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창환 석
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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 49 No. 6 June 2006 연세대학교의과대학영동세브란스병원산부인과학교실 황주연 이병석 Polycystic Ovary Syndrome and Insulin Resistance Ju Youn Hwang, M.D., Byung Seok Lee, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Yongdong Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Polycysytic Ovary Syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism. The etiology of PCOS is complex and incompletely understood. Accumulating data conclude that hyperinsulinemia and hyperandrogenemia may cause hormonal abnormalities that lead to disturbance of ovarian function. Although insulin resistance is not a part of the diagnostic criteria for PCOS, its importance in its pathogenesis can not be ignored. Excess insulin is capable of stimulating steroidogenesis and therefore excessive androgen production occurs from the theca cell system. Recently, the effects of insulin sensitizer in PCOS patients are being reported and they include the improvement of menstrual pattern, improvement in hyperandrogenism, increased response in ovulation induction and prevention of cardiovascular diseases. Understanding the relation of PCOS and insulin resistance will offer an improvement in treatment of PCOS in the future. Key Words: Polycystic ovary syndrome, Hyperandrogenism, Insulin resistance, Insulin sensitizer 서 론 다낭성난소증후군은 1935년 Stein과 Leventhal 에의해처음으로보고된내분비질환으로만성무배 란과고안드로겐증 (hyperandrogenism) 을특징으로 한다. 1 그발생원인은복잡하여아직완전하게밝혀져 있지않은상태이나현재까지의연구에의하면고인 슐린혈증과고안드로겐증에의한호르몬불균형으로 난소의기능이상이초래되는것으로이해되고있다. 다낭성난소증후군은그임상증후군과검사소견이 다양한형태로나타나는데 Rotterdam consensus 를통하여 접수일: 교신저자 : 이병석 dr222@yumc.yonsei.ac.kr 2003년 ASRM/ESHRE "PCOS diagnostic criteria" 가설정되었다. 진단기준은다음 3가지중 2 가지이상을만족해야한다. 1) 희발성배란또는무배 란 거 2) 고안드로겐증의임상적그리고 / 또는생화학적증 3) 다낭성난소. 이와동시에선천성부신증식증, 안드로겐 - 분비종양, Cushing 증후군등과같은다른 원인을제외해야한다 (Table 1). 본회의에서는또한 다낭성난소증후군의진단과치료를위한인슐린저 항성검사는불필요하다는것과신체질량지수 (BMI) 가 27 kg/m 2 를초과하는비만여성에서는당부하검사 를포함한대사성증후군에대한검사를실시할것을명 시하였다. 2 고인슐린혈증은다낭성난소증후군의진단기준항 목은아니지만난소의과도한안드로겐합성및간에 서의성호르몬결합단백질 (sex hormone-binding globulin, SHBG) 감소등의기전을통하여다낭성난

