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1 이지영, 차윤정, 허성은, 권한성, 이선주, 손인숙, 김수녕, 성연아, 정혜원 大韓不妊學會誌 : 第 33 卷第 2 號 2006 Kor. J. Fertil. Steril., Vol. 33, No. 2, 2006, 6 한국인여성에서다낭성난소증후군의발생위험도와 Catechol-O-Methyltransferase 유전자다형성과의관련성에관한연구 건국대학교의과대학산부인과학교실, 건양대학교의과대학산부인과학교실 1, 이화여자대학교의과대학내과학교실 2, 이화여자대학교의과대학산부인과학교실 3 이지영 차윤정 허성은 1 권한성 이선주 손인숙김수녕 성연아 2 정혜원 3 Association of the COMT Gene Polymorphism with the Risk of PCOS in Korean Women Ji Young Lee, Yun Jeong Cha, Seung Eun Hur 1, Han Sung Kwon, Sun-Joo Lee, In Sook Sohn, Soo Nyung Kim, Yon A Seung 2, Hye Won Chung 3 Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Konkuk University, Seoul, Korea, 1 Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Konyang University, Daejun, Korea, 2 Department of Internal Medicine, College of Medicine, Ewha Womans University, Seoul, Korea, 3 Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Ewha Womans University, Seoul, Korea Objective: To investigate whether polymorphism of Catechol-O-methyltransferase (COMT) gene is associated with the risk of polycystic ovary syndrome (PCOS) in Korean women. Methods: One hundred and thirty-six PCOS patients and eighty four controls were enrolled. Blood samples were collected from the patients diagnosed according to the 2003 revised criteria of the Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Age matched women with regular menstruation from same geographic region were recruited as control subject. Polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP) of PCR products were done to determine all individuals' genotype. Results: In women with COMT LL genotype, there was decreased PCOS risk and this difference was statistically significant (OR 0.24, 95% CI 0.11~0.51). Conclusion: The results suggest that the COMT LL genetic polymorphism might be associated with PCOS risk in Korean women. Key Words: COMT, PCOS, Polymorphism 다낭성난소증후군 (polycystic ovarian syndrome, PCOS) 은 1935년 Stenin과 Leventhal이양측다낭성난소와동반되어무월경, 다모증, 비만증등을동반한임상증후군을 'Stenin-Leventhal Syndrome' 이라고처음정의한이래다낭성난소증후군의진단기준도 다양하게변화되었다 년 ASRM/ESHRE Rotterdam consensus에서는 "PCOS revised diagnostic criteria" 로희발또는무월경, 임상적또는생화학적고안드로겐혈증, 초음파상다낭성난소의세가지기준중 2가지를만족하면서동시에비전형적선천성부신 주관책임자 : 이지영, 우 ) 서울특별시광진구화양동 4-12 번지, 건국대학교병원산부인과 Tel: (02) , Fax: (02) , jylee@kuh.ac.kr * 이논문은 2003 년도건국대학교학술진흥연구비지원에의한논문임

