4부-9장(320~389)

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1 9 LMO 응용및산업화 유전자변형기술은기능성및치료물질을함유한식품및농 축산물에서부터저탄소녹색성장을위한바이오화학제품및바이오에너지, 맞춤형치료를위한바이오의약품등다양한분야에서친환경적이면서도경제적으로제품을생산하는데응용되고있으며, 이로써 LMO는점점더우리실생활에가까워지고있다. 제 1 절 식품산업 최근유산균발효, 기능성및유효성분의대량생산, 대체식량생산등생물체를이용해식품및관련물질을생산하는데생명공학기술이활용되고있다. 나아가동 식물, 미생물과같은식품원료가본래가지고있지않은외부유효성분유전자를삽입시켜만든유전자변형가축, 영양성이강화된작물, 고부가가치기능성물질, 알레르기비유발식품, 동 식물세포이용생리활성물질의생산등과같이일반식품산업에서이루지못한새로운개념의것을생산하는데까지이용되고있다. 이에본절에서는유전자변형생물체 ( 이하 LMO ) 를이용한식품산업에대한추이를살펴보기위해서최근유전자변형기술을이용하여개발된 LMO를식물, 동물, 미생물로분류하여그특징을소개하고자한다. 1_ 유전자변형작물을이용한식품산업 1994년, 칼진 (Calgene) 사에서처음으로개발된유전자변형작물인 잘무르지않는토마토 (Flavr Savr ) 를시작으로 1995년, 미국몬산토 (Mosan -to) 사에서는자사의유명제초제인라운드업 (Roundup ) 에반응하지않는미생물효소유전자를이식한콩을출시하였다. 이와더불어해충저항성옥수수 (YieldGard ) 와해충저항성목화 (Bollgard ) 가본격적으로상품화되면서 1996년이래로유전자변형작물의대규모상업적재배가실시되었다. 특히 2000년에는비타민 A가강화된황금쌀 (Golden Rice) 이개발되어저개발국가에게개발기술을무상으로공여하기에이르렀다. AgBios에보고된유전자변형작물중식품안전성및환경위해성심사를거쳐식품산업에이용가능한작물은감자, 멜론, 밀, 벼, 사탕무, 호박, 320

2 캐놀라, 옥수수, 콩, 토마토, 파파야, 자두 ( 플럼 ) 등 12개작물, 99품목이며, 대부분이제초제저항성및해충저항성작물이다 ( 표 참조 ). 한편다음에열거된작물들은품질향상등인체안전성및환경위해성심사를거쳐향후식품산업에적용할수있는유전자변형작물의예이다. < 표 > 유전자변형작물의상업적승인현황 (2008 년 2 월기준 ) NO. 작물명 특성 ( 승인품목수 ) 감자멜론밀벼사탕무호박 ( 스쿼시 ) 카놀라 해충저항성 (2), 해충 바이러스저항성 (2) 숙기조절 (1) 제초제저항성 (7) 제초제저항성 (5) 제초제저항성 (3) 바이러스저항성 (2) 제초제저항성 (7), 웅성불임 / 제초제저항성 (5), 지방산개선 (3) 총계 옥수수 콩 토마토 파파야 자두 ( 플럼 ) 12 개작물 해충저항성 (7), 제초제저항성 (9), 해충 제초제저항성 (23), 웅성불임 제초제저항성 (3), 라이신강화 (1), 라이신강화 해충저항성 (1), 아밀라제강화 (1) 제초제저항성 (7), 올레인산강화 (2) 숙기조절 (5), 해충저항성 (1) 바이러스저항성 (1) 바이러스저항성 (1) 99 품목 출처 : AgBios, 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 가. 유전자변형벼 1999년, 스위스의 Ingo Potrykus 박사연구팀이비타민 A의전구체인베타카로틴을합성할수있는황금쌀 (Golden Rice) 을개발한이래로초기의황금쌀보다베타카로틴을 23배더많이축적할수 있는황금쌀 Ⅱ(Golden Rice Ⅱ) 가 2005년신젠타 (Syngenta) 사연구팀에의해개발되었다. 또한 2005 년, 빌게이츠재단에서는흡수력이좋은비타민 A, 비타민 E, 철, 아연, 단백질의함유량을증가시킨황금쌀을개발하는데투자하였다. 국내에서도 2008년 2월, 농촌진흥청농업생명 321

3 공학연구원에서비타민 A가함유된유전자변형쌀인 황금쌀 을개발하여안전성심사가진행중이다. 이외에도쌀생산성향상을위한연구가다각도로진행중인데 2008년 9월에는미국캘리포니아대학교의연구진들이감염성질환에저항성을보이는 XB15를분리하여생산성이높은벼를개발하였으며, 미국펜실베이나주립대학교연구진들은벼에서쌀의무게와크기를조절하는 GIF1 유전자를동정한후이를과발현시키자일반쌀보다훨씬크고무거운낟알을생성하였다고보고하였다. 연구진들은본연구결과를토대로쌀생산성을향상시키는과정을연구하고있다. 말레이시아농업 R&D연구소에서는홍수, 가뭄, 고온에저항성을갖는환경스트레스저항성벼품종을개발하고있다고밝혔다. 이에따라홍수, 가뭄, 극한의온도, 산성토양, 이산화탄소증가와같은환경조건에서도다양한종류의작물을파종하여생산성을유지할수있을것으로기대되고있다. 우리나라에서는명지대학교김주곤교수팀과미국코넬대학교레이우교수가국제공동연구를통해개발한트레할로스생합성유전자를이식하여가뭄에견디는벼를개발한바있으며, 현재인도생명공학회사인마히코 (Mahiko) 사에기술을이전하여상업화를진행하고있다. 나. 유전자변형옥수수현재까지개발된유전자변형작물중가장많은품목 (Event) 이개발된작물은옥수수이다. 과거 에개발된유전자변형옥수수는모두생산량증대를목적으로하는제초제저항성, 해충저항성등의특성을갖고있지만최근에는영양성분강화를위한유전자변형옥수수의연구개발이이루어지고있다. 2008년 9월미국일리노이대학교에서는추운지역에서도생산성이좋은목초류 (Miscanthus giganteu) 의저온내성메커니즘에관여하는효소를이용하여저온에대한내성이강화된옥수수를개발하였고, 현재상업화를준비하고있다. 또한미국몬산토사는 RNAi 방법을이용하여고농도의라이신을옥수수에함유시킬수있도록유전자를변형하는데성공하여라이신함유량이높은유전자변형옥수수를개발하였다. 앞으로이러한연구를바탕으로다른필수아미노산이함유된유전자변형옥수수를개발하는연구가많이진행될것으로기대된다. 다. 유전자변형감자글리코겐생합성에관여하는대장균의유전자 ADP-glucose pyrophosphorylase를감자에이식해발현시킨결과전분함량이 30~60% 로증가하였고, 이유전자변형감자를튀기면기름을적게흡수하여더욱바삭바삭한감자칩을만들어낼수있음을확인하였다. 반면 ADP-glucose pyrophosph -orylase 유전자를역방향으로이식하면유전자와효소의발현이억제되고그결과전분의생합성이억제되어오히려단맛이증가하였다. 한편밀의전분입자결합단백질인퓨로인돌린 (Puroindoline) 322

4 의유전자를벼에이식시켜종자전분의점탄성을부드럽게한연구결과도있다. 이처럼전분및탄수화물생합성에관여하는효소단백질유전자를과발현혹은억제시켜생합성되는전분의특성을변화시키는연구가진행중이다. 기술을미국몬산토사가이용할수있도록하였으며, 바스프 (BASF) 사에서는인간의심장혈관질환을감소시킬수있는오메가-3 지방산 (omega 3 Fatty Acids) 이포함된캐놀라를개발하고있다. 마. 유전자변형토마토 라. 유전자변형캐놀라지질을생산하는유료작물 (Oil crops) 의경우에는지질의질을개선하기위해생명공학기술을이용한다. 칼진사는지방산의생합성에관여하는효소유전자 12:0-ACP thioesterase 유전자를이식시켜길이가짧은지방산 laurate(c12:0) 와 myrista -te(c14:0) 의함량을증가시키거나 stearoyl ACP desaturase를과발현시켜불포화지방산을증가시킨캐놀라를개발하고이를상업화하였다. 캐나다에서는제초제저항성, 질병저항성그리고보다질좋은기름을얻기위한유전자변형캐놀라품종을개발하는데성공하였다. 이캐놀라품종이새롭게등록되기위해서는시험재배등의안전성심사를거쳐야하기때문에향후 4~6년내에상품으로이용할수있을것으로추측하고있으며, 중점적으로개발하고있는품종은아래와같다. 비테라 (Viterra) 사에서개발중인것은제초제와열, 가뭄에내성을지니며, 중간정도의속도로생육하고병저항성 (Pod shatter) 이강화된복합특성을갖고있다. 아카디오바이오사이언스 (Arcadio Biosciences) 사에서는질소효율을높일수있는 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid synthase 유전자의억제혹은 1-aminocyclopro-pane-1- carboxylic acid deaminase의활성증진을통해 ACC 농도를감소시키거나, S-adenosyl methionine hydrolase 활성증진을통해 SAM의농도를감소시키는방법등을통해노화호르몬에틸렌의생합성을궁극적으로억제함으로써한층풍부한맛과질감을느낄수있는토마토가개발되고있다. 이외에도비타민 A의전구체인라이코펜 (Lycopene) 함량을증가시킨토마토, 금어초에서분리한 2종의안토시안 (Anthocyan) 생합성에관여하는전사인자인유전자 Delila와 Rosea1을이식하여안토시안함량을획기적으로증가시킨항암성토마토등이육성단계에있고, 가공과정없이생식할수있는이점을활용한 백신생산토마토 도곧실용화될전망이다. 바. 유전자변형상추미국에서는인체에필요한영양성분인칼슘을야채로부터얻기위해매일섭취가가능한상추에칼슘을세포내부로운반하는 scax1 단백질을발 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 323

5 현시키도록하여상추에칼슘축적량을높이는연구를성공하였으며, 이러한기술을통해 scax1 유전자발현을늘려칼슘함량을증가시킨여러상추품종을생산해이에대한상업화를준비하고있다. 사. 유전자변형당근미국베일러의과대학교의연구진들은칼슘이세포막을통과하여더욱쉽고자유롭게이동하도록유전자를변형하여칼슘이풍부한유전자변형당근을생산하였다. 성인을대상으로실험한결과일반당근보다 41% 가량더많은칼슘 (100g당 27~29mg) 이흡수된것을확인하였다. 아. 유전자변형감초일본요코하마시립대학교연구진들은천연감미료와착향첨가물로이용되고있는감초의뿌리에서설탕의 300배이상의당도를가진글리시리진 (Glycyrrhizin) 의생물학적메커니즘에서중요한역할을하는효소를밝혀냈으며, 이발견을바탕으로유전자변형작물이나유전자변형미생물을이용한천연감미료의산업적생산이가능할것으로보고하였다. 자. 유전자변형커피생명공학기술을이용하여여러단계에걸친카페인생합성과정에필요한 theobromine synthase 유전자의발현을억제시킴으로써카페인함량은 70% 감소하지만다른맛과향기성분이그대로보존된맛있는유전자변형커피를개발하였고, 현재상업화를위한과정이추진중에있다. 또한프랑스농업개발연구국제협력센터 (CIR -AD) 와브라질농업연구소연구진들은커피향에영향을미치는커피콩유전자를발견하였다. 이유전자는커피를볶을때향을유지하는역할을하는자당 (Sucrose) 을축적하게하는데향후고품질의커피생산이가능해질경우새로운부가가치를창출할수있을것으로기대된다. 2_ 유전자변형동물을이용한식품산업 2008년 1월 15일미국식품의약국 ( 이하 미 FDA ) 은소, 돼지, 염소의복제동물및모든복제동물의자손들로부터얻은고기나우유가식용에아무런문제가없다고밝히고, 복제동물과관련된위해성평가, 위해성관리, 업계지침등미 FDA 규제방식에따른최종보고서를발표하였다. 이러한안전성평가보고서로인해우량복제젖소와돼지로부터얻어진고기와우유가일반식품점에서판매될수있게됨으로써식품으로서유전자변형동물의이용이증가하고있다. 이밖에도현재유전자변형동물에대한최신연구는질병치료, 유전병, 만성병등에초점이맞추어진행되고있다. 다음은현재까지보고된유전자변형동물로부터육질개선, 우유의조성변화, 유용단백질을생산하는예를열거한것이다. 324

6 가. 육질개선유전자변형동물 2004년 Niemann과 Saeki 연구팀은불포화지방산의양을증가시키기위해서시금치의탈포화 (Desaturase) 유전자를이식시켜만든유전자변형돼지의가로무늬근육에서높은불포화지방산비율이나타남을확인하고, 이들을섭취하면뇌졸중이나심장병의위험을감소시킬수있다고보고하였다. 2006년에미국미주리 -컬럼비아대학교의 Lai 연구팀등은오메가-3 지방산을많이함유하고있는유전자변형돼지를개발하였다고보고하였다. 나. 고부가가치우유생산유전자변형동물 뉴질랜드의민간농업연구소인에이지리서치 (AgResearch) 의연구팀에서는소베타-카제인 (CSN2) 과카파-카제인 (CSN3) 유전자를암소의섬유모세포 (Flbroblast) 속으로도입시켜카제인함량을조절한우유를생산하였다고보고하였다. 또한 Maga 등의연구팀은 β- 락토글로불린 (β- Lactoglobulin) 의유전자를저발현 (Knock-down) 시켜만든저자극성 (Hypoallergenic) 우유, 우유내당합성에중요한역할을하는 α- 락트알부민 (αlactalbumin) 의유전자발현을없애젖당을제거한 (Lactose-free) 우유, 인간락토페린 (Lactoferrin) 이많이함유된초유생산, 라이소자임 (Lysozyme) 의양을증대시켜소화가잘되게만든우유등의생산을보고하였다. Wheeler 등의연구팀은돼지인경우소의락트알부민 (Lactoalbumin) 유전자를삽 입시켜만든유전자변형암퇘지의우유에서젖당의함량과생산량이크게증가되었음을보고하였다. 다. 유용단백질을생산하는유전자변형동물 중국의연구진들이항암효과가있는 CD20 항체를생산할수있는유전자변형소를사육하고있다고밝혔다. 연구진들은항체를갖고있는기능성식품의임상연구를 3년이내에끝내고, 중국식약청의허가를받아이를 5년내에생산할계획이라고밝혔다. 한편뉴질랜드의민간농업연구소인에이지리서치 (AgResearch) 는카제인과미엘린단백질을생산할수있는유전자변형소의연구가진행중에있다고밝혔다. 또한미국위스콘신대학교의연구진들은유전자변형젖소의우유에서생산된면역억제제를이용하여장기이식때발생할수있는거부반응을줄일수있는가능성에대한연구에착수하였다. 유전자변형젖소가생산한우유에서추출한 C1억제제의투여로이러한거부반응이일어나는것을막아낼수있기를기대하고있다. 최근미 FDA에서승인한이임상실험은유럽소재생명공학회사인파밍 (Pharming) 사의후원하에진행되고있다. 우리나라에서도한국생명공학연구원에서인간의면역력을증가시키는우유를생산하기위하여인간락토페린 (Lactoferrin) 유전자를도입한유전자변형젖소를개발한바있다. 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 325

7 3_ 유전자변형미생물유래효소이용식품산업 식품산업에서많이이용되는효소는전분의액화, 당화및이성화당제조에사용되는당질관련효소로 α- 아밀라아제 (α-amylase), β- 아밀라아제 (β-amylase), 글루코아밀라아제 (Glucoamylase), 글루코이소아밀라아제 (Glucoisoamylase) 등과식육연화와조미료제조에사용되는프로테아제 (Protease), 과즙의청징화에사용되는셀룰라아제 (Cellulase), 재구성지질등유지개발에사용되는리파아제 (Lipase) 등이다. 이러한효소들은효율성과경제성을고려하여생산균주로유전자변형미생물을많이사용하고있으나, 우리나라에서는직접이러한미생물들을섭취하는것이아니므로첨가물로분류되었다. 이들중우리나라의식품의약품안전청은 2종의아밀라아제 (Maltogenic amylase, Termamyl), 4종의리파아제 (Lipozyme RM IM, Lecitinase ultra /lipopan H BG, Lecitinase Novo/lipopan F BG, Lipopan 50BG/lipozyme TL IM), 2종의플루라나아제 (PromozymeD, Optimax L-1000), 1종의펙틴에스테라제 (Novoshape), 1종의비타민 (Riboflav -in), 1종의 α- 아세토락테이트탈탄산효소 (Maturex L), 1종의키모신 (ChyMax), 2종의자일라나제 (Pentopan Mono BG, Shearzyme) 등총 14 개의유전자재조합식품첨가물에대한안전성평가승인을마쳤으며, 승인된미생물효소제들은다음과같다. 가. Optimax L-1000 제넨코어 (Genencor International) 사는유전자변형기술을이용하여 Bacillus deramificans의플루라나아제 (pullulanase) 유전자를삽입한 Bacillus licheniformis에서생산된플루라나아제효소제인 Optimax L-1000을통해전분을생산하였다. 이것은덱스트로스시럽으로당화하거나콘시럽, 고과당및식용알코올을제조하는과정에서 α-1, 6 결합을가수분해하는데사용된다. 나. Novoshape 노보자임 A/S(Novozymes A/S) 사는유전자변형기술을이용하여 Aspergillus aculeatus의펙틴에스테라제유전자가삽입된 Aspergillus oryzae에서생산된펙틴에스테라제 (Novoshape) 를생산하였다. 이것은고등식물의잎, 줄기, 뿌리, 과일등에있는세포간결합물질로작용하는펙틴의메틸에스테르화된부분을가수분해하는효소로펙티나아제복합체 (Polygalacturonase, pectin lyase, Pectinesterase 등 ) 와함께과일주스나포도주등의청징제로사용되거나착즙시과즙의생산량증대를위해사용되며, 과채류제품의점도개선목적으로도사용된다. 다. ChyMax 크리스찬한센 A/S(Chr. Hansen A/S) 사는 Aspergillus Awamori에송아지의응유효소인키모 326

8 신 (Chymosin) 유전자를삽입하여만든유전자변형미생물로부터생산한최초의치즈가공용효소 ChyMax( 상품명 : 키모신효소 ) 를개발하였다. 이효소는치즈가공용으로상업화되어오랫동안의안전한식경험을가지고있다. 수백년전부터치즈생산시우유응고를위하여송아지위액에서추출한렌넷 (Rennet) 이사용되어왔으나송아지위액공급에한계가있기때문에렌넷의활성물질인키모신유전자를 Aspergillus Awamori 도입하여키모신을대량생산하는기술이개발되었다. 이러한유전자변형기술에의해서생산된효소인 ChyMax는송아지에원래존재하는키모신단백질생성을암호화하는유전자에서 cdna 방법으로만들어졌기때문에송아지위장, 복강에자연적으로존재하는키모신과동일하다. 미생물유래의효소는최근광우병이나구제역같은동물위생문제가부각되면서동물원료에의존되는것을피하는데도도움이되고있다. 라. Promozyme D 노보자임 A/S사에서는플루라나아제 (Pulluan -ase) 의생산수율을증가시키기위해바실루스데라미피칸스의 Promozyme D 생합성유전자를도입한바실루스서브틸리스 A164Δ5(Bacillus subtilis A164Δ 5) 에서생산된플루라나아제인 Promozyme D를개발하여상용화하였다. 유전자변형미생물을이용하여생산된 Promozyme D는전분당화, 특히고농도의포도당, 엿당시럽생산에사용되며, 주정과맥주제조시발효성당 (Fermentable Sugar) 의양을증가시키는용도로사용된다. 또한열안정성이뛰어나며, 아밀로펙틴 (Amylopectin) 의 1,6-α-glucoside 결합을가수분해하여액화된전분의가지를제거 (Debranching) 하는역할을한다. 마. Lipozyme RM IM 노보자임 A/S사에서유전자변형미생물을이용하여생산한식품첨가물리파아제 (Lipozyme RM IM) 는 Rhizomucor miehei의리파아제생산유전자를아스페르질루스오리제에삽입시켜리파아제를생산하는 MLT-2 균주로부터생합성후분리 정제된것이다. 리포자임 (Lipozyme) 은열안정성이있는리파아제이며, 수분함량이낮은조건하에서트리글리세이드 (Triglyceride) 의교환반응 (Interesterification) 시촉매작용을한다. 따라서글리세리드 (Glyceride) 제품의물성과영양가치를향상시키는데사용되며, 고정화효소제, 유지가공시가공보조제로도사용된다. 바. Termamyl SC, Termamyl Supra, Termamyl L Type LS 노보자임 A/S사의 Termamyl은고온성미생물인 Bacillus Stearothermophilus의 α- 아밀라아제유전자를함유한바실루스리체니포미스 Bacillus licheniformis를침출, 배양하여 α- 아밀라아제효소제를생산하였다. 이것은열안정성이있으며, 기존의고온성 α- 아밀라아제보다낮은 ph와저 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 327

9 칼슘함량하에서도작용하는엔도 (Endo)-아밀라아제로아밀로오스와아밀로펙틴의 1,4-α- 글루코사드결합을가수분해하여전분을가용성덱스트린과올리고당류로분해해전분액화시가공보조제로사용된다. 사. Novamyl 1500MG, Novamyl 10000BG, Maltogenase 노보자임 A/S사의말토게닉아밀라아제 (Novamyl 1500MG, Novamyl 10000BG, Maltogenase) 는 Bacillus stearothermophilus의말토게닉아밀라아제유전자를 Bacillus. subtilis의염색체에삽입하여만든유전자변형미생물의발효생성물이다. 이는아밀로오스나아밀로펙틴, 또는이와관련된포도당중합체의비환원성말단의 1,4-α- 결합을이당류 (Maltose) 단위로분해하는엑소-말토게닉아밀라아제 (Exo-maltogenic amylase : Glucan 1,4- α-maltohydrolase) 로빵의노화방지및엿당제조시식품가공보조제로사용된다. 아. Pentopan MonoBG 노보자임 A/S사가개발한 Pentopan Mono BG는 Thermomyces lanuginos-us의자일라나제유전자가삽입된 Aspergillus oryzae를배양하여이를효율적으로생산하는자일라나제효소제품으로, 이효소는엔도자일라나제 (Endo-xylanase) 로아라비노자일란 (Arabinoxylan) 기본골격의자일로오스결합을가수분해하여아라비노자일란 을작은올리고당으로만든다. 이효소제품은식품산업에서가공보조제로이용된다. 4_ 향후전망 유전자변형기술은인체및환경위해성, 윤리적인문제등과관련된여러가지논란이여전히계속되고있다. 그러나유전자변형기술을통해개발된 LMO는미래의환경변화와인류식량자원의안정적확보에무한한가능성을제공하고있다는것은틀림없다. 제초제및병충해저항성을가진 1세대 LMO에서영양성분및기능성강화를목적으로개발된 2세대 LMO를식품산업에적용할경우그유용성이매우높다. 또한유전자변형작물을통해세계적인식량위기에대처할수있는기후저항성품종및영양, 기능성성분이보강된작물이안전성승인을거쳐곧상업화되어식품산업에응용될것이며최근미국, 유럽에서안전성승인이된유전자변형동물도고기능성육류및우유형태로조만간우리식탁에오를것이다. 유전자변형미생물도현재이용되고있는식품첨가물의다양한효소제재, 재조합된유산균을이용한프로바이오틱스, 유전자변형효모등을이용한포도주, 맥주발효를통한품질개선등여러형태로식품산업에응용될것이다. 특히유전자변형미생물의경우전통발효미생물의대사체연구를통한김치, 장류등의전통식품의기능성증진과표준화기술개발에우리나라전통발효식품을적 328

10 용시킬수있기때문에이분야에대한특별한연구관리가필요할것이다. 이러한미생물에대한유전자변형기술은유전자변형동 식물에비해개발시간및비용이적게들기때문에우리나라와같이생명공학기술개발의초기단계에있는경우집중적으로육성할수있을것으로전망된다. 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 329

11 제 2 절 바이오에너지산업 높은원유의존도와원유가격의상승에서비롯되는국가경제문제, 화석연료에의한지구기후의변화에관한위협은국제적으로재생가능한에너지개발에주력하는환경을조성하고있다. 이중식물유래바이오에너지는환경친화적미래형에너지공급을위한중추적역할을하고있다. 특히석유, 석탄, 천연가스의사용으로인한이산화탄소의증가에따른온난화방지에있어서순환가능한천연바이오매스를이용한바이오에너지개발에대한요구가증대되고있다. 식물유래바이오매스를이용하는바이오에너지산업은자연계에무한히존재하는원료물질인천연바이오매스를이용한다는장점을가지고있다. 기존의원유로부터유래하는화학원료를이용하는대신식물의당질, 전분, 셀룰로오스등재생가능한바이오매스원료를통해바이오에탄올, 바이오디젤등의에너지물질을생산하며, 결과적으로는원유의존도를낮추는특성을가지고있다. 또한독성화합물을배출하지않아환경적인측면에서긍정적이며, 상온 상압공정이대부분인분리공정에서에너지소모량을크게감소시킬수있다면원유대비충분한가격경쟁력확보가가능할것이다. 바이오에탄올은현재당질및전분질을원료로하여전처리, 당화와발효및정제공정을통하여생산되고있다. 국내바이오에탄올생산산업의경우총생산량의 93% 가음료용에탄올생산에집중되어있고, 쌀, 보리, 옥수 수, 고구마, 타피오카등전분질원료의전처리공정, 당화와발효공정및증류공정을통하여생산하고있어품질은우수하나생산성이떨어진다. 또한경제적인측면과환경적인측면을고려한바이오매스를이용하여바이오에너지를생산하는방법은아직까지명확히제시되지않고있고, 실제식물바이오매스의에너지전환효율및경제적타당성은이론적수치보다상당히낮은상태이다. 현재국내에서이용되고있는바이오에너지작물은식용작물이주를이루고있으며, 세계식량시장에서도식용식물이바이오에너지생산을위한바이오매스로사용됨에따라곡물가격상승으로이어지고있는실정이다 년시카고국제곡물시장에서벼, 밀등의가격이각각 125%, 87% 로상승하였는데이는옥수수, 콩등의바이오매스생산을위한경작지증가가타식용작물의경작지감소로이어져벼, 밀, 옥수수등의가격상승이이루어진것이었다. 또한식용작물의가격상승으로인한공산품의가격상승으로까지그파급효과는상당하다. 이러한문제점을해결하기위한미래지향적바이오매스에대한필수조건으로재배기간의단축, 안정적인수확량의확보, 식용작물의가격변동에영향을미치지않는비식용작물의개발, 비경작지에서의재배가능등으로볼수있을것이다. 특히경제적타당성을고려해볼때식용작물이 330

12 아니면서생산량이높은연중재배가가능한셀룰로스계바이오매스식물이미래형바이오에탄올생산을위한바이오매스로주목받고있다. 1_ 경제성확보를위한바이오매스의과제 바이오매스는사람이식용으로사용할수있는사탕수수, 고구마, 옥수수, 콩등의당질계, 전분질 ( 녹말 ) 계바이오매스와나무, 볏짚, 비식용화본과식물등과같이식용으로사용할수없는셀룰로스계바이오매스로구분되어진다. 셀룰로스계 바이오매스는지구상에서가장많이생산되고순환이가능한신재생자원으로서아직까지그활용도가땔감, 목재, 건축재, 종이, 펄프등으로국한되어있어활용도가극히낮은상태이다. 식물의주성분인셀룰로스를효과적으로활용하기위해서는탈중합화와당화공정을거쳐발효성당 (Fermentable Sugar) 으로전환하여야한다. 이러한발효성당으로의전환을위해서는전처리, 효소적당화등의과정을거쳐야하며, 후속생물전환공정을통해최종제품인에탄올을얻을수있게된다. 문제는이러한발효성당을얻는공정중원료작물과분해효소인셀룰라아제의생산비용과바이오매스의공급비용이가장고비용으로자 4 부 < 그림 > 셀룰로스계바이오에탄올생산비용 제 9 장 Capital Recovery Charge Grid Electricity Raw Materials Total Plant Electricity Process Elect. Fixed Costs Biomass Feedstock 33% Feed Handling 5% Pretreatment/Conditioning 18% SSCF 12% Cellulase 9% Distillation and Solids Recovery 10%(after~10x cost reduction) Wastewater Treatment 4% Boiler/Turbogenerator Net 4% utilities 4% Storage 1% LMO 응용및산업화 (0.20) (0.10) 출처 : National Renewable Energy Laboratory, USA,

13 < 그림 > 바이오매스분해를위한셀룰라아제의가격추이 Operating Costs + Depnec Enzymes Other Raws Feedstock Ethanol, $/gal 출처 : National Renewable Energy Laboratory, USA, 2005 리잡고있다는것이다 ( 그림 참조 ). 한편 2000년도와 2005년도사이셀룰로스계바이오매스를분해하기위한셀룰라아제의가격이 1/4로하락하였는데, 이는바이오에탄올의원활한생산을위해서는셀룰라아제의안정된공급이가장중요하다는것을시사해주고있다 ( 그림 참조 ). 특히저비용으로많은수송용에탄올을생산하기위해서는바이오매스의안정적공급과대량생산체계가획기적으로개선되어야하며, 이것이가능해진후바이오연료의실용화도가능할것으로보인다. 바이오연료분야의연구개발을선도하는미국에너지부 (DOE) 에서도이러한상황을고려하여바이오에너지작물을통한당류플랫폼 (Sugar Platform) 개념의연구사업이에너지부산 하재생가능에너지연구소 (National Renewable Energy Laboratory: NREL) 를중심으로이루어지고있으며, 셀룰로스계바이오에너지생산실용화를목표로 2002년부터연간 3,000만달러의연구비가투입되고있다. 바이오매스의안정적인공급을위하여셀룰로스계바이오매스의대량생산을위한연구가수행되고있고, 특히일리노이주립대학교를중심으로수량성과에탄올수율이뛰어난억새에대한연구가활발히진행되고있다. 영국에서는 1년에 3미터이상자라는다년생식물인억새 (miscanthus) 가셀룰로스계바이오매스의주요후보군으로선정되면서 1990년대초반부터유럽전지역을대상으로 30회이상의포장시험이이루어지는등관련연구가활발히진행되고있다. 332

14 2_ 바이오매스로서의억새의특성 가. 억새의유형과성장정도 성장기후반의억새는크기가 4미터정도이고월동후잎이떨어진후에도마른줄기는 2.5~3미터정도이며, 1헥타르당 40톤의수확량을나타내고있다. 억새는 C4 광합성경로를갖고있고, 다른 C4 광합성경로의식물에비해낮은온도에도잘성장하여상대적으로높은생산성을가진다. 현재유럽에서억새의번식은종자보다는미세한라이좀 (Rhizome) 을이용하고있다. 이들은번식용라이좀을생산하기위해서조직배양에의해생산된라이좀조각들은제곱미터당 3~6개의밀도로심은다음 2~3년후토양상태에서회전경운기 (Rotary tiller) 를이용하여라이좀을 40~100그램의미세한라이좀조각들로분쇄시켜이것을종자처럼이용하고있다. 이러한방법은경제적측면에서도종자번식이나조직배양을통한유식물체 ( 어린식물체 ) 를이용하는방법보다경쟁력을가지고있다. 바이오에탄올생산을위해이용되는다른셀룰로스계바이오매스와비교하여억새는생활주기면에서 1년생식물과다년생목본의중간즈음에있다. 또한 1년생작물에비해질소의사용이적기때문에산화질소의방출정도가낮다. 억새는옥수수나갈대등의다른초본식물에비해토양침식이적어피복작물로도이용될수있다. 현재까지억새의생산을제한하는심각한질 병에관한보고는없지만, 푸사리움 (Fusarium) 마름병과보리황화왜화병 (Yellow Dwarf Virus) 에의한병해가능성이있으며, 다른영양번식작물과마찬가지로질병에대해피해를입을수있는위해성을내재하고있다. 나. 억새의바이오에탄올수율 Miscanthus giganteus는 Miscanthus sacchariflorus나 Miscanthis sinesis보다수확량과재배적성등에서월등히높은경제성을확보하고있다. 2007년현재영국에서개발사가설립되는등 Miscanthus giganteus의재배면적은 1만헥타르에달하여유럽전역으로확대되고있다. 영국에서는억새를이용한바이오에탄올생산으로필요한총전력의 7% 까지보충될수있다고예상하고있고, 다른작물보다안정적인억새재배환경을보유하고있는스페인과같은일부유럽지역에서는억새를이용한바이오에탄올의경제성이현재의재생가능에너지보다 5배이상의경제성을확보하고있다고한다 ( 표 참조 ). 다. 억세의분포및연구의시초현재미국및 EU에서바이오에너지생산을위한셀룰로스계바이오매스로중점적으로연구되고있는억새는벼과식물 (Poaceae) 에속하며우리나라와중국, 일본그리고일부종의경우폴리네시아와아프리카에분포하고있다. 억새종은전형적인 2배체혹은 4배체이다 ( 그림 참조 ). 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 333

15 < 표 > 여러바이오매스의수확량및에탄올생산효율 바이오매스의수확량 (Harvestable Biomass) ( 단위 : 톤 / 에이커 ) 에탄올생산량 (Ethanol Production) ( 단위 : ( 갤런 / 에이커 ) 2) ) 옥수수알곡 (Corn grain) 옥수수대 (Corn stover) 옥수수 (Corn Total) 지팽이풀 (Switchgrass) 억새 (Miscanthus) 출처 : Breaking biological barriers to cellulosic ethanol, USA, 2006 < 그림 > 억새종의원산지현황 Miscanthus sacchaniflorus Miscanthus sinensis Miscanthus floridulus 334

16 우리나라에서는주로 Miscanthus sacchariflorus (4n=76), Miscanthis sinesis(2n=38) 가분포하고있으며, 우리나라의야생에억새가다양하게분포하고있으나아직까지정확한분류체계가확립되어있지않다. 억새에대한본격적인이용은일본이유럽에관상용으로소개한 1930년대부터상업적으로이용되기시작하였다. 현재국내외적으로다양한관상용억새가판매되고있으며, 우리나라에는 4종정도가원예용으로시장에서유통되고있다. 바이오매스로서의연구는셀룰로스섬유생산을위한억새의생산가능성이 1960년대후반에덴마크에서부터진행되었고, 바이오에너지생산을위한시도는 1983년덴마크에서시작되어독일을기점으로전유럽으로확산되었다. 억새는다른셀룰로스계작물과비교해볼때적은영양분과물을필요로하는효과적인 C4 광합성시스템을가지고있고, 저온저항성을가지고있어척박한비경작지에서재배할수있다. 또한유럽에서재배농가에고정된수입을제공하기위해혹한기의유럽겨울에견딜수있는월동용억새의육종도시도되어보급되고있다. 현재바이오에너지생산을위해이용되고있는 Miscanthus sacchariflorus와 Miscanthis sinesis(2n=38) 의자연교잡종인 Miscanthus giganteus(3n=57) 의집중적인포장시험은 1983년부터북유럽에서수행되어왔다. 영국에서 Miscanthus giganteus의면적은 1만헥타르에달해, 개발사가설립되는등계속확대되고있다. Miscanthus giganteus의수확량은 1헥타르당약 40톤으로 Miscanthus sacchariflorus나 Miscanthis sinesis보다월등히높지만단일유전형으로인한병충해발생시피해정도의확산및높은초기비용등의약점이남아있다. 현재우리나라의억새를이용한바이오매스작물개발에대한국내연구는거의전무한상태이다. 현재바이오에너지생산을위한국내연구는유채, 고구마, 보리등식용작물을이용한개발이전체연구의약 90% 이상을차지하고있다. 하지만산림청과농촌진흥청에서목본류를이용한바이오매스생산에대한연구과제가진행되고있고, 특히농촌진흥청에서는아젠다과제를통해비식용화본과작물의유전자원수집에대한연구가 2007년도부터진행되고있다. 3_ 국내외억새연구현황 미국의멘델바이오테크놀로지 (Mendel Biote -chnology) 사는미국정부와 BP사등민간기업의지원으로우리나라와중국, 일본등지에서 1천여종이상의억새유전자원을수집하여품종육종및형질개량등에이용하고있다. 일리노이주립대학교의경우국내산억새 196라인을확보하고있으며, 이를이용한신품종육성에주력하고있다. 1960년대덴마크에서셀룰로스계바이오매스로서억새의가능성을검토한후억새가가장핵심적인바이오매스로연구된이래 1983년덴마크, 1987년독일에서바이오매스생산포장시험이개시되었으며, 1990년대에는유럽의여러국가에서포장시험이추진되었다. 또한 EMI(Euro- 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 335

17 pean Miscanthus Improvement) 의억새유전자원확보를통해생산성과지역적응성을증대시킬수있는신품종개발에박차를가하고있다. 영국의생명공학 생물과학연구평의회 (Biotechnology and Biological Sciences Research Council: BBSRC) 의산하기관이자웨일즈대학교와연계된연구소인 IGER 는우리나라등에서수집된 500 여종의억새유전자원을확보하고있으며, 이를이용한품종개발을활발히진행하고있다. 국내의경우초본성셀룰로스계바이오매스식물에대한유전자원확보는매우초보적인단계로서울대학교, 서울시립대학교등일부대학교에서억새유전자원을소량확보하고있고, 농촌진흥청유전자원센터에서도 1종의억새만확보하고있다. 국내에서진행되는바이오매스작물에대한연구는주로유채와같은바이오디젤용유지작물과고구마와같은전분계작물이주를이루고있으며, 주로농촌진흥청산하바이오에너지작물센터 ( 목포 ) 에서추진되고있다. 하지만셀룰로스계바이오매스식물은표준품종이확립되어있지않아바이오매스식물의생리 생태적특성및바이오매스의생산성 품질특성표준평가기술이확립되어있지않다. 국내에서화본과식용작물인벼의경우다양한분자마커가개발되어유전적다양성은물론 QTL 분석등에광범위하게응용되고있기때문에국내자생초본성바이오매스에대한연구에활용가능성이크다고볼수있다. 특히경제적인번식체계를위한식물조직배양연구는주로종자번식이어렵거나포장대량생산에오랜기간과많은비용이소요되는약용식물이나화훼용 식물에집중되어있다. 또한초본성화본과인벼는육종을목적으로약배양등의조직배양연구가높은수준에도달하였으나억새에대한조직배양및형질전환체계확립에대한연구는경상대학교에서수행되고있는정도이다. 경상대학교에서는재분화및형질전환체계를확립하기위하여억새 ( 경남지역자생종 2종 ) 의성숙종자로부터배발생캘러스유도및이로부터식물체를재분화시켰다. 이중 45% 이상의재분화효율을보이는고효율재분화시스템을확립하여특허출원 ( 출원번호 ) 중에있으며, 기타지역자생종에대한재분화체계도지속적으로확립하고있다 ( 그림 참조 ). 국내의억새분포는제주지역을중심으로 Miscanthus sacchariflorus가화왕산, 백운산, 진주지역까지주로분포하고있으며, 2배체인 Miscanthis sinesis가명성산, 설악산, 경기일원을중심으로번식하고있다 ( 표 참조 ). 현재계통별분석을위하여서울시립대학교에서국내산억새 80계통을선발하여 RAPD 등을이용해선별작업중에있으며, 수집지별억새품종의조성분석에대한연구를순천향대학교에서수행중에있다. 또한억새생장에적합한환경을파악하기위한토양의이화학적특성조사를통해대량생산체계에있어서의재배환경에대한기초자료를제공하고있다. 이밖에도원예용가치가높은억새 14종을선발하여번식체계확립및특성파악을수행하고있다 ( 그림 참조 ). 특히 Yago dwarf와같은계통은리그닌함량이 10% 이하로적고가뭄에강하여옥상녹화용으로 336

18 < 그림 > 갈대및억새의형질전환시스템 A B A B C D E F 4 부 제 9 장 A. 바이오억새로선발한대동 1호의재분화체계 B. 진주자생종억새의억새형질전환시스템 (A: 성숙종자유래캘러스, B: 배발생캘러스, C: GUS유전자발현, D: Hm저항성신초, E: Hm저항성식물체선발, F: 재분화형질전환체 ) 각광을받을것으로예상되고있고, 카펫 (Carpet) 억새및갈대유전자원확보에대한연구를진행이나코스모폴리탄 (cosmopolitan) 은관상적가치중에있다 년대전대동천에서기존갈대보가높아도시의환경복원용식물로서이용할수다형질전환이 10배정도높은갈대계통을선발있을것으로보고있다. 우리나라고유의억새자하여특허출원중에있다. 대동 1호는성장속도가원을산업화하기위한노력은일부기업에서시도일반갈대에비해 2배정도빠르고형질전환율및하고있으나, 대부분이옥상녹화및환경생태복배발생캘러스의유도가용이하여앞으로갈대를원에초점이맞추어져있다. 바이오매스로전환하이용한유용유전자의형질전환등에이용될전망기위한기업투자는전무하지만 2006년부터화이이다. 또한약 30종의야생억새종을국내자생지젠 ( 주 ) 에서는서울시립대학교와공동으로국내에서선발하여, 화이젠 1호계통을선발하였는데, LMO 응용및산업화 337

19 < 표 > 억새생장적합환경파악을위한억새자생지토양의이화학적특성조사 조사구 DH EC D.M. Avail.-P Ca Mg k Na (1:5) (ds/m) (%) (mg/kg) (comol/kg) 토성 Loam 명성산경기도덕소백운산평균 Sandy loam Sandy Ioam Loam Loam Loam Loam Sandy Ioam Loam Loam < 그림 > 서울시립대학교에서확보중인원예용억새 Miscanthus sinesis 'Morning Light' Miscanthus sinesis 'Variegatus' Miscanthus sinesis 'Hinjo' Miscanthus sinesis 'Purpurascens' Miscanthus sinesis condensatus 'Cabaret' Miscanthus sinesis 'Yakushima Dwart' Miscanthus sinesis 'Little Zebra' Miscanthus sinesis 'Strictus' Miscanthus sinesis 'Punk Chen' Miscanthus sinesis 'Little Kitten' Miscanthus sinesis 'Yoga Dwarf' Miscanthus sinesis 'Dixieland' Miscanthus sinesis 'Zebrinus' 338

20 다른억새계통에비해약 30센티미터정도키가작고, 토양피복성이우수하여옥상정원에유용하게이용될전망이다. 또한기존억새보다리그닌함량이약 10% 적은억새를제주도에서선발하여바이오에너지생산을위한억새품종개발에대한연구를진행중에있다. 이와같이억새에대한국내연구는미국이나영국에서대규모로이루어지고있는대신서울시립대학교, 경상대학교와같은일부대학교와중소기업한곳에서억새의유전자원확보및산업화에관심을보이고있으며, 연구인력부족으로인해원산지가동북아시아임에도불구하고유전자원의확보조차힘든실정이다. 4_ 향후전망 우리나라는에너지의해외의존도는높지만이를흡수할여력은부족한것이현실이다. 대규모로에너지작물을생산할수있는여건이부족한데다, 버려지는순환가능한바이오매스의양을추정하기도어렵다. 수요잠재력은충분하지만지금까지는이를적극적으로활용하려는노력이부족했던게사실이다. 여러순환가능한바이오매스 중셀룰로스계바이오매스인억새는미국과유럽연합 (EU) 을중심으로바이오에너지산업에서원료의확보부터제품이용에이르기까지연구개발이집중적으로이루어지고있다. 이러한억새의상업화는미국과유럽연합에서지역경제활성화및환경개선, 에너지문제완화등을해결할수있는미래형사업으로각광받고있다. 게다가억새의경우식용작물이아닌비식용작물로서성장속도가빠르고, 수확량및관리비용도현재까지바이오에너지생산에이용되어지고있는다른작물들과비교할때경제적으로도우위를점하고있다. 우리나라가억새의번식과유전자원의다양화의장점을가지고있는점을감안한다면장기적인관점에서목표를정하고일관되고지속적인연구체계확립및산업화가필요하며, 아울러억새를이용한바이오에너지의산업화를위해연구에대한일관성및우선순위를정해야한다. 이를위해국내유전자원활용의극대화, 기업의적극적참여, 효율적인바이오리파이너리 (Biorefinery) 관련기술과의연계를통한시너지효과창출, 해외우수자원의우선확보를통한억새연구에서의선점확보, 유전자원의체계적인관리및분석등이일괄적으로수행되어야할것이다. 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 339

21 제 3 절 농 축산업 Ⅰ. 농업 유전자변형작물중에서산업화가가장활발히이루어지고있는분야가바로농업일것이다. 1992년중국에서유전자변형작물인바이러스저항성담배와토마토를세계최초로재배하고 1994년칼진사에의해개발된 연화지연토마토 (Flavr Savr ) 가미국에서상업화승인을획득한후, 1996년부터현재까지유전자변형작물의재배는지속적으로증가하여하나의트렌드로자리잡아가고있다. 그러나한편에서는유전자변형작물을둘러싼위해성논란, NGO의유전자변형생물체 ( 이하 LMO ) 반대운동, LMO에대한소비자의거부감등유전자변형작물재배의확대를제한하는요인이여전히작용하고있음도부정할수없다. 우리나라도 1980년대초반부터생명공학기술의중요성을인식하고이에대한투자를시작하였고 1990년대후반이후에는생명공학분야를차세대성장엔진으로선정하여집중적인투자를해오고있다. 이에따라농촌진흥청의바이오그린21사업, 교육과학기술부의 21세기프론티어사업작물기능유전체사업단등농업생명공학분야의대규모국책연구개발사업이추진되고있다. 그결과다양한유전자변형작물의개발이이루어지게되었고, 이들중일부는안전성평가가완료단계에있어머지않은장래에농업등산업분 야에서활용될것으로기대되고있다. 그러나유전자변형작물에대한부정적인식, 몬산토사등선진국기업에서선점하고있는지적재산권장벽의돌파등실용화및산업화를위한제약조건등이국내유전자변형작물산업화에걸림돌로작용하고있다. 1_ 국내현황 국제적으로는유전자변형작물의재배가지속적으로확대되고있으나우리나라에서는현재까지재배가허용된것은없다. 다만 식품위생법, 유전자변형생물체의국가간이동등에관한법률 (LMO법) 등에따라유전자재조합식품과농산물등의국내이용은엄격한인체및환경위해성심사를거쳐허용되고있다. 유전자재조합식품의경우 2009년 3월기준으로식품의약품안전청에서 64건의청구중 55건에대한심사를완료하여국내유통이승인되었으며, 9건은심사진행중이다. 작물별로는옥수수 32종중 28건이심사가완료되었고, 이어면화 ( 신청된 14종중 13종승인 ), 캐놀라 (6종승인 ), 콩 ( 신청된 6종신청, 2종승인 ) 이완료되었다. 유전자변형작물의국내이용을위한심사신청은모두다국적기업에서개발한것이다. 그중몬산토사에서개발한것이절대다수를차지하여 33건에달하였으며, 바이엘 (Bayer 340

22 AG) 사가 9건, 신젠타 (Syngenta) 사가 9건, 듀폰 (Dupont) 사가 9건, 다우아그로사이언스 (Dow AgroSciences) 사가 3건, 아벤티스 (Aventis) 사가 1건을심사신청하였다. 한편농진청의환경위해성심사는 2009년 3월현재 64건의심사신청중 49건의심사가완료되었고, 15건에대한심사가진행중이다. 위해성심사가청구된유전자변형작물중 19건은유전자중첩계통 (Stacked Event) 으로이중 17건은 심사대상아님 의판정을받아추가적인위해성심사없이국내유통이가능하도록하였다. 1990년대이후우리정부는생명공학분야를미래성장동력산업기술로선정하고농촌진흥청농업생명공학연구원 ( 現국립농업과학원 ) 의설치, 바이오그린21사업, 농업특정개발사업, 교육과학기술부프론티어사업등유전자변형작물의개발과산업화촉진을위해대규모의연구비를투자하여대학교, 국공립연구소및산업계가연합하는범국가적인연구네트워크를구축하였다. 그결과생명공학기술산업화에근간이되는관련학문및기술이국제적인경쟁력을갖추게되었고, 국내연구진이개발한품목중실용화의마지막단계인유전자변형작물안전성평가단계에이른것도상당수에달한다. 현재까지국내에서유전자변형작물의안전성평가가완료되었거나진행중인것은다음과같다. 가. 제초제저항성작물제초제저항성작물은크게제초제의작용점에 변화를일으켜제초제가작동하지못하게변형한것과제초제를기질로하는화학반응을도입하여제초제를무독화하는것으로나눌수있다. 또한유전자변형기술등을포함하는현대생명공학기술이외에도화학돌연변이, 자연돌연변이등에의한제초제저항성작물의개발이가능하다. 실제로오랜기간동안제초제를투여한곳에서는제초제에저항성을갖는식물체의출현이보고된적도있다. 따라서국가에따라서는유전자변형기술의적용여부에상관없이관리대상을작물이가지는특성에따라정하기도한다. 우리나라에서는형질, 특성보다는 현대생명공학기술 에의해개발되었는지를고려하는데이때 유전자변형 이라는용어는유전자변형기술혹은교잡의범위를뛰어넘는융합등의기술이사용된경우만을지칭하게된다. 우리나라에서개발된제초제저항성유전자변형작물중거의대부분은바이엘 (Bayer AG) 사에서개발한바스타저항성유전자 (bar) 가도입된작물로대표적인작물로는벼, 고추, 잔디등을들수있다. 농촌진흥청영남농업연구소에서개발한유전자변형벼 ( 밀양 204호 ) 는제초제인바스타에저항성인 bar 유전자를도입한것으로농업생명공학연구원 ( 現국립농업과학원 ) 과여러대학연구소의전문가에의해인체및환경위해성평가가완료된품목으로식약청과농진청에인체및환경위해성심사를청구할예정이다. 또한농업생명공학연구원 ( 現국립농업과학원 ) 에서개발한제초제저항성고추와배추도 bar 유전자가도입된것으로인체및환경위해성평가가완료되었고, 현재 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 341

23 심사신청자료를작성하고있다. 한편제주대학교이효연교수연구팀이수년간에걸친위해성평가연구결과를바탕으로제초제저항성유전자변형잔디로농촌진흥청에환경위해성심사를신청하였으며, 현재관련심사가진행중이다. 나. 해충저항성작물해충저항성작물은토양미생물인바실루스튜링기엔시스 (Bacillus thuringiensis) 의독소단백질인 Bt유전자를도입한살충성단백질생산작물로서도입된유전자에따라지극히선택적으로해충을죽일수있는형질을가지고있다. 이미생물이오랜기간동안생물농약으로사용된전력이있다는것이말해주듯이 Bt단백질의인체및환경에미치는위해성은매우낮은것으로판단되며, 현재상업화가활발하게이루어지고있는유전자변형작물의주류가바로 Bt유전자를가진해충저항성작물이다. 농촌진흥청농업생명공학연구원에서는미생물의 Bt단백질이식물체내에서잘생산될수있도록유전자의구조를개선한후벼, 배추등주요작물에도입하여최근해충피해가증가하고있는혹명나방저항성벼와배추좀나방, 배추벌레등에저항성을갖는유전자변형배추를개발하였다. 현재이들유전자변형작물에대한인체및환경위해성평가연구가진행되고있으므로조만간품종화등농업적이용과산업화가추진될것으로기대된다. 다. 기타유전자변형작물현재까지세계에서상업화된유전자변형작물의주요형질은제초제저항성과해충저항성의특성을가지고있으며이러한점에서우리나라의유전자변형작물의개발및실용화도이런특성의것들이앞서서진행된다는것은자연스러운일일것이다. 이외에도국내의연구진들은다양한유전자변형작물의개발을추진하고있으며이중일부는실용화혹은산업화단계로진전될것으로생각된다. 일례로바이러스저항성작물은바이러스외피단백질유전자혹은바이러스유래유전자를식물체에넣어식물체로하여금일종의면역체계를갖추도록한것으로토마토, 고추및박과작물을대상으로유전자변형작물개발과위해성평가연구가진행중이다. 이외에도비타민 E, 카로티노이드 ( 황금쌀 ) 등의영양성분을개선한작물, 경구백신, 의약용단백질등을생산하는작물등작물의부가가치를높이는연구개발이진행중이며, 이중일부는이벤트계통의육성, 안전성평가등실용화구현을위한개발단계에진입한것으로보인다. 이에따라 3~5년의안전성평가단계를거치면품종등록등실용화가가능할수도있으리라기대된다. 2_ 국외현황 2008년도세계의유전자변형작물재배면적은 2007년에비해 12% 가증가한 1억 2,500만헥타르 342

24 < 그림 > 전세계유전자변형작물재배면적변화추이 ( 단위 : 헥타르 ) 형질별전체선진국개발도상국 유전자변형작물재배 25 개국 부 출처 : ISAAA, 2008 제 9 장 로유전자변형작물이본격적으로재배되기시작한 1996년 (170만헥타르 ) 에비해약 73.5배증가하였다 ( 그림 참조 ). 1999년까지의재배초기에는선진국의재배면적급상승에힘입어세계재배면적이급격히증가하였다. 이후선진국의유전자변형작물재배면적은상대적으로완만한증가를보이고있지만개발도상국의재배면적증가가점차빨라지면서유전자변형작물의재배면적증가를이끌고있다. 즉, 이와같은추세의변화는개발도상국농민의유전자변형작물채택이빠른속도로증가한다는것을의미하는것이다. 이는해충저항성옥수수, 면화등에서볼수있듯이농약등의농자재를적게투입하고도수확량을확보할수있다는점에서개발 도상국의농민들이유전자변형작물을선호한다는것을의미한다. 한편 2008년도에는 2007년대비 2개국이증가한 25개국가에서유전자변형작물의재배가이루어졌다 ( 그림 참조 ). 이중유전자변형작물재배면적이 10만헥타르이상인대규모재배국가는미국, 아르헨티나등 14개국가였다. 이중미국은바이오에탄올의원료로각광받는옥수수의재배면적이급격히증가하는등 6,250만헥타르에서유전자변형작물을재배하는등세계제일의유전자변형작물재배국가로서의위치를유지하고있다. 최근유전자변형작물재배와관련해서특히주목할가치가있는것은인도, 중국등의개발도상국이다. 앞에서도언급한바와같이이들국가 LMO 응용및산업화 343

25 < 그림 > 2008 년도유전자변형작물재배국가및국가별재배면적분포 ( 단위 : 백만헥타르 ) 포루투갈 <0.05 옥수수 14 스페인 0.1 옥수수 독일 <0.05 옥수수 체코 <0.05 옥수수 폴란드 <0.05 옥수수 슬로바키아 <0.05 옥수수 루마니아 <0.05 옥수수 5 캐나다 7.6 캐놀라, 옥수수, 대두, 사탕무 1 미국 62.5 대두, 옥수수, 면화, 캐놀라, 호박, 파파야, 알파파, 사탕나무 13 멕시코 0.1 면화, 대두 온두라스 <0.05 옥수수 콜롬비아 <0.05 면화, 카네이션 6중국 3.8 면화, 토마토, 포플러, 페튜니아, 파파아, 고구마 4인도 <7.6 면화 11 필리핀 0.4 옥수수 이집트 <0.05 옥수수 12호주 0.2 면화, 캐놀라, 카네이션 부르키나파소 <0.05 면화 10 볼리비아 0.6 대두 15 칠레 <0.05 옥수수, 대두, 캐놀라 2 아르헨티나 21.0 대두, 옥수수, 면화 9 우루과이 0.7 대두, 옥수수 7 파라과이 2.7 대두 3 브라질 15.8 대두, 옥수수, 면화 8 남아프리카공화국 1.8 옥수수, 대두, 면화 5 만이상유전자변형작물을재배하는국가 1 ~ 재배면적순위 출처 : ISAAA, 2008 가세계의유전자변형작물재배면적증가를주도하고있으며이러한경향은앞으로도상당기간지속될전망이다. 세계최대의면화생산국인인도는 2002년도에 5만헥타르의해충저항성면화를처음재배한후 2006년에는 380만헥타르로중국에이어세계 5위의재배면적을기록하였고, 2007 년에는 620만헥타르로재배면적이전년에비해 63% 증가하였다. 2008년도에도유전자변형면화의재배면적은꾸준히증가하여전년에비해 140 만헥타르가증가한 760만헥타르를기록하였다. 세계에서가장먼저유전자변형작물을재배하기시작한중국은 2006년도에는 350만헥타르에서 해충저항성면화 1종을재배하였으나 2007년도에는면화이외에토마토, 포플러, 페튜니아, 파파야, 피망등다양한유전자변형작물을재배하기시작하였다. 2008년도중국의유전자변형작물재배면적은전년도와같은수준인 380만헥타르였다. 브라질은 2007년도에 1,150만헥타르에서유전자변형콩과면화를재배하였으나 2008년도에는 1,500만헥타르로재배면적이 350만헥타르증가하였고이는재배면적의절대증가치로는세계에서가장높은수준이다. 국가별유전자변형작물재배에서가장주목할것은아프리카와중남미에서유전자변형작물재배국가가나왔다는것이 344

26 < 표 > 2007~2008 년도유전자변형작물재배국가현황 ( 단위 : 백만헥타르 ) 재배면적순위 (2008 년기준 ) 재배국가 재배면적 재배작물 1 미국 콩, 옥수수, 면화, 카놀라, 호박, 파파야, 알팔파, 사탕무 2 아르헨티나 콩, 옥수수, 면화 3 브라질 콩, 면화, 옥수수 4 인도 면화 5 캐나다 캐놀라, 옥수수, 콩, 사탕무 6 중국 면화, 토마토, 포플러, 페튜니아, 파파야, 피망 7 파라과이 콩 8 남아프리카공화국 옥수수, 콩, 면화 9 우루과이 콩, 옥수수 10 볼리비아 콩 11 필리핀 옥수수 12 호주 면화, 캐놀라, 카네이션 13 멕시코 면화, 콩 14 스페인 옥수수 15 칠레 <0.1 <0.1 옥수수, 콩, 캐놀라 16 콜롬비아 <0.1 <0.1 면화, 카네이션 17 온두라스 <0.1 <0.1 옥수수 18 부르키나파소 <0.1 <0.1 면화 19 체코 <0.1 <0.1 옥수수 20 루마니아 <0.1 <0.1 옥수수 21 포르투칼 <0.1 <0.1 옥수수 22 독일 <0.1 <0.1 옥수수 23 폴란드 <0.1 <0.1 옥수수 24 슬로바키아 <0.1 <0.1 옥수수 25 이집트 - <0.1 옥수수 - 프랑스 <0.1 - 옥수수 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 출처 : ISAAA,

27 다. 아프리카의이집트와부르키나파소는각각유전자변형옥수수와유전자변형면화의재배를시작하였고, 중남미의볼리비아는 60만헥타르의경작지에유전자변형콩을재배하여유전자변형작물재배첫해부터대규모재배국가에진입하였다. 한편프랑스의경우 2007년도에는유전자변형옥수수를재배하였으나 2008년도에는재배실적이없어유전자변형작물재배국가대열에서이탈하였다 ( 표 참조 ). 한편세계에는유전자변형작물을재배하지는않으나식용혹은사료용으로유전자변형작물의유통을승인한국가도 30개국에달한다. 여기에는유럽연합 (EU) 과같이한번의승인으로유럽연합내 27개국전체에효력을발생하는경우도있고일본과같이자국내유전자변형작물의환경방출을목적으로하는사용 (1종사용 ) 에대한승인은이루어졌으나재배실적이없는나라, 한국과같이유통목적으로만유전자변형작물혹은농산물을승인한국가등이있다. 따라서유전자변형작물을재배하는 25개국가와유전자변형농산물의사용과유통을승인한 30개국가등총 55개국가에서유전자변형작물과농산물의산업화, 실용화가이루어졌다. 3_ 향후전망 농업분야에서유전자변형작물의중요성은향후지속적으로커질것으로예상된다. 머지않은장래에는세계대다수의국가에서유전자변형작 물을재배하게될것이고이를통해농업이식량공급산업으로부터다양한고기능성소재를생산하는고부가가치산업으로발전할것이다. 우리정부도이러한추세에동참하고자지난 10년가까이대규모국책사업을추진해왔으며그결과우리의생명공학기술수준은양과질적인면에서괄목할만한성장을이루었다. 그러나이러한투자와노력에도불구하고국내에서개발된유전자변형작물의품종화, 산업화는이루어지지못하고있는실정이며앞으로도당분간은기대하기어려울전망이다. 여기에는다양한원인이있을것으로생각되지만그중에서도가장중요한원인으로는 LMO를바라보는국민의부정적인식을들수가있다. 우리나라는일본과더불어 LMO에대한여론이가장나쁜나라중하나이다. 지난 13년동안유전자변형작물을재배하였고그동안유전자변형작물이인체와환경에위해하다는증거를어디에서도찾아볼수없었음에도불구하고 LMO의장점보다는위해가능성등부정적인측면에동조하는비율이높을뿐만아니라유전자변형농산물이아닌일반농산물을섭취하기위해더많은비용을기꺼이지불하겠다는비율이높게나온다. 소비자의안전성에대한우려, 환경단체등의 LMO 반대운동등우리나라의생명공학을둘러싼여론환경은결코호의적이지않으며이로인해정부는엄격한규제정책을펴지않을수없게되었다. 이에우리나라의 LMO 규제는연구개발단계에서생산, 수출입, 유통단계에이르기까지전단계에걸쳐매우까다롭고복잡하게되어있다. 이러한규제정 346

28 책체계로인해유전자변형작물의개발과산업화는매우제한적일수밖에없다. 더구나표시제확대등더욱까다로운관리제도의도입을추진하는등향후우리나라의유전자변형작물의산업화는더욱어려워질가능성이높다. 이론적으로표시제는안전성과는관련이없는국민의알권리충족을위한것이지만 LMO에대한부정적여론을고려해볼때표시제확대가 LMO 혼입식품및농산물에대한소비자의기피를불러오고이로인해유전자변형작물에대한기업의투자의욕저하를불러올가능성이높다. 물론새로운기술의도입에따른불확실성을제거하고안전성을확보하기위한규제의필요성은인정되지만엄격한안전성평가심사를통해상업화가승인된유전자변형작물에대한과도한규제로인해우리나라농업생명공학의발전가능성을가로막는것은지양할필요가있다. Ⅱ. 축산업 세계주요선진국에서는위험성보다는성장잠재력이큰새로운과학분야의창의적인연구를국책과제로선정하여추진하고있다. 미국의 High-Risk, High Reward Research, 유럽연합 (EU) 의 Frontier Research, 영국의 High Potential, High-Impact Research 등이그예이다. 생명공학기술을이용한유전자변형생물체 ( 이하 LMO ) 의연구개발은대표적인고위험고수익 (high-risk, high-return) 사업으로서위험성이큰 반면경제적인효과가매우높을것으로예상되고있다. 특히 21세기에는인구증가, 노령화, 식량부족, 물부족등이심각한사회문제로대두될전망이다. 이러한문제점을해결할수있는방법중의하나가 LMO의개발과이용기술이다. 현대생명공학기술을이용한유전자변형가축및사료작물의이용기술은사회경제및산업환경의변화에서부터사회구조, 생활양식, 가치체계에이르기까지광범위한분야에서새로운변화를가져올것으로예상되고있다. 건강한생명사회를지향하기위하여신기능성물질의공급, 품질이좋은의약품생산, 새로운치료법개발과최근세계적으로문제가되고있는식량및바이오연료생산등의연구는강화될전망이다. Medicines in development Biotechnology의 2006년과 2008년의자료에의하면 2006년에는생명공학기술을이용하여 418종의바이오의약품이생산되었는데이중 210종은암과관련된치료제이고, 50종이전염성질병치료제로인간을대상으로임상시험을진행하고있거나미국식품의약국 ( 이하 미 FDA ) 에서사용이검토되고있는것으로나타났다. 또한 2008년에는 2006년에비하여약 51% 가증가한 633종의바이오의약품이개발되어임상시험을진행하고있거나미 FDA의검토가이루어지고있다고한다. 최근에는효모, 곤충세포, 동물세포등을배양하여생산한바이오의약품이상업화되고있는데이들방법은생산비가비싸고생리활성이떨어지는등의문제점이있다. 이러한문제점을해결하고자새롭게개발된기 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 347

29 술이유전자변형가축을이용한바이오의약품의생산이다. LMO 인유전자변형가축으로부터생산된바이오의약품 1종이최근유럽과미국에서판매승인을받았고, 앞으로유전자변형가축으로부터생산된차세대바이오의약품은제약산업을선도해나갈전망이다. 또한, 이와같은생명공학기술은돼지를이용한바이오장기생산기술에도직접적으로응용이가능하여산업적인효과는막대하다. 생명공학기술의발달로많은환자들이바이오의약품의혜택을보았고, 미래에는더많은바이오의약품이개발되어인류에게혜택을줄것으로보인다. 한편지구의온난화, 사막화, 이상기온과사료자원의부족등을해결하기위하여유전자변형사료작물이개발되고있다. 가뭄과고온등에강한사료작물, 영양가가풍부하거나생산량이많은사료작물의개발은부족한사료자원을해결할수있는최선의방법이다. 뿐만아니라단백질함량이높은사료작물을이용한바이오의약품이나질병치료제의생산과관련기술이개발되고있다. 식물을이용한생리활성물질의생산은인간면역결핍바이러스 (AIDS) 등악성전염병과인수공통전염병으로부터안전하다. 그러나환경방출과산업화단계까지걸쳐있는제반문제점을해결하여야상용화가가능하다. 1_ 유전자변형가축을이용한바이오의약품의생산 가. 바이오의약품시장의잠재성 가축을이용한바이오의약품분야는 BT, IT, NT 등이융합된새로운기술들이개발되고있으며, 생화학, 생물학, 의학, 약학, 수의학, 축산학등다양한학문분야와함께발전하면서기술혁신이이루어지고있다. LMO 를이용한바이오의약품생산기술은선진국과비교할때기술격차가적고, 진입장벽이비교적낮으며, 국내에서기반기술을대다수확보하고있다. 농촌진흥청, 한국생명공학연구원, 서울대학교, 건국대학교, 경상대학교, 조아제약등많은기관이기초기반기술을확보하였고다양한유전자변형가축을생산하여검정을하고있다. 바이오의약품은합성신약에비하여임상성공률이나미 FDA의승인율이높고임상기간, 미 FDA 심사기간과개발비용이적게소요된다 ( 바이오산업, 대우증권, 2007). 특히바이오의약품의생산은부가가치가높고새로운기술개발과산업재산권의확보가용이하므로중장기적으로과감한투자를하면기술적인우위를선점할수있다. 미국의 GTC(Genzyme Transgenic) 사에서는세계최초로유전자변형산양이생산한바이오의약품의후보물질인안티트롬빈이 2006년에처음으로유럽에서판매승인을받은후, 2009년에는미 FDA에서도의료용으로승인되었다. 이는유전자변형가축이생산한바이오의약품이최초로인간 348