2 대한산부회지제49권제6 호, 2006 Table Rotterdam consensus를통해개정된다낭성난소증후군진단기준 1990 진단기준 (1과2 모두포함) 1. 만성무배란과 2. 다른원인을배제한고안드로겐증의임상적그리고/ 또는생화학적증거 2003 개정된진단기준 (3개중 2 개만족) 1. 희발성배란또는무배란 2. 고안드로겐증의임상적그리고/ 또는생화학적증거 3. 다낭성난소다른가능한원인을모두배제한다. ( 선천성부신증식증, 안드로겐- 분비종양, Cushing 증후군) Note: 향후추가적인평가를위하여진단기준을적용한이유를자세히기술하도록한다. 소증후군발생에중요한원인을제공한다. 최근발표된 몇몇연구에의하면다낭성난소증후군환자에게인슐 린반응개선제 (insulin sensitizer) 를투여할경우월 경주기개선, 고안드로겐증개선, 배란유도에대한반 응개선및심혈관질환예방의효과가있다고한다. 따 라서인슐린에대한저항성을감소시키는것이다낭성 난소증후군의치료에매우중요한것으로생각되고있 다. 이에본저자들은현재까지진행된연구결과와문 헌들을고찰하여 과의관계및인슐린반응개선제를이용한치료에대하 여종합적으로기술하고자한다. 본 론 1. 다낭성난소증후군의발생기전 촉진하여고안드로겐증을유발한다. 또한다낭성난소 증후군환자의 70-75% 에서인슐린저항을보이는데이 러한인슐린의비정상적분비와작용이고안드로겐증과 밀접한관계를갖는다. 난소는인슐린에쉽게저항성을나타내는다른조직 과달리수용체의작용으로인슐린에지속적인반응을 나타낸다. 따라서인슐린저항성이증가되어있는다낭 성난소증후군환자의경우혈중의과도한인슐린에의 하여 theca cell로부터지속적인스테로이드와안드로 겐이생성되는것이다. 또한인슐린은간에서의성호르 몬결합단백질 (SHBG) 을감소시켜유리테스토스테론 (free testosterone) 을증가시킨다. 5 이렇게과도하게 분비된안드로겐의기질은성장하는난포에서미성숙한 고에스트로겐상태를유발하게되어난포의성장을중 지시키고따라서 aromatization 장애가초래된다. 다낭성난소증후군은비만, 당뇨, 고혈압, 무배란, 불 임및다모증등의다양한임상양상을띠는증후군으로 그발생기전은아직확실하게밝혀지지않았다. 다낭성 난소증후군에서고안드로겐증이발생하는기전은다양 한데, 대표적인원인으로는 GnRH 에대한성선자극호 르몬 (gonadotrophin) 의과민성 (hypersensitivity) 과 GnRH 분비의 pulse frequency 의증가, 그리고황체 호르몬 (LH), 인슐린및 P450c17 에의한 theca- interstitial cell 의과민성을들수있겠다. 3,4 이러한기 전들은모두난소에서안드로겐의합성및분비를 2. 고인슐린혈증과다낭성난소증후군과의관계는 1980 년 Burghen 등에의하여처음제시되었는데이들은다 낭성난소증후군환자에서인슐린, androstenedione 그리고 testosterone 사이에특이한상관관계가있다는 것을보고하였다. 6 그이후 1988 년 Barbieri 등에의해 서고인슐린혈증과다낭성난소증후군사이의병태생 리적인관계가정리되었다. 5 즉, 다낭성난소증후군환 자들의경우, 만성적인고인슐린혈증에의하여난소에

황주연외 1 인. 서생성, 분비되는안드로겐이과도하게높은상태를 유지하게되고동시에혈중성호르몬결합단백질 (SHBG) 의농도가감소하여혈중유리 testosterone 의 농도가상승되는것이다. 이후에발표된연구들에의해 고인슐린혈증의원인은인슐린저항성이라는것이밝혀 졌는데인슐린저항성의발생률은인종적차이나측정 방법에따라 25-70% 까지다양하게나타난다.

3 황주연외 1 인. 서생성, 분비되는안드로겐이과도하게높은상태를 유지하게되고동시에혈중성호르몬결합단백질 (SHBG) 의농도가감소하여혈중유리 testosterone 의 농도가상승되는것이다. 이후에발표된연구들에의해 고인슐린혈증의원인은인슐린저항성이라는것이밝혀 졌는데인슐린저항성의발생률은인종적차이나측정 방법에따라 25-70% 까지다양하게나타난다. 7 또한다 낭성난소증후군이있으나비만이없는여성들에서는 10% 미만에서인슐린저항성을보이는반면비만이있 거나과체중인다낭성난소증후군환자들에서는그빈 도가크게증가한다. 8,9 그러나최근연구에서는인슐린 저항성이없는 non-obese 환자의경우에도포도당의이 용률은저하되어있다는보고가있다. 10 다낭성난소증후군에서어떠한기전으로인슐린저 항성이나타나는지는아직명확하게밝혀진것이없으 나인슐린수용체의감소, 인슐린수용체결합의장애 그리고인슐린의 signaling 장애등세가지로나누어 볼수있다. 이중에서현재가장보편적으로받아들여 지는원인은인슐린의 signaling 과정에서나타나는인 슐린수용체의 인슐린수용체는각각 serine phosphorylation 이다. 2개의 α, β-dimer 를갖는 heterotetramer 를이루는형태로 α-subunit 은 ligand 결합부위이고 β-subunit 은 ligand-activated tyrosine kinase 이다. 이수용체들은 ligand binding 이 있으면수용체자체의 β-subunit 에존재하는 tyrosine 이 autophosphorylation 되어신호를전달한다. 이 신호는 4개의 insulin receptor substrate (IRS) 라 는단백질에전달되고 bind signaling molecule 인 phosphatidylinositol3-kinase (PI3-k) 를통하여 downstream 으로전달된다. PI3-k을통해전달된 신호에의하여포도당의이동, glycogen 합성및단 백질합성이일어난다. 그러나만약정상적으로는 phosphorylation 이일어나지않는 serine 에 phosphorylation 이발생하면 tyrosine phosphorylation 이 억제된다 (Fig. 1). 11,12 Dunaif 등은다낭성난소증 후군환자의 fibroblast 50% 에서인슐린수용체의 autophosphorylation 이감소되어있다고보고하였 다. 13 이렇게정상적인 tyrosine phosphorylation 이억 제되면인슐린의작용이저하되고이에따라포도당의 이동과 glycogen 합성에장애가생긴다. 또한인슐린수 용체의 serine phosphorylation 은직접적으로 P450c17 의활성도를증가시켜안드로겐의합성을증가시킨다. 14 따라서인슐린수용체의 serine phosphorylation 은다 낭성난소증후군에서보이는인슐린저항성과고안드 로겐증을동시에설명해준다. 15 최근에는다낭성난 소증후군환자에서 IRS-1-associated phosphatidylinositol3-kinase 의활성도가감소한다는보고도있 다. 16 P Tyr- IRSs PI3-k - Tyr- Ser- P P APT Fig. 1. 인슐린수용체와 ligand결합에의하여 tyrosine site의 phosphrylation 이일어날경우 IRSs를통하여 PI3-k로신호가전달되고정상적인당대사가일어나지만 serine phosphrylation 이일어나는경우신호전달에장애가생겨포도당이동과, glycogen 의합성장애및단백질합성에문제가생긴다. 인슐린저항성을측정하는방법에는 oral glucose tolerance test, insulin tolerance test, frequently sampled IV glucose tolerance test (FSIVGTT), euglycemic hyperinsulinemic clamp procedure,

4 대한산부회지제49권제6 호, 2006 homeostatic model assessment (HOMA), fasting glucose/insulin ratio, quantitative insulin- sensitivity check index (QUICKI) 등이있다. Euglycemic hyperinsulinemic clamp procedure 는 인슐린저항성을가장정확하게측정할수있는방법 이다. 이방법은혈관내로인슐린을일정한속도로 주입하면서혈당농도를지속적으로관찰해야하기때 문에특별한기구와전문검사자를필요로하며따라 서연구목적외에는잘사용되지않는다. 그외에도 공복에혈당과인슐린수치를측정하여계산하는방법 으로 glucose insulin ratio (GIR), HOMA (glucose x insulin/22.5), QUICKI (1/(kog insulin + log glucose)) 등이있으며 HOMA 와 QUICKI 는 euglycemic hyperinsulinemic clamp procedure 와높은상 관관계를보여널리사용되고있는방법이다 (Table 2). 17 Glucose insulin ratio 는인종에따라기준치가달 라져야한다는것이알려지고는잘사용되지않는다 g 당부하 2시간후에혈당과인슐린농도를측정하 는 2시간경구당부하검사의경우에는다음과같이진 단한다. 2시간후혈당농도 a. 정상 <140 mg/dl, b. 내당능장애 mg/dl, c. 인슐린비의존성당뇨 200 mg/dl. 2시간후인슐린농도 a. 인슐린저항 성의증 µ g/ml, b. 인슐린저항성 µ g/ml, c. 중증인슐린저항성 300 µ g/ml. 3. 