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1 제 14 차간담췌외과연수강좌 Autoimmune Pancreatitis: Consensus Guideline in Diagnosis and Treatment 서울대학교의과대학내과학교실 류지곤 서 론 자가면역췌장염 (autoimmune pancreatitis, AIP) 은일반적인췌장염과달리복통은경미하며주로폐쇄성황달이주증상이며, 당뇨병이흔히동반되고췌장외장기를잘침범하는특징적인임상양상을보이는질환으로과거에는췌장암으로오인하여수술을하는경우가흔했다. 또한특징적인조직학적, 영상학적소견을보이며스테로이드치료에매우잘반응한다. 췌장에섬유화염증을일으킬뿐아니라, 전신을침범하여담관, 침샘, 후복막, 임파선, 갑상선, 신장, 폐, 간등에도섬유화염증을유발할수있는데면역글로불린인 IgG4가중요한역할을하는것으로밝혀지면서자가면역췌장염을 IgG4 associated systemic disease의한종류로보기도한다. 우리나라에서는 2002년처음으로자가면역성췌장염환자가보고된이래, 최근까지환자수가증가하는추세에있으며다기관연구를통해조사한바에의하면자가면역성췌장염은만성췌장염환자중 2% 를차지하였다. 1 일본과이탈리아의경우 4.6%, 6.0% 로각각보고한바있다. 2 일본의다기관연구에의하면 2002년 10만명당 0.82명의유병률을보고하였고, 3 이후 2007년조사에서는총 3,000명의환자가있을것으로추정하고있다 년처음으로자가면역성췌장염의진단기준이일본에서보고되었고, 5 이후 2006년서울아산병원의 Kim 진단기준, 6 개정된일본진단기준, 7 미국 Mayo 병원의 HISORt 진단기준, 8 미국 MGH 병원의진단기준이 9 발표되었다. 이후 2007년에는대한췌담도학회에서한국진단기준을제정하였고, 년에는한국과일본이공동으로아시아진단기준을발표하였고, 년미국 Mayo 병원에서개정된 HISORt 진단기준을발표하였다. 12 이와같이통일된진단기준이없고다양한이유는아직까지자가면역췌장염에대한정의, 원인, 병인, 장기적예후에관해정확히밝혀지지않았기때문이다. 반면치료에대해서는스테로이드에잘반응한다는사실에는이견이없으며일반적으로일본의가이드라인에따르고있다. 임상적으로자 114

2 류지곤 :Autoimmune Pancreatitis: Consensus Guideline in Diagnosis and Treatment 115 Table 1. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis (2006 revised proposal) by Japan pancreas society. 가면역췌장염이중요한이유는종종췌장암으로오인되어불필요한수술을받는경우가있으므로진단기준을잘이해하는것이필요하다. 본 론 1. 일본췌장학회진단기준 2002년일본에서처음으로자가면역성췌장염의진단기준을발표하였는데이는영상학적소견, 혈청학적소견및조직병리학적소견등의세요소로구성되어있다. 이후 2006년일부수정하여개정된진단기준을제시하였다 (Table 1). 7 즉방사선학적소견에서췌장의미만성팽창뿐만아니라국소성팽창을추가하였고, 췌관의협착에서도 3분의 1이상의췌관협착동반이라는길이제한을삭제하여미만성자가면역성췌장염뿐만아니라국소성병변도포함시켰다. 혈청학적기준에서는 IgG4의측정이추가되었다. 그리고각각의진단기준에관한자세한설명및구체적수치들을별도로자세히제시하였다 (Table 2). 일본의진단기준은자가면역성췌장염의임상적특징을반영한최소한의진단기준이며, 췌담도계의악성종양으로의오진을피하는것에주목적을두었으며악성종양을배제할것을강조하고있다. 그러므로비전형적인영상소견을갖고있으며, 자가면역성췌장염이의심되는환자의진단에는예민도가매우떨어지는문제점이있다. 2. HISORt 진단기준 미국의 Mayo 병원에서자가면역췌장염의병리학적기준에맞는 29명의환자를후향적으로분석하여, 2006년 HISORt 진단기준을발표하였다. 8 이진단기준은조직병리학적 (Histology), 영상학적 (Imaging), 혈청학적 (Serology), 타장기의침범유무 (Other organ involvement), 스테로이

3 116 제 14 차간담췌외과연수강좌 Table 2. Description note for diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis (2006 revised proposal) by Japan pancreas society. 드치료에대한반응성 (Responsiveness to steroid) 등다섯가지로구성되어있고그머리글자를따서 HISORt 진단기준으로명명하였다. 이후자가면역췌장염환자 48명과췌장암환자 100명을자료를비교분석하여췌장암과의감별진단의정확도를높이고자 2009년개정된 HISORt 진단기준을발표하였다. 12 개정된진단기준에서는각각의다섯가지항목에서자가면역췌장염에부합되는진단기준을갖는 1군과 (highly suggestive/diagnostic) 자가면역췌장염의가능성이있는진단기준을갖는 2군 (intermediate/supportive), 췌장암에부합되는진단기준을갖는 3군등 3가지로분류하였다 (Table 3). 영상학적소견이필수적인일본진단기준과는달리

4 류지곤 :Autoimmune Pancreatitis: Consensus Guideline in Diagnosis and Treatment 117 Table 3. Revised HISORt criteria by Mayo Clinic: definition. 조직학적소견이 gold standard이므로, 특징적인조직병리학적소견만있으면진단이가능하다. 조직병리학적소견에서일본에서인정되는기준인 lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis 뿐만아니라 2형자가면역췌장염으로불리는 granulocyte epithelial lesion을특징으로하는 idiopathic duct centric pancreatitis까지도자가면역췌장염에포함시켰다. 영상학적진단기준에서미만형의경우는일본의진단기준과유사하지만췌장암의전형적인소견인 3군을 (I3, 저음영종괴, 췌관확장, 췌관 cutoff, 췌실질위축 ) 제외한기타비특이적소견도포함시킴으로써매우넓은범위의진단기준을포함하여진단의예민도를높이고자하였다. 혈청학적진단기준에서는 IgG4만을포함하고있으며췌장암과의감별을위하여 2배이상의상승만을 1군진단기준으로하였다 (S1). 타장기의침범은담도계, 침샘침범의조직학적소견이있는경우만 1군진단기준으로하였고 (O1), 눈물샘, 종격동림프절, 후복막섬유증, 신장등장기침범의영상학적소견만있을때를 2군진단기준으로하였다 (O2). 이러한기준을바탕으로 3가지방법으로

5 118 제 14 차간담췌외과연수강좌 Table 4. Diagnosis of AIP based on revised HISORt criteria. 진단이가능하도록설정하였다 (Table 4). 즉 Group A는특징적인조직병리학적소견만으로 (H1), Group B는전형적인영상학적소견이있으면서 (I1) 혈청학적소견 (IgG4 증가로 S1/S2) 또는타장기침범 (O1/O2) 또는조직학적소견 (H2) 가있을때로일본진단기준과유사하다. Group C는비전형적인영상학적소견이있으면서 (I2/I3), IgG4 증가 (S1) 또는타기관침범 (O1) 이있을때아니면 2가지이상의 2군 (intermediate/supportive) 진단기준이 (S2, O2, H2) 있을때스테로이드를투여할수있고반응성이있을때진단이가능하다. 3. 한국진단기준 2007년대한췌담도학회에서다기관연구를통해전국의자가면역성췌장염환자를수집하였고, 이를분석하여 Korean diagnostic criteria를제정하여발표했다 년발표된아산병원 Kim 진단기준을근간으로하였으므로방사선학적, 혈청학적, 조직병리학적기준및스테로이드반응성등 4가지요소로구성되어있고방사선학적소견과다른한가지기준을만족하면진단할수있다 (Table 5). 다양한영상학적소견을반영하고자하였고, 췌장의비수술적조직학적진단의어려움을감안하여췌장외타장기의조직학적소견도포함시켰다. 일본기준과마찬가지로영상학적진단이필수적인데췌관협착의진단을위해 ERCP뿐만아니라, MRCP로

6 류지곤 :Autoimmune Pancreatitis: Consensus Guideline in Diagnosis and Treatment 119 도진단이가능하도록하였다. 또한전형적인조직학적소견이있음에도불구하고비전형적인영상소견때문에진단에서제외되는오류를방지하기위해전형적인조직학적소견만갖는경우를 probable diagnosis로잠정적으로따로분류하였다. 또한자가면역성췌장염이 IgG4와연관된전신적질환이라는병태생리를반영해서, 비전형적인영상소견에도불구하고췌장외타기관침범소견만갖는경우를역시 probable diagnosis로잠정적으로따로분류하였다. 4. 아시아진단기준 일본췌장학회와대한췌담도학회는 2007년 1월, 8월, 2008년 1월 3차례에걸쳐한일자가면역췌장염심포지엄을갖고아시아진단기준을만들어발표하였다 (Table 6). 11 영상학적, 혈청학적, 조직병리학적기준 3가지로구성된것은일본진단기준과거의유사하고영상학적기준과나머지 1개의기준만만족하면진단할수있다. 그리고수술을시행한환자에서전형적인조직학병리학적소견을보일때도진단이가능하도록하였으며영상학적기준만있는환자에서췌장암을배제하는적극적인검사를시행한후음성이면조심스럽게스테로이드치료를 Table 5. Korean diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis by Korean society of pancreatobiliary diseases.

7 120 제 14 차간담췌외과연수강좌 Table 6. Asian diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis by Korea and Japan. 할수있고반응이있으면진단할수있는항목을추가했다. 5. 치료 스테로이드가자가면역췌장염치료의근간이라는사실은모두인정하고있고초기사용량은 mg으로 0.6 mg/kg가일반적으로추천된다 주를투여하고영상학적방사선학적추적검사가필요하고반응이있음이확인되면 1 2주일에 5 mg씩감량하는것이추천된다 만약자가면역췌장염진단기준이명확하지않은상태이고스테로이드반응성을갖고진단이필요한상황이라면 2주후추적검사를통한판정이추천된다. 췌장의종대는 2주간의치료로도현저한호전을보이므로반응이없을때는췌장암의가능성을반드시고려해야한다. 특히자가면역췌장염과췌장암과감별이어려운상황에서는내시경초음파를이용한조직생검또는세침흡인술을시행하고 2주간의스테로이드치료를하고추적검사를하는것이추천되고전향적연구에의하면췌장암환자의수술성적및예후에영향을미치지않음이밝혀진바있다 mg까지감량을하면환자의상태를보고다시서서히 2 3개월에걸쳐서 5 mg까지감량을하고 5 mg으로유지요법을권장하고있다. 17 자가면역췌장염은재발을매우잘하는질환으로유지요법이없으면 50% 이상에서재발하고유지요법을해도 18 32% 에서

8 류지곤 :Autoimmune Pancreatitis: Consensus Guideline in Diagnosis and Treatment 121 Table 7. Consensus on the treatment for patients with AIP in Japan. 재발한다고알려져있어유지요법이재발을의미있게억제하므로유지요법을권장하고있다. 14 유지요법의기간은아직까지정립되어있지만 6 12개월을추천하고있고자가면역췌장염이주로노인에서발생하고장기간의스테로이드사용에따른합병증을고려할때 3년이내에끊을것을추천하고있다. 또한 56% 는 1년내에재발하고 92% 가 3년내에재발하므로 3년이상의사용은타당성이없다. 17 췌장외장기가침범된경우에도스테로이드에잘반응한다고알려져있으며당뇨병은스테로이드치료로일시적으로악화될수있으나 25 45% 는자가면역췌장염이호전되면당뇨도호전된다고알려져있다. 14 스테로이드치료에앞서황달이있는환자에서는 ERCP를통한배액술이필요하며일시적인당뇨의악화에대비하여혈당조절이필요하다. Table 7은일본에서추천하는치료의가이드라인을요약한것이다. 13 일단관해가오고다시재발한경우에도스테로이드에반응을잘하므로다시사용하면되고이후좀더천천히감량하는것이추천된다. 반복적으로재발을한경우또는장기간의유지요법에도불구하고재발을하는경우는 azathioprine을사용하는경우도보고되고있는데사용기간에대해서는아직확립되어있지않다. 18 스테로이드가사용은추후췌장외장기침범등장기적인예후에서도사용하지않은군보다합병증의발생을의미있게줄인다고알려져있다. 19 자가면역췌장염의장기적예후에관해서는아직잘알려져있지않지만 21명의환자를평균 40.8개월추적관찰한연구에의하면 7명에서췌장의위축을보이고 3명에서 (14%) 만성췌장염으로진행하였다. 20 결 론 자가면역췌장염의진단기준은한국, 일본, 미국각각의진단기준이약간씩상이하여현재

9 122 제 14 차간담췌외과연수강좌 까지는통일된 consensus가없는실정이다. 일본의진단기준이가장쉽고편리하여전형적인증례에서는무리가없으나비전형적인영상소견을보이는경우에는한국또는미국진단기준을적용하는것이진단의예민도를높일수있으며췌장암과의감별진단측면에서는미국의개정된 HISORTs 진단기준이유리하다고생각된다. 자가면역췌장염의치료가 mg 의스테로이드라는점에는이견이없고일반적으로 5 mg 유지요법이추천되며현재까지는일본의가이드라인이가장잘정립되어있다. 참고문헌 1. Ryu JK, Lee JK, Kim YT, et al. Clinical features of chronic pancreatitis in Korea: a multicenter nationwide study. Digestion 2005;72: Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, et al. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pancreas 2003;27: Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in J Gastroenterol 2007;42(Suppl 18): Shimosegawa T, Kanno A. Autoimmune pancreatitis in Japan: overview and perspective. J Gastroenterol 2009;44: Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, et al. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pancreas 2003;27: Kim KP, Kim MH, Kim JC, Lee SS, Seo DW, Lee SK. Diagnostic criteria of autoimmune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006;12: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006;41: Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: the Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, Brugge WR. Autoimmune pancreatitis. N Engl J Med 2006;355: Ryu JK, Chung JB, Park SW, et al. Review of 67 Patients with Autoimmune Pancreatitis in Korea: A Multicenter Nationwide Study. Pancreas 2008;37: Otsuki M, Chung JB, Okazaki K, et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis. J Gastroenterol 2008;43: Chari ST, Takahashi N, Levy MJ, et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7: Ito T, Nishimori I, Inoue N, et al. Treatment for autoimmune pancreatitis: consensus on the treatment for patients with autoimmune pancreatitis in Japan. J Gastroenterol 2007;42(Suppl): Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Japanese clinical guidelines for autoimmune pancreatitis. Pancreas 2009;38: Detlefsen S, Drewes AM. Autoimmune pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2009;44: Moon SH, Kim MH, Park DH, et al. Is a 2-week steroid trial after initial negative investigation for malignancy useful in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer? A prospective outcome study. Gut 2008;57: Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, et al. Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis. Gut 2009;58:

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