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대원 조
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1 대한생식의학회지 : 제 35 권제 1 호 2008 난소과자극증후군과동반된뇌바닥동맥혈전증 계명대학교의과대학산부인과교실 박준철 임수연 배진곤 김종인 이정호 * Joon Cheol Park, Su Yeon Lim, Jin Gon Bae, Jong In Kim, Jeong Ho Rhee * Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Keimyung University, Daegu, Korea Thromboembolic disease associated with assisted reproductive techniques is considered to be extremely rare but most serious complication. The reasons for this are thought to hypercoagulable state characteristic of OHSS due to high serum levels of estrogen, hemoconcentration and reduced circulating blood volume, but is still unclear. The risk is increased those with rare hypercoagulable conditions such as antiphospholipid antibody syndrome, protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III deficiency, and those with a personal or family history of thromboembolic disease. The majority of thrombosis reported were venous site but arterial thrombosis mostly intracerebral was reported 5 cases in Korea so far. We present a case of basilar a. thrombosis at 11 days after hcg injection. The patient developed the right hemiparesis, and recovered after intraarterial thrombolysis and transluminal angioplasty. Protein S activity was decreased and vwf antigen was increased. Decreased protein S activity was also found in previous reported 4 cases, so we suggest screening test for protein S in OHSS patients. [Korean. J. Reprod. Med. 2008; 35(1): ] Key Words: Ovarian hyperstimulation syndrome, Arterial thrombosis, Protein S 과배란유도시난소과자극증후군을피하기위한여러가지기술이도입되고있으나여전히중요한합병증으로서중등도난소과자극증후군이 2~ 4%, 중증난소과자극증후군은 0.1~0.5% 에서발생하며, 1 이러한중증난소과자극증후군환자의 128명중한명에서혈전색전증이발생하는것으로알려져있다. 2 발병기전으로는과배란유도에따른고에스트로젠혈증에의한혈액응고인자의변화, 혈관투과성의증가에따른혈액농축및순환혈액의감소등을원인으로추정하고있으나그정확한기전은알려진바가없다. 3 또한 thrombophilia (antiphospholipid antibody syndrome, protein C deficiency, 주관책임자 : 이정호, 우 ) 대구광역시중구동산동 194 번지, 계명대학교동산의료원산부인과학교실 Tel: (053) , Fax: (053) r @dsmc.or.kr * 본논문의초록은대한생식의학회제 53 차추계학술대회에 poster 로발표되었음. protein S deficiency, antithrombin III deficiency, factor V Leiden mutation 등 ) 이나혈전색전증의과거력및가족력이있는경우발병율이증가한다. 4 저자등은 3년간의이차성불임을주소로내원한 33세환자에서시험관아기시술이후중등도의난소과자극증후군을보이면서, hcg 투여 11일째발생한뇌바닥동맥혈전증을간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 이 O 선주소 : 오심과경미한호흡곤란을동반한복부팽만산과력 : 과거력및가족력 : 특이사항없음

대한생식의학회지 Figure 1. MRI reveals acute infarcted lesion at the left pontine and left cerebellar hemisphere due to occlusion of mid basilar artery. 현병력 : 첫아이질식분만후 3년간의이차성불임으로 2006년불임검사위해본원에내원하였다.

2 cc를매일피하주사한후생리주기 3일째부터 Gonal F (Merck Serono, Germany) 300 IU를매일피하주사하여과배란유도를시작하였고우성난포가 18 mm 이상도달하였을때 hcg 10000 IU를근주하였다. hcg 투여 35 시간후 18개의난자를획득하였고, 58시간배양후 4개의배아를이식하고잉여배아는동결보존하였다.