2 Association of the COMT Gene Polymorphism with the Risk of PCOS in Korean Women 과다형성과같은다른원인이배제된경우로발표하였다. 진단기준에따라그빈도가변하여정확한유병률은알기힘들지만일반적으로생식연령여성의 10% 에서발생한다고추정하며, 2 초음파진단기술의발달로정상적인생리주기를보이면서임상적고안드로겐증상이없는가임기성인여성을대상으로초음파를실시할경우약 20% 의여성이다낭성난소증후군에포함될정도로흔한질환이다. 3 다낭성난소증후군이유전될가능성에대하여 40 년이상논쟁의대상이되어왔다. 유전가능성에대한연구의결과는진단기준에따라보고자마다차이를보이며, Ferriman과 Purdie는다모증과난소증대를진단기준으로하여희발월경을가진다모증환자 700명으로부터가족력을분석하여상염색체우성유전양상을관찰하였다. 4 그러나쌍생아연구에서는이런유전양식을확인할수없어 X 염색체연관열성또는다유전자양식이제시되고있다. 5 일부다낭성난소증후군환자의남자형제에서상염색체우성의유전양상을보이는조기남성형대머리가흔하다. 6,7 다낭성난소증후군의병인으로생각되는스테로이드호르몬생성을조절하는경로, 8 생식샘자극호르몬의작용을조절하는경로, 9 인슐린신호전달체계경로, 10 체중조절및에너지이용경로에관여하는유전자 11 들이병인후보유전자일가능성이있다. 그러나다낭성난소증후군은가족들내에서다발하는양상으로발현되어유전질환이라는데는의견의일치하지만다낭성난소증후군의유전양상은명확히규명되어있지않다. 다낭성난소증후군환자들의특징적인호르몬양상이나이와연관된질환들은스테로이드호르몬합성, 대사, 신호전달에관여하는유전인자가다낭성난소증후군과관련되어있을것으로추정되며, 스테로이드합성에관여하는 Cytochrome P450 (CYP) 17, CYP19 유전자와에스트로겐의대사에관여하는 CYP1A1, CYP1B1, Catechol-O-methyltransferase (COMT), uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 유전자, 스테로이드호르몬의 transcriptional activation에관여하는유전자의다형성이영향을미칠수있다. 만성적인고인슐린혈증과증가된항체형성호르몬은난소에서생성분비되는남성호 르몬을과생산하도록유도하고동시에혈중성호르몬결합글로불린 (sex hormone binding globulin, SHBG) 의농도를저하시킴으로써혈중유리형테스토스테론농도를상승시키게한다. 일반적으로난소에서의에스트로겐생산증가는보이지않으며, 혈중에스트라디올의농도도초기난포기와유사한정도로낮다. 12 혈중에스트론의농도는약간증가되어있으며, 혈중에스트로겐의증가는 androstenedion에서에스트론으로의말초전환에기인한다. 13 다낭성난소증후군에서이와같이혈중에스트로겐의증가는미미하나임상적으로 uninterrupted estrogen stimulation과연관된질환인자궁내막암이나유방암의유병률이증가하는것으로알려져있다. 이는다낭성난소증후군환자들에서에스트로겐의생성보다는대사와배설에관련된요인이중요하게작용하고있을가능성을시사한다고하겠다. 17β-estradiol은두가지경로를통하여대사되어 16α-hydroxyestradiol과 catecholestrogen을형성한다. 이 catecholestrogen은 COMT 효소에의한 O-methylation으로인하여불활성화된다. 14 COMT는 dopamine, noradrenaline, adrenaline과같은 catecholamine 에 methyl기를전달하여활성을잃게하며또한경쟁적으로증가되어있는 catecholestrogens (2-and 4- hydroxylated estrogen) 에도 O-methylation하여불활성화시켜세포독성및유전자독성인 catecholestrogen 의제독화역할을한다. 15 이 COMT는인간에서두가지의 isoform인, 가용성형태 (soluble form, S- COMT) 와막결합형 (membrane-bound form, MB- COMT) 로존재하며, 염색체 22q11.2에있는하나의유전자에의해각각의형태로합성된다. COMT를코딩하는유전자의 exon4에서 G A로의다형성이있음이알려져있으며, 이것은 MB-COMT 158번 codon과 S-COMT 108번 codon에서 valine에서 methionine으로변화하게되는데, 이변화된효소는활성도가 3~4배감소되며, 열에불안정해진다. 따라서 COMT는활성도에따라저활성 (COMT LL ), 중등도활성 (COMT HL ), 고도활성 (COMT HH ) 로분류된다. 폐경기이후여성에서각각의경우에스트라디올을복용후 3시간후의혈중에스트라디올농도를측정한논문에서도저활성 COMT LL 인여성에서높은에스트라디올을볼수있어 COMT 다형성