다낭성난소증후군과인슐린반응개선제 인슐린저항성과과인슐린혈증이다낭성난소증후군 의병인에중요한역할을하는것이알려지면서고인 슐린혈증을개선시키는인슐린반응개선제 (insulin sensitizer) 에대한많은연구가이루어지고있으며 실제로임상에서사용되고있다. 대표적인제제들로 는 biaguanides (metformin), thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone) 이있으며, 이외에도 N-acetyl cysteine (NAC), d-chiroinositol, diazoxide, octreotide, somatostatin analog 등이있다. Metformin Metformin 은제2형당뇨병환자에서혈당농도를 낮추는치료제로서오랫동안사용되어왔다. 19 주작용 은간에서의포도당합성을억제하는것으로포도당의 oxidative/nonoxidative 대사작용의증가와포도당이 동에관여하는 GLUT1, 4의발현증가및그에의한포 도당의세포내이동증가에의하여말초에서의포도당 이용도를증가시키는것도중요한작용기전이다. 20,21 결 과적으로인슐린의농도가감소하게되며이에더하여 metformin 은인슐린의수용체결합을증가시키고수용 Table 2. 인슐린저항성검사들의효과비교 당: 인슐린비율당부하검사 인슐린 FSIVGTT HOMA QUICKI 부하검사 Quantitative Yes Yes Yes Yes Yes Yes Invasive No No Yes Yes No No Simple Economical Yes Yes Yes No Yes Yes Reproducible Ability to measure glucose tolerance Correlation with the clamp Not good Not good Good Good Good Good

5 황주연외 1 인. 체의 tyrosine kinase activity 향상시키는역할을하게 된다. 22 다낭성난소증후군환자에서투여하게될경우전반 적으로인슐린저항성이개선되어고안드로겐증이감소 하고난소기능과월경주기가정상화된다. 공복혈당, 공복인슐린농도감소와포도당산화및포도당이용률 의증가를보고한연구들이있는반면 metformin 이인 슐린저항성을개선시키지못한다는보고들도있다. 23,24 인슐린저항성억제는개인적인편차가크며다낭성 난소증후군환자의 50% 에서는 metformin 투여후에 도인슐린저항성이개선되지않는데이는특히매우 비만이거나혈중인슐린이크게높지않은경우에해 당한다. 25 그러나현재까지의연구들을종합해볼때, metformin 은다낭성난소증후군환자들에게긍정적인 치료효과를나타내는것으로생각된다. Metformin 의 고안드로겐증에대한개선효과는뇌하수체의황체호 르몬분비감소, 난소의남성호르몬분비감소, 부신의 분비감소및 SHBG 증가에의해나타나는것으로생각 된다. 26 다낭성난소증후군환자에서월경주기와배란, 배란 유도및임신에대한효과는매우긍정적으로보고되 고있다. 1997년 Velazquez 등은 6개월간 metformin 치료를받은다낭성난소환자 22명중 21명에서생리 주기가개선되었음을보고하였고 연구에서는위약을투여받은군에서는 란정상화를확인한반면실험군의경우 란이정상화되었음을보고하였다. 27,28 5주간투여한다른 4% 에서만배 34% 에서배 2003 년 Lord 등은 clomiphene 단독으로사용한경우배란유도율이 42% 인것에비하여 metformin 과 clomiphene 을병합 투여한경우배란유도율이 76% 까지증가되는것으로 보고하였다. 29 Metformin 치료후 clomiphene 을사용 하는것은 clomiphene 에효과가없는환자군에서도배 란률과임신률을향상시키는것으로알려졌다 (Table 3). 30 Metformin 은 (PAI-1) 을정상화를통해 plasminogen activator inhibitor-1 thrombosis 를억제하고 glycodelin 의증가를통해면역반응을억제시켜임신 초기유산의확률을낮추는효과를나타낸다. 31 또한다 낭성난소증후군환자들이임신전부터지속적으로 metformin 을복용한경우임신전체중감소, 인슐린 농도감소, 인슐린저항성개선, testosterone 감소및 임신중인슐린반응개선효과에의해서임신성당뇨의 발생이감소되는것으로보고되고있다. 32 전반적인임 신률에대하여 metformin 과 clomiphene 을비교하였을 때, metformin 이 clomiphene 에비하여양호한결과를 보였다 (68.9% vs 34.0%). 33 다낭성난소증후군은배란과임신장애외에도여 러대사성질환과연관되어심혈관질환을증가시키 는데 metformin 에의하여 total cholesterol 과 LDL cholesterol 이감소된다는보고들이있다. 34 그러나이 러한효과는아주미미하다고하겠다. Metformin 의투여기간은 3주에서 6개월까지다양하 다. 하루에 mg을 2-3회분할하여투여하 는데주요부작용으로는설사, 오심, 복부불편감등가 역적인위장관관련문제로 자의약 metformin 을복용하는환 30% 에서일어난다. 이때는시작용량을소량 Table 3. Metformin 사용후월경주기, 배란및임신의효과 Author Duration Subject Cycle regularity Ovulation Pregnancy Hoeger (2004) Kocak (2002) 1 56 Improved Improved Fleming (2002) 3 94 Improved Improved Pasquali (2000) 6 20 Improved Moghetti (2000) 6 23 Improved Improved Nestler (1998) 1 61 Improved

6 대한산부회지제49권제6 호, 2006 ( mg/day) 부터시작하여서서히증량하고증 상이발생하면그전용량으로감량하여최소 증상이없으면다시증량한다. 17 2주간 치명적인부작용인 lactic acidosis 는최근 FDA의보고에의하면 100,000 명의환자중 5 명에게서발견되었다고한다. Metformin 의금기증으로는신장기능이저하된경우 (Cr>1.4 mg/dl), 간질환, 심폐부전, 알코올남용등의 병력이있는경우이다. FDA category B인비교적안전 한약제로현재까지태아독성은없는것으로알려져있 으며최대용량을복용하여도혈중농도가 5 µ g/ml 을 넘지않는다. 그러나최근다낭성난소증후군환자가 임신기간동안 metformin 을복용했을경우태반을통 과하여태아에서높은혈중농도를나타내는것이확인 되어장기적영향에대한추가적인연구가필요하다는 주장도있다. 35 Thiazolidinedione Thiazolidinedione 중제일처음개발된 triglitazone 은제2형당뇨병환자의혈당강하제로서 1997 년미국 에서처음으로승인을받은약물이다. 그러나간에대한 부작용으로인해현재는더이상생산되지않고있으며 그뒤를이어 rosiglitazone 과 pioglitazone 이개발되어 사용되고있다. Rosiglitazone 과 pioglitazone 에대한 연구는아직충분하지않으나작용기전과효능등대부 분의면에서기존의 troglitazone 을사용하여연구한 결과가 rosiglitazone 과 pioglitazone 에도적용될수있 을것으로생각된다. 본약물들은 peroxisome proliferators activator receptor (PPAR) agonist 로서 PPAR-γ 와결합한다. PPAR-γ 의주기능은 free fatty acid oxidation 향상, lipoprotein 농도조절에관여하는여러유전자발현조 정및염증반응감소로알려져있다. Rosiglitazone 과 pioglitazone 은 의하여당항상성 PPAR-γ 와결합하여위와같은기전에 (glucose homeostasis) 을조절하는유 전자의발현을증가시키고따라서말초에서당의소비를 증가시키는작용을나타낸다. 36 Thiazolidinedione 은일 정하게공복및식후혈당을낮추는효과와함께유리 지방산 (free fatty acid) 의농도도감소시킨다. 37,38 그결과인슐린의농도가감소하고따라서이약제들의 인슐린반응개선제로서의효과를확인할수있겠다. 약 물투여후간과지방세포에서인슐린반응이증가되 는것이확인되었으며다낭성난소증후군환자에서 thiazolidinedione 을사용한몇몇연구결과환자들의 체중감소동반없이안드로겐농도와배란률이향상되 었고인슐린저항성이감소하였다. 39,40 Rosiglitazone 을 투여한연구에서는 testosterone, androstenedione 및 DHEA 의감소와 SHBG 의증가가확인되었고 2004 년 Belli 등은 rosigliazone 이인슐린반응성개선효과 및혈중 LH, IGF-1 농도저하와함께월경주기의개 선효과가있음을보고하였다. 41,42 Gonzalez 등은 pioglitazone 과 metformin 를다낭성 난소증후군환자에게 6개월간투여한후결과를비교 하였는데비만이있는다낭성난소증후군환자에서 pioglitazone 이 metformin 과유사하게공복인슐린농 도와당부하검사 2시간후의인슐린농도를감소시키 는것이확인되었다. 43 또한두제제모두다모증개선 과 testosterone 및 androstendione 의농도를감소시 킨다고보고하였다. 본연구는비만이있는다낭성난 소증후군환자만을대상으로하였기때문에모든환 자에게결과를적용하기어려우나 pioglitazone 이 metformin 에비하여공복인슐린농도를더많이낮 추었기때문에인슐린반응성개선의효과가우월한 것으로결론내리고있다. 최근에는 rosiglitazone 을 clomiphene 과같이사용할경우다낭성난소증후군환 자의배란률이증가된다는보고가있다 년 Ortega- Rosigli- tazone 과 pioglitazone 의배란률에대한연구는충분 하지않으나 metformin 과유사할것으로생각된다 (Table 4, Table 5). 그러나현재까지는 metformin 이 검증된약제라는점과체중증가를동반하지않고값이 싸다는장점을갖고있기때문에다낭성난소증후군 환자에게일차적으로권장되어야할약제이다. 최근 metformin 에반응하지않는다낭성난소증후군환자 의경우 rosiglitazone 을추가하는치료법이배란율을

7 황주연외 1 인. Table 4. Pioglitazone 사용후 testosterone, 월경주기및배란효과의변화 Author Duration(m) Subjects(n) Testosterone Cycle regularity Ovulation Ortega-G (2005) 6 52 Decreased - Improved Brettenthaler (2004) 3 40 Decreased - Improved Guido (2004) Romualdi (2003) Improved - Table 5. Rosiglitazone 사용후 testosterone, 월경주기, 배란효과및인슐린저항성의변화 Author Duration(m) Subjects(n) Testosterone Cycle regularity Ovulation Insulin resistance Dereli (2005) Decreased Improved Improved Decreased Sepilian (2005) 6 12 Decreased Improved Improved Decreased Tarken (2005) Decreased Decreased - - Baillargeon (2004) Decreased Improved - - Belli (2004) 3 24 Decreased Improved Improved - Ghazeeri (2003) 2 25 Decreased Improved Decreased - 높인다는보고가있으나임상적응용을위해서는추후 더많은연구들이있어야할것으로사료된다. 45 그외에다낭성난소증후군에서인슐린반응성을 개선시키는기능을갖는것으로알려진약제로는 diazoxide, acarbose, somatostatin analog 그리고 D-Chiro-inositol 등이있다. 이약제들의임상적인활 용은활발하지않거나상품화단계에있지만인슐린반 응개선과배란률을향상시키는효과가있는것으로보 고되고있다. 46 결 론 다낭성난소증후군은그병태생리가정확하기밝혀 지지는않았으나고안드로겐증과고인슐린혈증이질병 발생에중심적역할을하는것은분명하다. 따라서인슐 린에대한저항성을감소시키는것이다낭성난소증후 군의치료에매우중요한것으로생각된다. 다낭성난소증후군환자에서인슐린저항성이나타 나는것은인슐린수용체의 serine phosphrylation 이 주된원인인것으로알려져있고그결과인슐린의작용 이저하되고 glycogen 의이동장애가생긴다. 인슐린 저항성측정방법으로는 HOMA 와 QUICKI 방법이정확 한것으로알려져있으나 75 g 구강당부하검사가가장 간편한방법이다. 다낭성난소증후군에서인슐린저항 성개선효과를보이는대표적인약제는 metformin 으 로주요기전은간에서포도당합성을억제하는것이다. Metformin 은고안드로겐혈증및인슐린반응성을개선 시켜체중감소를비롯하여월경주기, 배란율및임신률 의개선효과를갖는다. Metformin 과함께다낭성난 소증후군환자에서인슐린반응개선제의효과를가진 thiazolidinedione 은 triglitazone 의생산이중단된 이후 rosiglitazone 과 pioglitazone 이사용되고있다. 이약제들은다낭성증후군환자에서 testosterone 와 androstendione 의농도를감소시키는효과및인슐린 저항성을개선시키는효과가확인되어 metformin 과유 사한인슐린반응개선효과를보이는데배란율이나임 신율에서도비슷한결과를기대할수있을것으로생각 된다

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract