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유이 곽
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1 진행성 간세포암종에 대한 분자 생물학적 표적치료: 이상적 혹은 환상? Molecular targeted therapy in advanced hepatocellular carcinoma: ideal or illusion? 단국대학교 의과대학 내과학교실 송 일 한 Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC), one of the grave malignant tumors, has the limited therapeutic options available due to a dismal diagnosis in advanced stage by its aggressive biologic behavior. Molecular targeted therapy with small molecule multikinase inhibitors or monoclonal antibodies is marking a new era in treatment of advanced HCC patients who are not candidates for curative measures. Sorafenib is now a current standard-of-care therapy for these patients, but the various responses with insufficient clinical results are shown in a part of patients. To establish the diverse treatment strategies such as combination therapy of targeting agents and conventional chemotherapeutics or other targeting compounds, and adjuvant therapy of targeting agents following resection, percutaneous ablation, transcatheter arterial chemoembolization, multicenter clinical trials should be performed. In addition, Molecular classification and staging of HCC is necessary for subclassifying the patients with a similar biologic homogeneity, finally optimizing the individual molecular targeted therapy in HCC. Key words: Hepatocellular carcinoma; Hepatocarcinogenesis; Molecular targeted therapy; Sorafenib 서 론 간세포암종(Hepatocellular carcinoma)은 지역적인 차이가 있기는 하나 전세계적으로 다섯 번째로 흔한 충실성 종양으로, 종양관련 사망률에 있어서는 세 번째를 차지하고 있는 예후가 아주 불량한 악성 종양 중의 하나이다. 1-3 현재 암종발생과 관련된 원인과 위험인자가 비교적 잘 밝혀져 있고, 분자생물학적 수 준에서의 발생기전에 대한 연구가 광범위하게 진행되고 있으며, 고위험군에서의 조기진단에 대한 색출

2 2010년 대한간학회 Single Topic Symposium 전략 및 감시체계가 엄격해지는 등 간세포암종에 대한 기초의학(basic research), 응용의학(translation research) 및 임상(clinical research) 등 각 연구분야에서 상당한 진전을 보이고 있음에도 불구하고, 최근 20~30년 동안 이들 환자들의 생존율 향상에 대한 성과는 이에 미치지 못하고 있는 것이 현실이다. 4,5 또 한 환자의 70% 이상에서 만성 간질환, 특히 간경변을 동반하고 있으며, 6-8 종양세포 자체의 생물학적 특 성상 국소침윤이나 원격전이 등이 동반되는 경우가 드물지 않아 진행된 병기로 진단되는 경우가 많기 때문에 간절제, 간이식 및 경피적 제거술 등의 완치를 목표로 한 치료법을 적용하지 못하는 경우가 대 부분이다. 9,10 현재까지 절제가 불가능한 병기의 간세포암종 환자들에게 시도되어 환자생존이나 종양진 행 면에서 의미있는 임상효과를 보인 전신화학요법은 전무한 실정이다. 11, 년 미국 Food and Drug Administration (FDA)은 multikinase 억제제로 알려진 소라페닙(sorafenib tosylate, Nexavar R, 200 mg tablet, BAY )을 진행성 간세포암종에 대한 경구용 분자생물학적 표적치 료제로 인정하였다. 2005년 신장암종에 대한 치료제로서 처음으로 공인받아 사용되어 온 이 약제는 그 이후에 시행된 수술이 불가능한 간세포암종 환자 중 전신 치료를 받은 기왕력이 없는 환자들을 대상으 로 대규모의 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다국가, 다기관 임상시험을 통해 보고된 의미있는 생존율의 향상 및 안전성에 근거하여 이들 환자들의 전신치료제로서 공식적으로 인정받은 것이다. 13 소라페닙의 등장은 완치의 기회가 없는 진행성 간세포암종의 치료에 새로운 지평을 연 획기적인 사건이라 할 수 있 으나 지금까지의 임상연구결과가 이 약제를 처방하는 임상의나 치료를 받는 환자들에게 충분히 만족할 만한 임상성적을 보였다고 단정지을 수는 없다. 본 연제에서는 지금까지 제시되어 온 간세포암종의 분자생물학적 표적 및 그에 상응하는 표적치료제 에 대해 알아보고, 지금까지 발표된 임상성적을 바탕으로 그 효능과 안전성에서의 역할을 분석하여, 향 후 임상분야에서 실제적으로 도움이 될 수 있는 표적치료제 중심의 치료전략을 제시하고자 한다. 세포 신호전달체계와 관련된 분자생물학적 발생기전 간세포암종은 다른 종양에서와 같이 유전적 요인과 환경적 요인이 관여하여, 복잡하고 이질적인 다 단계 과정을 거쳐 발생하게 된다 즉, 만성 간손상에서 보이는 지속적인 염증에 의해 간세포 괴사와 간세포 재생이 반복되거나 산화 스트레스에 의한 DNA 결손이 발생하면 발암유전자(oncogene)의 활성화 및 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 불활성화를 초래하고, DNA mismatch 교정기전이나 염색체 분리과정(chromosomal segregation)의 결손과 같은 유전자 불안전성(genomic instability)을 유발하게 된다. 결과적으로 간세포내로의 정상적인 신호전달체계가 무너지면서 간세포의 turn-over가 증가하고 종양세 포로의 변형을 초래하게 된다 인체 내 세포나 조직이 자멸사, 증식, 이동, 침윤 및 신혈관형성 등을 조절하여 정상적인 기능, 즉 항 상성을 유지하기 위해서는 정상적인 세포내 신호전달체계가 존재해야 한다. 일반적으로 tyrosine kinase