3 이지영, 차윤정, 허성은, 권한성, 이선주, 손인숙, 김수녕, 성연아, 정혜원 으로인한활성도와혈중에스트로겐농도와의상관관계를알수있었다. 16 유방암의경우이전의코카시안을대상으로한연구에서 COMT L 유전자형이유방암의증가와관련되었다는보고가있었으며, 17 Thomson 등은 570명은대상으로한연구에서 COMT LL 유전자형의경우유방암의위험도가 2배증가하지만, 폐경기이전여성에국한되며, 폐경이후여성에서는오히려감소한다고하여다른인자가관여함을시사하였다. 18 다낭성난소증후군은자궁내막암이나유방암의유병률이증가하는것으로알려져있으나아직 COMT 유전자다형성과다낭성난소증후군에관한보고는없어이에본저자는한국인다낭성난소증후군환자군및대조군을대상으로하여 COMT 유전자다형성을조사하여, 한국인다낭성난소증후군환자의발생및임상양상발현에있어서 COMT 유전자다형성의연관성및역할을알아보고자하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상이연구의대상이된여성들은모두한국인으로, 136명의다낭성난소증후군환자군과다낭성난소증후군과비슷한연령의 84명의정상난소를가진대조군을대상으로하였다. 다낭성난소증후군의진단은 2003년 ASRM/ESHRE Rotterdam consensus를통해설정된 "PCOS revised diagnostic criteria" 에따라 (1) 희발또는무월경, (2) 임상적또는생화학적고안드로겐혈증, (3) 초음파상다낭성난소의세가지기준중 2가지를만족하면서동시에비전형적선천성부신과다형성과같은다른원인이배제된경우를기준으로하였다. 2. 연구방법 1) Genomic DNA 추출연구대상자들의 genomic DNA는항응고제로 EDTA 용액을사용하여피검자로부터채혈한혈액을 -20 냉동고에보관하였다가 200 µl의혈액시료에서 QIA amp blood kit (QIAGEN Inc., USA) 를사용하여추출하였으며이 DNA는 260 nm와 280 nm에서흡광도비율이 1.7~1.9로순수하였다. 2) COMT 유전자형분석 COMT 유전자형을결정하기위해사용된 primer 는 5'-TAC TGT GGC TAC TCA GCT GTG C-3' (F) 와 5'-GTG AAC GTG GTG TGA ACA CC-3' (R) 이었다. 0.1 µg genomic DNA를 10 pm/ml primers, 5 mm/ml dntp, 0.5 Units Taq polymerase (Takara rtaq), 200 mm/ml Tris-HCl (ph 8.3), 500 mm/ml KCl과 30 mm/ ml MgCl 2 를포함하는 20 µl의 PCR 혼합액에첨가하여 94 에서 5분간변성시킨후, 94 에서 1분간 denaturation, 56 에서 1분간 annealing, 72 에서 1분간 extension하는과정을 35회반복한후 72 에서 7분간 elongation하였다. 중합효소연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 으로증폭된 DNA를 NlaIII 제한효소 (New England Biolabs Inc.) 를사용하여 RFLP를확인하였다. 제한효소는 10 U/µl를사용하였고 incubation시완충액은 40 mm/ml Tris-HCl (ph 8.3), 100 mm/ml KCl, 20 mm/ml MgCl 2, DTT 2 mm/ ml (ph 7.9) 을사용하여 37 에서 3시간 incubation 하였다. 제한효소로처리된 PCR 산물은 ethidium bromide가포함된 2.8% 아가로스겔에서전기영동하여 UV 하에서분석하였다. 유전자형은 114 bp의 band만존재시양쪽대립유전자에서 NlaIII restriction site가없는 homozygous HH 유전자형이라하고 96 bp와 18 bp의 band만존재시 NlaIII restriction site가양쪽대립유전자에있는경우 homozygous LL 로하였다. 114 bp 외에 96 bp, 18 bp band 가존재시 NlaIII restriction site가한쪽대립유전자에만있는경우 heterozygous HL로하였다. 3. 통계분석연구결과의통계분석은 SPSS version 11.5 통계패키지를사용하여 χ 2 -test와 Fisher's Exact Test, logistic regression analysis를사용하였고, p값이 0.05 미만인경우통계학적유의성이있다고하였다. 결과다낭성난소증후군환자의평균연령은 25.89±4.76 세였고정상대조군은 28.97±4.60세로비슷하였고, 체질량지수 (BMI) 는환자군에서 22.91±3.97 kg/m 2 으로대조군 21.33±3.50 kg/m 2 보다비만인것으로

4 Association of the COMT Gene Polymorphism with the Risk of PCOS in Korean Women Table 1. Clinical and hormonal characteristics of the subjects PCOS (n=136) Control (n=84) p Age (age) 25.89± ± BMI (kg/m 2 ) 22.91± ± Free Testosterone (pg/ml) 1.58± ± FSH (miu/ml) 5.40± ± LH (miu/ml) 11.25± ± Fasting Glucose (mmol/l) 82.70± ± Fasting Insulin (U/ml) 13.55± ± Estradiol (pmol/l) 80.33± ± Lee(2006) Korean (n=220) Table 2. Comparison of the distribution of genotyping for COMT NlaIII Lee (2004) Korean (n=387) Yim (2001) Korean (n=326) Park (2002) Korean (n=206) Wu (2003) Chinese (n=377) HH 115 (52.3%) 204 (52.7%) 182 (55.8%) 124 (60.2%) 203 (53.8%) HL 80 (36.4%) 146 (37.7%) 125 (38.4%) 67 (32.5%) 145 (38.5%) LL 25 (11.4%) 37 ( 9.6%) 19 ( 5.8%) 15 ( 7.3%) 29 ( 7.7%) COMT polymorphism Table 3. The distribution of the NlaIII genotypes of COMT and odds ratio of individual genotypes PCOS (n=136) Control (n=84) Total (n=220) HH 78 (57.4%) 37 (44.0%) 115 (52.3%) 1 OR 95% CI p HL 47 (34.6%) 33 (39.3%) 80 (36.4%) ~ LL 11 ( 8.0%) 14 (16.7%) 25 (11.4%) ~ COMT: Catechol-O-methyltransferase, PCOS: Polycystic ovary syndrome, OR: Odds ratio, CI: confidence interval 나타났다. 환자군과대조군의임상적호르몬검사소견은 Table 1에기록된바와같으며환자군에서통계적으로유의하게높은혈중테스토스테론, 난포자극호르몬, 황체형성호르몬농도를보였으며혈중에스트로겐의농도는차이가없었다. 전체대상군의분포는 COMT HH 군이 115명 (52.3%), COMT HL 군이 80명 (36.4%), COMT LL 군이 25명 (11.4%) 으로나타나한국인도아시아인을대상으로한다른연구들에서와비슷한분포를보였다 (Table 2). 19~22 COMT NlaIII 제한절편길이다형성연구에서 COMT HH, COMT HL, COMT LL 인경우가다낭성난소증후군환자군에서는각각 78명 (57.4%), 47명 (34.6%), 11명 (8.0%) 이었으며, 정상대조군에서는 37명 (44.0%), 33명 (39.3%), 14명 (16.7%) 이었다. 각각의유전자다형성별로다낭성난소증후군과의교차비 (odds ratio) 는 COMT LL 경우가 0.21 (95% CI; 0.11~0.51) 로통계적으로유의하게감소되어있었다 (p<0.001) (Table 3). 고찰본연구는 COMT 유전자의 valine에서 methionine 으로치환되는다형성과다낭성난소증후군과의연관성을규명하기위해시행되었다. 다낭성난소증후군에서는지속적인혈중황체형성호르몬에의해난소기질및난포막세포에서의 androstenedione 및

5 이지영, 차윤정, 허성은, 권한성, 이선주, 손인숙, 김수녕, 성연아, 정혜원 testosterone 생성이증가되고부신또한황체형성호르몬에의하여자극되어 DHEA-S를다량생산 분비하게됨으로써이에따라고안드로겐혈증을유발하게된다. 비만은전체다낭성난소증후군환자의약 35% 내지 80% 에서동반되는것으로알려져있는데, 다낭성난소증후군환자의병태생리에여러가지기전으로관련되어있는것으로알려져있다. 즉 androstenedione에서에스트로겐으로의 extraglandular aromatization을증가시켜시상하부-뇌하수체축에대한비순환성에스트로겐되먹임을야기시켜황체형성호르몬분비를비정상적으로증가시키고, 23 인슐린저항과고인슐린혈증과연관되어난소에서의황체형성호르몬에의하여매개되는안드로겐생성을더욱증강시키는것으로보고되고있다. 24 이렇게증가된안드로겐은말초전환에의하여에스트론으로전환되어혈중전체에스트로겐은증가된다. 난소에서의에스트론과에스트라디올의생성도낮은수준이지만계속분비된다. 그러나일반적으로다낭성난소증후군환자들은테스토스테론의증가로인한혈중 SHBG의감소로인해에스트라디올의분비증가가없어도활성형에스트라디올이증가하여이에따라에스트로겐의존성질환들이호발한다. 에스트라디올은 CYP1A1이나 CYP1B1 효소를통하여대사되어, 16α-hydroxyestradiol과 catecholestrogen을형성한다. COMT는증가되어있는 catecholestrogens (2-and 4-hydroxylated estrogen) 을 O-methylation하여빠르게불활성화시켜세포독성및유전자독성인 catecholestrogen의제독화역할을한다. 14,15 따라서 COMT의다형성으로인한 COMT 효소의저활성은 catecholestrogens의혈중농도가증가되며, 높은에스트로겐과연관되는질환들- 자궁내막암, 유방암 -의발생을증가시킬수있다. 저자등은다낭성난소증후군환자들에서유방암과자궁내막암의유병률이증가하는경향을보이는것은환자군에서이러한저활성 COMT allele (COMT LL ) 이증가되어있을것이라는가설하에실험을진행하였다. 