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경철 동방
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1 소아청소년만성골수성백혈병의임상양상및치료성적 전남대학교의과대학소아과학교실, 화순전남대병원조혈모세포이식센터 배시영ㆍ한동균ㆍ백희조ㆍ유주희ㆍ박은영ㆍ조영국ㆍ국훈ㆍ황태주 Clinical Manifestations and Treatment Outcome of Chronic Myeloid Leukemia in Children and Adolescents Si Young Bae, M.D., Dong Kyun Han, M.D., Hee Jo Baek, M.D., Ju Hee You, M.D., Eun Young Park, M.D., Young Kuk Cho, M.D., Hoon Kook, M.D. and Tai Ju Hwang, M.D. Department of Pediatrics, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Hwasun, Korea Purpose: Chronic myeloid leukemia (CML) comprises 2 3% of childhood leukemia. The purpose of this study was to determine the main presenting features and to explore the feasibility and efficacy of imatinib mesylate and hematopoietic stem cell transplantation (SCT) in pediatric CML. Methods: We retrospectively evaluated 9 children with CML (chronic phase, 8; blastic crisis, 1) who were treated at the Chonnam National University Hospital between Jan and Dec Results: There were 4 boys and 5 girls, with a median age of 11.2 years (range, years). An incidental diagnosis of CML was made in 3 children. The main presenting symptoms were abdominal discomfort, asthenia, and weight loss. Splenomegaly was found in 66.7%. Marked leukocytosis (median, 192,700/μL) and anemia were common. Myeloid blastic crisis developed in 2 patients. Among 7 patients who received imatinib treatment, complete hematological remission was achieved in 6, and major molecular remission in 4. Myalgia, ostealgia, and mild bone marrow suppression were observed. Seven patients underwent SCTs with a median time interval from the time of diagnosis being 7 months. The 5-year estimated event free survival (EFS) rate is 69% with the median follow-up of 32 months after SCT. Conclusion: The clinical and hematological findings of pediatric CML appeared to be similar to those in adults. Imatinib therapy seemed to be effective and well tolerated in children with CML. Allogeneic SCT may offer a cure in pediatric CML. Multicenter, nation-wide studies are warranted to establish the optimal treatment strategies in childhood CML. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2008;15: ) Key Words: Chronic myeloid leukemia, Imatinib, Stem cell transplantation 책임저자 : 국훈, 전라남도화순군일심리 160, 화순전남대학교병원소아청소년과 Tel: , Fax: hoonkook@chonnam.ac.kr 서론만성백혈병은한종류이상의골수세포가증식하는조혈모세포의클론성질환인만성골수증 임상소아혈액종양제 15 권제 2 호

2 102 배시영ㆍ한동균ㆍ백희조등 식질환중하나로, 이중가장흔한형태인만성골수성백혈병 (Chronic myeloid leukemia, CML) 은소아에서는매우드물어전체소아백혈병의약 2 3% 를차지하며, 외국보고에의하면 1년에 100 만명당 1명정도발생하는것으로알려져있다. 소아 CML에서도성인과마찬가지로필라델피아염색체를특징으로하며, 임상양상은급성백혈병과는달리수년간특별한증상없이지내는경우가많으나, 드물게는급격히진행하는경우도있다 1). CML에서필라델피아염색체및 BCR/ABL 발현의병태생리가밝혀졌고, 이를치료에응용하게되었는데, Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec) 는효과적이고선택적인 BCR-ABL, c-kit (CD117), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) 타이로신키나제억제제로서 2) 필라델피아염색체양성백혈병의분자표적치료뿐아니라 ETV6- PDGFR-β융합을보이는만성골수증식질환에서도효과적으로사용된다 3). CML의치료로서과거에는 busulfan (Bu), hydroxyurea, interferon-α (IFNα) 등을사용하였으나, imatinib의사용으로성인만성기 CML 환자의 80% 에서세포유전학및분자유전학적관해를보인다 4,5). 최근소아에서도 imatinib의유용한효과를보고하였지만 6), 얼마간사용해야하는지, 과연 imatinib을종료할수있는지, 장기간사용이안전한지, imatinib에저항을보이면어떻게해야할지등이명확하지않은상태에서소아에서의사용은아직논쟁의여지가있으므로현재까지동종조혈모세포이식 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 만이유일한완치법으로알려져있다. European Bone Marrow Transplantation Group (EBMTG) 에서는 314명소아 CML환자에서이식성적을보고하였는데, 조직적합항원 (HLA)-일치형제간이식시 71% 와 59%, HLA-일치타인간이식시 57% 와 50% 의전체생존율과무사건생존율을보고하였다 7). HSCT 후에주된치료실패의원인은재발로써 10 30% 에서발생할수있는데, T세포를제거하였거나혹은진행된병기에서이식을 한경우에서더높은재발율을보고하였다. EBMTG 의 Chronic Leukemia Working Party에서는고위험군 CML 환자에서 HLA-일치형제혹은비혈연공여자가있는경우 1년이상의 imatinib 치료보다는진단후 1년이내에반드시이식을시행할것을제안하였다 8). 소아청소년연령 CML의연구는환자수가적기때문에대단위연구에제약이따르며, 국내에서는아직대단위연구가없는실정이다. 이에본저자들은소아청소년에서발생하는 CML의임상증상및특징을알아보고 imatinib mesylate와 HSCT의치료효과및유용성에대하여알아보고자하였다. 대상및방법 1) 대상환자 1995년 1월부터 2004년 4월까지전남대학교병원과 2004년 5월부터 2007년 12월까지화순전남대학교병원소아청소년과에서 CML로치료받은 9명 ( 만성기, 8; 모세포기발증, 1) 을후향적으로조사하였다. 2) 방법진단시환아들의나이, 성별, 증상, 신체검사소견, 말초혈액및골수검사, 세포유전학및분자유전학적소견, 임상경과를조사하고, 치료방법의효과와부작용에대해후향적으로분석하였다. 세포유전학검사, fluorescent in situ hybridization (FISH), reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR), real time quantitative RT-PCR (qrt-pcr) 을통하여 BCR/ABL 융합유전자를확인후진단이이루어졌으며, 병기 ( 만성기, 가속기, 모세포기 ) 는 International Bone Marrow Transplant Registry 기준에따라분류하였다 9). 말초혈액이나골수에서모세포비율이 20% 이상을넘거나, 골수외모세포침윤을보이는경우모세포기로정의하였다. 빈혈은 6세미만에서 <11 g/dl, 6 14세는 <12 g/dl, 14세이상은남아는 <13 g/

3 소아청소년만성골수성백혈병의임상양상및치료성적 103 dl 여아는 <12 g/dl인경우로, 혈소판이 >450,000/ μl일때혈소판증가증으로정의하였다. 3) 치료 (1) 이식전치료 : 초기치료로는 imatinib (n=7), hydroxyurea (n=5), IFN-α (n=1), Bu (n=1) 를사용하였다. Imatinib은 260 mg/m 2 를시작용량으로반응에따라 570 mg/m 2 까지증량해서사용하였으며, 반응의정의는다음과같다 : 완전혈액학적반응 ( 백혈구 <10,000/μL, 혈소판 <450,000/μL, 호염구 <5%, 미성숙과립구가없는경우 ); 세포유전학적반응 ( 완전반응, 0%; 부분반응, 1 35%; 주반응, 완전 + 부분반응 ; 소반응, 36 65%; 최소반응, 66 95% 의필라델피아염색체가남아있는경우 ); 분자유전학적반응 ( 완전반응, 전사가없을때 ; 주반응, 0.1% 혹은 3-log 감소 ) 10). (2) 이식시공여원의종류 : 동종조혈모세포이식이 7예에서시행되었는데이중 HLA-일치형제에게이식받은경우가 4예, HLA-일치비혈연공여자에게이식받은경우가 2예, 그리고 1항원 HLA-불일치형제간이식이 1예였다. (3) 이식전처치 : 6예에서 Bu+Cy (busulfan 1.0 mg PO or 0.8 mg/kg/dose IV q 6 hr on D-7 D-4; cyclophosphamide 60 mg/kg/day D-3, D-2) 를, 1예에서는 Cy+TBI (cyclophosphamide 60 mg/kg/day D-6, D-5; total body irradiation 200 cgy b.i.d. on D-3 D-1) 을전처치로사용하였다. (4) 이식편대숙주질환 (GVHD) 의예방과치료 : 혈연간이식에는 Cyclosporine (CyA) 과단기간 methotrexate (MTX) 를병합하여사용함을원칙으로하였고, 비혈연간이식인경우tacrolimus와단기간 MTX 병합요법을사용하였다. CyA은이식 1일전 5 mg/kg/day, 이식일부터 1.5 mg/kg/dose를하루두번정맥주사하여혈중농도가 μg/mL 를유지하도록용량을조절하였다. Tacrolimus는이식 1일전부터 0.03 mg/kg/day를지속적으로정맥주사하여혈중농도가 5 15 ng/ml를유지할수있도록조절하였다. CyA와 tacrolimus 모두경구섭취가가능해지면경구용제재로바꾸어주 사용량의 3 4배에해당하는용량을 1일 2회분복하도록하였다. MTX는이식 1일째 15 mg/m 2 / day, 제 3, 6, 11일에 10 mg/m 2 /day를각각정맥주사하였다. (5) 보존적치료 : 환자들은이식전 8 10일에무균병실에입원하는것을원칙으로하였고, 경구용 fluconazole 또는 itraconazole을예방적으로사용하였다. 절대중성구감소기간중 38 o C 이상의고열발생시광범위항생제를투여하였고, 5일이상의지속적인발열이있는경우 amphotericin B 를추가하였고, 면역글로불린을격주간격으로 3 개월간주사하였다. 골수기능의회복을위해 G- CSF 5μg/kg/day를이식당일부터주사하였고절대중성구가 3일연속 500/μL 이상이되면투여를중지하였다. 간정맥폐쇄질환의예방을위해 ursodeoxycholic acid를복용하였고, 비혈연간이식인경우 liposomal PGE1 (1μg/kg/day) 를전처치시작부터 21일까지투여하였다. 영양보충을위해이식다음날부터경구영양이가능해질때까지총정맥영양을시행하였다. (6) 통계분석 : 통계분석은 SPSS 15.0프로그램을사용하였으며, 전체생존율, 무사건생존율은 Kaplan-Meier 생존곡선을이용하였다. 분석시점은 2008년 8월말로정하였다. 결과 1) 대상환자의특징남아가 4명, 여아가 5명으로남녀간의차이를보이지않았다. 진단시중앙연령은 11.2세 (range, ) 이었고, 7명 (78%) 이 10세이상이었으며 1명만이 4세미만에진단되었다. 대부분의환자 (8/9) 들은만성기에진단되었지만, 1명은진단시모세포기발증으로급성거핵아구성백혈병 (M7) 의전환을보였다 (Table 1). 5명 (56%) 의환아에서진단전까지 1달정도의증상지속기간을보였으며, 혈액검사를포함한학교건강검진에서우연히발견되어진단된환아가 3명 (33%) 이었다. 9명중 7명의환아가중앙연령 13.4세 (range, )

4 104 배시영ㆍ한동균ㆍ백희조등 Table 1. Clinical Findings at Diagnosis in 9 Children and Adolescents with Chronic Myeloid UPN Age (years) Sex Disease status Splenomegaly Hepatomegaly LAP WBC ( 10 3 /μl) Hgb (g/dl) Plt ( 10 3 /μl) 1 12 F CP Massive No No M CP Massive >3 cm No F CP Marked >3 cm No F CP No No No , M CP No No No F CP Massive <3 cm Palpable M BC Massive <3 cm No M CP No No Palpable F CP Massive No No Median Abbreviations: CP, chronic phase of disease; BC, blastic crisis phase of disease; LAP, lymphadenopathy; Marked, spleen palpable to the level of umbilicus; Massive, spleen palpable beyond the umbilicus; UPN, unique patient number Table 2. Clinical Symptoms at Diagnosis Symptoms No. of patients (N=9) % Table 3. Cytogenetics and Molecular Genetics of Chronic Myeloid Leukemia No. of patients (N=9) % Abdominal fullness or discomfort Asthenia Weight loss Fever Anorexia Nausea or vomiting Easy bruising Cough Bone or joint pain Irritability Pallor Bleeding None 때동종조혈모세포이식을받았다. 2) 임상적특징 (1) 임상증상 : 주요임상증상은비장비대와연관된복부팽만감혹은불편감이 4명에서나타나가장많이관찰되었고, 무기력증, 체중감소, 발열, 오심, 구토, 기침, 쉽게멍드는증상등이각각 2명씩보였으며, 비출혈을동반한잦은출혈은 1 명에서보였다. 출혈경향을보이는환아들중 2 Karyotype diagnosis, t (9:22) FISH diagnosis, t (9:22) RT-PCR for bcr-abl b3a2 transcript b2a2 transcript e1a2 transcript 명에서는정상혈소판수치를, 나머지 1명은 913,000/μL으로혈소판증가증을보였다. 신체검사상비비대와간비대가각각 6명 (66.7%) 과 4명 (44.4%) 의환아에서, 림프절비대는 2명에서관찰되었다. 비비대는모두배꼽부위혹은그이하에서촉진되었으며, 간비대는비비대보다는크기가더작았다. 학교건강검진을통해우연히진단되었던 3명을제외한 6명모두가비비대혹은간비대를보였다 (Table 2). (2) 혈액검사소견 : 진단시백혈구수는중앙값 192,700/μL (range, 1, ,000) 를보였으나두통, 현기증, 시력및청력장애와같은백혈구증가증과연관된특별한증상은없었다. 혈색소수치는중앙값 9.4 g/dl (range, ) 의빈

5 표 4 소아청소년만성골수성백혈병의임상양상및치료성적 105

6 106 배시영ㆍ한동균ㆍ백희조등 혈소견을보였으며, 혈소판수치는중앙값이 300,000/μL (range, 144,000 1,844,000) 으로혈소판감소증소견은없었다 (Table 1). (3) 세포유전학및분자유전학적소견 : 9명의환아모두가세포유전학및 FISH검사에서필라델피아염색체를가지고있었으며, BCR/ABL mrna를 RT-PCR로검사한 7명의환아중 b3a2 transcript 형이 4명 (57.1%) 이었고, b2a2 transcript (N=2, 28.6%), e1a2 transcript (N=1, 14.3%) 형이나머지를차지하였다 (Table 3). 3) 임상경과및치료 (1) 모세포기발증 : 2명의환아에서모세포기과정이관찰되었으며, 1명은진단당시급성거핵아구성백혈병 (M7) 으로의모세포기발증을보였으나 imatinib 치료후만성기로전환되어현재분자유전학적관해상태를유지중이다. 나머지 1명은 imatinib치료 3개월째급성골수성백혈병 (M0) 으로의모세포성발증을보여 FLAG-Ida (fludarabine+ cytarabine+idarubicin+g-csf) 항암치료후 Corynebacterium striatum 패혈증으로사망하였다. (2) Imatinib의반응 : 2002년이전에치료받았던 2명을제외하고 7명에서 imatinib 치료를시행하였으며 2002년이전에치료받았던환아들은 hydroxyurea, Bu, IFN-α 치료를받고동종골수이식치료를하였다. Imatinib 치료후 7명의환아중 6명은완전혈액학적관해가되었으며, 5명은세포유전학적주관해가되었고, 이중 4명에서분자생물학적주관해가발생하였다. 혈액학적관해가되지않았던 1명은 imatinib 저항성클론의분석을위해 ABL유전자의 kinase domain검사를하였으나변이를찾을수는없었다. Imatinib 사용으로인한부작용으로구토및복부불쾌감이가장흔하게발생하였으며, 근육통과뼈통증이각각 2명그리고골수기능억제가 4명에서발생하였다. (3) 이식후혈액학적회복 : 7명환아가만성기때동종골수이식을받았으며, 진단시부터이식까지의중앙기간은 7달이었다. 이식을받았던 7명 모두생착을확인할수있었고, 절대중성구가 1,000/μL까지회복되는데소요되는시간은정중값 17일이었고혈소판수혈없이혈소판이 20,000/ μl이상으로오르는데정중값 29일이소요되었다. 이식된단핵세포수, CD34 양성세포수의중간값은각각 /kg, /kg이었다(table 4). (4) 이식과연관된합병증, 사망원인및생존율 : 급성GvHD (Gr II, 1; Gr III, 1), 만성GvHD (n=1), 간정맥폐쇄질환 (n=3), 출혈성방광염 (n=2), 세균성패혈증 (n=2) 등이발생하였다. 이식받은 7명중 2명이이식후사망하였다. 한명은이식편기능이감소하여 CD34+ 선택적말초혈조혈모세포이식을하였으나 4개월후거대세포바이러스성폐렴과 GvHD로사망하였으며, 다른한명은이식후 3개월째재발하여 2차이식을시행하였으나다시재발하여 7개월째사망하였다. 나머지 5명은중앙추적관찰기간 32개월동안재발없이외래관찰중이다. Imatinib치료후이식까지중앙기간 6개월이걸렸으며, 이식을시행한경우에사망한환자는없었다. 실시간 qrt-pcr 검사를시행한 7명에서는 imatinib 사용및이식후필라델피아염색체양의감소를확인할수있었다. 이식후분자유전학적재발을보였던 1명은 3차례의 donor lymphocyte infusion 후완전분자유전학적 Fig. 1. Probability of 5-year event-free survival after allogeneic stem cell transplantation.

7 소아청소년만성골수성백혈병의임상양상및치료성적 107 관해및 100% 공여자 chimerism을보이고있다 (Table 4). 5년전체생존율과무사건생존율은각각 71% 와 69% 이었다 (Fig. 1). HLA-일치공여자가없는 1명은 imatinib 사용후완전분자유전학적관해상태를치료후 34개월째유지중이며조혈모세포이식예정이다. 고찰만성백혈병은소아에서매우드물게발생하며, CML의경우소아백혈병의 2 3% 를차지한다. 이전보고들은환자수가작고 juvenile myelomonocytic leukemia을포함하였거나, 성인연구에소아들을포함시키는경우들이있었다 1). 소아에서도 CML의발생빈도는나이에따라차이가있는데, 1 4세에서는전체백혈병중 0.2% 를차지하나, 5 9세에서는 2.2%, 10 14세에서는 3.7%, 15 19세에서는 8.3% 를차지하며 11,12), 본연구에서도 10세이상의환아가 7명 (77.7%) 으로이시기에더높은발생빈도를보였다. CML 환자에서는발열, 야간발한, 무력감, 복부팽만감등이주로나타나며이학적소견으로는창백, 반상출혈, 비종대 (40 60%), 간종대 (10 20%) 등이나타난다 13). 소아환자들에게서는백혈구증가증, 빈혈, 비장비대등이성인에서보다흔하게보고되고있으며 14), 본연구에서도환아들이호소하는주된증상은비장비대와연관된복부팽만감과불편감이었으며, 비장비대와간비대가각각 6명 (66.7%) 과 4명 (44.4%) 에서발견되고백혈구증가증 ( 중앙값, 192,700/μL), 빈혈 ( 중앙값, 9.4 g/dl) 을보여이전에발표된연구와큰차이를보이지않았다. 성인환자들중진단시무증상인경우가보고되고있으며 13), 본연구에서도학교건강검진을통해서 3명 (33%) 의무증상환아가진단되어성인연구와비슷한빈도를보였으며, 선별목적의혈액검사가이시기에중요함을알수있었다. 진단시증상이있는환자들이없는군에비해상대적으로높은백혈구수치와빈혈을보인다하였는데 13), 본연구에서도간비대나비비대 가있는 6명의환아에서더높은백혈구수치와빈혈소견이관찰되었으나통계적인유의성은없었다. 진단시백혈구는중앙값 192,700/μL를보여다른소아에서의연구처럼성인 ( 중앙값, 12, ,000/μL) 보다높은소견을보였으나 15-17), 백혈구증가증과동반된다른증상은없었다. 잦은비출혈이나출혈경향을보였던경우정상적인혈소판수를보였으며, 출혈의원인은이전의보고에서처럼혈소판기능장애에의한것으로사료되었다 18). CML 환자는 90% 이상에서 9번염색체의 q34 와 22번염색체의 q11 상호전위에의해발생하는필라델피아염색체를특징적으로가지고있으며, 타이로신키나제효소활성을가진융합암단백질효소를만든다 6,19-21). 본연구에서도 9명환아모두가세포유전학및 FISH 검사에서필라델피아염색체를확인할수있었고, RT-PCR을통해 7명의환아에서 BCR/ABL 융합을확인할수있었으며, 이중 4명 (57%) 환아에서 b3a2 transcript를보여이전보고와비슷한결과를보였다 15). BCR/ ABL 융합의여러형태가보고되고있지만아직임상적의미는논란의여지가있다. 한연구에서는 BCR/ABL 융합의주된형태인 b3a2 와 b2a2에대한 imatinib의 6개월치료반응도가다양하고, b2a2의경우치료에반응을잘해예후가더좋다고하였으나 22), 다른보고에서는큰의미가없었다 23,24). Imatinib을 mg/m 2 사용한 7명중 6명 (85.7%) 에서혈액학적관해를보였으며, 1명은치료중모세포기발증이발생하여 FLAG-Ida항암화학요법후이식전에패혈증으로사망하였다. 실시간 qrt-pcr 검사를시행한 6명에서는 imatinib 사용후필라델피아염색체양의감소를확인할수있었다. 치료부작용으로는소화기계계통의부작용이가장많았으며근육통, 뼈통증이각각2 명, 골수기능억제가 4명에서발생하여주기적인혈액검사를통한골수기능파악이중요함을알수있었다. HLA-일치공여자가없는 1명은진단후 imatinib 치료중이며 qrt-pcr 검사상 BCR/

8 108 배시영ㆍ한동균ㆍ백희조등 ABL융합은측정되지않고있다. 따라서 Kolb 등 6) 의보고와같이본연구에서도 imatinib은독성이적으면서도소아에서유용한효과를보였다. 하지만, imatinib 치료만으로완치가가능할지는확실치않으며, 언제까지사용하여야할지, 또한장기간사용으로부작용은없을지도주시하여야한다. 또한 BCR/ABL 유전자의과발현혹은유전자변이에의해 imatinib과의결합반응을못하게하는약제저항성이발생된다 25-27). 본연구에서도, Imatinib에내성을보였던환아 1명에서 ABL유전자의 kinase domain유전자변이검사를시행하였으나이상소견을찾을수없었다. 아직소아에서 Imatinib 치료반응과저항성에관여하는인자에대한포괄적인연구가없으므로여기에대한연구도앞으로필요하리라생각된다. 아직까지소아에서유일하게확립된 CML 완치방법은분자세포유전학적으로정상적인전구세포로대치할수있는동종조혈모세포이식이다 28). 이식전 imatinib 치료기간에대해서는아직정립되지않았는데 HLA-일치공여자가선정될때까지사용하되이식시기를늦추지말도록권고하고있으며 29), 다른연구자들은만성기때조혈모세포이식을진단후 12개월이전에시행한경우에서가장좋은성적을보고하였다 30). 이식시점에서필라델피아염색체양이더적은경우가많은경우에비해예후가더좋지만공여자가있다면장기간의 imatinib 사용은불필요하며, 또한이식전 imatinib 치료가이식연관사망률이나불량예후와연관되어있지않다 31-33). 본연구에서 Imatinib을사용후이식을시행한 5명의진단후이식을받을때까지의기간은중앙기간 7개월정도였으며모든환아에서무병생존을보이고있다. 소아 CML 환자에서 HLA-일치혈연간이식을받은경우 70 80%, HLA-일치비혈연간이식을받은경우는 40 60% 의생존율을보고하고있다 30,34,35). 본연구에서 5년전체생존율은 71% 로비슷한성적을보였는데, 사망한환자는 2000년이전에진단되어 imatinib을사용하지않고이식을시행한경우로 2명중 1명은 1항원 HLA-불일치혈연간 이식후발생한만성 GvHD와거대세포바이러스성폐렴으로, 다른 1명은재발로인해사망하였다. 이식전 imatinib 치료후이식을시행한 5명환자는모두생존하여 imatinib이질병의조절과이식후좋은성적에기여하였을것임을추측해볼수있다. 결론적으로 CML은영유아보다학동기및청소년기에더많이발생하며, 선별검사로서혈액검사를시행하는것이증상이저명하지않는경우에도진단에도움이될수있음을알수있었다. Imatinib은소아청소년 CML 치료에효과적으로사용할수있으며부작용은경미하였다. 특히 imatinib 치료후동종조혈모세포이식을시행한환아모두에서장기간의관해상태를보여주었다. 하지만아직도소아청소년에서 imatinib의치료효과나조혈모세포이식에대한연구가부족한상태이므로소아청소년 CML의역학, 치료, 예후인자를규명할수있는대단위다기관, 전향적인코호트연구가필요하리라사료된다. 요약목적 : 만성골수성백혈병은소아청소년에서매우드물게발생하며, 전체백혈병의 2 3% 를차지한다. 따라서본연구에서는소아청소년만성골수성백혈병의임상양상을알아보고 imatinib mesylate와동종조혈모세포이식의치료효과및유용성에대하여조사해보고자하였다. 방법 : 1995년 1월부터 2007년 12월까지전남대학교병원소아청소년과에서만성골수성백혈병으로치료받은환아 9명 ( 만성기 8명 ; 모세포기 1명 ) 을대상으로의무기록을후향적으로분석하였다. 결과 : 총 9명중남아가 4명, 여아가 5명이었고, 중앙연령은 11.2세 ( 범위, 세 ) 이었다. 학교건강검진을통해 3명이우연히진단되었으며, 신체검사상특이소견은보이지않았다. 주요임상증상은복부팽만감혹은불편감, 무기력, 체중감소였으며, 신체검사상비종대가 66.7% 환아에서관찰되었다. 혈액학적검사상백혈구증가증 ( 중

9 소아청소년만성골수성백혈병의임상양상및치료성적 109 앙값, 192,700/μL), 빈혈 ( 중앙값, 9.4 g/dl) 이특징적이었다. 모세포기발증은진단시 1명, 치료중 1명에서보였다. Imatinib 치료한 7명중 6명은완전혈액학적관해를, 4명은분자생물학적주관해를보였다. Imatinib 부작용으로는근육통, 뼈통증이나경한골수기능억제를보였다. 7명환아가만성기때동종골수이식을받았으며, 진단시부터이식까지의중앙기간은 7달이었다. 이식후중앙추적관찰기간 32개월동안 5년무사건생존율은 69% 이었다. 결론 : 소아청소년만성골수성백혈병진단시임상양상과혈액학적소견은성인에서의관찰되는양상과비슷하였다. Imatinib은소아청소년에서도효과적으로사용할수있으며부작용은경미하였으며, 동종조혈모세포이식은완치방법으로유용하리라생각되나향후소아청소년에서치료방침을확립할수있는대단위다기관, 전향적인코호트연구가필요하리라사료된다. 참고문헌 1. Jakab Z, Balogh E, Kiss C, Olah E. Epidemiologic studies in a population-based childhood cancer registry in Northeast Hungary. Med Pediatr Oncol 2002;38: Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571* a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000;96: Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, Russell-Jones R, Bain BJ, Baxter EJ, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. New Engl J Med 2002; 347: Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344: O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. IRIS Investigators. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003:13: Kolb EA, Pan Q, Ladanyi M, Steinherz PG. Imatinib mesylate in Philadelphia chromosomepositive leukemia of childhood. Cancer 2003;98: Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, van Biezen A, Brand R, Devergie A, et al. Paediatric and Chronic Leukaemia Working Parties of the European Group for blood and marrow transplantation. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 2003:102: Gratwohl A, Brand R, Apperley J, Crawley C, Ruutu T, Corradini P, et al. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: Transplant activity, longterm data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2006;91: Speck B, Bortin MM, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Lancet 1984;1: Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 2007;110: Marin T, Butturini A, Kantarjian H, Sokal J, Mickey MR, Gale R. Survival of children with chronic myeloid leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14: Horibe K, Tsukimoto I, Ohno R. Clinicopathologic characteristics of leukemia in Japanese children and young adults. Leukemia 2001;15: Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol 1997;96: Altman AJ. Chronic leukemia of childhood. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2002: Millot F, Traore P, Guilhot J, Nelken B, Leblanc T, Leverger G, et al. Clinical and biological features at diagnosis in 40 children with chronic myeloid leukemia. Pediatrics 2005;116: Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate

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untitled 대한내과학회지 : 제 72 권제 3 호 2007 관해유도후글리벡과동종조혈모세포이식으로치료한필라델피아염색체양성급성골수성백혈병 3예 가톨릭대학교의과대학부속성모병원혈액내과, 가톨릭조혈모세포이식센터 윤재호 김희제 남해성 박윤정 엄기성 민우성 김춘추 =Abstract= Three cases of Philadelphia (Ph) chromosome positive acute