2 대한생식의학회지 Figure 1. MRI reveals acute infarcted lesion at the left pontine and left cerebellar hemisphere due to occlusion of mid basilar artery. 현병력 : 첫아이질식분만후 3년간의이차성불임으로 2006년불임검사위해본원에내원하였다. 정액검사, 호르몬검사, 자궁난관조영술, 자궁내막검사를시행하여황체기부전증외에는이상소견이없었다. 환자는 3차례의배란유도, 3차례의배란유도및인공수정을시행하였으나임신에실패하여시험관아기시술을위한과배란유도를받게되었다. 성선자극호르몬유리호르몬효능제를이용한장기요법으로서, 생리주기 21일째부터 Lucrin (Abbott, USA) 0.2 cc를매일피하주사한후생리주기 3일째부터 Gonal F (Merck Serono, Germany) 300 IU를매일피하주사하여과배란유도를시작하였고우성난포가 18 mm 이상도달하였을때 hcg IU를근주하였다. hcg 투여 35 시간후 18개의난자를획득하였고, 58시간배양후 4개의배아를이식하고잉여배아는동결보존하였다. hcg 투여 8일후오심과경미한호흡곤란을동반한복부팽만으로본원외래를통해입원하였다. 내원당시의식상태는명료하였고신장 162 cm, 체중 52 kg, 혈압 120/70 mmhg, 맥박 78회 / 분, 호흡 21회 / 분, 체온 36.8 이었다. 검사실소견상혈색소 14.1 g/dl, 적혈구용적율 39.9%, 백혈구 19440/mm 3, 혈소판 381,000/mm 3 이었고, 단백질 / 알부민 5.7/3.3 g/ dl, SGOT/SGPT 19/11 IU/L, BUN/Creatinine 15/0.8 mg/dl, Na/K/Cl 137/5.0/105 mmol/l로정상소견을보였으며 PT/PTT 10.6/28.1초로정상이었다. 복부및골반초음파검사상양측의다방성난소낭종및경증의복수가관찰되었다. 입원경과 : 환자는입원당일오심은지속되었으나복수의양이많지않아복수천자는시행하지않았다. 입원 3일후복부팽만을호소하여 2200 cc의복수천자를시행하였다. 입원 4일후오전 7시 30 분경갑작스러운의식소실과양측상하지의경직및운동장애소견을보였다. 당시혈압 110/70 mmhg, 맥박 78회 / 분, 호흡 24회 / 분, 체온 36.8 이였다. 신경학적검사상 Glasgow coma scale 6점으로혼수 (stupor) 상태였으며우측상하지완전마비소견을보였다. 응급으로시행한뇌자기공명영상에서뇌바닥동맥 (basilar a.) 폐쇄소견과뇌간및시상에관류장애소견이보였다 (Figure 1). 검사실소견 : 의식소실후시행한검사실소견은혈색소 15.0 g/dl, 적혈구용적율 43.9%, 백혈구

제35권 제1호, 2008 박준철 임수연 배진곤 김종인 이정호 24960/mm3, 혈소판 419,000/mm3로 혈액농축이 관 activity 21%로 감소되어 있었다. Homocysteine, LE 찰되었고, fibrinogen은 321.5 mg/dl로 정상이나 D- cell, 항인지질항체 및 항카디오리핀항체, lupus anti- dimer 4.

3 제35권 제1호, 2008 박준철 임수연 배진곤 김종인 이정호 24960/mm3, 혈소판 419,000/mm3로 혈액농축이 관 activity 21%로 감소되어 있었다. Homocysteine, LE 찰되었고, fibrinogen은 mg/dl로 정상이나 D- cell, 항인지질항체 및 항카디오리핀항체, lupus anti- dimer 4.7 µg/ml, vwf Ag >200%로 증가되었다. 간기 coagulant, anti-ds DNA, anti-nuclear Ab 등은 모두 음 능 검사 및 신기능 검사는 정상 소견이었다. 혈전 성이었다 (Table 1). 성향에 관한 검사상 protein C Ag 0.2 mg/dl, protein C 치료 및 경과: 의식 소실 2시간 뒤에 동맥혈관 activity 97%로 정상이었으며, protein S Ag 1.26 mg/dl 조영술을 시행하여 뇌바닥동맥의 혈전을 확인하고 로 정상이나 protein S activity 45%, free protein S Urokinase 20만U을 이용하여 혈전 용해술 및 풍선 확장술 시행하여 재관류에 성공하였다 (Figure 2). 경흉부 심초음파와 하지 도플러 검사에서는 혈전 Table 1. Results of thrombophilia study 및 색전증 소견은 없었다. 시술 직후 의식은 완전 Result Normal range 1.26 mg/dl 0.94~2.14 Protein S activity 45% 55~160 Free protein S activity 21% mg/dl 0.17~0.32 론 근주를 중단하였고 소퇴성 출혈이 확인되었다. 97% 55~125 퇴원 당시 우측 안구 운동장애로 인한 복시와 우측 Homocysteine 3.21 umol/l 5~15 안면 및 상지의 감각장애가 남아 있었으나, 3개월 Antiphospholipid IgM 7.2 MPL/ml 12.5 후엔 복시 및 감각장애 모두 회복되었다. Antiphospholipid IgG 1.41 GPL/ml 15 Anticardiolipin IgM 1.7 MPL/ml 10 Anticardiolipin IgG 2.2 GPL/ml 10 Lupus anticoagulant Negative Negative vwf Ag 200% 47~197 Protein S Ag Protein C Ag Protein C activity 히 회복되었고, 우측 상하지 마비는 2일에 걸쳐 서 서히 회복되었다. 시술 7일째 말더듬증이 회복되었 고 시술 9일째 환자는 퇴원하였다. 만약 임신에 성 공할 경우 혈전증의 악화를 우려하여 프로제스테 고 찰 보조생식술 시행 후 혈전색전증의 발생은 매우 드물기는 하나 치명적인 합병증이다. 발병기전으로 과배란 유도에 따른 고에스트로겐 혈증에 의한 혈 Figure 2. Percutaneous transarterial angiography reveals total occlusion of prox. basilar a. Recanalization was seen after thrombolysis and transluminal angioplasty

4 대한생식의학회지 액응고인자의변화, 혈관투과성의증가에따른혈액농축및순환혈액의감소등을원인으로추정하고있으나그정확한기전은알려진바가없다. 3 난소과자극증후군발생시난소크기의증가, 복수, 활동의제한등에따른정맥흐름의장애로혈전이발병할가능성이높아질수있다. 그러나보조생식술후발생한혈전증의상당수가하지정맥이아니라, 상지정맥이나동맥혈전에발생하였으므로혈액응고기전에이상이있을것으로추정하고있다. 보조생식술로인한고에스트로겐혈증에따른혈액응고인자의변화로섬유소원 (fibrinogen) 의증가와비록 PT/PTT에는영향을주지는않지만, vwf 증가, antithrombin III의감소가있다고하였으며, 5 hcg 투여시기에도 fibrinogen의증가와 antithrombin III의감소와함께 blood clot lysis time 역시증가한다고보고하였다. 6 이는임신중혈액응고인자 7, 8, 9, 10, 11과섬유소원이증가되고, protein S와 antithrombin III의감소되는것과동일하다고할수있다. 7,8 그러나보조생식술시행후혈전색전증이발병하는시기는에스트로겐이최고치에이르는시기보다는더늦게발병하므로단순히고에스트로겐혈증때문으로만설명할수는없다. 보조생식술후발생한혈전색전증은 74% 가난소과자극증후군환자에서발병하였으며, 3 중증난소과자극증후군의 128명중한명에서발생하였다. 2 즉혈관투과성의증가로인하여혈관내혈액농축이일어나고혈액의점도가증가함으로써혈전색전증의발병이증가하는유발인자가된다고하였다. 그러나난소과자극증후군시혈전색전증이호르몬변화때문인지혈관손상이나혈액저류에의한것인지는명확하지않다. 또한난소과자극증후군이심하지않은환자에서도혈전색전증이발생할수있는데, 특히 thrombophilia (antiphospholipid antibody syndrome, protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III deficiency, factor V Leiden mutation 등 ) 이나혈전색전증의과거력및가족력이있는경우발병율이증가한다. 4 Fabergues 등 9 은시험관아기시술을시행 하는전환자를대상으로 thrombophilia에관한선별검사를시행하는것은비용대비효과가없는것으로보고하였으며, 중증난소과자극증후군환자에서 thrombophilia 발병율또한높지않다고하였다. 그러나혈전색전증의심각한후유증을고려할때중증난소과자극증후군환자에서는 thrombophilia 에관한검사를시행하는것이바람직하다는주장도있다. 3 본예에서는항지질항체, 항카디오리핀항체, protein C, Homocysteine 등은정상이었으나 protein S activity가감소되어있었다. 최근까지보고된혈전증은정맥에발생한경우가 67~75% 이었고동맥에발생한경우가 25~33% 이었다. 3,4 정맥에발생한경우 60% 가상지나경부정맥이었으며, 4~12% 에서폐색전증과관련이있었다. 동맥혈전증의경우대분분뇌동맥이었으며, 대퇴동맥 (femoral a), 쇄골밑동맥 (subclavian a), 척골동맥 (ulnar a), 심장내혈전등이보고된바있다. 이는임신시혈전증은주로하지정맥에발생하는것과는큰차이를보인다. 10 따라서보조생식술후임신에성공한경우혈전증발병이높지만이는임신자체보다는난소과자극증후군과더관련이있을것으로생각된다. 본예는색도플러검사상하지정맥에혈전은없었으며심장초음파상심장내혈전또한발견할수없었다. 따라서색전증이아니라뇌바닥동맥에직접발생한혈전증으로진단되었다. 정맥에발생한혈전증은주로 hcg 투여 38일뒤에발생하였으며심지어난소과자극증후군이완화된후에도발병하였으나, 동맥혈전증은주로 hcg 투여 14일뒤에발생하여발병시기가더빠른것으로보고되었다. 4 본예에서도 hcg 투여 11 일후에발병하여과거본원에서경험하였던경정맥혈전증환자보다발병시기가빨랐다. 정맥혈전증은폐색전증이나다른말초기관손상이동반되지않는다면비교적예후가좋으나, 동맥색전증의경우주로뇌동맥에발생하여운동장애와같은심각한후유장애를보이며사망한예도보고하고있다. 11 또한쇄골밑동맥에발생하여상완절단술을

5 제 35 권제 1 호, 2008 박준철 임수연 배진곤 김종인 이정호 시행한예도보고되고있다. 1 최근까지국내에서배란유도와관련한뇌경색은모두 5예가보고되었는데, 12~16 이중 2예에서 anticardiolipin antibody 및 protein S 결핍소견을보였고나머지 2예에서도 protein S 결핍소견을보였으며, 모든예가중증난소과자극증후군이후에발생하였다. Stewart 등 4 은난소과자극증후군환자에서예방적헤파린투여를주장하였으나, 아직까지이에대한치료적합의는이루어진바가없다. 그러나혈액농축이심하거나, 혈전증의과거력이있는경우, antithrombin III deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency와같은혈전성향을보이는환자의경우예방적투여가바람직할것이다. 또한탄력붕대및하지운동등을교육하고상지나경부의부종이나동통을호소하는지주의깊게살펴야하겠다. 혈전발생시동맥혈전증의경우는혈전발생으로부터재관류시간이후유장애와밀접한관계가있으므로즉각적인경동맥혈전용해술이유용하며, 정맥에발생한혈전증은헤파린치료를시행하고, 임신에성공한경우에는임신전기간및분만후 6주까지치료를지속하는것이안전하다. 3 Tilney 등 17 은상지혈전증환자의 74% 에서치료 6년뒤에도운동시경련 (cramp), 손시림 (cold hand), 허약 (weakness) 등의증상을호소하는것으로보고하였으나, 본예의경우 3개월후에완전히회복되었다. 혈전색전증의발병을예측할수있는인자에관한연구로서 Kodama 등 18 은백혈구증가증및 a2 plasmin inhibitor 감소, D-dimer 증가와같은섬유소용해능의변화가혈전색전증이곧발병할것을시사한다고하였다. 또한혈액농축으로인하여혈소판응집이증가하여 vwf가증가할수있으므로, 배아이식후황체기동안 vwf associated Ag이지속적으로증가되어있는환자에서난소과자극증후군의발병가능성이높으며, 따라서 vwf Ag의측정이난소과자극증후군및혈전색전증의발병을예측하는데도움이된다고하였다. 19 본예에서도 vwf Ag의상승이있었다. 따라서난소과자극증후군발생시혈전색전증의과거력이나가족력이있는경우, 중증난소과자극증후군환자의경우만이라도혈전성향증에대한선별검사특히 Protein S 결핍검사를시행하여예방적헤파린투여를고려하는것이바람직할것으로사료된다. 또한본예와같이혈액농축이없는중등도난소과자극증후군환자에서도혈전증이발병할수있으므로이를예측할수있는생화학적지표에관한연구가필요할것으로사료된다. 저자등은 3년간의이차성불임을주소로내원한 33세환자에서시험관아기시술시 hcg 투여 11일째에발생한뇌바닥동맥혈전증을간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Mancini A, Milardi D, Dipietro ML, Giacchi E, Spagnolo AG, DiDonna V, et al. A case of forearm amputation after ovarian stimulation for in vitro fertilization-embryo transfer. 2001; 76: Delvigne A, Demoulin A, Smitz J, Donnez J, Koninckx P, Dhount M, et al. The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro-fertilization: a Belgian multicentric study. Hum Reprod 1993; 8: Rao AK, Chitkara U, Milki AA. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod 2005; 20: Stewart JA, Hamilton PJ, Murdoch AP. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques. Hum Reprod 1997; 12: Kim HC, Kemmann E, Shelden R, Saidi P. Response of blood coagulation parameters to elevated endogenous 17β-estradiol levels induced by human menopausal gonadotrophins. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: Aune B, Hoie KE, Oian P, Holst N, Osterud B. Does ovarian stimulation for in vitro fertilization induce a hypercoagulable state? Hum Reprod 1991; 6: Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1986; 68: Wright JG, Cooper P, Astedt B, Lecander I, Wilde JT, Preston

6 대한생식의학회지 FE, et al. Fibrinolysis during normal human pregnancy: complex inter-relationships between plasma levels of tissue plasminogen activator and inhibitors and the euglobulin clot lysis time. Br J Haemtol 1988; 69: Fabergues F, Tassies D, Reverter JC, Carmona F, Ordinas A, Balasch J. Prevalence of thrombophilia in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome and cost-effectiveness of screening. Fertil Steril 2004; 81: Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005; 365: Mozes M, Bogokowsky H, Antebi E, Lunenfeld B, Rabau E, Serr DM, et al. Thromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins. Lancet 1965; ii: 심종옥, 구자남, 기숙현, 서창석, 김석현, 문신용등. 중증난소과자극증후군환자에서발생한뇌혈관혈전색전증 1예. 대한산부회지 1995; 38: 김명옥, 정한영, 김창환, 김승열. 배란유도제투여후난소과자극증후군으로인해발생한뇌경색 1례. 대한재활의학회지 2002; 26: Koo EJ, Rha JH, Lee BI, Kim MO, Ha CK. A case of cerebral infarct in combined antiphospholipid antibody and ovarian hyperstimulation syndrome. J Korean Med Sci 2002; 17: 손성일, 한문구, 오건세, 강봉구, 박상원, 조용원등. 난소과자극증후군과연관되어발생한뇌경색 1례. 대한뇌졸중학회지 2003; 5: 손유동, 임경수, 김우주, 안지윤, 오범진, 김원. 좌측편마비를주소로내원한난소과자극증후군 1례. 대한응급의학회지 2005; 16: Tilney NL, Griffiths HJG, Edwards EA. Natural history of major venous thrombosis of the upper extremity. Arch Surg 1970; 101: Kodama H, Fakuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T. Characteristics of blood hemostatic markers in a patient with ovarian hyperstimulation syndrome who actually developed thromboembolism. Fertil Steril 1995; 64: Todorow S, Schricker ST, Siebzenruebl ER, Neidhardt B, Wildt L, Lang N. Von Willebrand factor: an endothelial marker to monitor in vitro fertilization patients with ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1993; 8: = 국문초록 = 보조생식술시행후혈전색전증의발생은매우드물기는하나치명적인합병증이다. 과배란유도시중증난소과자극증후군은 0.1~0.5% 에서발생하며, 중증난소과자극증후군환자의 128명중한명에서혈전색전증이발생하는것으로알려져있다. 발병기전으로는과배란유도에따른고에스트로젠혈증에의한혈액응고인자의변화, 혈관투과성의증가에따른혈액농축및순환혈액의감소등을원인으로추정하고있으나그정확한기전은알려진바가없다. 또한 thrombophilia나, 혈전색전증의과거력및가족력이있는경우발병율이증가한다. 혈전증의발생부위는정맥이 67% 이나, 33% 는동맥에발병하며주로뇌동맥에발생된다고보고되었다. 본예는 3년간의이차성불임을주소로내원하여시험관아기시술을시행하였으며 hcg 투여 8일후난소과자극증후군이중등도로발생하였다. hcg 투여후 11일째갑작스런의식소실및우측상지의운동장애가발생하여시행한 MRI상뇌바닥동맥 (basilar a.) 혈전증으로진단되었으며, 혈관내혈전용해술및풍선확장술시행후재관류에성공하였다. 시술 2일후의식및운동장애는완전히회복되었으며시술 7일후말더듬증역시회복되어후유장애없이건강한상태이다. Thrombophilic study상 Protein S 결핍소견을보였고, 또한 vwf-associated Ag. 이증가된양상을보였다. 지금까지국내에서난소과자극증후군이후에발생한뇌경색은 5예가보고되었으며, 이중 4예에서 protein S deficiency 소견을보였으므로선별검사로유용할것으로사료된다. 저자등은 3년간의이차성불임을주소로내원한 33세환자에서시험관아기시술시 hcg 투여 11일째에발생한뇌바닥동맥혈전증을간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 과배란유도, 동맥혈전증, 단백S결핍증

Case Reports Korean Circulation J 2000;30 7 : 관상동맥조영술후폐동맥혈전증으로발현된 S 단백단독결핍증 1 례 유병현 김용주 박원석 김명숙 박현옥 진승원전두수 김종진 박준철 김재형 홍순조 최규보 A Case of Isolat

Case Reports Korean Circulation J 2000;307:876-880 관상동맥조영술후폐동맥혈전증으로발현된 S 단백단독결핍증 1 례 유병현 김용주 박원석 김명숙 박현옥 진승원전두수 김종진 박준철 김재형 홍순조 최규보 A Case of Isolated Protein S Deficiency, Complicated by Acute Pulmonary