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윤아 흥
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1 2002 년도대한웨담도연구회학술대회口 LECTURE 口 유전자와춰 l 장염 서울대학교의과대학내과학교실 그... - 도 a c::> 범 -0,; u 쐐씨修 t1 ψ( 만성춰 l 장염의유전적소인은 1952 년 Comfort 와 Steinberg 에의해처음알려졌다 1996 년 cationic trypsinogen gene (protease, serine 1; PRSS1) 돌연변이가유전성쉐장염을일으키는것이 혀짐으로서만성춰 l 장염에대한새로운인식이 나타나게되었다 밝 특발성만성춰 l 장염환자에서잦 은 cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CFfR) 돌연변이와 serine protease 떠디 b itor, Kazal type 1 (SPINK 1) 돌연변이의 4 이 확인은 질환에서유전적돌연변이의중요성을부각 시켰다이발견들은춰 l 장염의분자적기전에대 한개념을주지시켰을뿐만아니라강력한진단 적도구로의가능성을제공하였다. 앞으로쉐장질환을판정하는데분자및유전 적분석이중요해질이유는다음의몇가지로 생각해볼수있겠다 첫째, 내 l 장염관련유전자에서핵심돌연변이 의 확인은쉐장염발생위험성에대해중요한 정보를제공할것이다. 뤘돌연변이의발견은쉐장질환의조기진단 에도움을줄것이다. / 셋째,) 돌연변이의확인은춰 l 장염의원인규명 과 합리적분류를가능하게할것이다. 넷째, 춰 l 장장애의분자적분류는질환의진행과 예후양상을명확히하는데도움을줄것이다. 다섯째, 어떤특정한돌연변이의확인은우리 가유전 - 환경상호반응을이해하는데도움을줄 것이다. 여섯째, 유전자결손의기능적결과에대한지 식은새로운치료방법개발에도움을줄것이다 마지막으로유전자돌연변이의확인은이미많은환자들에서왜그들이춰l장염에걸렸는지에대한답을주고가족계획및다른생활양식의결정에도움을주고있다. 우성상염색체성장애 (Autosomal Dominant Disorders) 1. Cationic trypsinogen 유전자돌연변이 Cationic trypsinogen ( 단일유전자명 protease, serine 1; PRSS 1) 은춰l 장선방세포에서가장풍부하게생성되는분자이다이것은음식물의단백질을가수분해하는데핵심역할을하고또한다른모든효소를활성화하는데중요한역할을한다. trypsinogen의웨장내에서의조기활성화와이에의한다른효소의활성화는춰l 장의자가소화를유발하고결국이과정이급성쉐장염발생의요체로이해되고있다. 유전성춰l장염에서처럼급성쉐장염의반복적인발생이결국은만성춰I장염으로진행하게된다. Cationic trypsinogen 유전자의 codon 29 (exon 2) 와 122 (exon 3) 에서돌연변이가우성상염색체성형의유전성쉐장염을일으킨다 2, 7 Codon 122 돌연변이는항상 R122H치환 ( 구명칭 R117H) 에의하고이는 tηpsin side chain에서 fail-safe trypsmogen 가수분해장소를제거하게된다. 이곳의제거는 gain-of-function 돌연변이를초래하게되는데왜냐하면조기활성화된 trypsin이자가융해 에의해비활성화될수있기때문이다 2,7, 8 N29I 돌연변이 ( 구명칭 : N2II) 는 R122H 돌연변이증후 25

2 년도대한혜담도연구회학술대회 와같은임상양상을초래하나 gain of function을유발하는분자기전에대해서는논란이있다 7,9 다른댈빈번한돌연변이가 codon 29와 122에서확인되었다 10 흔한 N291와 R122H 돌연변이가북미, 유럽, 일본및일부다른지역에서보고되었다. 이 cationic trypsinogen 돌연변이의빈도는종족에따라상당허차이가있는데즉특발성만성쉐장엽이의심되는환자에서지역에따라 0-19% 의빈도로보고되고있다 11, 12 일부환자에서 A16V,13 D22G,14 K23R 15 아미노산치환의결과로 cationic trypsinogen exon 2의 codon 16, 22와 23에서돌연변이가나타났다. D22G 와 K23R 돌연변이는 gain-of-function 돌연변이에의해 trypsinogen에서 trypsin으로의활성을촉진하는것같다 14 이것들은 codon 29와 122 돌연변이에서의우성상염색체성춰l장염에서처럼높은투과성을보이는것같지않다. 실제로현재까지전세계적으로 D22G 돌연변이와관련된 2 예의만성춰l장염과 K23R 돌연변이와관련된 1 예혹은 2예의만성춰l장염이확인되었다활성화촉진돌연변이를가진환자에서춰l장염의빈도가낮은이유는아주효과적인 fail-safe R122 자가융해기전이잘보존되어있기때문이라고생각된다. A16V 돌연변이에서춰l 장염유발기전은잘알려져있지않다그러나 A16V 돌연변이와관련된 12예이상의만성쉐장염이보고되고있 다 13, 16 1) Cationtic trypsinogen 돌연변이에대한유전적검사 Cationtic trypsinogen 돌연변이검사의이유는여러가지이나 (Table 1) 일반적으로엄상적 S로의심되는경우확인을위한것, 환자의이해를돕거나상태를확인하기위하여또개개인의춰l 장염에대한위험도 ( 궁극적으로는쉐장암에대한것 ) 를확인함으로서이들에게서쉐장질환의위험성을최소화하게하는여러가지생활양식등에대해도움을주는데있다. 유전적원인의가장강력한예후인자는전형적가족력과질환의조기시작이다. 일반적으로 R122H 또는 N291 돌연변이를가진개인의 80% 에서적어도한번이상의급성혜장엽이발생한 다 (80% 질환투과도 1 7, 1 8 ). R122H 나 N291 돌연변이 를가진사람중임상적 로침범된경우의약 반에서증상이있는만성춰 l 장엽으로진행한다 14,19 뿐만아니라유전성춰 l 장염환자는춰 l 장암의발 생위험성이높다 20 또한돌연변이양성인사람 의자손의 50% 에서이돌연변이가유전된다. 열성상염색체성 / 수정유전자 1. CFTR 돌연변이 낭종성섬유증은 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) 돌연변이에의한열 성상염색체성장애이다 2 1 임상양상은땅에서의비 정상적염소농도, 신생아고트립시노겐혈증, 임상 적 만성춰 l 장염을동반한쉐가성낭과섬유증 ( 즉 낭종성섬유증 ) 그리고진행성폐질환이다. 낭성섬 유증환자중 66% 에서비록약 900 개의다른돌 연변이가보고되고있지만 phenylalanine-coding codon 508 (Lò. F 508) 의 3-base pair 결손을가지고 있다 22 대부분의 CFTR 돌연변이는확인또는 추정되는분자양상에따라 5 개의증증도로분류 된다 2 3 쉐장부전증을가진전형적인냥종성섬유 증환자는대개 2 개의심한돌연변이 ( 즉 class 1, 11, 또는 I1I) 를갖는반면춰 l 장부전이없는낭종 성섬유증환자는적어도하나의 mild allele"( 즉 classiv 또는 V) 23 을갖는다 년두곳에서 특발성만성쉐장엽과여러가지 CFTR 돌연변이사 이에의미있는관계가있는것을보고하였다 3,24 Table 1. 유전성혜장염에대한유전적검사의적용 To distinguish a herditary form of pancreatitis from other causes To validate patient s symptoms To expedite diagnosis in children and reduce medical evaluations To ascertain risk in other relatives To practice preventive medicine: changing Jifestyle to reduce risk for future pancreatic disease

윤용범 유전자와쉐장염 27 실제로몇개의경한 pancreas-sufficient" 돌연변 이 ( 즉 CFfR R117H 와 intron 8 5T a l1 ele" - 이는 exon 9 발현의 80% 감소를초래 25, 26) 가낭종성섬 유증의다른임상상인선천성양측성무정관증 25,2 7 (congenital bilateral absence of the vas

3 윤용범 유전자와쉐장염 27 실제로몇개의경한 pancreas-sufficient" 돌연변 이 ( 즉 CFfR R117H 와 intron 8 5T a l1 ele" - 이는 exon 9 발현의 80% 감소를초래 25, 26) 가낭종성섬 유증의다른임상상인선천성양측성무정관증 25,2 7 (congenital bilateral absence of the vas deferens: CBAVD) 과마찬가지로특발성만성쉐장염과관 련되어있는것같다. 다른경한 CFfR 돌연변이 ( 예 L997F 씌역시신생아고트립신혈증과 / 또는 특발성만성웨장염과관련될수있다. 그러나폐 질환이나땅에서의비정상적염소와는동반되지 않는다. 초기의보고는특발성만성춰 l 장엽이 CFTR 의단일대립유전자돌연변이와의관련성을시 사하였으나요즈음의연구에의하면만성춰 l 장염 환자에서실제로 CFfR 의 복합적이형돌연변이 (compound heterozygous mutation) 와경한낭종성섬유 증을보이는것같다. 비정상적 왜냐하면이들환자에서 CFfR 기능과관련된비정상의 nasal bioelectrical 반응을보이기때문이다 29 특발성만성웨장염환자의 그러므로 일부에서는낭종성섬유 증의다른양상없이 CFfR 돌연변이변화를갖 는다. 1) CFTR 톨연변이에대한유전적검사 : CFfR 은 1480 개의아미노산을갖는큰분자로서 24 exon 에 4400 개이상의 nucleotide 로 code 되어있다 30 쉐장 엽발생은 CFTR 기능상실과관련이있는것같으 며많은돌연변이결합이고려되어야한다 CFfR 돌연변이는흔하여한개의다형성 (polymorphism) 의확인으로이것이쉐장염의원인이라고하기가 어렵다. 또한증상이없는사람에서 CFfR 다형성 의확인이그가춰 l 장염의고위험도군에있다는것 을뜻하는것은아니다 Cohn 29 등은 CFfR 검사는 전형적낭종성섬유중의조기증상으로춰l 장엽이 나타난환자나젊은춰l 장염환자에서땅에서의염 소농도가의심되는수치를보이는경우고려할수 있다고주장한다. 향후지속적인연구에의해춰 l 장질환에서 CFTR 돌연변이의역할이명확해지 고이에대한검사지침이더확실해질것을기대 한다. SPINKl (PSTI) 돌연변이 Pancreatic secretory tηpsin inhibitor (PSTI, 단일 유전자명 serine protease inhibitor, Kazal type 1: SPINK1) 는 56 개의아미노산 peptide 로서작용부 위를물리적으로차단함으로서 trypsin 을특이적 으로억제한다. SPINKl 은 trypsinogen 과함께춰 l 장선방세포에서합성되어 zymogen 과립에 trypsm 과같이위치하게된다. 이 SPINKl 이선방세포에 서조기활성화된 trypsinogen 에대한 1 차방어선 로작용한다 2, 4, 6, 찌그러나 SPINKl 과 trypsinogen 사이에 1 : 5 의화학량론적불균형때문에 SPINKl 은잠재적 trypsin 의 수있다. 20% 정도만억제할 Gain-of-function trypsin 돌연변이가급, 장염을일 키기때문에 tηpsin 만성쉐 억제기능의소설 이비슷한효과를일으킬것이라는가설이제기 되었다 년도에만성쉐장염에서 SPINKl 돌 연변이의역할이알려졌다 4,31 SPINK 1 N34S 와 P55S 돌연변이가비교적흔하여대립유전자검사 의 다 4,31 1% 정도, 즉일반인의 2% 정도에서나타난 따라서 SPINKl 돌연변이가우성상염색체 성유전양상에서유전성춰 l 장엽의원인으로충분 하지는않다. 그러나특발성만성쉐장염환자에서 SPINKl 돌연변이의빈도가상당히증가되어있 는것은 (α23-2 장5%)31, 32 련이있다는것을명확히해준다고할수있다. 흥미롭게도만성혜장염은이형접합성, 복합적이 형접합성또는동형접합성유전자형에서일어나 며춰 l 장염의위중정도나질환시작연령은각유 전자형에서비슷하다. 또한 SPINKl N34S 와 P55S 돌연변이가일반인에서흔하고 (-2%) 특발성만 성쉐장염은드물기때문에무증상 SPINKl 돌연 변이보유자가만성쉐장염으로발전하는빈도는 낮다 ( - 1 %) 그러므로이질환의기전은단순한 열성상염색체성보다더복잡하다. SPINKl 돌연변이는쉐장염발생의역치를낮 추고다른유전적과 / 또는환경적요인에의해발

4 년도대한혜담도연구회학술대회 생된쉐장염의위중도를악화시키는등질환수정자 (disease modifier) 로작용하는것같다 1. SPINKl 돌연변이에대한유전적검사조기에만성쉐장염을보이는환자에서 SPINKl 돌연변이검사는관련된환자에서쉐장엽의유발원인에대해중요한정보를제공할수있다. 그러나이형접합성 SPINKl 돌연변이만있는환자의 1% 미만에서춰l장염이발생하기때문에전증상기 (presymptomatic) 에검사를할필요는없다 SPINKl 돌연변이에의한경우특발성만성쉐장염보다증상시작이이른연령에나타나기때문에 20세이후에혜장염이발생된환자에서양성으로나올경우는거의없다. a l-antitrypsin 유전자다형성증상이있는환자에서 SPINKl 유전자돌연변이검사는 cationic trypsinogen 유전자돌연변이검사와마찬가지로유익할수있다. 만성혜장염과관련된 a I-arttitrypsin 결핍증이 1970년대에두곳에서보고되었다 33,34 그러나이것은알코올환자등독자적인환자군에서확인되지않았고 alantitrypsin를저하시킬수있는흉연등이배제되지않았다. 즉특히특발성만성웨장염등다른곳에서의추가적인확인이필요하다. 었다. 하나는석회화이고다른하나는단백결석증이다. 이들소견의결과는보다명확한설명이필요한상태이다. 유전성춰l장염표현형과염색체 7q사이의결합이확립되었다. 임상소견 : 증상은어느연령에서나시작될수있드나대부분소아기에첫증상이나타난다. 그외에증상, 징후, 병발증등이유전성춰l 장염과비유전성혜장염사이에다른것이없다. 그러나젊은유전성춰l 장염환자와특발성쉐장영환자를비교해보면유전형이훨신심한경과를보이는것같다. 즉합병증의빈도가훨씬많고와과적처치가필요한경우도더많다. 진단 : 유전성춰l 장염의진단은만성춰l 장염에서의진단법과다른것이없다. 한때아미노산뇨 (cystine, argi띠ne, lysine) 가유전성혜장염에특이적이라고했으나확인되지않았다. 치료 : 만성상태의유전성쉐장엽의급성기에대한치료는다른원인에의한급성춰l장염의치료와다르지않다. 예후 : 심각한합병증으로복강내종양의발생이보고되고있다. Kattwinkel 등은 21 가계의 54 예의유전성쉐장염에서 8예 (15%) 의웨장암과 5 예 (9%) 의다른복부종양을보고하였다참고문헌 l 유전성훼장염 35 정의 : 유전성쉐장염은혈연관계를가진가족중에서 2대또는그이상의대에서반복적인춰l 장염이나타나는것을말한다이것은완전투과성의다양한표현도를가진우성상염색체성으로유전된다 1952년 Comfort와 Steinberg에의해보고된이래전세계적으로 207~ 국의 95혈연관계에서 400 명이상의환자가보고되었다. 정확한발생빈도는알려져있지않으나각각다른 3개의보고에의하면 0.6, 0.9 및 1. 5 의빈도를보이고있다뱅려. 최근 2가지형의유전성춰l장염이기술되 1. Comfort M, Steinberg A: Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing pancreatitis. Gastroenterology 1952; 21 : Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al: Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the catioiúc trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14: , Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al: MutationS'-of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: Pfützer RH, Barmada MM, Brunskil APJ, et al: SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in farnilial and idiopatlúc chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000; 119: Etemad B, Whitcomb DC: Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification and new genetic developments.

윤용범유전자와춰 l 장영 29 Gastroenterology 2001; 120: 682-707. 6. Rinderknecht H: Pancreatic secretory enzymes. In: Go VLW, DiMagno EP, Gardner JD, Lebenthal E, Reber HA, Scheele GA, eds.

5 윤용범유전자와춰 l 장영 29 Gastroenterology 2001; 120: Rinderknecht H: Pancreatic secretory enzymes. In: Go VLW, DiMagno EP, Gardner JD, Lebenthal E, Reber HA, Scheele GA, eds. πle pancreas: biology, pathobioligy, and disease. 2nd ed. New York: Raven, 1993: Whitcomb DC: Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis. Gut 1999; 45: Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L: Two mutatmos m rat σypsin confer resistance against autolysis. Biochem Biophys Res Commun 1998; 243: Sahin-Toth M: Hereditary pancreatitis-associated mutation asn (21) i1e stabilizes rat trypsinogen in vitro. J Biol Chem 1999; 274: Howes N, Rutherford S, 0 Donnell M, et al: A new p이ymorphism for the R117H mutation in hereditary pancreatitis. Gut 2001 (in press) 11. Teich N, Ockenga J, Manns MP, Mössner J, Keim V Evidence for further mutations of the cationic πypsinogen in hereditary pancreatitis (abstr). Digestion 1999; 60: Cohn JA, Bornstein JD, Jowell PJ, et al : Molecular pathogenesis of chronic pancreatitis associated with abnormal CFTR genotypes [abstr). Gastroenterology 2000; 118: A Witt H, Luck W, Becker M: A signal peptide c1eavage site mutation in the cationic trypsinogen gene is strongly associated with chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999; 117: Teich N, Ockenga J, Hoffmeister A, Manns M, Mössner J, Keim V: Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mutation that facilitates trypsin activation. Gastroenterology 2α)(); 119: Ferec C, Raguenes 0, Salomon R, et al: Mutations in the cationic trypsinogen gene and evidence for genetic heterogeneity in hereditary pancreatitis. J Med Genet 1999; 36: Chen JM, Raguen 않 0, Ferec C, Deprez PH, Verellen Dumoulin C, Andriulli A: The A16V signal peptide c1eavages site mutation in the cationic trypsinogen gene and chronic pancreatitis [letter;comment). Gastroenter 이 ogy 1999; 117: Whitcomb DC, Ulrich CD II. Hereditary pancreatitis: new insights, new directions. Baillieres Clin Gastroenterol 1999; 13: Sosse 띠 leimer MJ, Aston CE, Preston RA, et al: Clinical characteristics of hereditary pancreatitis in a large family based on high-risk haplotype. Am J Gastroenterol 1997; 92: Paolini 0, Hastier P, Buckley M, et al The natural history of hereditary chro 띠 c pancreatitis a study of 12 cases compared to chronic alcoholic pancreatitis. Pancreas 1998; 17: Lowenfels A, Maisonneuve P, Dimagno E, et al : Hereditary pancreatitis and the 디 sk of pancreatic cancer J Natl Cancer Inst 1997; 89: Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al : Identification of the cystic fibrosis gene: c10ning and characterization of complementary DNA. Science 1998; 245: Durie PR: Pancreatitis and mutations of the cystic fibrosis gene [editorial; comment]. N Engl J Med 1998; 339: Durie PR: Pancreatic 잃 pects of cystic fibrosis and other inherited causes of pancreatic dysfunction. Med Clin North Am 2000; 84: Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS: Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. N Engl Med 1998; 339: Chillion M, Casals T, Mercier B, et al: Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med 1995; 332: Strong TV, Wilkinson DJ, Mansoura MK, et al: Expr 않 sion of an abundant altematively spliced form of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene is not associated with a campactivated c\ùoride conductance. Hum Mol Genet 1993; 2: Costes B, Girodon E, Ghanem N, et al: Frequent occurrence of the CFTR intron 8 (TG) n 5T allele in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Eur J Hum Genet 1995; 3: Gomez Lira M, Benetazzo MG, Marzari MG, et al: High fequency of cystic fibrosis transmembrane regulator mutation L997F in patients with recurrent idiopathic pancreatitis and in newborns with hypertηpsinemia. Am J Hum Genet 2α)() ; 66: Cohn JA, Bronstein JD, Jowell PS: Cystic fibrosis mutations and genetic predisposition to idiopathic chronic pancreatitis. Med Clin North Am 2000; 84: Rinderknecht H, Adham NF, Renner IG, Carmack C: A possible zymogen self-destruct mechanism preventing pancreatic autodigestion. Int J Pancreat 이

6 년도대한쉐담도연구회학술대회 1988; 3: Chen 1M, Mercier B, Audrezet MP, Ferec C: Mutational analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PST1) gene in hereditary and sporadic chro 퍼 c pancreatitis. 1 Med Oenet 2α)(); 37: Witt H, Luck W, Hennies HC, et al: Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Oenet 2000; 25: Mihas AA, Hirschowitz B1: Alpha-l-antitrypsin and chronic pancreatitis. Lancet 1976; 2: Novis BH, Young 00, Bank S, Marks 1N: Chronic pancreatitis and a lpha-1-antitηpsin. Lancet 1975; 윤용범 유전성혜장질환, 1n: 서울대학교병원소화기내과학교실편, 소화기질환의최신지견. Vo ι 1-6.

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean