. 각각의정의를원문그대로보면, 근거자료 (Source Data) 란임상시험을재현또는평가하는데필요한관련임상소견, 관찰및그밖의행위등이기록된원본또는원본의공식사본에담겨있는모든정보를말한다. 근거문서 (Source Document) 란병원기록, 의무기록, 피험자기록, 메모, 병리검사결과, 피험자일기, 평가점검표, 약국의의약품불출기록, 자동화검사기기에기록된자료, 검사인증서및그공식사본, 마이크로피쉬 (microfiches), 마이크로필름, 방사선학적검사자료, 자기테이프, 약국기록자료, 병리검사실기록자료등과같이근거자료를담고있는모든문서 ( 전자문서를포함 ) 및기록을말한다. 임상시험기본문서 (Essential Document, 이하 기본문서 라함 ) 란임상시험의수행과그로부터얻은자료의품질에대한개별적또는전체적평가에사용되는모든문서 ( 전자문서를포함 ) 를말한다. 근거자료의중요성은임상시험의재현과평가에있다. 재현의의미는증례기록서가분실되어도근거자료를바탕으로증례기록이재생될수있어야한다는것이다. 이는근거자료를바탕으로증례기록서가작성되어야한다는것을의미한다. 평가의의미는증례기록서에포함된정보가유효 (valid) 한정보인지확인하는것이다. 평가의과정은증례기록서에기록된정보가근거문서에있는내용과동일한지를확인하는것이다. 임상시험은사람을대상으로하는연구이고그결과가인류건강증진또는의학지식의발전에기여하여야한다. 임상시험을통해얻어진정보가유효한정보이어야만이런숭고한목적을이룰수있다. 그러므로연구자들은근거문서작성에많은노력을기울여야한다. Chapter II. Investigator Responsibility 28

27 Chapter III Informed Consent Process 학습목표 1. 피험자동의는피험자가임상연구에자발적인참여를결정할때피험자에게임상연구의내용에대해충분한정보를제공하는과정임을이해한다. 2. 피험자에게주어지는동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보는반드시사전에 IRB로부터승인을받아야함을이해한다. 3. 동의를구할때연구책임자와연구책임자의위임을받은연구자가지켜야할사항에대해충분히숙지하여야한다.

28 시나리오 1 나몰라교수는신규연구과제를제출하였다. IRB 심사에서동의서에대한보완을통지받았다. 나몰라교수는 연구에대한배경, 방법과부작용을기술하였고자발적인참여에대한서명을받으면그것이동의서로충분하지않느냐? 고항의를하였다. 질문 1 제대로된동의서에는어떠한내용이포함되어야할까요? 해설 1 동의를얻는과정에서피험자또는피험자의대리인에게제공되는정보, 동의서서식, 피험자설명서및그밖의문서화된정보에는다음의사항을적어야한다. 1) 임상시험은연구목적으로수행된다는사실 2) 임상시험의목적 3) 임상시험용의약품에관한정보및시험군또는대조군에무작위배정될확률 4) 침습적시술 (invasive procedure) 을포함하여임상시험에서피험자가받게될각종검사나절차 5) 피험자가준수하여할사항 6) 검증되지않은임상시험이라는사실 7) 피험자 ( 임부를대상으로하는경우에는태아를포함하며, 수유부를대상으로하는경우에는영유아를포함한다 ) 에게미칠것으로예상되는위험이나불편 8) 기대되는이익이있거나피험자에게기대되는이익이없을경우에는그사실 9) 피험자가선택할수있는다른치료방법이나종류및그치료방법의잠재적위험과이익 Chapter III. Informed Consent Process 33

29 10) 임상시험과관련한손상이발생하였을경우피험자에게주어질보상이나치료방법 11) 피험자가임상시험에참여함으로써받게될금전적보상이있는경우예상금액및이금액이임상시험참여의정도나기간에따라조정될것이라고하는것 12) 임상시험에참여함으로써피험자에게예상되는비용 13) 피험자의임상시험참여여부결정은자발적이어야하며, 피험자가원래받을수있는이익에대한손실없이임상시험의참여를거부하거나임상시험도중언제라도참여를포기할수있다는사실 14) 모니터요원, 점검을실시하는자, 심사위원회및식품의약품안전청장이관계법령에따라임상시험의실시절차와자료의품질을검증하기위하여피험자의신상에관한비밀이보호되는범위에서피험자의의무기록을열람할수있다는사실과피험자또는피험자의대리인의동의서서명이이러한자료의열람을허용하게된다는사실 15) 피험자의신상을파악할수있는기록은비밀로보호될것이며, 임상시험의결과가출판될경우피험자의신상은비밀로보호될것이라는사실 16) 피험자의임상시험계속참여여부에영향을줄수있는새로운정보를취득하면적시에피험자또는피험자의대리인에게알릴것이라는사실 17) 임상시험과피험자의권익에관하여추가적인정보를얻고자하거나임상시험과관련이있는손상이발생한경우에연락해야하는사람 18) 임상시험도중피험자의임상시험참여가중지되는경우및그사유 19) 피험자의임상시험예상참여기간 20) 임상시험에참여하는대략의피험자수 34 임상연구자를위한 GCP

30 시나리오 2 나몰라교수는밤새동의서를보완하여다시연구과제를제출하였다. IRB 심사에서동의서문구를쉽게풀어쓰라고보완을통지받았다. 나몰라교수는 IRB 위원장에게직접찾아가 하라는대로다했는데, 왜또보완이냐 고격렬히항의하였다. 질문 2 동의서에설명은어떻게기술해야할까요? 해설 2 시험책임자및시험담당자는피험자에게피험자자신이이해할수있는정도까지임상시험에관한정보를주어야한다. 따라서동의서서식을포함하여임상연구와관련된구두또는서면정보에사용된언어나용어는피험자, 대리인또는공정한입회자가쉽게이해할수있는언어나용어로 ( 지나치게전문적인용어는사용하지말아야함 ) 짧고간략하게작성하여야하며, 반드시필요한정보는포함하되불필요한정보는피험자에게제공하지않아야한다. Chapter III. Informed Consent Process 35

31 시나리오 3 나몰라교수는 IRB 승인후연구를진행하였다. 1년이지나중간보고를제출하였다. IRB 에서심사를한결과승인받지않은임의로변경한동의서를사용한것이발견되었고, 등록되지않은전공의가동의서를받는등문제가발견되어 audit 을받게되었다. 질문 3 나몰라교수는동의서와관련하여어떠한잘못을했을까요? 해설 3 임상시험을시작하기전에시험책임자는동의서서식, 피험자설명서및그밖에피험자에게제공하는문서화된정보에대해 IRB 의승인을받아야한다. 피험자나대리인에대한동의는 IRB에제출된문서에명시된연구책임자, 공동연구자, 또는연구책임자의위임을받은연구자에의하여획득하여야한다. 그러므로연구책임자는 IRB 심사를위한제출서류에연구자로이들의이름을포함하여하며, 만일연구자명단에변경이발생하는경우, 변경된연구자의명단을 IRB 에제출하여야하며, 동의과정에참여하기이전에 IRB 의변경승인을반드시받아야한다. 36 임상연구자를위한 GCP

32 시나리오 4 IRB 점검과정에서 30명의피험자중 4명의피험자동의서가없었고, 5명은동의서에피험자의서명을전공의가대신하였다. 2명에서는동의서서명이임상시험시작후에이루어진것이발견되었다. 이에대해나몰라교수는 피험자가눈이잘안보여충분히설명후피험자대신전공의가서명하였다. 피험자는충분히이해하고, 임상시험참여에동의하였다 고항변하였다. 또한실사팀에서동의서사본을피험자에게제공하였느냐는질문에 그런일도해야하느냐 고반문하였다. 또한 IRB 에동의서변경을보고하지않았으며, 변경된동의서를이미참여중인환자에게설명을하고동의를다시받지않았음이발견되었다. 질문 4 나몰라교수는동의서와관련하여어떠한잘못을했을까요? 해설 4 임상시험참여전에모든피험자로부터자발적인임상시험참가동의를받아야한다. 아울러동의서를포함한모든임상시험관련정보는확인이가능하도록보관되어야한다. 피험자가임상연구에참여하기전에피험자 ( 또는대리인 ) 와연구책임자 ( 또는연구책임자의위임을받은연구자 ) 는모두동의서서식에직접서명하고, 자필로해당날짜를기재하여야한다. 이때동의서원본은연구책임자가보관하며동의서사본이나기타피험자에게설명한문서정보의사본은피험자에게제공하여야한다. 사본을배부하는이유는이후피험자가언제든임상시험에대해참고하고필요한연락처번호를확보하기위함이다. 임상시험도중에피험자의동의에영향을줄수있는새로운임상연구관련정보가수집되면, 동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보는이에따라수정 Chapter III. Informed Consent Process 37

33 하며, 피험자에게사용전에반드시 IRB 로부터승인을받아야한다. 이경우피험자의임상연구지속참여의지에영향을줄수있는새로운정보가수집되면, 연구책임자는적시에피험자또는대리인에게이를알려야하며, 변경된동의서로다시동의를받고사본을주어야한다. 피험자의눈이잘보이지않는경우공정한입회자나법정대리인이배석해야하며, 이는임상시험에대한설명이승인된동의서와일치하는지를확인하기위함이다. 법정대리인과공정한입회자란? 2011 년임상시험관련자주묻는질의응답집, 식약청임상제도과발간참조 법정대리인의동의 법정대리인 은피험자의친권자 배우자또는후견인으로서, 피험자를대신하여 피험자의임상시험참여유무에대한결정을내릴수있는사람을의미한다. 법정대리인이피험자를대신하여임상시험참여에동의할수있는지 피험자의이해능력 의사표현능력의결여등의사유로동의를받을수없는경우에는법정대리인의동의를받을수있으며, 이와같은경우에도피험자는피험자자신이이해할수있는정도까지임상시험에관한정보를제공받아야하며, 가능하다면피험자는동의서서식에서명하고자필로날짜를기재하여야함 또한, 법정대리인임을확인할수있는근거자료등을확보하고, 피험자동의설명서등에법정대리인의동의사유를구체적으로기술할것을권장함 공정한입회자 공정한입회자 (Impartial Witness) 라함은해당임상시험과는무관하고임상시험에관련된자들에의해부당하게영향을받지않을수있는자로서, 피험자나피험자의법적대리인이문맹인경우서면동의과정에입회하여서면동의서및피험자에게제공되는모든서면정보를대신하여읽게되는자를말한다. 따라서입회자는해당임상시험과이해상충관계가없는객관적인제3자이면가능하다. 38 임상연구자를위한 GCP

34 피험자가문맹일경우, 피험자의대리인이입회자가되는것이가능한지 피험자의대리인과입회자와는서로다른개념이며, 피험자가문서화된정보를읽을수없는경우, 피험자의대리인의동의를통하여피험자의임상시험참여가가능함 참고로, 피험자의대리인도문서화된정보를읽을수없는경우에는입회자가동의를얻는전과정에참석하여야함 이와같은경우에도피험자는피험자자신이이해할수있는정도까지임상시험에관한정보를제공받아야하며, 가능하다면피험자는동의서서식에서명하고자필로날짜를기재하여야함 피험자가문맹일경우, 피험자의대리인이동의를하는것은입회자로서가아닌피험자의대리인으로서동의를한것이고, 피험자가문맹인데피험자의대리인이없거나피험자의대리인도문맹인경우에는, 이때비로소입회자가필요한것이고입회자는입회자의역할만할뿐이고, 임상시험참여여부는문맹인피험자또는피험자대리인이한다. Chapter III. Informed Consent Process 39

35 시나리오 5 나몰라교수의연구에참여하는피험자의보호자가동의취득절차에대해불만을 IRB 에항의하였다. 시술직전, 수술장준비실에서임상시험에대해설명을하므로생각할시간적여유가없다는것, 설명하는연구자도마스크를쓰고있어누가누군지모르는어수선한분위기에서결정을하라고하니매우불안하다는것이었다. 질문 5 동의서취득은어떻게해야좋을까요? 해설 5 피험자나대리인에게강압적인환경에서접근하지않으며, 어떠한경우에도피험자가임상연구에참여하도록강요하거나부당하게영향을미쳐서는안된다. 임상시험의세부사항에대해질문하고이해한후에해당임상시험의참여여부를결정할수있도록충분한시간과기회를주어야하며, 임상시험과관련한모든질문에대하여피험자또는피험자의대리인에게성실하게답변하여야한다. 교재 : 피험자동의 Informed Consent 임상시험심사위원회 (IRB) 에서정한동의 ( 서 ) 면제대상에포함되는경우가아니라면피험자가참여하는모든임상연구를시행시에는적절한피험자동의를받도록하여야한다. 연구책임자는임상연구를시작하기전에 IRB 에서정한동의 ( 서 ) 면제대상에포함되는경우가아니라면피험자로부터동의를받거나이를문서화하는것을고려하여피험자에게주어지는동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보에대해 IRB로부터승인을받아야한다. 40 임상연구자를위한 GCP

36 피험자동의는피험자가임상연구에자발적인참여를결정할때피험자에게임상연구의내용에대해충분한정보를제공하는과정으로, 동의를구할때연구책임자와연구책임자의위임을받은연구자는다음과같은사항을염두에두고시행하며, 다음사항에대해예외를필요로하는경우에는반드시사전에 IRB 로부터승인을받아야한다. 1. 피험자에대한동의는직접대면한상태에서진행되어야한다. 만약피험자가법적으로나신체적으로동의서를제공할수없는상태인경우에는법적대리인 ( 이하대리인 ) 에게피험자의임상연구참여에대한동의를받을수있다. 2. 피험자나대리인에게강압적인환경에서접근하지않으며, 어떠한경우에도피험자가임상연구에참여또는참여를지속하도록강요하거나부당하게영향을미쳐서는안된다. 3. 동의서서식을포함하여임상연구와관련된구두또는서면정보에는피험자나대리인의법적권리를제한하거나또는이를암시하는내용, 연구자또는연구기관, 의뢰자또는의뢰자의대리인이의무를소홀히한책임을면제하거나이를암시하는내용이포함되어서는안된다. 4. 피험자동의과정에서연구과제에대해 IRB 의승인을받은서면정보를포함하여임상연구의제측면에대한정보를피험자나대리인에게이해할수있도록충분히제공하여야한다. 5. 동의서서식을포함하여임상연구와관련된구두또는서면정보에사용된언어나용어는피험자, 대리인또는공정한입회자가쉽게이해할수있는언어나용어를사용하여야한다. 6. 동의를얻기전에연구책임자나연구자는피험자또는대리인이임상연구의세부사항에대해질문하고해당임상연구에참여여부를결정할수있도록충분한시간과기회를주어야하며, 모든임상연구관련질문에대해피험자나대리인이만족할수있도록대답해주어야한다. 7. 필요한경우, 피험자에게연구참여와관련하여가족과상의하도록권고한다. 8. 피험자나대리인에대한동의는피험자선정기준에적합한지를정하기위해 Chapter III. Informed Consent Process 41

37 시행하는임상시험의스크리닝절차의시작전에받아야한다. 9. 피험자가임상연구에참여하기전에피험자 ( 또는대리인 ) 와연구책임자 ( 또는연구책임자의위임을받은연구자 ) 는동의서서식에직접서명하고, 자필로해당날짜를기재하여야한다. 이때동의서원본은연구책임자가보관하며동의서사본이나기타피험자에게설명한문서정보의사본은피험자에게제공하여야한다. 10. 피험자나대리인에대한동의는 IRB 에제출된문서에명시된연구책임자, 공동연구자, 또는연구책임자의위임을받은연구자에의하여획득하여야한다. 그러므로연구책임자는 IRB 심사를위한제출서류에연구자로이들의이름을포함하여기술하여야한다. 만일연구자명단에변경이발생하는경우, 변경된연구자의명단을 IRB 에제출하여야하며, 동의과정에참여하기이전에 IRB 의변경승인을받아야한다. 11. 피험자의동의에영향을줄수있는새로운임상연구관련정보가수집되면, 동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보는이에따라수정하며, 피험자에게사용전에반드시 IRB 로부터승인을받아야한다. 이경우피험자의임상연구지속참여의지에영향을줄수있는새로운정보가수집되면, 연구책임자는적시에피험자또는대리인에게이를알려야하며, 이러한고지와관련한모든사항은문서화한다. 12. 피험자나대리인이동의서서식, 피험자설명서및기기타문서화된정보를읽을수없는경우에는공정한입회자가동의를얻는전과정에참석하여야한다. 이경우, 동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보를피험자나대리인에게읽어주고설명한후, 피험자나대리인이피험자의임상연구참여를구두로동의하고가능하다면동의서서식에자필로서명하고해당날짜를기재하게한다음, 공정한입회자가해당동의서서식에자필로서명하고해당날짜를기재하여야한다. 이는제공된동의서서식, 피험자설명서및기타문서화된정보가정확하게피험자나대리인에게설명되었고, 이들이해당사실을이해하였다는것과동의를얻는과정이피험자나대리인의자유의사에따라진행되었다는것을공정한입회자가확인함을의미한다. 42 임상연구자를위한 GCP

38 13. 임상시험도중에동의서서식이변경된경우피험자나대리인에게자필서명및날짜가기재된변경동의서의사본을제공하여야하며, 이미피험자에게제공한문서정보의변경이있는경우에도해당변경문서의사본을제공하여야한다. 14. 영유아나심한치매환자를대상으로하는임상시험과같이대리인의동의를통해서만피험자의임상시험참여가가능한치료적또는비치료적임상시험의경우, 피험자는피험자자신이이해할수있는정도까지임상시험에관한정보를제공하며가능하다면피험자는동의서식에서명하고자필로날짜를기재하여야한다. 이처럼피험자등록을위해법적대리인을이용하는연구는또한해당절차에대해 IRB 의검토와승인을받아야한다. 15. 피험자에대한이득이직접적으로기대되지않는비치료적임상시험은피험자가개인적으로동의를하고동의서서식에서명및날짜를기재한경우에만실시하며, 다만다음의내용을만족하는경우대리인이동의한피험자를대상으로비치료적임상을실시할수있다. 가. 개인적으로동의를할수있는피험자를대상으로한임상시험을통해서는임상시험의목적을달성할수없는경우나. 피험자에게예상되는위험이낮은경우다. 피험자의복지가침해될가능성이미미하고낮은경우라. IRB 의임상시험실시에대한승인이개인적으로동의를할수없는피험자를포함시킨다는사실을명백히고려한결정이었고, 이러한내용이 IRB의 승인 통지서에명기된경우마. 해당임상시험의실시가원내다른규정이나지침에의해금지되지않은경우 16. 비치료적임상시험은타당한예외가있는경우를제외하고는임상시험에사 용되는의약품이의도한질병이나상태를갖고있는환자에게서만실시하여 야하며, 이러한임상시험에서는특히면밀하게피험자를모니터링해야하고, Chapter III. Informed Consent Process 43

39 만일피험자에게부당한위협이가해지는것으로판단된경우즉시이들에대한임상시험을중지하여야한다. 17. 사전에피험자로부터동의를얻는것이불가능한응급상황에서는동석한대리인이있는경우이들로부터동의를받아야하며, 만일사전에피험자로부터동의를얻는것이불가능하고대리인이동석하지않은경우에는피험자의안전과복지를보호하기위해피험자의임상시험등재방법을계획서나기타관련문서에명기하여야하고이에대한 IRB의승인을받아야한다. 이경우피험자나대리인에게가능한조기에임상시험에대한정보를제공하고계속적인임상시험참여에대한동의를받아야한다. 44 임상연구자를위한 GCP

40 Chapter Ⅳ IRB Responsibility 학습목표 1. IRB의책임과권한을이해한다. 2. IRB 위원회의구성과역할을이해한다. 3. 임상연구의이해상충에대해이해하며 IRB위원이심사대상과제와이해상충이있는경우처리절차에대해이해한다. 4. IRB심사에서고려해야하는사항을이해하여연구계획서작성에적용한다.

41 시나리오 1 나몰라교수가 IRB 위원이되었다. 나몰라교수는 IRB가기관의연구를지원해주는기구로서자신의연구를충분히도와주지않는다고생각하고불만이있었는데신임 IRB 위원교육을받으면서 IRB가연구지원기구가아니고, 임상연구에서피험자의권리, 안전, 복지를보호할목적으로생긴기구임을인식하게되면서그동안 IRB 에서지적하였던동의절차의위반, 보고의무의위반, 계획서미준수, 기록의부정확등을 IRB 가왜지적하게되었는지를이해하게되었다. 질문 1 임상시험심사위원회 (IRB) 의책임과권한은무엇입니까? 해설 1 임상시험심사위원회 (Institutional Review Board, IRB) 는임상시험에참여하는피험자의권리 안전 복지를보호하기위해시험기관내에독립적으로설치한상설위원회를말한다. 또한임상시험심사위원회는취약한환경에있는피험자가임상시험에참여하는경우에는그이유의타당성을면밀히검토해야한다. 이러한임무를수행하기위해임상시험심사위원회는연구자가제출한임상시험계획에대한관련서류를규정에따라심도있게검토하여승인, 시정승인, 보완, 반려할수있다. 이미승인되어진행되고있는연구에진행사항을검토하여피험자에게위해가발생했거나발생가능성이있는경우해당연구의진행을중지 / 보류할수있다 ( 의약품임상시험관리기준 (KGCP) 제6호가목 ). Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 47

42 시나리오 2 IRB 위원이되기위해참관자로서 IRB 모임에처음참석하였다. 참여전에비 밀서약계약서에서명하라고해서읽어보니 IRB 회의에서검토한자료및진행 된논의사항에대해서는비밀을준수한다는내용이었다. 질문 2 IRB 위원이되기위해서어떠한절차를거쳐야합니까? 해설 2 임상시험심사위원회의위원은임상시험실시기관장이위원자격에해당되는자를위촉하며, 위원들은임상시험심사위원회에서활동하기이전에해당법규와임상시험심사위원회표준운영지침서등의내용이포함된교육과정을이수하여야한다. 위원들은임상시험심사위원회본회의이전에제출된임상시험계획서를관련규정을근거로과학적및윤리적타당성을평가해야한다. IRB위원들은회의시작시에심사대상연구와의이해갈등의소지여부를밝혀야하고, 이해갈등이있는경우해당연구계획에대한사항에대한논의나결정에참여할수없다. 문서및임상시험심사위원회심의내용에대한비밀을유지하고, 재정적인책임, 심의와관계된보수나지출의환급에대해문서화하여요청이있는경우공개하여야한다. 또한자신의성명, 직업, 소속을공개할의사가있어야한다. 48 임상연구자를위한 GCP

43 시나리오 3 IRB 위원총원은 14명이었는데예정된회의시간에 7명이참석하였다. 정족수가넘지않아서개회가지연되었다. 14명에 7명이면과반수를넘는것아니냐고물었더니제적위원수 14명에의결정족수는 8명이라고하였다. 김늦어교수가 5분늦게도착해서 8명이되었으나, 본기관과이해관계가없는외부위원이아직도착하지않아서회의를시작할수없다고했다. 박외부위원이도착해서회의가시작되었다. 질문 3 IRB 정규심사를개최하기위해서는위원구성조건이어떻게되나요? 해설 3 임상시험심사위원회는임상시험의윤리적 과학적 의학적측면을검토 평가하기위해적절한경험과자격을갖춘 5인이상의위원으로구성하되, 의학 치의학 한의학 약학또는간호학을전공하지않은사람 1명이상과해당시험실시기관과이해관계가없는사람 1명이상을반드시포함하여야한다. (KGCP 제6호나목 ) 정규심사위원회에는제적위원의과반수가참석을해야하며앞에서설명한바와같이규정에서정하고있는구성요건을갖추어야개최요건을만족하게된다. IRB 회의록에는이러한구성요건이맞는지증명하기위해참석자명단이기재되어야하고, IRB 구성은목록을구비하여 ( 위임기간표시 ) 필요시구성명단을제출할수있어야한다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 49

44 시나리오 4 회의는상정된연구계획서와이해관계가있는지여부를확인하는것부터시작되었다. 의과대학생을대상으로하는한과제에서최참여교수가공동연구원으로되어있어서그과제를심의할때잠시회의장외부로나가있기로했다. 최참여교수가이해상충으로빠지더라도 8명의위원이참여하고있기때문에의결정족수에는문제가없다고했다. 질문 4 심사대상과제와이해상충이있는위원이심사에참여할수있나요? 해설 4 참석위원들중시험자및의뢰자와재정적, 사회적, 물질적등으로이해관계에있는위원은해당임상시험에대한결정과정에참여하거나의견을제시하여서는안된다. 심의중인임상시험계획과이해갈등관계가있는위원은심의하기전이해갈등관계를위원장에게밝혀야하며, 이이해갈등관계는회의록에기록되어야한다. 이해갈등관계에있는위원은임상시험심사위원회의요구에의해정보를제공하는일을제외하고는자신이이해갈등관계에있는어떠한임상시험계획에대해서도임상시험심사위원회의초기심의혹은지속심의에참여하지않으며, 해당임상시험계획의심의에참여할자격을스스로포기해야한다. 위원장은심의중인임상시험계획의연구자나의뢰자및개인이임상시험심사위원회의위원에게영향을미치거나해당임상시험계획과관련된사항의결정과정에참여할수없도록한다. 이해갈등관계에있는위원이회의에참석하지않는경우, 그위원은정족수에포함되지않으며, 만일정족수가충족되지않으면계획서심의는보류된다. (KGCP 제6호나목 ) 50 임상연구자를위한 GCP

45 이해상충관계의범위위원의이해갈등관계는위원회위원과연구자, 의뢰자및각소속기관간에다음과같은관계가있거나, 있을가능성이있는경우에해당한다. 1) 재정적연계 2) 물질적연계 3) 사회적연계 4) 기타전문적판단에영향을미칠관계 이해상충관계의명시위원이위원회에서심의중인연구계획과이해갈등관계에있는경우해당위원은심의사안을심의하기전에스스로이를밝혀야한다. 또한이해갈등관계를회의록에기록하여야한다. 이해상충관계의관리이해갈등관계에대한관리는다음과같이이루어진다. 1) 이해갈등이있는위원은의사결정에참여하지않는다. 2) 개별연구계획서및결과보고서등의심의시마다전체위원을대상으로관련계획서와의이해갈등여부를확인한후, 해당위원은심의에서제외한다. 3) 이해갈등관계에있는위원은위원회의요구에의해정보를제공하는일을제외하고는자신이이해갈등관계에있는연구계획에대해서는위원회의모든심의에참여하지않는다. 4) 본항에해당하는위원은해당연구에대한승인여부를결정하기위해토의와표결이이루어지는동안회의에참석할수없다. 5) 위원장은심의중인연구계획의연구자나의뢰자및개인이위원회의위원에게영향을미치거나해당연구계획과관련된사항의결정과정에참여할수없도록한다. 6) 이해갈등관계에있는위원이회의에참석하지않는경우, 그위원은정족수에포함되지않는다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 51

46 시나리오 5 5 개의신규과제가상정되었는데첫번째연구과제는의과대학생만을대상으 로채혈하는연구이었는데심의에서피험자선정에서왜의과대학생만을선정 했는지에대한공평성문제로심의결과가보완으로결정되었다. 질문 5-1 피험자선정기준을검토할때고려해야하는사항은무엇인가요? 해설 5-1 등록될피험자군과피험자수에대한설명이계획서에기술되어있어야한다. 필요하다면, 모집될최대피험자수와임상시험계획서의목적을달성하기위해필요한최소의피험자수에대한설명이있는지확인한다. 피험자선정기준 ( 선택, 제외기준 ) 은다음사항을포함한다 : 1. 피험자선정기준에대한설명. 만약조건에예외가있으면반드시명시되어야한다. 2. 질환에특이적인선정기준 3. 선정기준에 피험자동의서에서명할의사가있는자 는대부분기본사항으로포함된다. 4. 허용되거나허용되지않는병용약물 5. 피험자를배제하는조건 - 다른시험약치료를받거나최근특정기간동안 ( 예를들어 30일 ) 시험약치료를받은사람은거의항상제외된다. 이부분에는선정기준이언제만족되어야하는가에대한설명도구체적으로포함 되어있는지도확인한다. 예를들면, 스크리닝검사이전, 진행중, washout 기간 후등이다. 52 임상연구자를위한 GCP

47 어떤임상시험에서는기본적인선정기준을충족시키는피험자를스크리닝기간동안등록하고, 이기간동안본임상시험에참여할조건이되는지결정하기위해다양한검사를실시하기도한다 ( 예를들면, 이학적검사, 실험실검사 ). Washout 기간은피험자가현재복용중인비시험용약물의투여를중단하는시기이다. 이전에투여하던약물의 carryover effect 가더이상없다고판단될때피험자는임상시험에본격적으로참여할수있다. 특정피험자군을대상으로하는경우에는특정피험자대상군을선정한합리적이고과학적근거가설명되어야한다 ( 임상시험계획서내피험자선정근거항목 ). 질문 5-2 취약한피험자란무엇이며취약한피험자가포함된연구를심의할때고려해야 하는사항은무엇인가요? 해설 5-2 임상연구의윤리강령인벨몬트리포트에서는피험자를선정할때공정하게하며시험결과를이용하여부당한차별이있어서는안된다는점을제시하고있다. 특히취약한피험자를포함하는임상시험을심의하는경우, 취약한피험자의참여의타당성과동의과정에서발생할수있는부당한압력이나영향력을방지할수있는대책이마련되었는지, 이들을보호하기위한추가적인조치가있는지를검토해야한다. 취약한피험자라함은임상시험참여와연관된이익에대한기대또는참여를거부하는경우조직위계의상급자로부터받게될불이익을우려하여자발적인참여결정에영향을받을가능성이있는피험자 ( 예 : 의과대학 약학대학 치과대학 간호대학의학생, 병원또는연구소근무자, 제약회사직원, 군인, 수감자 ), 불치병에걸린사람, 시행규칙에서정한집단시설에수용중인자, 실업자, 빈곤자, 응급상황에처한환자, 소수인종, 부랑자, 난민, 미성년자등자유로운선택을하기어려운상황에처해있는피험자를말한다. 피험자가자신의판단및의지로의사를결정또는동의할능력이없는동의불능 Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 53

48 자 (incompetent) 인경우, 다음과같은사항을임상시험심사위원회가심의하여야 한다. 1. 법적동의불능자에게비치료적연구가수행될경우피험자의친권자 배우자 후견인으로서, 피험자를대신하여피험자의연구참여유무에대한결정을내릴수있는 법정대리인 (Legally Acceptable Representative) 의동의와다음 5가지조건이충족되어야한다. 1 개인적으로동의를할수있는피험자를대상으로한임상연구를통해서는임상연구의목적을달성할수없는경우 2 피험자에게예상되는위험이낮은경우 3 피험자의복지가침해될가능성이미미하고낮은경우 4 위원회가개인적으로동의를할수없는피험자를포함시킨다는사실을명백히고려하여승인한경우 5 관련규정에의해해당연구의실시가금지되지않은경우 ( 벨몬트리포트, KGCP 제7호아목 ) 54 임상연구자를위한 GCP

49 시나리오 6 두번째연구과제는전향적으로환자를등록하는연구로서합병증발생여부및생존을관찰하는연구인데동의의어려움을호소하며동의면제를신청하였으나, 전향적연구로환자를추적관찰하는연구이기때문에서면동의서를받아야되는것으로결정되어심의결과가보완으로결정되었다. 질문 6 어떤경우에동의 ( 동의서작성의면제와동의과정면제 ) 를면제할수있나요? 해설 6 1. 동의서작성 (waiver of obtaining signed consent ) 의면제 : IRB에서사전동의취득면제또는예외를인정하는것으로동의과정중피험자의서명취득과정을면제할수있는경우를말함 : 1) 피험자가서명한동의서가피험자와참여하는임상연구를연결하는유일한고리이며기밀이유출되는경우피험자에게피해가예상되는경우, 동의서서명을면제할수있으며이경우피험자가동의서서명여부를선택할수있는기회가주어질수있다. 2) 피험자에게예상되는위험이최소위험이내이며동의서명이연구외의부분에서요구되어연구과정에서는포함되지않는다. 이경우피험자에게동의설명문의제공여부를 IRB 결정한다. 2. 동의과정의변경또는면제 (waiver or alteration of obtaining informed consent): 임상시험심사위원회는다음의경우에동의에필요한항목을포함하지 않거나몇가지항목을변화시켜동의절차를승인할수있으며, 동의취득을면제 Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 55

50 할수있다. 1) 정부또는지방자치단체의승인을받은다음네가지중한가지조건에대한연구설계, 평가또는시험 ; i) 공공이익또는공공서비스프로그램, ii) 해당프로그램으로인해이익이나편의를얻게되는절차 iii) 해당프로그램또는절차의변경여부 iv) 해당프로그램으로인한이익또는편의에대한비용수준또는방법의수정여부 2) 피험자에대한최소위험임상시험 3) 피험자동의변경또는면제가피험자의존엄, 권리및복지에불리하게영향을주지않는시험 4) 동의취득을면제하거나동의내용을변경하지않으면실제로임상시험수행이불가능하다고판단되는임상시험 5) 이경우필요하다면연구참여이후추가적인정보가제공됨 그러나다른법률에서동의취득을요구하는경우, 해당법률에따라야하며동의 면제조건이적용되지않는다. 동의서면제와연관되지는않으나많은연구자들이 IRB 심의면제와혼동하고있어 IRB 심의면제에관한내용도여기서설명하면다음과같다. KGCP 의적용을받지않은연구로다음사항에해당되는과제는 IRB 심의를면제할수있다. 사람을대상으로한연구활동이다음각호에해당하는경우전문간사의검토에의해심의대상에서면제될수있다. 1. 이미확립되었거나일반적으로받아들여지는교육환경에서행해지는연구로 서교수법, 교수전략, 교과과정, 교실운영방법에관한연구일경우 56 임상연구자를위한 GCP

51 2. 교육적검사, 설문조사, 면접조사또는대중의행동관찰을수반하는연구의경우, 피험자의신원이직접적으로나간접적으로확인될수없는경우로서피험자의반응이연구이외에서발표되었을때피험자가민사, 형사상의책임을지게되거나피험자의경제적상태, 구직가능성및평판에손상을끼칠위험이존재하지않는경우. 3. 기존의자료, 문서, 기록, 병리적표본, 진단표본등을대상으로하는연구로서이자료들을공개적으로얻을수있거나, 이러한정보가직접적으로또는피험자와연결된식별자 (identifier) 를통해피험자를식별할수없는방법으로기록된경우 4. 공공보조또는서비스프로그램과관련된취득절차, 보조금등에대한사항을연구, 평가, 기타의방법으로검토하는경우 5. 기호와식품품질평가및소비자수용도조사연구로서첨가제없는건전한식품이소비되는경우와농약또는환경오염물질을허용기준치이하로포함한식품재료를사용하거나식품의약품안전청에의하여승인된식품이소비되는경우 Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 57

52 시나리오 7 세번째연구과제는후천성면역결핍증환자들을대상으로하는조사연구이었는데연구대상자에게동의서를받아서수행하겠다고하였으나, 얻어진정보에대해피험자보호대책이전혀언급되어있지않아서심의결과가보완으로결정되었다. 질문 7 연구에참여하는피험자를보호하기위해어떻게해야하나요? 해설 7 임상시험심사위원회는임상시험계획을승인하기전에피험자에대한위험을최소화하기위한연구설계와시술을사용하였는지, 피험자개인과사회가얻는이익이임상시험으로부터예상되는위험성을상회하는지, 취약한피험자의권리와복지를보호하기위해적절한안전장치가포함되었는지, 그리고피험자의사적정보및자료의비밀을보장하기위한조치가포함되어있는지등을점검해야한다. 58 임상연구자를위한 GCP

53 시나리오 8 네번째연구과제는중등도및중증우울증환자를대상으로새로나온신약의유효성과안전성을파악하는다국가, 다기관, 3상연구, 의뢰자주도임상시험이었다. 이연구과제심의에서는책방을경영하는외부위원인박외부위원이많은의견을내었다. 용어가이해하기어려웠기때문에쉬운용어로교체를주장했고, 중증우울증환자를연구에참여하는데위험이없는지와관리대책이적절한지에대해질의하였다. 의료인이아닌사람이 IRB심의에참여하여연구의승인여부를결정하는것에대해반감이있었는데피험자권익보호입장에서비의료인이 IRB 심의과정에대한교육을받고심의에적극적으로참여해야할필요성이있구나란느낌을많이받았다. 질문 8 IRB 위원으로서비과학계위원이참여하는이유는무엇인가요? 해설 8 임상시험심사위원회에서비과학계위원의역할은피험자의입장에서동의서내용이이해하기에적절하게기술되었는지를검토하고피험자보호를위해취해야할조치들 ( 연구에포함된위험을최소화할수있는대책, 피해보상규약등 ) 이적절하게수립되어있는지를검토하는것이다. KGCP 에서는심사위원회를구성하기위해서는임상시험의윤리적 과학적 의학적측면을검토 평가할수있는경험과자격을갖춘 5인이상의위원으로구성하되, 위원은임상시험실시기관의장이위촉하도록규정하고있다. 이경우의학 치의학 한의학 약학또는간호학을전공하지않은사람 1명이상과해당임상시험실시기관과이해관계가없는사람 ( 비과학계위원 ) 1명이상이위원에포함되어야한다.(KGCP제 6호나목 ) Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 59

54 시나리오 9 본연구과제는선정기준에서 18세이상성인을대상으로하고있으나, 우리나라는민법에서성인의기준이 20세이므로 18-19세는법정대리인의서명을받아야됨이지적되었고, 동의서에서용어변경정도가지적되었다. 전반적으로과학적, 윤리적인조항을모두만족하고있었으므로시정승인되었다. 질문 9 IRB 심사결과는어떻게구분되나요? 해설 9 임상시험심사위원회는시험책임자가제출한임상시험과관련된사항을표준운영지침서에규정한기간내에검토하고, 임상시험의명칭, 검토한문서, 날짜등을기록해야한다. 또한심의평가결과에대해 승인, 시정승인, 보완, 반려, 승인된임상시험의중지또는보류 등의판정을내리고이에대한의견을기록하여문서화하여야한다. 1) 승인 ( 지속심사주기결정 ) : 승인기준이모두충족되는경우 2) 시정승인 ( 지속심사주기결정 ) : 연구자가특별한이의제기가없이 IRB 지적사항에따라수정할것으로사료되며, 그러한수정이이루어지면승인기준을충족하는것으로예상되는경우에해당된다. IRB 의지적사항에대하여연구자가수정또는변경하였음을 IRB 행정간사가확인하고, 이를차기회의에보고한다. 3) 보완 : 해당연구계획서에대하여 IRB의지적사항에대한보완이필요한경우해당된다. 이결정을제안하기위해서는, 책임심사위원이해당결정에대한사유및지적사항을정리하여발표한다. 지적사항의보완은신속심사또는차기정규심사에서확인후승인할수있다. 60 임상연구자를위한 GCP

55 4) 반려 : 해당연구계획서가승인하기에부적절한경우에해당된다. 이결정을 제안하기위해서는, 책임심사위원이해당결정에대한사유및지적사항을정 리하여발표한다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 61

56 시나리오 10 마지막으로광고문건에대한심의가있었다. 천식치료제로개발된 DX3567 약제에대한임상시험참여를안내하는광고문이었는데심의에서환자에게혼란을줄수있는 치료제 란용어가들어가있고, 연구참여에따른보상액수가광고문에삽입되어있고, 선착순이란용어가들어가있어이에대한수정으로하도록심의결과가보완으로결정되었다. 질문 10 피험자모집광고문을심사할때고려해야하는사항은무엇이있나요? 해설 10 임상시험에참여하는피험자를모집하기위한광고문에사용되는문구는강제성을띠거나피험자를유인, 호도또는오인하게하는표현이아니어야한다. 특히취약한피험자를포함하는임상연구일경우에는이점을더욱유념하여야한다. 따라서임상연구피험자를모집하기위한광고문도임상시험계획서와함께 IRB 에제출되어심사를받고승인을득한후에사용되어야한다. (KGCP 제 7 호라목 ) 임상시험심사위원회는광고문을심사할때다음의사항을고려하여심사한다. 1) 광고문에사용된문구가 ; 1 피험자동의서와계획서보다과장된효과를기술하거나이를암시하는표현이없어야함. 2 연구에참여함으로써피험자에게부과되는비용이없는경우, 무상치료 등과같은표현이없어야함. 3 책임을회피하는말을사용하지않아야함. 4 사례비금액의명시또는금액을강조하는표현이없어야함. 62 임상연구자를위한 GCP

57 2) 식약청허가관련연구의광고인경우다음의표현이제한되어야한다 ; 1 연구용의약품, 생물학적제제또는의료기기등이안전하거나효과가좋음또는다른어떤의약품, 의료기기등과의비교하여도동등하거나우월하다는것을명시하거나암시하는표현 2 시험대상이연구용이라는설명없이 최신치료, 최신의약품, 최신의료기기 등의용어 3 연구용제품이시판된후에해당제품을할인된가격으로구매할수있는쿠폰등을제공한다는내용 Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 63

58 Chapter Ⅳ IRB Responsibility 학습목표 1. 연구자는 IRB 심사에필요한서류가미비되었을때, IRB 행정담당자로부터보완요구를받을수있음을이해한다. 2. 연구자는교육이력을포함한이력서를 IRB에제출하여야함을이해한다. 3. 연구자는적어도 1년에한번중간보고서를 IRB에제출하여야함을이해한다. 4. 연구자는의뢰사의모니터링에협조하여야함을이해한다. 5. 신속심사로심의를할수있는경우를이해한다.

59 시나리오 1 다국적제약회사인 ABC 사는전립선암에효과가있을것으로생각되는새로운항암제를, 한국및미국식약청에서품목허가를얻기위해, 다국적다기관, 이중맹검, 위약대조, 무작위배정, 전향적임상시험을한국병원비뇨기과의나몰라교수에게의뢰하였다. 나몰라교수는전립선암의대가로많은환자를진료하고있으며많은논문을발표한바있어, 나몰라교수의한국병원을포함한국내 5개병원에임상시험을의뢰하였다. 그런데 IRB에심의를의뢰한후, 한국병원 IRB에서나몰라교수의이력서가누락되었으므로제출할때까지 IRB 심의를연기한다는통보를받았다. 나몰라교수는본인의명성을잘알고있을 IRB 위원들이, 왜이력서를꼭제출해야심의를시작하는지 IRB 행정사무실에항의하였다. 질문 1-1 연구자는어떤근거로이력서를 IRB 에제출하여야하나요? 해설 1-1 GCP에는시험책임자는임상시험실시전에 IRB 심사에필요한문서를심사위원회에제출하고심사위원회의검토를받아야한다고명시되어있으며, 시험책임자의이력및경력이이에포함되어있다. ( 의약품임상시험관리기준제7조라항3 호아목 ) 따라서시험책임자는 GCP 교육이력 을포함한이력서에서명하여 IRB에제출하여야하며, IRB는심사를할때, 이를확인할의무가있다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 67

60 질문 1-2 IRB 행정사무실은어떤근거로이력서를제출할때까지 IRB 심의를연기한다는 통보를하였나요? 해설 1-2 IRB 행정사무실은심사에앞서심사에필요한서류가모두제출되었는지확인하고미비된서류에대한추가제출을시험책임자에게요할임무가있다. 시험책임자의이력및경력에관한문서는반드시확보하여야하는문서이므로이의제출을요구할임무가있다. 68 임상연구자를위한 GCP

61 시나리오 2 연구계획서에의하면, 대상피험자는전립선암으로진단되어수술후에재발한후, 기존에허가받은항암치료에반응이없는경우이었다. 그리고연구방법은 1:1 로무작위배정한후, 신약과위약을각각투여하여 4개월후암의크기를비교하는것이었다. 한국병원 IRB는위약에배정될피험자들이 4개월동안아무효과가없는위약만투여받는다는연구계획이과연과학적, 윤리적으로타당한지를심의하기시작하였고, 격론끝에피험자동의서에 위약군에속하는경우치료효과가전혀없는위약을 4개월간사용하게된다 는문구를삽입하도록시정하는전제로연구계획을승인하였고, 중간보고를연구승인 6개월후에하라고결정하였다. 나몰라교수는중간보고를꼭해야하는지를 IRB 에문의하였다. 질문 2 시험책임자는어떤근거로중간보고를꼭해야하나요? 해설 2 GCP 에는시험책임자는 1년에 1회이상임상시험의진행상황을요약하여서면으로심사위원회에제출하여야하며, 심사위원회의요청이있는경우에도진행상황을요약하여서면으로제출하여야한다라고명시하고있다 ( 의약품임상시험관리기준제7조차항 1호 ). 따라서나몰라교수는 IRB의결정에따라 6개월이지나기전에중간보고서를제출하여승인을받아야 6개월이지난시점부터임상시험을계속진행할수있다. 만일중간보고가늦어져 6개월이지났는데도승인이되지않으면, 임상시험의진행은승인시까지중단하여야한다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 69

62 시나리오 3 지속심사가이어졌다. 나몰라교수의과제에서피험자가정해진방문일에내원하지않았고, 동의서서명은되어있으나날짜가기재되어있는않은것이발견되었다. 심의결과비중대한위반 (non-serious compliance) 으로결정되었고, 지속심사를승인하되 IRB 회의록에남기고, 연구자에게위반사실을알리고, 위반사항을인식하였음을확인받고, 향후위반사항의교정을위해대책수립을요구하기로하였다. 질문 3 지속심사의목적은무엇인가요? 해설 3 최초심사에서승인되어수행되고있는연구를지속하기위해서는적어도 1년에 1회이상지속심사에서승인을득해야한다 ( 의약품임상시험관리기준제6조가항 4호 ). 이를위한절차는다음과같다. 임상시험심사위원회는심사위원회는실시중인임상시험에대해 1년에 1회이상검토를수행하여야한다. 이경우검토주기는피험자에게미칠수있는위험의정도에따라심사위원회가정한다. 1) 모든임상시험의승인유효기간은 1년을초과할수없다. 진행중인임상시험을재승인받기위해시험책임자는승인유효기간만료이전에지속심의신청양식을제출하고, 임상시험심사위원회위원 / 심의자, 또는임상시험심사위원회는본회의에서연차심의를수행하여그결과를시험책임자에게통보한다. 2) 임상시험심사위원회는이전의심의이후대상임상시험에있어서실질적인변경여부를확인하기위해시험자로부터얻어진자료이외의다른자료를검토할필요성이있는지를결정할수있는권한이있다. 시험자로부터얻어진자료 70 임상연구자를위한 GCP

63 이외의자료는식품의약품안전청실태조사, 임상시험현장방문점검, 내부고발자, 계획서에의해구성된자료모니터링위원회등의보고서복사본등을포함한다. 3) 승인된임상시험의모든계획변경은신속히임상시험심사위원회에보고되어야하고시험자는변경사항을시행하기전에임상시험심사위원회의승인을받아야한다. 그러나명백하고도곧일어날위험요소를제거하기위한경우는예외로승인없이시행한다. Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 71

64 시나리오 4 그런데예상과달리신약을사용한피험자에서이상반응이처음 2개월에많이발생하였다. ABC 사는안전위원회를열어임상시험시작 2개월후에검사를추가하여중도탈락할수있도록연구계획서를변경하고변경계획서를한국병원 IRB에심의를요청하였다. 한국병원 IRB는변경계획서의심의이므로신속심사를 IRB 위원장과전문간사에게의뢰하였으나, IRB 위원장은정식심사로심의할것을요청하였다. 질문 4 신속심사로할수있는심사는어떤것이있고 IRB 위원장의결정은정당한가요? 해설 4 GCP 다음의경에신속심사를하도록규정하고있다 ( 의약품임상시험관리 기준제 6 조가항 11 호 ). 가 ) 이상약물반응에대한조치나 ) 임상시험종료보고에대한처리다 ) 임상시험계획서 ( 변경계획서를포함한다 ) 의시정사항에대한처리라 ) 모니터요원의변경, 시험담당자의변경, 응급연락전화번호의변경등행정절차관련사항의변경또는임상시험의유효성및안전성에영향을미치지않는검사사항의추가및삭제등과같이임상시험계획서의사소한변경에대한승인마 ) 심사위원회의심사결과에따라보완 제출한임상시험계획서의심사바 ) 그밖에임상시험의실시와관련하여신속심사가필요하다고실시기관표준작업지침서에서정한사항의처리 72 임상연구자를위한 GCP

65 따라서피험자의위험을변경할수있는변경계획서의심의는정식심의에의뢰한 결정은적절하여반드시필요하다. 별표 1. 시험자의자격요건 ( 의약품임상시험관리기준제7조가항 ) 1) 시험자는임상시험의적정한실시를위하여실시기관표준작업지침서에서정한바에따른임상시험실시에필요한교육 훈련및경험을갖추어야한다. 2) 시험자는임상시험계획서, 임상시험자자료집, 그밖에의뢰자가제공한의약품관련정보에적힌임상시험용의약품의적절한용법을자세히알아야한다. 3) 시험자는이기준및관계법령을자세히알고, 이를준수하여야한다. 4) 시험책임자및임상시험실시기관의장은의뢰자의모니터링및점검에따라야한다. 5) 중요한임상시험관련업무를시험담당자에게위임한경우시험책임자는시험담당자의명단을확보 유지하여야한다. 별표 2. 심사위원회에제출하여야하는문서 ( 의약품임상시험관리기준제7조라항3호 ) 가 ) 임상시험계획서 ( 변경계획서를포함한다 ) 나 ) 피험자서면동의서서식다 ) 피험자에게제공되는서면정보 ( 피험자설명서를포함한다 ) 라 ) 피험자모집절차 ( 광고등을포함한다 ) 마 ) 임상시험자자료집바 ) 안전성정보사 ) 피험자에게제공되는보상에관한정보아 ) 시험책임자의이력및경력 Chapter Ⅳ. IRB Responsibility 73

66 Chapter Ⅴ Sponsor Responsibility 학습목표 1. 시험책임자선정시의뢰자는임상시험에필요한교육및경험을갖고있으며임상시험을수행할수있는시설및인력을보유하고임상시험관리기준, 관계법령, 임상시험계획서및심사위원회의승인사항을준수할수있는지여부를고려함을이해한다. 2. 의뢰자가임상시험시작전시험책임자에게전달해야하는임상시험용의약품과관련한내용이무엇인지이해하고, 임상시험시작및임상시험용의약품의제공시에는관련당국의사전승인뿐만아니라 IRB의승인을득해야만시작할수있음을숙지한다. 3. 시험책임자의중대한이상반응보고의무및보고기한뿐만아니라식품의약품안전청장및다른시험자등에게로의중대하고예상하지못한이상약물반응에대한의뢰자의보고의무및보고기한을이해한다. 4. 임상시험과관련한자료를관련규정에따른기간동안보관하여야함을숙지한다.

67 시나리오 1 스트롱제약회사는천식치료제 PUL-083 의 3상임상시험을준비중에있다. 3상임상시험은이미효과와안전성이확립된기존치료제와의비교를통해 PUL-083 의효과와안전성을입증하기위해무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 다기관임상시험으로진행하고자한다. 연구개발팀의팀장은임상시험에참여할시험책임자들을선정하기위해호흡기관련문헌및학회임원을검토하고, 시장조사자료를참고로하여약 10여명의 potential 시험책임자명단을확보하였다. 이중타회사의천식치료제 3상임상시험을진행해본경험이있는세명의교수에게연락을취해다음과같은사항을파악하였다. Potential PI #1. 나 교수 - 일주일에약 60명의천식환자를진료하며, 총 500 여명의천식환자를진료중. - 다수의천식치료제임상시험을시험책임자로서수행하였으며, 최근타회사의허가용 3상임상시험을완료하여의뢰자점검및식약청실태조사를받았음. - 현재진행중인임상시험은총 5개이며, 2개는피험자등록중. 천식임상시험은등록은완료한상태. 그러나 PUL-083 임상시험의예상피험자등록기간중에거의유사한환자군을대상으로한타회사의천식치료제 3 상임상시험이시작될가능성높음. - 최근진행된점검및실태조사에서문제점발견되었음. ( 일부피험자설문지작성을연구간호사가피험자를대신해서작성함, 대부분의피험자에서복약순응도미확인, 일부피험자에대해서는개정된동의서에대한재동의과정이실시되지않음, 등 ) 이미연구가거의완료된시점에발견되어대부분의문제점에대해정정은불가능하였음. - 임상시험을담당할수있는호흡기내과소속연구간호사 1명및호흡기내과전임의 2명근무중. Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 77

68 - 나교수가소속된시험기관은식약청으로부터임상시험실시기관으로지정된대학병원이며, 정기적인식약청실태조사를최근 1년이내에받은바있음. - 소속기관의임상시험심사위원회는월 2회의정기심사와수시의신속심사가열리고있으며, 국내법및 ICH-GCP 를준수하고있음을확인함. 식약청정기실태조사시심각한문제점은없었다고함. - 병원약국과분리된별도의임상시험약국마련되어있음. 약사 3인근무중 - 이번임상시험의선정 / 제외기준을검토한결과 1달에 5명씩, 6개월간총 30명의환자를등록할수있을것으로회신함. Potential PI #2. 박 교수 - 일주일에약 10명의천식환자를진료하며, 총 100여명의천식환자를진료중. - 다수의임상시험에시험담당자로참여한경험있고, 최근타회사의천식임상시험에시험담당자로참여하여환자등록및진행에큰기여를하여좋은피드백얻음. 그러나시험책임자로서의경험은없음. - 호흡기내과소속연구간호사 2명있으나, 현재다른교수들의연구를맡고있어서본연구를맡게된다면, 연구간호사를추가로채용하거나임상시험센터에협조요청을해야함. 임상시험센터에는배정가능한연구간호사가있음. - 박교수가소속된시험기관은식약청으로부터임상시험실시기관으로지정된대학병원이며, 정기적인식약청실태조사를최근 1년이내에받은바있음. - 소속기관의임상시험심사위원회는월 1회의정기심사와수시의신속심사가열리고있으며, 국내법및 ICH-GCP 를준수하고있음을확인함. 식약청정기실태조사시심각한문제점은없었다고함. 78 임상연구자를위한 GCP

69 - 병원약국과분리된별도의임상시험약국마련되어있음. 약사 2 인근무중 - 이번임상시험의선정 / 제외기준을검토한결과 1 달에 1-2 명씩, 6 개월간총 10 명의환자를등록할수있을것으로회신함. Potential PI #3. 유 교수 - 일주일에약 20명의천식환자를진료하며, 총 200 여명의천식환자를진료중. - 여러건의천식치료제임상시험을시험책임자로서수행하였으며, 최근허가용 3상임상시험을완료하여의뢰자점검및식약청실태조사를받았음. - 현재진행중인임상시험은총 2개로피험자등록은완료한상태. - 최근완료한허가용 3상임상시험에대한점검및실태조사에서일부문제점발견되었음. ( 일부 case에서피험자가작성한설문지에대해연구간호사가피험자를대신해서수정함 의도적인자료조작 data falsification 은아님, 약국에서잘못된임상시험약이 3명의피험자에게교부되었음, 등 ) 이미연구가거의완료된시점에발견되어문제점에대해정정은불가능하였음. - 임상시험진행을담당할수있는호흡기내과소속연구간호사 1명및호흡기내과전임의 1명근무중. - 유교수가소속된시험기관은식약청으로부터임상시험실시기관으로지정된대학병원이며, 정기적인식약청실태조사를최근 1년이내에받은바있음. - 소속기관의임상시험심사위원회는월 2회의정기심사와수시의신속심사가열리고있으며, 국내법및 ICH-GCP 를준수하고있음을확인함. 식약청정기실태조사시심각한문제점은없었다고함. - 별도의임상시험약국은없으며, 병원내약국에서임상시험약관리를함께담당하고있음. Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 79

70 - 이번임상시험의선정 / 제외기준을검토한결과 1 달에 2-3 명씩, 6 개월간총 15 명의환자를등록할수있을것으로회신함. 질문 1 이번임상시험은신약허가를위한 3상임상시험이므로많은피험자를가급적빠른시간내에모집하는것이중요하지만, quality 또한무엇보다중요합니다. 위 3명의 potential PI 중에이번연구에서제외시켜야할연구자가있을까요? 있다면누가어떤이유로제외되어야할까요? 해설 1 의뢰자는아래내용을고려하여시험책임자를선정하여야한다 ( 근거 : 임상 시험관리기준제 8 조임상시험의뢰자아항시험책임자선정 ). 임상시험에필요한교육및경험을갖고있는가? 임상시험을수행할수있는시설및인력을보유하였는가? 임상시험관리기준, 관계법령, 임상시험계획서및심사위원회의승인사항에따라임상시험을시행할수있는가? 자료의기록및보고에관한절차를준수할수있는가? 모니터링및점검을따를수있는가? 해당임상시험관련기본문서및그밖의자료를보관할수있는가? 80 임상연구자를위한 GCP

71 Potential PI #1. 나 교수나교수가소속된기관의시설및인력, 임상시험심사위원회의운영및기관전반적인 quality는문제가없어보인다. 또한세명의 potential PI 중가장많은환자를진료하고있고, 실제로가장많은피험자를등록가능하다고본임상시험에나교수가시험책임자로선정된다면, 빠른시간내에환자모집이완료될수있도록하는데긍정적일것으로예상된다. 다만, 나교수가시험책임자로진행하는임상시험이많고, 환자군이많은만큼연구도매우활발하게진행되기때문에, 일부업무에대해시험책임자로서의감독이적절히수행되고있지않는것으로보인다. 따라서본임상시험에나교수를시험책임자로선정하기위해서는적절한업무가적절한시험담당자에게위임되고, 주기적으로나교수가이를감독할수있는지사전에확인되어야할것으로보인다. 또한빠른속도로많은환자가등록될것으로예상되는만큼, 적시에문제가확인되고해결되지않으면, 그파장이매우클것이므로 issue 가발생되었을때에는나교수에게신속히 escalation 되고, 나교수는이를신속히해결할준비가되어있는지도확인되어야할것이다. Potential PI #2. 박 교수박교수가소속된기관의시설및인력, 임상시험심사위원회의운영및기관전반적인 quality는문제가없어보인다. 박교수는 PI 경험은없지만, 다른임상시험에서시험담당자 (sub-investigator) 로서환자등록및진행에큰기여를하였고좋은피드백을얻었으므로, 시험책임자의역할과의무에대해교육을받는다면본임상시험의 PI로참여하는데큰문제가없으리라생각된다. 다만, 세명의 potential PI 중가장적은수로피험자등록이가능하다고하였는데, 이부분에서는의뢰자의기준, 즉최저모집등록피험자수에만족하는지가확인되어야할것이다. 최저기준보다상회한다면, PI로참여하는데문제가없을것이다. 마지막으로임상시험시작전, 박교수에게는 PI의역할에대한교육이필요하다. 또한임상시험초기에는박교수가관련된당사자들과긴밀히협조하면서새로운 Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 81

72 역할에대한적응을하도록하여야할것이다. Potential PI #3. 유 교수유교수가소속된기관의전반적인시설및인력, 임상시험심사위원회의운영에는문제가없어보이며, 등록가능한피험자수또한적절한것으로보인다. 또한점검및실태조사에서발견된내용중연구간호사가피험자를대신해서피험자설문지를수정한것은유교수를시험책임자로선정하는데에는문제가되지않으나, 향후에는이러한일이재발되지않도록유교수에게확인해야것이다. 그러나임상시험을수행할수있는시설및인력중임상시험약관리면에서는확인이필요한것으로보인다. 이전에하나의임상시험에서여러명의피험자에게임상시험약이잘못배부되었다면, 이러한문제가발생한원인이파악되어야할것이다. 근본적인원인이파악되고이미이에대한재발방지조치가취해졌다면, 본임상시험에서유교수를 PI로선정하는데는문제가없으나, 그렇지않다면재발방지에대한확인이될때까지임상시험을시작하기어려울수도있다. 82 임상연구자를위한 GCP

73 시나리오 2 이번임상시험은이미효과와안전성이확립된기존치료제와의비교를통해 PUL-083 의효과와안전성을평가할수있도록무작위배정, 이중눈가림으로설계되었다. 의뢰자측에서는설계내용및관련규정에따라임상시험용의약품이시험기관에공급되도록모든준비를마쳤으며, 시험책임자와관리약사에게전달할문서들을준비중에있다. 한편이번임상시험에참여하기로한나몰라교수는 PUL-083 3상임상시험에대해 IRB 로부터피험자동의서중기록열람에대한내용을명시하라는 보완후신속심의 통보를받았다. 본임상시험의등록기준에부합할것으로예상되는피험자가 2주후에병원을방문하기로예정되어있던상황이라, 나교수는일주일후에 IRB 신속심의가열리는것을확인한후담당 CRA 에게연락하여빨리보완사항을 IRB 에제출할수있도록협조해달라고하였다. 아울러병원내에서필요한행정절차 ( 처방코드입력등 ) 를미리진행할수있도록우선임상시험용의약품을임상시험약국에전달해달라고요청한다. 질문 2-1 임상시험용의약품과관련하여임상시험시작전의뢰자가시험책임자와관리약 사에게전달해야할내용은어떤것이있을까요? 해설 2-1 의뢰자는임상시험관리기준제8조임상시험의뢰자파항임상시험용의약품에관한정보제공, 하항임상시험용의약품의제조, 포장, 표시기재및코드화, 거항임상시험용의약품의공급및취급에따라다음의내용을시험책임자및관리약사에게알려야한다. 비임상시험결과및기존임상시험의결과자료를토대로 PUL-083 의안전성 및유효성정보를담은최신의임상시험자자료집 Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 83

74 무작위배정및눈가림해제방법설명서 임상시험용의약품의인수, 취급, 보관및반납절차에대한지침 임상시험용의약품의저장방법, 용법, 사용기한및유효기간 질문 2-2 담당 CRA 는나교수의요청에따라임상시험용의약품을관리약사에게전달할 수있을까요? 해설 2-2 의뢰자는임상시험계획서에대한식품의약품안전청장및심사위원회의승인 ( 시정승인또는보완후승인을포함한다 ) 을얻은후에만임상시험용의약품을관리약사에게공급할수있다. ( 근거 : 임상시험관리기준제8조임상시험의뢰자거항임상시험용의약품의공급및취급 ) 따라서나교수의소속 IRB에서는보완후재심사결정을내렸으므로, 담당 CRA 는임상시험용의약품을관리약사에게공급할수없으며, 보완사항에따라개정된동의서에대해 IRB 승인을받은뒤에임상시험용의약품을관리약사에게공급할수있다. 84 임상연구자를위한 GCP

75 시나리오 3 PUL-083 3상임상시험이진행되던중피험자가급성폐렴으로입원을하게되었다. 나교수는시험책임자는알게된지 24시간이내에스트롱제약회사에중대한이상반응으로보고하였으며, 이어서소속기관의 IRB 에도신속보고하였다. 나교수는급성폐렴과 PUL-083( 혹은대조약 ) 과의인과관계를배제할수없다고보고하였다. 한편급성폐렴은 PUL-083 의임상시험자자료집에언급되어있지않은이상반응이다. 질문 3-1 본건을보고받은의뢰자는어떤조치를취하게될까요? 해설 3-1 시험책임자는모든중대한이상반응을임상시험계획서에정한기간내에의뢰자에게보고하여야하며 ( 근거 : 임상시험관리기준제7조시험자카항임상시험의안전성과관련한보고 ), 의뢰자는시험자, 심사위원회 ( 시험책임자가심사위원회에보고하지않았거나보고한사항을변경할필요가있는경우만해당한다 ) 및식품의약품안전청장에게중대하고예상하지못한모든이상약물반응을다음의구분에따른기한내에보고하여야한다. 가 ) 사망을초래하거나생명을위협하는경우 : 의뢰자가해당사실을보고받거나알게된날부터 7일이내. 이경우의뢰자는이상약물반응에대한상세한정보를최초보고일부터 8일이내에추가로보고하여야한다. 나 ) 그밖의중대하고예상하지못한이상약물반응의경우 : 의뢰자가해당사실을보고받거나알게된날부터 15일이내 ( 근거 : 임상시험관리기준제8조임상시험의뢰자러항이상약물반응의보고 ) 본이상반응은피험자의입원을초래하였으므로중대한이상반응에해당되며, Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 85

76 시험책임자는임상시험계획서에명시된대로알게된지 24시간이내에의뢰자에게보고하였다. 아울러소속기관의 IRB 에도규정에따라보고하였다. 한편의뢰자의입장에서는본건과관련하여피험자가입원을하였고 ( 중대한, serious), 시험자가인과관계를배제할수없다고보고하였으며 ( 관련이있는, related), 임상시험자자료집에언급되지않았으므로 ( 예상하지못한, unexpected), 중대하고예상하지못한이상약물반응 (SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction,SUSAR) 에해당합니다. 따라서의뢰자는시험자로부터보고받은날로부터 15일이내에본임상시험에참여중인다른시험자들과식품의약품안전청장에알려야한다. 질문 3-2 의뢰자의모니터가본건에대한모니터링을실시하던중, 피험자가치료를받고이미퇴원한사실을발견하였습니다. 피험자의퇴원사실에대해서시험자로부터의뢰자에게보고된바는없었습니다. 모니터는어떤조치를취해야할까요? 해설 3-2 의뢰자는보고한중대하고예상하지못한이상약물반응의추가적인정보가있는경우에는해당이상약물반응이종결 ( 해당이상약물반응이사라지거나추적조사가불가능하게되는것을말한다 ) 될때까지보고하여야한다. 이를위해시험책임자는초회보고와동일하게추적보고또한임상시험계획서에정한기간내에의뢰자에게보고하여야한다. ( 근거 : 임상시험관리기준제8조임상시험의뢰자러항이상약물반응의보고 ) 즉, 나교수는피험자가치료를받고퇴원한내용을초회보고와마찬가지로알게된때로부터 24시간이내에의뢰자에게보고했어야한다. 이번과같이보고가되지않은사실을모니터링중에발견했을때에는, 모니터는나교수에게즉시중대한이상반응보고서를작성해서의뢰자에게보고하도록알리는한편, 의뢰자는모니터가알게된시점으로부터 15일이내에본임상시험에참여중인다른시험자들과식품의약품안전청장에게보고된내용을알려야한다. 86 임상연구자를위한 GCP

77 시나리오 4 임상시험이완료된후나교수는임상시험관련문서 ( 증례기록서, 연구자파 일, 피험자파일등 ) 의양이너무많아연구실에보관하기가어려움을깨닫고, 병원내임상시험행정실에문의를하였다. 질문 4 나교수는임상시험과관련된기록을얼마동안보관해야할까요? 해설 4 해당임상시험용의약품의품목허가 ( 변경허가포함 ) 를위한임상시험관련자료는품목허가일로부터 3년간보관해야하며 ( 그외의임상시험관련자료는임상시험의완료일로부터 3년간 ), 식품의약품안전청장이지시하거나의뢰자가필요하다고판단한경우에는보관기간을연장할수있다. ( 근거 : 약사법시행규칙제32 조임상시험의실시기준항 13호및임상시험관리기준제8조임상시험의뢰자사항기록보관 ) 본임상시험은품목허가를위한 3상임상시험이므로나교수는임상시험관련자료를품목허가일로부터 3년간보관될수있도록해야한다. 의뢰자는임상시험종료시점에자료의보관필요성및보관기간에대해시험자및임상시험실시기관의장에게문서로알려야하며, 이후더이상자료의보관이필요없다고의뢰자가판단한경우에는의뢰자는이사실을시험책임자및임상시험실시기관의장에게문서로알려야한다. 부가설명임상시험중중대한위반사항및안전성 윤리성문제가발생한경우식품의약품안전청장은승인을받은임상시험이그승인을받은사항에위반되거나중대한안전성 윤리성문제가제기되는경우에는임상시험을중지하거나임상 Chapter Ⅴ. Sponsor Responsibility 87

78 시험의용도의의약품사용금지혹은의약품회수 폐기등의필요한조치를명할 수있는데, ( 근거 : 약사법제 34 조 6 항 ) 다음과같은상황에해당한다. ( 약사법시행 규칙제 34 조임상시험용의약품등의사용금지등 ) 1. 임상시험피험자가예상하지못한중대한질병또는손상에노출될것이우려되는경우 2. 임상시험용의약품등을임상시험목적외의상업적인목적으로분배하는경우 3. 임상시험자자료집의내용을거짓으로작성 제공한경우 4. 임상시험용의약품등이효과가없다고판명된경우 5. 법제34 조제1 항에따라승인또는변경승인을받은사항을위반하는경우 6. 별표 3의2 의약품임상시험관리기준을위반하는경우 다만, 위의제5호및제6호에해당하더라도임상시험피험자의안전 권리 복지또는시험의유효성에부정적영향을미치지않거나, 반복적또는고의적인위반이아닌경우에는주의를촉구하거나시정조치를명할수있다. 한편의뢰자는시험자, 의뢰자, 모니터요원또는점검자가임상시험계획서, 의뢰자및실시기관의표준작업지침서, 임상시험관리기준및관계법령을위반한사실을알게된즉시이를시정하고재발방지조치를위하여야하며, 모니터링이나점검을통하여시험자의지속적인위반또는중대한위반이확인된경우해당임상시험실시기관의임상시험참여를중지시키고, 그사실을식품의약품안전청장에게보고하여야한다. ( 근거 : 임상시험관리기준제8조서항위반사항에대한조치 ) 88 임상연구자를위한 GCP

79 Chapter Ⅵ Quality Management 학습목표 1. Quality management를위해필요한 Activity(e.g. Monitoring, Audit 등 ) 의필요성에대해이해한다. 2. 모니터링의시점에따른시험자의준비사항및모니터링시발견되는사항에대해서시험자가취해야할일들을이해하고실행할수있다. 3. 점검에따른시험자의준비사항및점검시발견되는사항에대해서시험자가취해야할일들을이해하고실행할수모니터링및점검시흔히발견되는근거문서에대한시험자의책임을이해하고실행할수있다.

80 시나리오 1 유명종합병원호흡기내과과장인나몰라교수는 A사의임상시험팀장으로부터호흡기치료제신약에대한다기관임상시험에시험책임자로참여할수있는지를의논하고자하는연락을해왔다. 나몰라교수는흔쾌히미팅을잡고 A사의임상팀장과만났다. 어떤신약인지궁금해하는나몰라교수에게 A사의임상팀장은신약에대한간략한설명을하더니갑자기나몰라교수를도와임상시험을진행할수있는 Staff 수와현재임상을어느정도하고있는지모집하게되면모집가능한환자수는어느정도될지, 호흡기능측정을위한특정기기를갖추고있는지꼬치꼬치캐물었다. 나몰라교수는약간화가났다. 나의명성을몰라보고, 왜저러지? 임상시험요청하러와서왜이것저것심문을하지? 기분은좀나빴지만신약임상시험에관심이있는나몰라교수는현재없는연구간호사를고용할것과 A사에서요구하는기기를구매할것, 모집할환자수는 A사에서제안한것보다훨씬적으로수로하여연구를시행하기로합의하고진행하였다. 질문 1 A 사임상팀장은나몰라교수에게왜위와같은질문을했나요? 의뢰자가위와 같이하는것이관련규정에의무화되어있나요? 해설 1 약사법시행규칙별표 3 의 2( 의약품임상시험관리기준 ) 에 8 항 ( 임상시험 의뢰자 ) 아목은아래와같다. 아. 시험책임자선정 1) 의뢰자는임상시험에필요한교육및경험을갖고있으며임상시험을수행할 수있는시설및인력을보유한자를시험책임자로선정하여야하며, 다기관임 Chapter Ⅵ. Quality Management 91

81 상시험의적절한수행을위하여조정위원회를설치하고시험조정자를선정할수있다. 2) 임상시험실시기관의장과임상시험의실시에관한계약을체결하기전에의뢰자는시험책임자에게임상시험계획서와최신의임상시험자자료집을주어야하며, 시험책임자가의뢰자로부터제공받은임상시험계획서와임상시험관련정보를검토할수있는충분한시간을주어야한다. 위의규정과같이의뢰자는시험책임자의시험을수행가능여부에대한평가과정을거쳐야하고이를문서화해야한다. 이는식약청고시 의약품임상시험기본문서관리에관한규정 에보면의뢰자는임상시험실시전모니터링보고서에평가내용을작성하여시험기관이해당임상시험을실시하는데적합함을문서화하여야한다. 따라서, 시험자는의뢰자의평가에협조해야한다. 92 임상연구자를위한 GCP

82 시나리오 2 첫환자가등록된후 A사의 CRA 로부터모니터링을하겠다고연락이왔다. CRA 는모니터링을할수있는공간과 Chart 를열람할수있도록협조해줄것을요청하였다. 나몰라교수는시험담당자인안책임레지던트선생님에게모니터링협조를위임했지만, 안책임선생님은병원에공간이협소해 CRA 가원하는날짜에모니터링공간을내줄수가없으니외래일정이한가한날와서외래진료실에와서알아서모니터링을하라고말하였다. 다음달계획된모니터링방문을위해전자의무기록열람에대해병원의무기록실에요청을했더니병원직원이외에는의무기록열람을위한 ID, Password 를발급해줄수없다는답변을받았다. 질문 2 시나리오 2 에서나몰라교수는어떤책임을하지못했나요? 해설 2 약사법시행규칙별표 3의 2( 의약품임상시험관리기준 ) 에 7항 ( 시험자 ) 가목의내용중시험책임자는아래와같이의뢰자의모니터링에협조해야한다고명시되어있다. 또한, 의뢰자의의무사항에도시험책임자와모니터링에협조에대해사전에합의해야한다고명시되어있다. 7 항 ( 시험자 ) 가. 시험자의자격요건 4) 시험책임자및임상시험실시기관의장은의뢰자의제 8 호머목에따른모니터 링및같은호버목에따른점검에따라야한다. 7 항 ( 시험자 ) 자. 기록및보고 Chapter Ⅵ. Quality Management 93

83 7) 제8호머목에따른모니터요원, 제8호버목에따른점검을실시하는자, 심사위원회또는식품의약품안전청장의임상시험관련문서 ( 전자문서를포함한다 ) 에대한열람요청이있는경우에는시험책임자또는임상시험실시기관의장은이에적극협조하여야한다. 8항 ( 의뢰자 ) 아. 시험책임자선정 3) 의뢰자는시험책임자및임상시험실시기관의장과다음의사항에관하여합의하여야하며, 이를임상시험계획서또는임상시험계약서에적고각각서명하도록하여야한다. 가 ) 이기준, 관계법령, 임상시험계획서및심사위원회의승인사항에따라임상시험을실시할것나 ) 자료의기록및보고에관한절차를준수할것다 ) 머목및버목에따른모니터링및점검에따를것라 ) 의뢰자가더이상필요없다고문서로통지하기전까지해당임상시험관련기본문서및그밖의자료를보관할것 8 항 ( 의뢰자 ) 너. 임상시험관련자료의열람 1) 의뢰자는임상시험관련자료의열람에관한사항을임상시험계획서또는그 밖의합의문서에적어야한다. 따라서, 나몰라교수는의뢰자의모니터링이원활하게이루어질수있도록적극 협조해야하며, 필요한피험자의자료의접근을위해임상시험실시기관의노력도 병행되어야한다. 94 임상연구자를위한 GCP

84 시나리오 3 나몰라교수는임상시험을진행하던중호흡기능측정을위한기기의결과를위한출력물에날짜가잘못인쇄되는것을시험담당자로부터보고받았다. 해당결과는임상시험의 1차유효성평가여서의뢰자에게는가장중요한 Data 였다. 나몰라교수는잠시고민을하더니 어차피결과가이상한게아니라단지날짜가잘못된것인지아무문제없겠지. 하며그냥진행하도록지시하였다. 또한안전성 Data 중하나인혈액학적검사와, 혈액화학적검사를위한실험실결과가 Central Laboratory에서 Fax로받았으며, 시험담당자가 CRF에기록을하고있었다. 시험담당자인안책임선생님은 Fax본은어차피원본이아니고, 원본결과는 Central Laboratory에있기때문에보관할필요가없다생각하고 CRF에기록후버렸다. 질문 3 시나리오 3 에서나몰라교수와안책임선생님은무엇을실수하였나요? 해설 3 근거문서 (Source document) 란병원기록, 의무기록, 피험자기록, 메모, 병리검사결과, 피험자일기, 평가점검표, 약국의의약품불출기록, 자동화검사기기에기록된자료, 검사인증서및그공식사본, 마이크로피쉬 (microfiches), 마이크로필름, 방사선학적검사자료, 자기테이프, 약국기록자료, 병리검사실기록자료등과같이근거자료를담고있는모든문서 ( 전자문서를포함한다 ) 자료및기록을말하는것으로그형태를시험자는적절하게보관및관리해야하는의무를가지고있다. 또한약사법시행규칙별표 3의 2( 의약품임상시험관리기준 ) 에 7항 ( 시험자 ) 자목의내용에는아래와같이근거문서와증례기록의자료는일치해야한다고되어있다. 따라서, 자료의일치를확인하기위해시험책임자가전달받은 Fax 본은의뢰자의요구사항에따라적절히보관해야하며, 또한환자의진료를위해 Chapter Ⅵ. Quality Management 95

85 시험자가검사결과를시의적절하게검토했다는증거 ( 날짜와서명등 ) 를함께남겨 야한다. 7항시험자자. 기록및보고 1) 시험책임자는의뢰자에게보고하는증례기록서나그밖의모든보고서에포함된자료가정확하고, 완결되며, 읽기쉽고, 시기적절하도록하여야한다. 2) 근거문서를근거로한증례기록서상의자료는근거문서와일치하여야하며, 일치하지않는내용에대해서는설명이첨부되어야한다. 96 임상연구자를위한 GCP

86 시나리오 4 나몰라교수는 A사의 CRA로부터점검을할예정이라는연락을받았다. 나몰라교수는 CRA 와일정을고려해점검일 ( 하루 ) 을정했지만, 나몰라교수는점검당일날개시미팅에서오후에갑자기급한일정이생겨정리미팅은해당시험담당자 ( 안책임레지던트 ) 에게위임하겠다고말씀하셨다. 점검자가확인해보니안책임레지던트선생님은실제위임받은사항이시험관련하여피험자관리및진료와의무기록만기록이고실제동의과정은모두시험책임자가설명하고수령했다고이야기하였다. 점검시지적된사항을논의하는과정에서동의서수령시대리인이피험자와같이서명한동의서가있었으나그사유는의무기록지또는어느다른문서에도알수없었다. CRC 말로는대리인이동행했을경우같이서명했다고하는데이는시험책임자가정리미팅에배석하지않아확실히확인할수없는사항이었다. 질문 4 시나리오 4 에서나몰라교수는어떤점을간과하였나요? 해설 4-1 나몰라교수는모니터링과함께점검에도따라야하는의무가있으며, 점검결과에대해조치를취할의무가있다. 정리미팅에참석하지않아동의과정을확인할방법이없어이에대해시험책임자에게불리하게작용할수있다. 따라서, 가능한점검은시험책임자가배석하여발견된사항에대해서논의하고답변을할수있도록해야한다. 해설 4-2 동의과정은피험자가동의를할수없는경우에는피험자의대리인에게이를알 려야하며, 2011 넌임상시험관련자주묻는질의응답집 Q62 에따르면동의과정은 Chapter Ⅵ. Quality Management 97

87 피험자동의설명서등에법정대리인의동의사유를구체적으로기술하는것이바 람직하다고기술되어있다.

88 Chapter Ⅶ Medical Device Clinical Trials 학습목표 1. 의료기기품목허가시안전성과유효성이검증된임상자료가필요한경우에대하여설명할수있어야한다. 2. 의약품과달리의료기기는사용목적및잠재적위해도에따라 4개의등급으로분류된다. 등급분류에대해숙지하여야한다. 3. 의료기기임상시험의설계에서의약품임상시험과의차이점에대하여설명할수있어야한다. 4. 의료기기임상시험을시행하는자는식약청장에게하는중간및종료보고, 문서보존의의무가있다. 이에대해숙지하여야한다. 5. 의료기기와공산품과의차이에대해알아야한다. 6. 의료기기품목허가시제출되는기술문서와기술문서제출시면제되는인정규격제도에대해숙지하여야한다.

89 시나리오 1 이비인후과이명교수는귀를전문으로보는의사로특히청력이손상된환자들에게유명하다. 이러한유명세로국내에서최초로인공와우를개발한의료기기업체로부터임상시험을의뢰받았다. 임상시험의료기기는체내에영구이식되는기기로주위조직과이상반응이일어나지않는생체친화력을지닌생물학적비활성물질로제조되었다. 특히외과적이식수술로인해피험자에게비가역적인손상을주기때문에비임상및임상정보를정리한임상시험자자료집을더면밀히검토되었다. 이교수는이제품이의료기기의분류상몇등급에속하는지그리고품목허가시안전성과유효성을입증할임상시험이필요한지에대해식약청에문의하였다. 식약청으로부터임상시험의료기기는 3등급에속하고안전성과유효성이검증된임상자료가필요하다는회답을받고임상시험을계획하였다. 임상시험은청력이손상된 20세이상성인환자를대상으로인공와우장치를이식수술을시행한후에청력회복에대한유효성과안전성을평가하고자하였다. 청력이손상된환자를대상으로새로운인공와우이식을시도하기로하고, 60명의환자를비무작위로배정하여단일군에서단일눈가림방법으로임상시험을설계하였다. 시험군내에유효성평가변수로신호대잡음비 ( 신호가잡음과섞여있는비율을나타내는척도 ) 가있는환경에서피험자가들리는문장중맞는단어비율, 들리는단음절어음평가, 또한피험자의삶의질척도를평가하고자하였다. 질문 1-1 의료기기제조및수입업체는의료기기의제품판매를위해식약청으로품목신고및허가를받아야합니다. 특히품목허가신청시유효성과안전성이입증된임상시험자료가필요한경우는무엇인가요? Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 101

90 해설 1-1 신청하는의료기기가다음에해당되는경우에임상시험자료가필요하다. 첫째국내에이미허가된품목이없는제품으로최초로허가신청하는경우, 둘째국내에이미허가된품목과다른새로운적응증을사용목적으로신청하는경우, 셋째인체내에서의료기기의안전성과유효성에대한검증이필요하다고인정되는경우, 넷째인체내에적용되는의료기기로그구조, 원자재또는성능이이미허가된제품과다른경우에임상시험자료가필요하다. 이사례의경우에도인체내에서의료기기의안전성과유효성에대한검증이필요하므로허가신청시임상시험자료가요구된다.( 의료기기허가-신고심사등에관한규정별표 6. 기술문서등제출자료의범위, 의료기기임상시험사례모음 2010 년의료기기안전국치료기기과 ) [ 보충 ] 제조품목허가를받아야하는의료기기는 2,3,4 등급의품목과 1등급품목중이미허가를받거나신고한품목과구조, 원리, 성능, 사용목적, 사용방법등이본질적으로동등하지아니한품목이해당된다. 제조품목신고를하여야하는의료기기는 1등급인품목중이미허가를받거나신고를한품목과구조, 원리, 성능, 사용목적, 사용방법등이본질적으로동등한품목이해당된다 ( 의료기기법시행규칙 4조제조품허가및신고의대상, 의료기기허가- 신고심사등에관한규정별표 1. 품목류허가 ( 신고 ) 대상의료기기 ) 질문 1-2 의료기기는의약품과달리사용목적과사용시인체에미치는잠재적위해도에 따라 4 개의등급으로분류됩니다. 분류의기준은무엇인가요? 102 임상연구자를위한 GCP

91 해설 1-2 잠재적위해도에대한기준은다음과같다. 첫째인체와접촉하고있는기간, 둘째침습의정도, 셋째약품이나에너지를환자에게전달하는지여부, 넷째환자에게생물학적영향을미치는여부등으로판단된다. 1등급은잠재성위해성이거의없는의료기기, 2등급은잠재적위해성이낮은의료기기, 3등급은중등도의잠재적위험성을가진의료기기, 4등급은고도의위해성을가진의료기기로분류한다. 본증례의경우는인체에영구이식되는중등도의잠재성위험성을가진의료기기로등급분류상 3등급에해당한다.( 의료기기법 3조, 의료기기법시행규칙 2 조별표 1-의료기기의등급분류및지정에관한기준과절차 ) [ 보충 ] 식품의약품안전청장은의료기기의사용목적과사용시인체에미치는잠재적위해성의정도에따라의료기기위원회의심의를거쳐 4개의등급으로분류한다. 두가지의등급에해당되는경우에가장높은위해도에따른등급으로분류한다등급의지정절차는식품의약품안전청장이의료기기를기구기계, 장치및재료별로대분류하고, 각대분류군을원자재, 제조공정및품질관리체계가비슷한품목군으로중분류하며, 각중분류군을기능적으로독립하는품목별로소분류하여품목별로등급을정하여고시한다 ( 의료기기시행규칙 2조등급분류및지정에관한기준등별표1- 의료기기의등급분류및지정에관한기준및절차 ) 보청기분류의예시 ( 의료기기의품목및품목별등급에관한규정 3조별표 1-의료기기품목및품목별등급 ) 대분류 : 기구기계 중분류 : A78000 보청기 소분류 A 골도형보청기 [2] Hearing aid, bone-conduction 청각장애를보상하기위해소리를증폭하여진동자등에의한골전도방식으로전달하는기구 Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 103

92 A 기도형보청기 [2] Hearing aid, air-conduction 청각장애를보상하기위해서소리를증폭하여공기전도방식으로전달하는기구 A 구화훈련용보청기 [2] hearing Aids for stammering correction 말더듬의교정에도움을주기위해소리를증폭또는변조하여공기전도방식으로피드백하는기구 A 촉각형보청기 [2] Tactual Hearing Aids 청각장애를보상하기위해서소리를증폭하여진동자등에의해촉각을이용하여소리를전달하는기구 A 반이식형보청기 [3] Hearing aid, air-conduction, canal 소리를증폭하여청각을보상하는반이식형기구 A 이식형보청기 [3] Implantable hearing aid 소리를증폭하여청각을보상하는이식형기구 A 인공중이 [3] Middle ear implant system 출력신호를이소골에직접적으로진동으로전달하는형식의기구 질문 1-3 이사례에서사용될인공와우는체내에이식이되는의료기기로이러한특징이 임상시험설계에어떠한영향을줄수있나요? 해설 1-3 의료기기의이식은외과적시술이동반되므로원상복구가불가능하고, 즉각적으로제거될수없고, 대조군으로위약군의지정이불가능하다. 윤리적으로적합한대조군을찾는것이어렵기때문에기존에보고된역사적대조군을지정하거나실험군내에서처치전과후의결과를산정한다. 본증례의경우에도단일군디자인방법으로설계하였다. 의료기기임상시험은약제와환자사이에직접적으로상호작용이발생되는의약품임상시험과는달리의료기기와환자의상호작용에는의료기기사용자에의해중재되고사용자의숙련도에따라결정된다. 따라서치료중재에따른맹목이이루어지기힘들고기기사용의 104 임상연구자를위한 GCP

93 훈련도가유효성에중대한영향을미칠수있다. 또한인체에이식하는의료기기는이상반응이생기는경우에제거가쉽지않아서임상시험설계시예상하지못한이슈에대해사전에충분히논의가되어야한다. (Abdel-aleem SM. The design and management of medical device clinical trials, New Jersey: A John Wiley & Sons Publication, 2010) Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 105

94 시나리오 2 이교수는신약의유효성과안전성에대한임상시험을단일기관으로여러번수행한경험이있어, 이번의료기기임상시험도단독으로시행해도문제가없는지알아보았다. 의료기기임상시험은의료기기의적응증마다통계적으로타당하게임상시험예수가결정되었음을입증하면된다는규정을확인하고단일기관임상시험을시행하기로하였다. 연구계획서를병원 IRB 에제출하였고 IRB 회신에서의약품임상시험에서관리약사에해당되는임상시험용의료기기관리자를반드시지정하여야한다는보완사항이지적되었다. 이명교수는식약청및병원의 IRB 에서연구계획서를승인받은후대상환자를모집하여 2012년 1월 31일현재 10명의환자에대한임상시험을진행하기시작하였다. 이후 2월말에이교수는해외학회에참가하는도중에스마트폰으로병원 IRB 로부터 2월중식약청장에게임상시험실시상황보고 라는문자가계속전달되었다. 다급해진이교수는병원 IRB 에국제전화를걸어임상시험이잘진행되고있고아직 1년이지나지않았는데식약청장에게임상시험실시상황을보고해야하는지를질문하면서의아하게생각하였다. 이후이명교수는여러가지임상시험상의난관을극복하고마침내 2013 년 8월 15일임상시험을완료하였다. 이교수는임상시험과관련기록의보존기간이의약품처럼 3년간보관을할의무가있는것인지에대하여 IRB 에질의하면서앞으로있을식약청의실태조사에대비하여문서관리및기록보존에대한점검및확인을하였다. 질문 2-1 임상시험용의료기기관리자는어떠한역할을하나요? 106 임상연구자를위한 GCP

95 해설 2-1 임상시험용의료기기관리자는임상시험기관의장이임상시험용의료기기의적정한관리를위하여해당임상시험기관의직원중에서지정한다. 다만임상시험의특성에따른시험책임자의요청이있는경우심사위원회의의견을들어시험책임자또는시험담당자로하여금임상시험용의료기기를관리하게할수있다.( 의료기기시행규칙제13조제1항별표2의2 의료기기임상시험관리기준제 5호나목 7) 임상시험용의료기기의인수, 재고관리, 피험자별투약, 반납등의업무를수행하고관련된사항을기록하며해당사항을주기적으로시험책임자에게알려야한다 ( 의료기기법시행규칙제13조제1항별표 2의2 의료기기임상시험관리기준 7호바목2). 질문 2-2 임상시험과관련하여식약청장에게하는임상시험실시상황및종료보고시기 및기록보존기간은얼마동안입니까? 해설 2-2 의료기기임상시험을하는자는매년 2월말까지임상시험실시상황에대하여보고서를식품의약품안전청장에게제출하고, 임상시험을종료한때에는종료일로부터 20일이내에보고서를식품의약품안전청장에게제출하여야한다또한임상시험을종료한자는임상시험계획서와임상시험실시에관한기록및자료를보존하여야한다. 제조허가수입허가또는그변경허가를위한임상시험관련자료는허가일부터 3년, 그밖의임상시험관련자료는임상시험이끝난날부터 3년간보존하여야한다.( 의료기기법시행규칙제13조임상시험실시기준등 ) Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 107

96 시나리오 3 인공와우임상시험을종료한직후에이비인후과이명교수는청각보조기기를제조하는업체로부터난청자들이휴대폰에끼워사용할수있고, 옆사람과대화나텔레비전시청시음성을증폭시켜골전도진동으로들을수있는제품을공동으로개발하자는제의를받았다. 제품개발을위한사전회의중에이명교수는청각장애를보상하기위해소리를증폭하므로의료기기에해당되므로식약청의허가를받는절차가필요하다고주장하였고반면제조업체는일반음향기기 (TV, 휴대폰, 유선전화등 ) 의사용시소리를증폭시킬수있는음성확청기와유사한원리이므로공산품으로취급될수있다고주장하였다. 질문 3-1 이제품은의료기기인가요공산품인가요? 해설 3-1 의료기기해당여부를판단하는기본적원칙은제품이의료적목적으로사용되느냐에있다. 여기서의료용목적이란첫째는질병의진단, 치료, 경감, 처치또는예방, 둘째는상해또는장애의진단, 치료, 경감또는보정의목적, 셋째는구조또는기능의검사, 대체또는변형의목적, 넷째는임신조절의목적으로사용되는것을말한다. 이사례의경우청각장애를보정하기위해소리를증폭하여골전도방식으로전달하는골도형보청기로 2등급의료기기에해당한다. 음성확청기는일반음향기기의소리를증폭시키는기기로제조의도가비의료적목적이므로공산품에해당한다.( 의료기기법 2조 ) 보청기분류의예시 ( 의료기기의품목및품목별등급에관한규정제 3 조별표 1 - 의료기기품목및품목별등급 ) 108 임상연구자를위한 GCP

97 대분류 : 기구기계 중분류 : A78000 보청기 소분류 A 골도형보청기 [2] Hearing aid, bone-conduction 청각장애를보상하기위해소리를증폭하여진동자등에의한골전도방식으로전달하는기구 A 기도형보청기 [2] Hearing aid, air-conduction 청각장애를보상하기위해서소리를증폭하여공기전도방식으로전달하는기구 A 구화훈련용보청기 [2] hearing Aids for stammering correction 말더듬의교정에도움을주기위해소리를증폭또는변조하여공기전도방식으로피드백하는기구 A 촉각형보청기 [2] Tactual Hearing Aids 청각장애를보상하기위해서소리를증폭하여진동자등에의해촉각을이용하여소리를전달하는기구 A 반이식형보청기 [3] Hearing aid, air-conduction, canal 소리를증폭하여청각을보상하는반이식형기구 A 이식형보청기 [3] Implantable hearing aid 소리를증폭하여청각을보상하는이식형기구 A 인공중이 [3] Middle ear implant system 출력신호를이소골에직접적으로진동으로전달하는형식의기구 의료적목적으로사용되는제품이라고모두의료기기에해당되지는않는다. 의료기기법 2조에따라장애인복지법의재활보조기구중에의지, 보조기에해당되는경우에는의료기기에해당되지않는다. 또한특정인 ( 장애인및고령인 ) 에서편의목적이주가되는제품은의료기기로취급하지않는다. ( 시각장애인을위한소리나는교통신호, 장애인화장시설, 노인용지팡이, 미끄럼방지양말등 ) ( 의료기기법 2조, 의료기기와공산품경계영역제품에대한의료기기해당여부판단해설서 ( 안 ) 2010년 12월식약청 ) Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 109

98 [ 보충 ] 의료기기해당여부를알기위해서는그제품의사용목적에관한자료, 그제품의형상및구조, 원자재, 성능, 사용방법등에관한자료, 기타그제품에대한작용원리및규격등에관한자료를식품의약품안전청장에게제출한다. 청장은의료기기법의정의에부합한지, 개별품목에해당한지, 등급분류와지정을할수있는지등을검토하고그결과를 10일이내에신청인에게통보하여야한다 ( 의료기기품목및품목별등급에관한규정제4조 ) 질문 3-2 의약품과달리의료기기경우품목허가신청서류중기술문서가제출되는데기 술문서가무엇인가요? 해설 3-2 기술문서는의료기기의성능및안전성등품질에관한자료로품목의원자재, 구조, 사용목적, 방법, 작용원리, 주의사항, 시험규격등이포함된문서다. 품목신고에해당하는의료기기를제외하고는품목허가를위해필요한문서이다. [ 보충 ] 기술문서등의심사시기술문서에관한자료로 1. 이미허가받은제품과비교한자료 2. 사용목적에관한자료 3. 작용원리에관한자료 4. 제품의성능및안전을확인하기위한다음각목의자료로서시험규격및그설정근거와실측치에관한자료. 다만, 국내또는국외에시험규격이없는경우에는기술문서등의심사를받으려는자가제품의성능및안전을확인하기 110 임상연구자를위한 GCP

99 위하여설정한시험규격및그근거와실측치에관한자료가. 전기 기계적안전에관한자료나. 생물학적안전에관한자료다. 방사선에관한안전성자료라. 전자파안전에관한자료마. 성능에관한자료바. 물리 화학적특성에관한자료사. 안정성에관한자료 5. 기원또는발견및개발경위에관한자료 6. 임상시험에관한자료 7. 외국의사용현황등에관한자료 -안정성에관한자료등이있다 ( 시행규칙제7조기술문서등의심사제 2항 ) 참고문헌 의료기기임상시험사례모음 2010 년의료기기안전국치료기기과 의료기기법 의료기기법시행규칙 의료기기임상시험관리기준 의료기기의품목및품목별등급에관한규정 Abdel-aleem SM. The design and management of medical device clinical trials, New Jersey: A John Wiley & Sons Publication, 2010 의료기기와공산품경계영역제품에대한의료기기해당여부판단해설서 ( 안 ) 2010 년 12 월식약청 Chapter Ⅶ. Medical Device Clinical Trials 111

100 Chapter Ⅷ Sponsor-Investigator Trials 학습목표 1. 연구자임상시험의계획, 계약, 실시, 피험자보상, 모니터링, 점검, 자료의기록및분석, 임상시험결과보고서작성등그책임이연구자및기관에있음을이해한다. 2. 연구자는임상시험을계획, 준비함에있어의약품임상시험관리기준의모든조항을숙지하여야한다. 3. 시험책임자의중대한이상반응보고의무및보고기한뿐만아니라식품의약품안전청장및다른시험자등에게로의중대하고예상하지못한이상약물반응에대한의뢰자의보고의무및보고기한을이해한다. 4. 임상시험과관련한자료를관련규정에따른기간동안보관하여야함을숙지한다.

101 시나리오 1 백혈병을전공으로하는소아청소년학과복잡해교수는항암환자에서항암치료에따른구토를억제할수있는적절한방법에대한고민을하던차에성인에서이미승인된 AAA제약회사의 A약제를소아에게적용하는연구를계획하였다. AAA 제약회사의후원을받아총 3개기관 200 명의백혈병소아환자를대상으로한연구자주도다기관임상시험을수행하게되었다. 본연구는 A약의투여가기존에사용되었던 B약제의효과를비교하기위한연구이었다. 막상회사로부터약물과연구수행비일부를후원받게된복잡해교수는이제어디부터무엇을어찌진행할지고민이되었다. 질문 1 어차피 AAA 회사약물이고연구수행비도지원할거면다른 SIT 과제처럼회사에 서 IRB,KFDA 제출, 계약, 모니터링, 피험자보상등을그냥해주면되지않나요? 해설 1 연구자임상시험과제수행도의약품임상시험관리기준 ( 약사법시행규칙제 32조별표 3의 2) 에따라수행해야하며기관, 의뢰자, 시험자의책무를수행함이원칙임 연구자임상시험은외부의뢰없이연구자가임상시험을계획 관리 재정등에관련된책임을갖고수행하는연구이다. 의뢰자주도임상시험과달리연구자임상시험은연구자역할뿐만아니라의뢰자의역할도갖게된다. 따라서연구자는의약품임상시험관리기준에따라의뢰자가갖고있는임상시험계획승인, 계약, 모니터링, 피험자보상에대한책임을갖게된다. 연구자주도임상시험 (Sponsor-Investigator Trials) 은임상시험자가외부의의 뢰없이안전성 유효성이검증되지않은의약품또는허가 ( 신고 ) 되어시판중인의 약품으로허가 ( 신고 ) 되지아니한새로운효능 효과, 새로운용법 용량에대해독 Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 115

102 자적으로수행하는임상시험을말한다.( 근거 : 의약품임상시험계획승인지침 ) 임상시험의뢰자 (Sponsor, 이하 의뢰자 라한다 ) 라함은임상시험의계획 관리 재정등에관련된책임을갖고있는개인, 회사, 실시기관, 단체등을말한다.( 근거 : 의약품임상시험기본문서관리에관한규정 ) 계약조항임상시험계약서에는업무의위임및분장에관한사항및의뢰자와임상시험실시기관의장의의무사항을포함하여한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 5호가목 ) 의뢰기관에서연구수행비를지원해줄경우, 역할에대해서명확히이해해야하고, 연구자임상시험의경우의뢰자주도임상시험과달리연구자의역할및권한에대한내용이달라지게된다. 계약서를잘확인하시고, 그에따라계약을준수해야한다. 시험자는아래와같은책임을갖게된다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 7호시험자 ) 라목. 심사위원회와시험책임자의정보교환에따라시험책임자는임상시험실시하기전에시험책임자는심사를받아야한다. 의뢰자는아래와같은책임을갖게된다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 8호임상시험의뢰자 ) 가목. 임상시험의품질보증및임상시험자료의품질관리마목. 임상시험의관리차목. 피험자에대한보상등카목. 임상시험계획서에대한식품의약품안전청장의승인타목. 심사위원회심사사항의확인머목. 모니터링 116 임상연구자를위한 GCP

103 시나리오 2 복잡해교수는그렇지않아도바쁜데 IRB/KFDA, 계약, 연구비조정, 약물 delivery, 연구자미팅, 개시모임등등이모든복잡한업무수행이모두총괄책임자가알아서수행해야한다하니도통납득도안되고하지말까고민하던중병원내 ARO(Academic Research Organization) 라는부서가있음을알고너무도다행이라생각했다. 다음날 ARO 팀에방문하여연구개요를설명하고, 아래와같은도움을요청하였다. 질문 2-1 IRB 접수서류는무엇을준비해야하나요? 이과제가 KFDA 임상시험계획승인 대상인지요? 해설 2-1 용법용량이달라졌기때문에승인대상이다. 1. IRB 승인절차 시험자책임자는의약품임상시험관리기준제 7호시험자라목심사위원회와시험책임자의정보교환에따라 1) 임상시험계획서, 동의서 ( 변경된동의서를포함 ), 피험자확보방법,( 광고포함 ) 및피험자설명서등그밖에피험자에게문서형태로제공되는각종정보를임상시험실시하기전에심사를받아야합니다. 2) 최신의임상시험자자료집사본을제출하여야합니다. 3) 다음의문서를심사위원회에제출하고심사위원회의검토를받아야합니다. 가 ) 임상시험계획서 ( 변경계획서를포함 ) 나 ) 피험자서면동의서서식다 ) 피험자에게제공되는서면정보 ( 피험자설명서포함 ) 라 ) 피험자모집절차 ( 광고등포함 ) Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 117

104 마 ) 임상시험자자료집바 ) 안전성정보사 ) 피험자에게제공되는보상에관한정보아 ) 시험책임자의이력및경력 IRB는임상시험과관련하여제출된문서에대해시험책임자에게심사결과를통보해야한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 6호가목 ) 가 ) 승인또는시정승인나 ) 보완다 ) 반려라 ) 임상시험중지또는보류 시험책임자는 IRB 승인결과에따라연구를진행하여한다. 2. KFDA 승인절차 의뢰자는의약품임상시험관리기준제 8호카목에따라임상시험을실시하기이전에약사법시행규칙제 31조에따라식품의약품안전청장으로부터임상시험계획서에대한승인을받아야한다. 제출자료의범위는아래와같다.( 의약품임상시험계획승인지침 ) 1) 개발계획 2) 서론 3) 구조결정, 물리화학적및생물학적성질에관한자료 ( 위약포함 ) 4) 비임상시험성적에관한자료 ( 약리작용, 독성에관한자료 ) 5) 임상시험성적에관한자료 ( 제출가능할경우 ) 6) 임상시험계획서 7) 근거자료목록 8) 임상시험자자료집 118 임상연구자를위한 GCP

105 약사법시행규칙제 31조 3항에따라다음의경우식약청장의승인대상에서제외된다. 1) 시판중인의약품등의허가사항에대한임상적효과관찰및이상반응조사를위하여실시하는시험 2) 시판중인의약품등의허가된효능 효과등에대한안전성 유효성자료의수집을목적으로하는시험 3) 대체의약품또는표준치료법등이없어기존의치료방법으로는만족할만한효과를기대하기어려워생명에위협을주는질환인말기암또는후천성면역결핍증등의치료법을개발하기위하여시판중인의약품등을사용하는시험 4) 체외진단용의약품또는의약외품을사용하는시험 5) 그밖에시판중인의약품등을사용하는경우에안전성과직접적으로관련되지아니하거나윤리적인문제가발생할우려가없는경우로서식품의약품안전청장이정하는경우 질문 2-2 AAA 회사에서임상시험용의약품을한꺼번에다보내준다고하는데그냥받으면 될까요? 해설 2-2 AAA 회사로부터약물배송할담당자를알려주면임상시험관리약국절차에따라인수후검수및라벨링, 타기관약물공급을위한절차들을준비해야한다. 의뢰자는임상시험관리기준제8호임상시험의뢰자파목임상시험용의약품에관한정보제공, 하항임상시험용의약품의제조, 포장, 표시기재및코드화, 거항임상시험용의약품의공급및취급에따라다음의내용을시험책임자및관리약사에게알려야한다. Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 119

106 비임상시험결과및기존임상시험의결과자료를토대로 PUL-083 의안전성및유효성정보를담은최신의임상시험자자료집 무작위배정및눈가림해제방법설명서 임상시험용의약품의인수, 취급, 보관및반납절차에대한지침 임상시험용의약품의저장방법, 용법, 사용기한및유효기간 질문 2-3 임상시험보험은들어야하나요? 그리고연구수행중피험자보상문제가발생하면절차는어떻게되나요? 해설 2-3 임상시험보험은의무사항은아니지만권장사항으로써의뢰자는의약품임 상시험관리기준제 8 호임상시험의뢰자차목피험자에대한보상등에따라 1) 임상시험과관련하여발생한손상에대한보상절차를마련하여야한다. 2) 피험자에대한보상은의약품임상시험관리기준제7호아목10) 차 ) 동의서에언급된임상시험과관련한손상이발생하였을경우피험자에게주어질보상이나치료방법에따라적절히이루어져야한다. 따라서시험책임자는연구를계획시연구의위험에따라피험자보상에대한기준을수립하여야하며, 피험자에게제공되는설명문에보상주체, 방법에대해포함되어야한다. 이에따라임상시험과관련된손상이발생시보상을제공해야한다. 120 임상연구자를위한 GCP

107 시나리오 3 복잡해교수는이제서야한시름덜었다싶어안심하고, IRB/KFDA 승인절차 도끝났고, 계약절차도준비되었으니이제그냥시작해볼까했는데, 아무래도 시작전에모든연구자가모여미팅을한번하는것이좋겠다는생각이들었다. 질문 3 개시모임을하려면무엇을준비해야하나요? 해설 3 연구를시작하기전에개시모임 (Initiation meeting) 이필요하다. 개시모임을통해실시기관의연구자들이연구계획서에대해서정확히이해하고, 연구절차를수립하고, 각자의역할을정하기위함이다. 개시모임후개시모임에서교육된내용, 논의된내용이근거문서로남아야한다. 이를통해연구가관련규정, 계획서, SOP 에따라시행될수있도록할수있다. 시험책임자는 임상시험기간동안해당임상시험을적절하고안전하게실시하기위하여필요한인원및수량의시험담당자와장비및시설을확보하여하며, 시험담당자들이임상시험계획서, 임상시험용의약품에관한정보, 임상시험과관련된의무및업무등을자세히알고있는지여부를확인하여야한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 7호나목 ) 또한, 중요한임상시험관련업무를시험담당자에게위임한경우시험책임자는시험담당자의명단을확보 유지하여야한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 7호가목 ) 의뢰자는임상시험을실시하기전에모든임상시험과관련된임무및역할을정 Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 121

108 하고, 이를적절히배정하여야한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 8호자목 ) 의약품임상시험기본문서관리에관한규정에따라임상시험실시전에임상시험개시모니터링보고서를갖추어야한다. 임상시험개시모니터링보고서는시험책임자와시험담당자와함께임상시험에관한제반절차를검토하였음을문서화하기위함이다. 122 임상연구자를위한 GCP

109 시나리오 4 연구는활발히진행되고있고, 백혈병환자가모집되어어느정도. 모든것 이순조롭다고생각했는데갑자기 C 병원에서 SAE 가발생하였다. 질문 4 SAE 보고절차는어떻게이뤄지나요? 해설 4 중대한이상반응 (SAE) 발생시연구자주도임상시험에서시험책임자는연구자역할과의뢰자역할을동시에수행해야한다. 시험책임자는피험자가적절한의학적처치를받을수있도록하여야하고, 모든중대한이상반응을임상시험계획서에정한기간내에따라의뢰자, IRB 에신속히보고해야한다.( 근거 : 의약품임상시험관리기준제 7호다목, 카목 ) 의뢰자로서의역할로는 1) 시험자, 심사위원회 ( 시험책임자가심사위원회의보고하지않았거나보고한사항을변경할필요가있는경우만해당 ) 및식품의약품안전청장에게중대하고예상하지못한모든이상약물반응을보고하여야한다. 가 ) 사망을초래하거나생명을위협하는경우 : 해당사실을보고받거나알게된날부터 7일이내, 상세한정보를최초보고일로부터 8일이내추가보고나 ) 그밖의중대하고예상하지못한이상약물반응의경우 : 의뢰자가해당사실을보고받거나알게된날로부터 15일이내보고 식약청장에게보고시별지제 77 호 3 호서식이상약물반응보고서에따라보고해 야한다. Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 123

110 부가설명임상시험중중대한위반사항및안전성 윤리성문제가발생한경우식품의약품안전청장은승인을받은임상시험이그승인을받은사항에위반되거나중대한안전성 윤리성문제가제기되는경우에는임상시험을중지하거나임상시험의용도의의약품사용금지혹은의약품회수 폐기등의필요한조치를명할수있는데, ( 근거 : 약사법제34 조 6항 ) 다음과같은상황에해당한다. ( 약사법시행규칙제34 조임상시험용의약품등의사용금지등 ) 1. 임상시험피험자가예상하지못한중대한질병또는손상에노출될것이우려되는경우 2. 임상시험용의약품등을임상시험목적외의상업적인목적으로분배하는경우 3. 임상시험자자료집의내용을거짓으로작성 제공한경우 4. 임상시험용의약품등이효과가없다고판명된경우 5. 법제34 조제1 항에따라승인또는변경승인을받은사항을위반하는경우 6. 별표 3의2 의약품임상시험관리기준을위반하는경우 다만, 위의제5호및제6호에해당하더라도임상시험피험자의안전 권리 복지또는시험의유효성에부정적영향을미치지않거나, 반복적또는고의적인위반이아닌경우에는주의를촉구하거나시정조치를명할수있다. 한편의뢰자는시험자, 의뢰자, 모니터요원또는점검자가임상시험계획서, 의뢰자및실시기관의표준작업지침서, 임상시험관리기준및관계법령을위반한사실을알게된즉시이를시정하고재발방지조치를위하여야하며, 모니터링이나점검을통하여시험자의지속적인위반또는중대한위반이확인된경우해당임상시험실시기관의임상시험참여를중지시키고, 그사실을식품의약품안전청장에게보고하여야한다. ( 근거 : 임상시험관리기준제8조서항위반사항에대한조치 ) 124 임상연구자를위한 GCP

111 시나리오 5 마지막등록환자가추적조사되었고, 연구가종료되었다. 자료를분석하기위해자료관리를해주고있던병원내 ARO(Academic Research Organization) 의자료관리및통계분석팀에분석을의뢰하였다. 피험자동의서등임상시험관련자료가수북히모아졌는데이를어떻게해야처리할지판단이안되었다. 질문 5 임상시험관련문서보관은얼마간해야되고누가보관해야하나요? 해설 5 임상시험관련자료의보관은임상시험의완료일부터 3년간으로규정되어있다. 결과보고서작성완료이후에는이들문서를각기관의보관책임자에게인계하여야한다. 보관책임자는식품의약품안전청장이지시하거나의뢰자가그필요성이있다고판단한경우에는보존기간을연장하여야한다. 보관책임자는임상시험의실시기관의장이정하게되어있다. 문서는법에서정한기간을보존하나, 식품의약품안전청장이지시하거나의뢰자가그필요성이있다고판단한경우에는보존기간을연장하여야한다. 부가설명 1. 보관기간은 3년약사법시행규칙에제 32조 ( 임상시험의실시기준 ) 13항에보면임상시험계획서, 임상시험용의약품등의제조및관리에관한기록등임상시험실시와관련된각종자료 ( 전자문서를포함한다 ) 를다음각목의구분에따라보존할것. Chapter Ⅷ. Sponsor-Investigator Trials 125

112 가. 해당임상시험용의약품등의품목허가 ( 변경허가를포함한다 ) 를위한임상시험관련자료 : 품목허가일부터 3년간나. 가목의자료외의임상시험관련자료 : 임상시험의완료일부터 3 년간으로규정되어있다. 2. 보관의책임은? 의약품임상시험관리기준제 7호자목6) 에는시험책임자는기본문서와이기준및관계법령에따라작성된임상시험관련문서 ( 전자문서를포함한다 ) 를제9호및관계법령에따라보관하여야한다. 다만, 결과보고서작성완료이후에는이들문서를제5호나목8) 에따른보관책임자에게인계하여야한다. 126 임상연구자를위한 GCP

113 참고문헌목록 ICH-GCP: KGCP( 의약품임상시험관리기준 ) 약사법 약사법시행규칙 의약품임상시험계획승인지침및고시 의약품임상시험기본문서관리에관한규정및고시 임상시험관련자주묻는질의 응답집 ( 식약청 ) 임상시험관련자를위한교재-연구자및 IRB, CRC 45CFR46