그러나본연구에서 COMT 유전자형으로나누어환자군과대조군을분석하였을때다낭성난소증후군환자군은대조군에비해오히려 COMT LL 의빈도가유의하게낮게나타났으며, COMT HH 의위험도를 1로보았을때교차비 (odds ratio) 가 0.24 (95% CI 0.11 ~0.51) 로감소하는것으로나타났다. COMT는 carcinogenic catechols과 catecholamines 의 metabolism에관여함으로 estrogen-induced cancers 의중요한역할을할수있다. 25 혈청스테로이드호르몬과관련이있는 COMT 유전자는유방암, 전립선암, 자궁내막암, 대장암, 난소암, 다낭성난소증후군, 선천성녹내장등의위험인자로보고있다. 26 연구자나인종에따라다소다른결과를보이고있지만유방암연구에서는저활성 COMT LL 유전자형은높은 catecholestrogen과관련있으며, 건강한폐경기여성보다유방암이있는폐경기여성에서더욱흔하게볼수있었다. 27 한국여성을대상으로한연구에서도 COMT LL 인여성이유방암의위험도가증가함을보고하였다. 19 또다른연구에서는폐경여부에따라 COMT LL 인폐경전여성에서는유방암의위험이증가하는반면, 폐경후인여성에서는오히려유방암의위험이감소한다는보고가있고, 18 이와반대로 Lavigne (1997) 등은폐경후여성에서만유방암의위험이증가한다고하여 COMT의기능과관련된다른인자-유방암의다른위험인자인비만이나출산유무등-가있음을시사하고있다. 28 이렇게연구결과의차이는 Palmatier 등이 1999년에발표했던, COMT 유전자다형성에있어서인종간의차이가존재한다는연구결과로도설명될수있다. 29 Huang (1999) 등은 150명의유방암환자와대조군을비교한연구에서폐경전후여성에서모두 COMT LL 인여성에서유방암의위험도가증가되었으며, 다른고위험군유전자형인 CYP17 A2와 CYP1A1과 addictive manner를보인다고하여 COMT와에스트로겐의대사, 분해와관련된다른유전자의작용이상호연관이있음을시사하고있다. 30 Estrogen과관련된난소암에서도 COMT와의연관성을연구하였으나관련성이없음을보고하였고, 31 자궁내막암과 COMT 다형성과의관련연구에서도 COMT LL 다형성이자궁내막암의발생위험도를증가시키지않는다는보고가있다. 32,33 본연구에선 COMT LL 유전자다형성군에서다낭성난소증후군의위험이감소되는것으로나타나다낭성난소증후군에서에스트로겐의존형질환의증가는에스트로겐의대사에관여하는 COMT의활성도와는관련이없는것으로보이며, 오히려안드로겐으로부터에스트로겐의생성증가

6 Association of the COMT Gene Polymorphism with the Risk of PCOS in Korean Women 와연관된것으로사료되지만환자군에서의에스트로겐혈중농도증가가미미하게나타나고있는것은다낭성난소증후군환자군에서 COMT HH 유전자다형성의빈도가높은것과관련된것으로보인다. COMT 유전자다형성에있어인종간의차이가존재하므로추후다양한인종및더많은수의환자군을대상으로비만도, 혈중남성호르몬의농도, 다른에스트로겐대사유전자형과의관련성등에대한연구가필요하다고사료된다. 참고문헌 1. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: Nestler JE. Polycystic ovary syndrome: a disorder for the generalist. Fertil Steri 1998; 70: Clayton RN, Ogden V, Hodgkinson J, Worswick L, Rodin DA, Dyer S, et al. How common are polycystic ovaries in normal women and what is their significance for fertility of the population? Clin Endocrinol 1992; 37: Ferrima D, Puridie AW. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding. Clin Endocrinol 1979; 11: Jahanfar S, Eden JA, Warren P, Seppala M, Nguyen TV. A twin study of polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 1995; 63: Abbott DH, Dumesic DA, Franks S. Developmental origin of polycystic ovary syndrome - a hypothesis. J Endocrinol 2002; 174: Legro RS, Kunselman AR, Demers L, Wang SC, Bentley-Lewis R, Dunaif A. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Gharani N, Waterworth DM, Batty S, White D, Gilling-Smith C, Conway GS, et al. Association of the steroid synthesis gene CYP11α with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Genet 1997; 6: Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333: Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1992; 36: Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, Magrini O, Gammi L, Paradisi R, et al. Episodic pulsatile secretion of FSH, LH, prolactin, oestradiol, oestrone, and LH circadian variations in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1988; 28: Wajchenberg BL, Achando SS, Mathor MM, Czeresnia CE, Giannella ND. Kirschner MA. The source(s) of estrogen production in hirsute women with polycystic ovarian disease as determined by simultaneous adrenal and ovarian venous catheterization. Fertil Steril 1988; 49: Yager JD, Liehr JG. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: Zhu BT, Conney AH. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives. Carcinogenesis 1998; 19: Worda C, Sator MO, Schneeberger C, Jantschev T, Ferlitsch K, Huber JC. Influence of the catechol-omethyltransferase (COMT) codon 158 polymorphism on estrogen levels in women. Hum Reprod 2003; 18: Millikan RC, Pittman GS, Tse CKJ, Duell E, Newman B, Savitz D, et al. Catechol-O-methyltransferase and breast cancer risk. Carcinogenesis 1998; 19: Thompson PA, Shields PG, Freudenheim JL, Stone

7 이지영, 차윤정, 허성은, 권한성, 이선주, 손인숙, 김수녕, 성연아, 정혜원 A, Vena JE, Marshall JR, et al. Genetic polymorphisms in catechol-o-methyltransferase, menopausal status, and breast cancer risk. Cancer Res 1998; 58: Yim DS, Parkb SK, Yoo KY, Yoon KS, Chung HH, Kang HL, et al. Relationship between the Val158Met polymorphism of catechol O-methyl transferase and breast cancer. Pharmacogenetics 2001; 11: 이사라, 이소현, 이운정, 허성은, 이지영, 문혜성등. 한국여성에서자궁내막증의발생위험도와 Catechol-O-Methyltransferase 유전자다형성과의관련성에관한연구. 대한불임회지 2004; 31: Park TW, Yoon KS, Kim JH, Park WY, Hirvonene A, Kang D. Functional catechol-o-methyltransferase gene polymorphism and susceptibility to schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: Wu AH, Tseng CC, Van Den Berg D, Yu MC. Tea intake, COMT genotype, and breast cancer in Asian- American women. Cancer Res 2003; 63: Chang RJ, Mandel FP, Lu JKH, Judd HL. Enhanced disparity of gonadotropin seretion by estrone in women with polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: Barbieri RL, Markris A, Randall RW, Daniels G, Kistner RW, Ryan KJ. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: Tenhunen J, Heikkila P, Alanko A, Heinonen E, Akkila J, Ulmanen I. Soluble and membrane-bound catechol-o-methyltransferase in normal and malignant mammary gland. Cnacer Lett 1999; 144: Huber JC, Schneeberger C, Tempfer CB. Genetic modelling of the estrogen metabolism as a risk factor of hormone-dependent disorders. Maturitas 2002; 42: Lavigne JA, Helzlsouer KJ, Huang HY, Strickland PT, Bell DA, Selmin O, et al. An association between the allele coding for a low activity variant of catechol-o-methyltransferase and the risk for breast cancer. Cancer Res 1997; 57: Lavigne JA, Helzlsouer J, Huang HY, Strickland PT, Bell DA. An association between allele coding for a low activity variant of catechol O-methyltransferase and the risk for breast cancer. Cancer Res 1997; 57: Palmatier MA, Kang AM, Kidd KK. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-o-methyltransferase alleles. Biol Psychiatry 1999; 46: Huang CS, Chern HD, Chang KJ, Cheng CW, HSU SM, Shen CY. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen-metabolizing genes CYP 17, CYP 1A, and COMT: a multigene study on cancer susceptibility. Cancer Res 1999; 59: Goodman JE, Lavigne JA, Hengstler JG, Tanner B, Helzlsouer KJ, Yager JD. Catechol-O-methyltransferase polymorphism is not associated with ovarian cancer risk. Pharmacogenetics 2001; 11: Zimarina TC, Kristensen VN, Imianitov EN, Bershtein LM. Polymorphisms of CYP1B1 and COMT in breast and endometrial cancer. Mol Biol (Mosk) 2004; 38: McGrath M, Hankinson SE, Arbeitman L, Colditz GA, Hunter DJ, De Vivo I. Cytochrome P450 1B1 and catechol-o-methyltransferase polymorphisms and endometrial cancer susceptibility. Carcinogenesis 2004; 25:

8 Association of the COMT Gene Polymorphism with the Risk of PCOS in Korean Women = 국문초록 = 목적 : 한국인여성에서에스트로겐의대사및불활성화와관련된 COMT 유전자다형성과다낭성난소증후군의발생위험도의관련성을알아보고자하였다. 연구방법 : 연구대상자는 2003년 ESHRE의진단기준을만족하는다낭성난소증후군여성 136명과연령이비슷하며규칙적인생리를하는여성 84명의대조군을대상으로하였다. 연구대상자들의 genomic DNA는혈액에서추출하였으며, PCR 및 RFLP를이용하여유전자다형성을조사하였다. 결과 : COMT를코딩하는유전자의 exon4에서 G A로의다형성을조사한결과오히려저활성유전자형인 COMT LL 군에서통계적으로유의하게다낭성난소증후군의발생위험도가낮아지는것으로나타났다 (OR 0.241(CI 0.114~0.508)). 결론 : 이상의결과로볼때저활성유전자형인 COMT LL 다형성군에서한국인다낭성난소증후군발생이감소하였으며, 에스트로겐의존형질환이증가함에도혈중에스트라디올의농도가높지않은것은다낭성난소증후군환자에서 COMT HH 다형성군이증가되어있는것과관련된것으로사료된다. 중심단어 : COMT, 다낭성난소증후군, 유전자다형성

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untitled 대한내과학회지 : 제 70 권제 4 호 2006 종 설 다낭성난소증후군의내과적진단과치료 이화여자대학교의과대학내과학교실내분비 - 대사내과 성연아 다낭성난소증후군 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 은만성무배란과고안드로겐증을특징으로하는가임기여성에서가장흔한질환이며여성불임의가장흔한원인이다 1, 2). PCOS의병인은아직정확하게밝혀져있지않으며생식샘자극호르몬분비호르몬