4,5 또 한 환자의 70% 이상에서 만성 간질환, 특히 간경변을 동반하고 있으며, 6-8 종양세포 자체의 생물학적 특 성상 국소침윤이나 원격전이 등이 동반되는 경우가 드물지 않아 진행된 병기로 진단되는 경우가 많기 때문에 간절제, 간이식 및 경피적 제거술 등의 완치를 목표로 한 치료법을 적용하지 못하는 경우가 대 부분이다.

3 송일한 : 진행성 간세포암종에 대한 분자 생물학적 표적치료: 이상적 혹은 환상? 수용체와 관련된 신호전달체계에서 그 수용체의 활성은 성장인자와 같은 리간드(ligand, 배위자)가 수용 체의 세포외 영역에 결합함으로써 시작되며, 이러한 결합은 수용체의 이합체화(dimerization)를 거쳐 세 포내 영역의 tyrosine kinase를 인산화시킨다. 이렇게 활성화된 tyrosine kinase는 위에서 기술한 세포내의 여러 기능을 담당하는 단백 폴리펩티드(polypeptide)의 활성을 촉진시켜 최종적으로 세포 고유의 기능을 유지하게 된다. 22 대부분의 악성 종양은 이러한 세포의 정상적인 신호전달체계가 유지되지 못하고 과활 성화되는 상황을 맞이하면서 발생하게 되는데, 이러한 상황은 몇가지 과정에 의해 유발된다. 첫 번째는 수용체 자체나 혹은 수용체에 결합하는 리간드의 과발현이다. 두 번째는 수용체 tyrosine kinase 염기서 열의 돌연변이이다. 이는 리간드-수용체 결합이 이루어지지 않더라도 자체적인 활성으로 세포내 성장신 호가 전달되는 결과를 초래한다. 세 번째로는 tyrosine kinase가 세포의 다양한 기능을 담당하는 최종단 백과의 관계에서 비정상적인 활성을 유발하는 것이다. 23 지금까지 간세포암종에 관련이 있다고 알려져 있는 신호전달체계로는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 혈소판성장인자(platelet derived growth factor, PDGF), 간세포성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF), 인슐린양성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 표피성장인자(epidermal growth factor, EGF) 등과 이들 성장인자에 상응하는 각각의 수용체와의 결합에 의해서 시작되는 세포막 신호전달체계와 Ras-Raf-MAP2K-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, Wnt-β-catenin 회로 등 세포내 신호전달체계가 있다. 24 그림 1은 간세포암종 발생기전의 신호전달체계와 관련되어 현재 임상시험단계에 있는 단일클론 항체(monoclonal antibody)와 소분자 tyrosine kinase 억제제의 잠재적인 분자생물학적 표적을 나타낸다. Figure 1. Signaling pathways and potential targets to inhibit hepatocellular carcinogenesis (Modified from Sangenberg et al 21 )

22 대부분의 악성 종양은 이러한 세포의 정상적인 신호전달체계가 유지되지 못하고 과활 성화되는 상황을 맞이하면서 발생하게 되는데, 이러한 상황은 몇가지 과정에 의해 유발된다. 첫 번째는 수용체 자체나 혹은 수용체에 결합하는 리간드의 과발현이다. 두 번째는 수용체 tyrosine kinase 염기서 열의 돌연변이이다.

4 2010년 대한간학회 Single Topic Symposium 표적치료제에 대한 임상연구 분석 악성 종양에 대한 분자생물학적 표적치료는 지금까지 시행되어 온 전통적인 전신화학요법과는 다른 개념의 치료이다. 통상적인 전신화학요법이 purine이나 pyrimidine 생합성, DNA 복제 및 세포분열 등과 같은 전반적이고 기본적인 세포생물학의 기전을 치료목표로 하고 있는 반면, 분자생물학적 표적치료는 그 종양의 발생기전과 관련된 종양 특이적인 분자 혹은 종양 특이적인 신호전달기능을 치료목표로 하 고 있다. 23 표적치료의 대표적인 목표가 되고 있는 것이 tyrosine kinase 의존성 신호전달체계이며, 실제 로 현재 임상시험이 진행되고 있는 물질로는 단일클론항체와 소분자 tyrosine kinase 억제제가 있다. 단 일클론항체는 표적 수용체의 세포외 영역이나 그 수용체의 리간드에 직접 결합함으로써 세포내로의 신 호전달을 차단하게 되며, 소분자 tyrosine kinase 억제제는 tyrosine kinase 세포내 영역에 결합하여 고유의 세포기능을 담당하는 단백의 인산화 및 활성을 차단하게 된다 소라페닙(Sorafenib) 소라페닙은 간세포암종 관련 신호전달체계 중 VEGF와 PDGF 수용체의 tyrosine kinase와 Raf-1과 B-Raf serine threonine kinase를 차단하여 신생혈관형성을 막고, 세포증식을 억제함과 동시에 세포자멸사 에 대한 저항을 무력화시킨다. 25,26 최근에 Child-Pugh 분류 A인 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 소 라페닙에 대한 대규모의 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다국가, 다기관 임상시험이 종양발생의 역학이 다른 두 지역에서 각각 시행되어 발표되었다. 13,27 두 임상시험(Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol, SHARP trial and Asia-Pacific trial)에서 다소의 차이는 있었지만 중앙 총생존기간 (overall survival, OS)과 종양진행기간(time to progression, TTP)이 대조군에 비해 통계적으로 의미있게 길 었다(SHARP trial, OS: sorafenib vs placebo 10.7 vs 7.9 months(p<0.001), TTP: 5.5 vs 2.8 months(p<0.001); Asia-Pacific trial, OS: sorafenib vs placebo 6.5 vs 4.2 months(p=0.014), TTP: 2.8 vs 1.4 months(p=0.0005)). 또한 대상환자들을 활동도(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 상태, 28 혈관침범여부 및 간외침 범여부 등 예후와 관련된 인자들을 따로 구분하여 재분석한 결과에서도 소라페닙 투여군에서 의미있는 생존율의 차이를 보였다. 특히 SHARP 연구에서는 임상시험 진행 도중 양군 간의 명확한 생존율의 차 이를 보여 중간분석(second interim analysis) 시 임상연구를 종료하였다. 약제관련 부작용으로는 설사, 오 심, 구토, 식욕부진 등의 위장증상과 손발피부반응(hand-foot skin reaction), 탈모, 피부발진 및 박리, 소양 감 등의 피부증상 그리고 피로감, 체중감소, 혈압상승 등이 보고되었으나 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 3.0)에 따른 3점 이상의 부작용은 드물었고 대부분 조절할 수 있고 견딜 수 있는 정도의 부작용이였다고 보고되었다. SHARP trial이나 Asia-Pacific trial에서 보인 소라페닙의 임상효과와 부작용에 대한 이러한 긍정적인 임상연구 결과는 완 치의 기회가 거의 없는 진행성 간세포암종 환자들에게 상당한 매력이 될 수 있는 치료전략으로 여겨지 고 있으나, 일부 임상가들에게는 당혹스럽고 실망스러운 결과로 비춰질 수 있다. 우선 두 임상연구에서

23 표적치료의 대표적인 목표가 되고 있는 것이 tyrosine kinase 의존성 신호전달체계이며, 실제 로 현재 임상시험이 진행되고 있는 물질로는 단일클론항체와 소분자 tyrosine kinase 억제제가 있다.

5 송일한 : 진행성 간세포암종에 대한 분자 생물학적 표적치료: 이상적 혹은 환상? 소라페닙과 위약군 양군 간의 중앙 총생존기간(OS)과 종양진행기간(TTP)의 차이는 3개월을 넘지 못했 다. 또한 Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Symptom Index 8 (FHSI 8) 29 설문지에 의 해 평가된 중앙 증상진행기간(time to symptomatic progression, TTSP)에서는 소라페닙 투여군에서 대조군 인 위약군에 비해 의미있는 차이를 보이지 않았다(SHARP trial, TTSP: 4.1 vs 4.9 months(p=0.77); Asia-Pacific trial, TTSP: 3.5 vs 3.4 months(p=0.50)). 이는 주관적인 증상의 호전이 없이 약제 투여기간 동 안 환자의 삶의 질(qualityh of life)이 나아지지 않았다는 것을 의미한다. 뿐만 아니라 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)에 의해 평가된 치료반응에서는 30 완전 관해(complete response)를 보인 경우는 없었으며 부분 관해(partial response)를 보인 경우도 2~3.3%에 불과하였다. 소라페닙의 안전성에 있어서도 발생한 부작용의 대부분이 조절할 수 있는 정도였다고 발표하였으나, NCI-CTCAE 기준 3점 이상으로 용량을 줄이거나 끊어야 하는 경우가 6~10%로 적지 않았다(표 1). 이러한 분석결과로는 비대 상성 간경변을 동반하지 않았다 하더라도 수술적 절제가 불가능한 진행성 간세포암종 환자들에게 소라 페닙을 적극적으로 권유하기에 충분한 임상연구의 기반이 갖추어졌다고 할 수 없다. 특히 국내에서는 아직 소라페닙이 보험적용을 받지 못하고 있기 때문에 비용-효과 면에서 환자들이 접하는 기대는 실망 스러울 수밖에 없다. 한편, 기저질환인 간경변의 정도에 따른 소라페닙의 효과와 안전성에 대해 분석한 다른 연구에서는 Child-Pugh 분류 C인 진행성 간세포암종 환자에서는 그 임상효과를 기대할 수 없으며, Child-Pugh 분류 B인 환자에서는 주의깊게 투여가 가능하나 향후 대규모 임상연구가 필요하다고 발표 하였다 다른 표적치료제 소라페닙 이외에도 진행성 간세포암종의 치료에 대한 임상연구가 진행되었거나 진행되고 있는 분자 Table 1. Comparison of SHARP and Asia-Pacific trials: clinical efficacy and safety SHARP Asia-pacific Sorafeib Placebo Sorafenib Placebo Median OS (months) Medican TTP (months) Median TTSP (months) Response rates (%) Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Drug-related adverse event (grade 3/4) (%) HFRS/Diarrhea 8/8 1/2 10.7/6.0 0/0 Fatigue/Hypertension 4/2 4/1 3.4/ /0-45 -

trial, TTSP: 4.1 vs 4.9 months(p=0.77); Asia-Pacific trial, TTSP: 3.5 vs 3.4 months(p=0.50)). 이는 주관적인 증상의 호전이 없이 약제 투여기간 동 안 환자의 삶의 질(qualityh of life)이 나아지지 않았다는 것을 의미한다.

6 2010년 대한간학회 Single Topic Symposium 생물학적 표적치료제가 있다(표 2). 위장간질종양(gastrointestinal stromal tumor)과 신장암종(renal cell carcinoma) 환자의 표적치료제로 처음 공인받은 sunitinib은 VEGFR-1/2, PDGFR-α/β뿐만 아니라 줄기세포인자 수용체(stem-cell factor receptor, c-kit), FMS-like tyrosine kinase-3(flt-3), glial cell line-derived neurotrophic factor receptor 등을 그 분자생물학적 표적으로 작용하는 multikinase 억제제이다. 32 Erlotinib, gefitinib, lapatinib 등은 EGFR tyrosine kinase 1과 2(Her2/Neu)의 억제제로서 24 비소세포폐암종과 유방암종에서 표적 치료제로 공인받았으며 진행성 간세포암종에 대한 II상 임상연구도 진행된 바 있다 두경부의 편평 상피암종과 대장암종의 표적치료제로 인정받은 cetuximab은 EGFR에 대한 단일클론항체로서 24 진행성 간세포암종 치료에 대한 임상연구가 단독요법 혹은 기존의 전신항암제와의 병합요법으로 진행된 바 있 다. 36,37 VEGF에 대한 단일클론항체로서 대장암종 치료의 중요한 축을 이루고 있는 bevacizumab은 간세 포암종에서도 가장 광범위한 임상연구가 진행되고 있는 표적치료제이다. 24 단독요법뿐만 아니라 전신항 암제와의 병행요법, 더 나아가 기전이 다른 표적치료제와의 병합요법도 진행되어 일부에서 긍정적인 결과가 보고된 바 있으나, 지금까지 bevacizumab을 기본으로 한 임상연구는 그 대상환자수가 적고, 무작위 시도가 아니며, 대조연구로 진행되지 않았고, 특히 약제 독성에 대한 확신을 할 수가 없기 때문 에 실제 임상분야에서 적용하기에는 한계가 있다. Everolimus나 termsirolimus는 PI3K-Akt-mTOR 신호전 달체계 중 mtor 단계를 차단하는 rapamycin analog로서 24 직장암종의 표적치료제로 공인받았을 뿐만 아니라 간이식술 후 면역억제요법으로 적용할 수 있는 표적치료제이다. 이외에도 간세포암의 발생, 진 행, 전이 등에 관여하는 여러 단계의 신호전달에 그 목표를 둔 분자생물학적 소분자들이 있으며 광범위 한 전임상시험 및 임상시험이 진행되고 있다. Table 2. Molecular therapeutic agents and its biologic targets in HCC Agents Molecular targets Main functions Sorafenib BRAF/MEK/ERK, VEGFR, PDGFR Proliferation, survival Angiogenesis Sunitinib PDGFR, VEGFR, KIT Angiogenesis Gefitinib EGFR Proliferation, survival Erlotinib EGFR Proliferation, survival Lapatinib EGFR, Her2/neu Proliferation, survival Vatalanib PDGFR, VEGFR, SCFR Angiogenesis Cediranib VEGFR Angiogenesis Brivanib VEGFR. FGFR Angiogenesis, invasion Bevacizumab VEGF Angiogenesis Cetuximab EGFR Proliferation, survival Trastuzumab Her2/neu Proliferation, survival Rapamycin mtor Proliferaton, cell cycle

kinase-3(flt-3), glial cell line-derived neurotrophic factor receptor 등을 그 분자생물학적 표적으로 작용하는 multikinase 억제제이다.

7 송일한 : 진행성 간세포암종에 대한 분자 생물학적 표적치료: 이상적 혹은 환상? 표적치료제 중심의 치료전략 소라페닙은 지금까지 연구되어 온 분자생물학적 표적치료제 중 진행성 간세포암종 환자에 대한 생존 율과 안전성에서 공인받아 임상에 적용할 수 있는 유일한 약물로서 이들 환자들의 표준치료로 인정받 고 있으나 비용-효과적인 면에서 치료대상이 되는 모든 간세포암종 환자들에서 적용하기에는 한계가 있다. 최근에는 소라페닙과 같은 표적치료제를 기존의 간세포암종 치료법들과 병행하여 임상에 적용하려 는 시도가 진행되고 있다. 그 첫 번째가 표적치료제와 전신항암제와의 병합요법(combination therapy)이 다. 최근에 소라페닙과 doxorubicin의 병합요법 41 뿐만아니라 bevacizumab 혹은 cetuximab과 oxaliplatin을 기본으로 한 항암제제와의 병합요법이 진행된 바 있다. 37,39 기전이 다른 표적치료제와의 병합요법 또한 시도되고 있으나, 40 이러한 병합요법은 임상 효과는 물론이고 환자의 안전성이 확보되어야 한다. 두 번 째로는 간동맥색전술과 표적치료제와의 병합치료이다. 이같은 치료전략에 대한 이론적 근거가 제시된 바 있으며 42,43 현재 국외에서는 물론이고 국내에서도 임상연구가 진행되고 있다. 세 번째로는 수술이나 경피적 제거술 후 보조요법(adjuvant therapy)으로서 표적치료제의 역할이다. 44 이는 완치를 목표로 간세 포암종을 치료한 후 재발률을 줄이는데 그 목표가 있다. 마지막으로, 표적치료에는 간이식술이 계획된 환자들의 탈락률을 낮추기 위한 교량역할로서의 의미를 부여할 수 있다. 이러한 표적치료제 중심의 치 료전략은 잘 고안된 프로토콜에 의한 다기관 임상연구를 통해 평가되고 확인되어야 할 것이다. 결 론 소라페닙의 출현은 진행성 간세포암종에 대한 분자생물학적 표적치료의 지평을 연 첫 단계라 할 수 있다. 표적치료는 명확한 분자생물학적 발생기전을 근거로 하여 치료목표가 되는 특정 생표지자를 차 단함으로써 임상효과를 기대할 수 있는 새로운 치료법이다. 24,45,46 이를 위해 암종발생과 관련된 여러 세 포 신호전달체계를 제어할 수 있는 새로운 표적치료제 개발은 필수적이다. 이러한 새로운 치료전략은 간세포암종 발생기전에 따른 분자생물학적 분류(molecular classification)를 명확히 하고, 임상적 병기 이 외의 분자생물학적 병기(molecular staging)를 수립하여 환자 개개인에 맞는 표적치료제를 선택함으로써 극대화시킬 수 있을 것으로 생각된다. 참고문헌 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005;55:

최근에는 소라페닙과 같은 표적치료제를 기존의 간세포암종 치료법들과 병행하여 임상에 적용하려 는 시도가 진행되고 있다. 그 첫 번째가 표적치료제와 전신항암제와의 병합요법(combination therapy)이 다.

8 2010년 대한간학회 Single Topic Symposium 2. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006;24: El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132: Villanueva A, Minguez B, Forner A, Reig M, Llovet JM. Hepatocellular carcinoma: novel molecular approaches for diagnosis, prognosis, and therapy. Annu rev Med 2010;61: Kudo M. Hepatocellular carcinoma 2009 and beyond: from the surveillance to molecular targeted therapy. Oncology 2008;75(suppl 1): Song IH, Kim KS. Current status of liver diseases in Korea: hepatocellular carcinoma. Korean J Hepatol 2009;15(Suppl 6):S50-S Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura T, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 1993;328: Velazquez RF, Rodriguez M, Navascues CA, Linares A, Perez R, Sotorrios NG, et al. Prospective analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. Hepatology 2003;37: Bruix J, Sherman M; Practice guidelines committee, American association for the study of liver diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42: Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362: Lopez PM, Villanueva A, Llovet JM. Systemic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma-an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: Llovet JM, Bruix J. Systemic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003;37: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359: Fransvea E, Paradiso A, Antonaci S, Giannelli G. HCC heterogeneity: molecular pathogenesis and clinical implications. Cell Oncol 2009;31: Thorgeirsson SS, Grisham JW. Molecular pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. Nat Genet 2002;31: Villanueva A, Newell P, Chiang DY, Friedman SL, Llovet JM. Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007;27: Farazi PA, DePinho RA. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment. Nat Rev Cancer 2006;6: El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132: Ozturk M, Genetic aspects of hepatocellular carcinogenesis. Semin Liver Dis 1999;19: Suriawinata A, Xu R. An update on the molecular genetics of hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2004;24: Spangenberg HC, Thimme R, Blum HE. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6: Wilhelm S, Carter C, Lynch M, Lowinger T, Dumas J, Smith RA, et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2006;5: Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005;353:

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김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis