안구건조증의새로운어푸로치, 인테그린억제제지이드라 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 샤이어 (Shire) 의지이드라 (Xiidra R, 성분명 : 리피테그라스트, lifitegrast) 5% ophthalmic solution ( 점안액 ) 은 lymphocyte

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서모 임
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지이드라는성인환자들에서나타나는안구건조증의제징후및증상들을치료하기위해 1일 2회안구부위에사용하는점안약이다. Xiidra R lifitegrast ophthalmic solution 5% 눈물에는하루종일일정하게눈을적시고있는눈물과슬프거나기쁠때일시적으로나오는눈물이있다.

1 안구건조증의새로운어푸로치, 인테그린억제제지이드라 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 샤이어 (Shire) 의지이드라 (Xiidra R, 성분명 : 리피테그라스트, lifitegrast) 5% ophthalmic solution ( 점안액 ) 은 lymphocyte function associated antigen-1 (LFA-1 또는 CD11a/CD18 또는 αlβ2) 의길항제로서 2016년 7월미 FDA에안구건조증치료제로승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. 지이드라는성인환자들에서나타나는안구건조증의제징후및증상들을치료하기위해 1일 2회안구부위에사용하는점안약이다. Xiidra R lifitegrast ophthalmic solution 5% 눈물에는하루종일일정하게눈을적시고있는눈물과슬프거나기쁠때일시적으로나오는눈물이있다. 이중일정하게나오는눈물이여러원인에의해부족해지면간단히안구건조증 ( 건성안, dry eye syndrome, keratoconjunctivitis sicca) 이라할수있다 년 DEWS (International Dry Eye WorkShop) 에따르면안구건조증은눈물과안구표면의다인성질환 으로안구의다양한불편감을유발함은물론시력장애, 더나아가안구표면에손상을유발하는눈물층의불 안정성을일으킨다고하였다.

2 2/12 현재안구건조증에사용하는점안약으로계면활성제, 히알루론산 (hyaluronic acid) 성분등의인공눈물, 스테 로이드, cyclosporine 등의항염증제및눈물분비촉진제인 P2Y2 수용체효능제디쿠아포솔 (diquafosol) 이 있고, 경구약으로항생제등을사용하기도한다. 안구건조증과관련이있는염증은 T 림프구들과관련 cytokines의작용에의해나타나는데, 지이드라는 integrin를억제하여 T 림프구에의해매개되는염증반응을하향조절한다 (down-regulate). 따라서, 지이드라가국내에소개되면안구건조증약제의선택의폭이넓어질것이며기존항염증제의부작용등개선에도움이될것으로예상한다. 안구건조증 (dry eye disease, DED) 이란무엇인가? 안구건조증은눈물생성이부족하거나눈물막이정상보다빠르게소멸되어눈물막이불안정하게되고이에따라이물감이나따가움등여러가지증상이발생하는증후군으로, 시력장애및불편감을초래하기도한다. 특히, 안구표면에손상을일으키는경우는눈물의삼투압증가로발생한안구표면의염증이주요병인으로알려져있다. 따라서안구건조증의치료목표는환자의증상을경감시키고동반된안구표면의손상을개선함으로써환자의삶의질을향상시키는데있다. 그러나치료에앞서쇼그렌증후군등의류마티스질환등전신질환동반여부를확인해야하고, 항히스타민제, 베타차단제, 삼환계항우울제, 에스트로겐등의약제사용여부를확인해야한다. 눈물막 ( 눈물층, tear film) 은어떻게구성되어있는가? 눈물막은안구표면 ( 각막과결막 ) 을덮고있으며점액층 (mucin layer), 수성층 (aqueous layer), 지방층 (lipid layer) 의세개층으로구성되어있다. 가장아래층인점액층은각결막상피표면을덮고있으며, 그위에수성층이존재하고, 지방층이수성층을덮음으로써눈물의증발을막는역할을한다. 그중 glycoprotein 성분인점액 (mucin) 은크게막점액 (membrane-bound mucin) 과분비점액 (secretory mucin) 으로나누고, 분비점액은다시겔 - 형성점액 (gel-forming mucin) 과소량수용성점액 (small soluble mucin) 으로나눈다. 이러한점액은눈물막의안정성에중요한역할을한다. 점액층은눈쪽에있는층으로눈물이퍼지지않게잘모아주면서각막의습윤및눈물막을고정시켜눈물 층을일정하게유지시킨다. 중간에있는수성층은 98% 가수분이고적당한수준의산도와염기도를유지하며

3/12 눈물의대부분을차지한다. 가장눈물바깥에있는지방층은지방성분인왁스, 콜레스테롤에스테르등으로 구성되어수성층의증발을방지하고, 표면이부드럽게광학면을유지하면서눈물층의파괴를예방한다. 이세 가지눈물층중에서어느하나라도제기능을못하면눈이마르게된다. 안구건조증의발생기전은무엇인가? 안구건조증은크게두가지기전으로발생한다.

3 3/12 눈물의대부분을차지한다. 가장눈물바깥에있는지방층은지방성분인왁스, 콜레스테롤에스테르등으로 구성되어수성층의증발을방지하고, 표면이부드럽게광학면을유지하면서눈물층의파괴를예방한다. 이세 가지눈물층중에서어느하나라도제기능을못하면눈이마르게된다. 안구건조증의발생기전은무엇인가? 안구건조증은크게두가지기전으로발생한다. 첫번째, 눈물의삼투압증가 (tear hyperosmolarity) 에따른염증반응으로인해안구표면상피의손상과눈물막의기능장애를일으킨다. 즉, 눈물샘에서수성성분의눈물분비가감소되어발생하는데, 쇼그렌증후군 (Sjogren s syndrome, Sicca syndrome) 과연관된경우와전신약제와연관된경우로구분할수있다. 두번째, 눈물막의불안정성 (tear film instability) 으로인해지방층의장애로눈물의증발 (evaporation) 이증가되어발생하는데마이봄샘 (Meibomian gland) 기능부전등과관련이있다. 안구건조증의위험인자로는고령, 여성, 눈수술의과거력, 갑상선질환등이있으며, 비타민 A나오메가 3 지방산부족등의영양소결핍과의연관성도보고되고있다. 아울러, 순간적으로눈물막의불안정성과증발에의한눈물막파괴 (break-up) 는국소부위에눈물의삼투압을 증가시키고이로인해상피손상과염증을일으킨다. Mechanisms of Dry Eye ( 출처 :

4 4/12 안구건조증은어떤타입이있는가? 안구건조증은크게 aqueous-deficient ( 수분부족 ) 형과 evaporative ( 수분증발 ) 형으로나눌수있다. 가장흔한 aqueous-deficient형은 DEWS I, II, III 또는 IV의단계로안구표면상피손상 ( 염증 ) 정도에따라분류하고, evaporative형은눈물분비보다는눈물막의불안정성에따른눈물막파괴시간 (break-up time, BUT) 에따라중증도를분류한다. 안구건조증은어떻게진단하고평가하는가? 안구건조증을진단하는데있어가장흔히사용되는방법은 Schirmer s test ( 쉬르머검사 ), 눈물막파괴시간 (tear break up time, BUT) 검사등이대표적이며 non-invasive break-up time (NIBUT), topographical analysis 등도있다. 쉬르머검사는눈물의분비량을측정하는방법으로아래눈꺼풀결막낭안쪽에검사용지를삽입하여검사한다. BUT 검사는눈물막의안정성을평가하는방법으로검사전형광염색액을안구에점안하여세극등현미경의청색광필터를선택한후환자의눈을깜빡이게하여처음으로눈물막이갈라지는시간을초단위로측정한다. 따라서, aqueous-deficient 형은쉬르머와 BUT 수치가모두감소하고염색점수 (staining score) 가높은반면 evaporative 형, 특히 Short BUT 형에서는 BUT 수치는감소하지만쉬르머와염색점수는상대적으로정상이 다. DEWS (International Dry Eye WorkShop) Level 이란무엇인가? 안구건조증의중증도 (dry eye severity level) 는 Level 1, 2, 3 또는 4로분류한다. Level 1은경도및중등도증상, Level 2는경도의각막염색이되는경우, Level 3는심한증상으로각막중앙부까지염색되는경우, Level 4는심한각막염색이되고미란이있는경우이다.

5/12 Dry Eye Severity Grading Scheme ( 출처 : www.ophthalmologymanagement.com) 안구건조증의약물요법은무엇인가? DEWS와한국형건성안가이드라인에서공통적으로제시하고있는치료방법으로는단계에따라인공눈물, 항염증제, 눈물분비촉진제등을사용한다는점이다.

5 5/12 Dry Eye Severity Grading Scheme ( 출처 : 안구건조증의약물요법은무엇인가? DEWS와한국형건성안가이드라인에서공통적으로제시하고있는치료방법으로는단계에따라인공눈물, 항염증제, 눈물분비촉진제등을사용한다는점이다. 현재국내에는점안약으로 hyaluronic acid, povidone 등의인공눈물, 스테로이드와 cyclosporine 항염제및눈물분비촉진제인 diquafosol 등이있다. 경증안구건조증경증안구건조증에해당하는 DEWS 가이드라인 Level I의경우, 환경조절및인공눈물의사용이추천된다. 그러나안구건조증의증상이심한환자에서는인공눈물보충뿐만아니라눈물분비촉진제를점안하면더나은효과를기대할수있다. 따라서, Level I 에해당하거나불안정한눈물막소견 (short BUT 형 ) 을보이는경우에는인공눈물과눈물분비 촉진제병합요법이효과적이라할수있다. 중등증및중증안구건조증 중등증및중증안구건조증에해당하는 Level II 와 III 의경우, 인공눈물, 눈물분비촉진제, 염증을억제하는항 염증제등을사용할수있다. 한국형건성안치료가이드라인에서는인공눈물과스테로이드, cyclosporine 등

6 6/12 의약제를기본적으로권고하고있다. 따라서, Level II 이상에서는인공눈물이외에서로다른기전을가진항염증제와눈물분비촉진제를같이사 용하는것이증상과여러눈물막및안구표면인자들을개선시키는데효과적이라할수있다. 안구건조증에어떤점안약을사용하는가? 안구건조증에는국소적으로사용하는점안약과전신적으로사용하는약제가있다. 그중점안약은점안액, 점안겔, 점안연고가있으며, 점안액과점안겔로는인공눈물 ( 눈물층을보강하는약제 ), 눈물샘을자극하는약제, 그리고눈물샘의염증을줄여주는약제등으로크게구분할수있고점안연고는지방 (lipid) 성분을함유하고있는약제이다. 안구표면윤활제 ( 인공눈물 ) 안구표면윤활제는가장흔하게사용되는약제로인공눈물 ( 인공누액 ) 이라고불린다. 국내에서가장많이사용하는인공눈물은 hyaluronic acid 제제와 methylcellulose base 제제등이있다. 인공눈물은안구표면의눈물을보충해줄뿐만아니라, 저삼투성분으로구성되어있어안구건조증에서동반되는고삼투성분의눈물층삼투농도를낮추어주고, 이로인하여안구표면염증을감소시키는효과를가져다줄수있다. Methylcellulose base, povidone, polyvinyl alcohol (PVA) 등계면활성제계면활성제를주성분으로하는인공눈물들은자연눈물처럼습기를제공하고오랫동안촉촉함을지속시켜주기때문에습윤제또는윤활제 ( 안구코팅제 ) 라고도불린다. 이들약제는주성분외에도보존제와생리적등장액역할을하고 ph를유지하기위해무기전해질등을함유하고있다. Methylcellulose base 로 carboxymethylcellulose (CMC) 와 hydroxymethylcellulose (HMC) 가있고, povidone (polyvinylpyrrolidone, PVP), polyvinyl alcohol (PVA), propylene glycol (PG), polyethylene glycol (PEG), polysorbate 80 등이사용되고있다. Retinol, Retinal, Retinoic acid 등비타민 A 비타민 A 를주성분으로하는인공눈물들은각막상피세포와저장된결막술잔세포의증식과분화를조절하는 것으로알려져있다. Hyaluronic acid Sodium hyaluronate 는세포외기질에존재하는 glycosaminoglycan 으로, 이를주성분으로하는약제들은 건강한닭의벼슬을효소로가수분해하여만든 D-glucuronic acid 와 N-acetyl glucosamine 이반복적으로

7 7/12 결합되어구성된다당체생체성분으로점도가높아점탄성이있으며, 이로인해안구표면에서오래지속된 다. 또한자기무게의 100 배이상에해당하는물을흡수할수있으며, 세포의성숙, 대사, 증식, 이동등에 관여하여각막치유작용이있는것으로알려져있다. 이약제 (sodium hyaluronate 0.1%, 0.18% 및 0.3% 점안액 ) 는각막상피세포를보호하기위하여안구건조증환자에많이사용되며, 2007년 DEWS에서안구건조증분류 1단계 (Level 1) 부터사용을권장하고있다. 그러나 multi-dose는약제의수명연장및세균오염을방지하기위해 benzalkonium chloride, chlorobutanol, parahydroxybenzoate 등이포함되어제조되고있다. 때문에여러연구에서이러한약제의보존제가각막상피세포에독성을일으키고상피세포의재생을지연한다는보고가있으므로, 현재각막상피층의손상이동반되는경우에는보존제를첨가하지않은무보존제인공눈물을사용하여야한다. Lanolin, mineral oil, paraffin, petrolatum, wax 등지방분 지방분을주성분으로하는인공눈물은점안연고 ( 일명눈물연고 ) 로서점탄성이높아안구표면에서오래지속되 는장점이있으나, 시야가흐려지고끈적거려불편하기때문에주로밤에취침전에사용하도록권장된다. 눈물분비촉진제 Diquafosol tetrasodium Diquafosol은 uridine nucleotide analog로서 P2Y2 수용체길항제인데, 물에매우잘녹아점안감이좋다. 이약제는결막상피세포에있는 P2Y2 수용체에결합하면서물분자를분비하게하고결막배상세포 ( 술잔세포, goblet cell) 에서는점액분비를유도한다. 그외눈물샘 (lacrimal gland) 에서도눈물분비를증가시키는역할을한다. P2Y 수용체는 G-protein과작용하여조금더선택적으로눈물과점액의분비를증가시킨다. P2Y 수용체는결막, 결막배상세포, 눈물샘, 각막상피, 각막내피, 수정체상피세포, 망막미세아교세포에존재한다. 따라서이약제는눈물샘을자극하는약제로서결막배상세포의수용체에작용하여수분및점액분비를촉 진시켜안구표면의환경인점액층, 수분층, 지방층중점액안구표면피복을정상상태에가깝게하므로각결 막상피의장애를가지고있는중증의환자에서효과적이라할수있다. 항염증제눈물막불균형은눈물의삼투압상승으로인하여안구표면의염증반응이유발되고다시이러한염증반응이눈물분비이상과눈물막의불균형을야기하는악순환을가져오기때문에항염증치료는안구건조증치료의매우중요한부분을차지하고있다.

8 8/12 스테로이드제국내에는 fluorometholone ( 플루오로메톨론 ) 0.02% 혹은 0.1% 제제를흔히사용하지만경우에따라약효가강한 loteprednol ( 로테프레드놀 ) 및 prednisolone 제제를사용하기도한다. 스테로이드제제사용시안압상승, 백내장촉발, 그리고안구표면의기회감염등의부작용발생을유의해야한다. Fluorometholone 점안액은외안부및전안부의염증성질환 ( 안검염, 결막염, 각막염, 공막염, 상공막염, 홍채염, 홍채모양체염, 포도막염, 수술후염증등 ) 에사용한다. Loteprednol 0.5% 점안현탁액 ( 제품명 : 로테맥스, Lotemax R ) 은계절성알러지성결막염, 거대유두결막염의스테로이드반응성염증치료및안과수술후염증의치료에사용한다. Cyclosporine 0.05% 점안액 ( 제품명 : 레스타시스, Restasis R ) 안구건조증은자가면역질환이나전신적인항암제사용등여러가지전신질환에서동반되는데, 조직학적으로눈물분비기관의염증소견을보이며이는주로 T 림프구에의해매개된다. 염증반응에서활성화된 T 림프구는더많은 T 림프구를유도하고, IL-1, TNF-α 같은각종 cytokine과신경전달물질을분비하여안구표면조직과눈물샘을직접적으로손상시킴으로써눈물의생성을방해한다. 원래 cyclosporine 은면역반응및염증반응에서주로 T 림프구를억제시킴으로써건선, 신증후군, 류마티스성 관절염, 재생불량성빈혈등에사용하는전신적인면역억제제이다. Cyclosporine 0.05% 점안액은안구건조증 을유발하는안구표면결막배상세포나눈물분비기관조직의염증반응을억제하여눈물생성을촉진시킨다. Cyclosporine 0.05% 점안액은최초의눈물분비촉진제로안구건조증이단순히눈물의부족에의한것만이 아니라안구표면의염증에기인한다는것이밝혀져, 안구표면의염증을조절하는약물로개발되었다. 따라서 안구표면및눈물분비기관의만성적인염증반응에의해유발된안구건조증을대상으로사용할수있다. 특히각결막상피의면역활성마커, 세포자멸사 (apoptosis) 마커, 및염증성 cytokine 등을감소시키는등 안구표면의염증반응을감소시켜안구건조증의증상개선은물론눈물막파괴시간및눈물분비량을증가시 키고결막배상세포수도증가시킨다. 또한스테로이드제제의부작용을줄일수있는장점을가지고있다. 이약제는활동성인염증이있는경우에는금기이며헤르페스성각막염의환자에서는연구되지않았다. 또한 임신부에는사용하지않는것이좋다. 가장흔한부작용은약 17% 에서나타나는작열감 (ocular burning) 이 고 6 개월정도투여하면눈물양이현저하게증가될수있다.

9 9/12 지이드라는언제어떻게승인되었는가? 샤이어 (Shire) 의 지이드라 (Xiidra R, 성분명 : 리피테그라스트, lifitegrast) 5% 점안액은 lymphocyte function associated antigen-1 (LFA-1 또는 CD11a/CD18 또는 αlβ2)) 의소분자길항제 (small molecule antagonist) 로서 성인환자에서나타나는안구건조증의제징후및증상치료 에 2016년 7월미 FDA에승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. 지이드라는 1 일 2 회 (total dose of 5 mg/eye/day, 50 μl drop volume) 안구부위에사용하는점안액이 며, 약을사용할때에는콘텍트렌즈를제거하고약을넣은후 15 분후에다시삽입해야한다. 지이드라는어떤약리기전을가지고있는가? LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) 은 T 림프구표면에존재하며항원제시세포 (antigen-presenting cell, APC) 에서발현되어있는세포간접합분자-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 와결합되어있다. ICAM-1은안구건조증환자들의각막및결막조직에서과다발현 (over-expressed) 되어 T 림프구세포들과관련된 cytokines를통해염증반응을일으키게된다. 즉, LFA-1과동족리간드 (cognate ligand) ICAM-1이서로상호작용하면면역시냅스들의형성을촉진시켜 T 림프구활성화와표적조직들의전위 ( 轉位 ) 를유도해만성적인염증이발생하게된다. 지이드라는 integrin 길항제로서 integrin (LFA-1) 과결합하면서 LFA-1 과 ICAM-1 과의상호작용 (LFA-1/ICAM-1 interaction) 을억제하여, T 림프구에의해매개되는염증성세포활성과이동의주요한역 할을하는면역학적시냅스의형성을차단하여눈물분비를촉진한다. LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) and ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1)

10 10/12 지이드라의임상시험은어떻게진행되었는가? 지이드라의임상시험은 phase 2 study 와 3 개의 phase 3 study (OPUS-1, OPUS-2, OPUS-3) 가있으며안 구건조증의치료에있어 sign ( 객관적인증상 ) 과 symptom ( 주관적인증상, 징후 ) 으로구분하여진행하였다. Symptom 은시각유사 척도 (visual analog scale, VAS) 에환자가직접기재하는방법인 Eye Dryness Score (EDS) 로안구건조증의평균변화를측정하였으며, sign 은하각막혼탁지수 (inferior corneal staining score, ICSS) 에의해안구건조증의평균변화를측정하였다. 총 1,181 명의환자들을대상으로 12 주동안진행되었던 4 건의대조임상시험을통해효능및안전성을평 가하는절차를거쳤다. 이들시험에서지이드라가안구건조증의 symptoms 및 signs 에미친영향을착수시 점과 2 주, 6 주및 12 주째시점에평가하였다. 연구결과, 지이드라점안군은 6 주및 12 주째시점에서안구건조증지수 (EDS) 가가장크게감소되었다. 아울 러 4 건의시험사례들가운데 2 건의시험에서는지이드라점안군에서 2 주가경과했을때에도안구건조증지 수가괄목할만한개선을보였다. 아울러 4 건가운데 3 건의시험에서 12 주가경과했을때하각막혼탁지수 (ICSS) 가가장크게감소한것으로 분석되었다. 피험자들의 5~25% 에서가장높은빈도로수반된부작용을보면점안부위자극, 미각장애및 시력저하등이었다. Mean Change (SD) in Clinical Symptom (as measured in EDS) from Baseline over Time

11 11/12 Mean Change (SD) in Clinical Sign (as measured in ICSS) from Baseline over Time

12 12/12 결론 안구건조증은눈물생성이부족하거나눈물막이정상보다불안정하여빠르게파괴되고이에따라이물감이나따가움등여러가지증상이발생되는증후군이다. 이러한개념에따라약물치료로는인공눈물점안약을보충해주거나, 눈물길을일시적혹은영구적으로막아주는등의보존적인방법으로일정량이상의눈물을유지시켜주는데중점을두었다. 그러나최근안구건조증은눈물막의불안정이라는전통적인개념에서염증성질환으로변화되고있고, 심한안구건조증에항염증제가효과적이라는사실이보고되고있다. 아울러안구표면에서 T 림프구가증가되어있고, cytokine을비롯한여러가지염증매개물질이높은농도로검출되는등염증변화소견이확인되면서, 안구표면의염증억제가안구건조증치료의주요관심사가되었다. 현재, cyclosporine 0.05% 점안액 ( 제품명 : 레스타시스, Restasis R ) 은항염증제중하나이며현재제네릭제품과개량신약들도출시되고있다. Cyclosporine 점안액은결막조직내 T 림프구의수를감소시키고, cytokine 생성을억제함으로써안구표면과눈물샘의염증반응을조절하고, 결막배상세포의수를증가시켜눈물의생성을촉진하는기전을가지고있다. 지이드라 5% 점안액은 LFA-1 길항제로서, 최근안구건조증의제징후및증상들을대상으로한임상연구결과를바탕으로신약으로승인되었다. 안구건조증환자들은각막및결막조직에서 LFA-1과동족리간드인 ICAM-1이과다발현되며, T 림프구들과관련된 cytokines에의해염증반응을일으키게되는데, 지이드라는 LFA-1을차단하여 ICAM-1의기능을차단함으로써염증반응이줄어들게하는기전을가지고있다. 따라서, 지이드라가국내에승인되면 cyclosporine 점안액과의임상적유용성및안전성에대한비교가필요 할것이며, 병용요법으로서인공눈물또는눈물분비촉진제등과의추가적인임상연구가필요할것으로예상 된다. 참고자료 미 FDA 허가사항 J Korean Med Assoc 2016 September; 59(9): J Korean Ophthalmol Soc 2015;56(12): J Korean Ophthalmol Soc 2008;49(10): 각종인터넷자료

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< D BEC8B1B8B0C7C1B6C1F520C8AFC0DABFA1BCAD20BBE7C0CCC5ACB7CEBDBAC6F7B8B020302E C1A1BEC8BED7C0C720C0D3BBF3C8BFB0FA 대한안과학회지 2008 년제 49 권제 10 호 J Korean Ophthalmol Soc 2008;49(10):1583-1588 DOI : 10.3341/jkos.2008.49.10.1583 안구건조증환자에서사이클로스포린 0.05% 점안액의임상효과 변용수 전은정 정성근 가톨릭대학교의과대학안과및시과학교실 목적 : 안구건조증환자에서레스타시스 R (Cyclosporine