30 을치료하는용도로승인되었다는데의의가깊다. 미국, 영국, 프랑스등선진국에서는다양한바이오의약품의후보물질을생산하여비임상또는임상시험을진행하고있어향후의료용으로활용할수있을것이다. 우리나라도국민의삶의질을높일목적으로 2003년부터바이오의약품개발을국가차세대 10대성장동력사업으로선정하여연구를추진하였고, 현재도신성장동력사업으로선정하여투자를하고있다. 생명공학연구분야는유전체및줄기세포연구등과융합하여전통적인방법으로치료가불가능한장기이식, 암치료, 뇌졸중등희귀 난치병의치료법의개발에도활용이가능하고, 질병을조기에발견하여환자의고통과경제적부담을줄이고사회적비용을감소시킬수있다. 이와같은장점때문에최근선진국에서는생명공학기술을이용한새로운바이오의약품및바이오장기생산기술을중점적으로개발하고있다. 축산분야에있어서유전자변형가축개발은연구초기단계에있어시장동향을명확하게판단하기에는어려움이있다. OECD 에따르면바이오산업의세계시장규모는 2003년에약 740억달러이며, 향후연간 20% 이상의성장이예상되어 2013년에는약 2,100억달러에이를것으로전망하고있다. 또한일본의니케이는 BT가 IT, NT, ET 등과융합하면서생물시장이빠르게성장하여세계시장규모가 2005년에는 3,732억달러, 2010년에는 7,049억달러를능가할것으로전망하고있으며, 이중바이오의약품및장기분야가 70% 이상이될것으로추정하였다. 세계의약품시장규모중에서의료용단백질의비중은 2001년 7% 에서 2006년에는 10% 까지증가할것으로예측된바있으며, 이러한추세를반영하여 LMO를이용한바이오의약품의시장비중은더욱확대될전망이다 ( 표 참조 ). 우리나라에서는동아제약과 LG화학등에서독자적으로동물세포배양법을이용한빈혈치료제인조혈촉진인자 ( 이하 EPO ) 생산기술을개발함으로써바이오의약품생산의기반기술을확보하였다. 그러나세포배양법으로생산한 EPO 제제의일부는미 FDA 및식품의약품안전청 (KFDA) 에서위험성을지적하여문제점에대한해결이필요하다. 현재까지개발된바이오의약품중에서는암및관련치료제가가장많고전염성질병, 면역성질병, HIV/AIDS 치료제순이다 ( 표 참조 ). 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 349

31 < 표 > 세계바이오의약품중의료용단백질의비중 ( 단위 : 십억달러 ) 년도 의약품시장규모 의료용단백질시장규모 의료용단백질의비율 (%) 7% 7.9% 10% 출처 : ITIS(Industrial Technology Intelligence Services), Taiwan 2004 < 표 > 생명공학기술을이용한치료제및제품별의약품개발현황 ( 단위 : 건수 ) 년도 암및관련 전염성질병 면역성질병 심혈관질환 HIV/AIDS 치료제 치료제 치료제 치료제 치료제 기타 년도 백신 단일클론항체 재조합호르몬및단백질 유전자치료 세포치료 기타 * 일부의약품들은한개이상의분야에보고되었음. 출처 : Medicines in Development Biotechnology(2004, 2006, 2008 Report, PhRMA) 나. 바이오의약품 (EPO 중심 ) 의발전과정 EPO는만성신부전증, 대수술및암환자등다양한환자의치료목적으로사용되고있으나혈액속에극히적은양이함유되어천연 EPO의정제와확보가어렵고, 독성유전자로서생산기술개발에어려움이있어현재까지매우고가로판매되는의약품이다. 미국의경우에포젠 (rhepo) 을투석하는환자의연간치료비는 1만달러로매우비싸기때문에건강보험회사는대체의약품의필요성을요구하고있기도하다. EPO를생산하는인간유전자는 1985년에처음 으로클로닝되었고, 미국의엠젠 (Amgen) 사는 1989년최초로재조합단백질 ( 에포젠 ) 을생산하여판매를하고있으며, 그동안의발전과정을요약하면다음과같다 (Biogenerics pipeline, 2006). (1) 1세대조혈촉진인자 (EPO) 에포틴 (Epoetins) 은체내의 EPO와동일한아미노산서열을가진재조합 EPO를뜻하지만당쇄의결합 (Glycosylation) 형태가다양하다. 현재시판되는에포틴 (α, β, ω) 은체내의 EPO와구조면에서차이가있으며, 당쇄의수식과생리활성및지속 350

32 성이다르다. 에포틴 α는에포젠 (Epogen ) 과 ESPO 이라는상표로판매되고있고엠젠 (Amgen) 사와기린 (Kirin) 사가특허권을보유하고있다. 유럽특허는이미 2004년에만료되었으며, 미국의경우유전자의특허는 2004년에만료된반면물질에대한특허는 2013년까지유효하다. 한편존슨앤존슨 (Johnson&Johnson) 사가미국에서는 Procrit 로, 그외지역에서는 Eprex 이라는상품명으로판매하고있으며, 2005년세계총에포틴 α의판매액은 61억 6천 3백만달러이다. 에포틴 α와동일한용도로승인된에포틴 β는현재미국이외의지역에서각각 Neo-Recormon 과 Epogin 이라는상표로판매중이며, 2005년판매액은 17억 2천 6백만달러였다. 한편에포틴 β의특허는로슈 (Roche) 사와추가이 (Chugai) 사가보유하고있으며, 유럽특허는 2006년에만료되었다. CHO세포에서생산되는에포틴 α와 β와달리 Baby Hamster Kidney cells에서생산되는에포틴 ω의경우백스터 (Baxter) 사에서보유하고있고, 미국등 15개국이상에서판매되고있다. 에포틴 δ는유럽의트랜스캐리오틱세러피스 (Transkaryotic Therapies) 사와아벤티스 (Aventis) 사에의해개발되어유럽에서판매승인을받았고, 트랜스캐리오틱세러피스를합병한샤이어 (Shire) 사는유전자활성화 (Gene Activation) 기술을통해인간세포주 (Human Cell Line) 에서생산한 Dynepo( 에포틴 δ) 를유럽에서판매할계획이라고밝혔다. (2) 2세대조혈촉진인자 (EPO) 만성신부전증환자등은증상에따라 EPO를 1 주일에 2회정도투여하여야하는문제점이있다. EPO의시장점유율을유지하기위해엠젠 (Amgen) 사와로슈 (Roche) 사등주요 EPO 제조사는반감기를길게만들어투여빈도를줄인차세대 EPO(Darbepoetin α) 를개발하였다. 엠젠 (Amgen) 사가개발한 Darbepoetin α(aranesp 또는기린 (Kirin) 사의 KRN321 ) 는 EPO의당쇄를개선한것으로 Aranesp 의경우 2001년에판매가승인되어 2005년까지매출이지속적으로증가하였다. 2세대 EPO 상품의출시로 2006년존슨앤존슨사의 Procrit /Eprex (epoetin α) 의판매량은 4%, 추가이사의 Epogin(epoetin β) 의판매량은 8.4% 감소한반면, Amgen사의 Aranesp (Darbepoetin α) 의판매량은전년대비 26% 증가하였다 년 EPO 관련제품의판매액은약 119억달러이며새로운 EPO 제품개발이시장주도권을확대하여가고있는추세이다. 샤이어 (Shire) 사가차세대 EPO 산물인 CERA(Continuous Erythropoiesis Receptor activator) 를판매하게되면시장판도에변화가나타날것으로예상된다 ( 표 참조 ). 미 FDA와달리유럽의약품기구 (EMEA) 는 2006년 7월 1일자로 EPO 특별부칙을발효함으로써유사바이오의약품 ( 바이오시밀러 ) 의단백질품질, 비임상및임상문제에대해보다분명한지침을제공하였다. 유럽의 EPO 시장은세계 EPO 시장의약 20~25% 에달하는데유럽에서가장선도적인바이오시밀러 EPO 개발기술은독일의비 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 351

33 오슈티칼스 (Bioceuticals) 사가가지고있으며, 네덜란드의 DSM 바이오로직스 (DSM Biologics) 사이외유럽내 9개회사에서바이오시밀러 EPO 개발프로젝트 (biosimilar EPO projects) 가진행중이다. (3) 차세대조혈촉진인자 (EPO Stimulating Agents, ESA) EPO의시장에는현재까지개발된제품외에바이오제네릭 (Biogenerics) EPO뿐만아니라, 경구투여가가능한제제등차세대조혈촉진인자 < 표 > 의료용 EPO 의생산및판매현황 ID No. 상품명화합물종류회사명상품범주증상 첫승인연도 2006 년판매액 (mln) ( 전년대비판매량 (%)) Rhu Renal and 134 Aranesp darbepoetin Amgen Protein cancer US$4,121(+26%) alfa anemia Rhu Kirin 2007 sales 509 KRN321 darbepoetin (from Amgen) Protein Anemia 2007 expectations of alfa Yen 2.4 bln 330 Johnson Renal and Procrit / Rhu & Johnson Protein cancer Eprex epoetin alfa (from Amgen) anemia US$3,180(-4%) 505 Epogen Renal and Rhu Amgen Protein cancer epoetin alfa anemia US$2,511(+2%) 506 ESPO 507 Neo - recormon Rhu Kirin Yen40bln (-3.1%) = Protein Anemia epoetin alfa (from Amgen) US$ 333 Rhu Renal and Chugai 508 Epogin Protein cancer epoetin beta (Roche) anemia *mln: million *bln=billion Rhu epoetin beta Roche Protein Renal and cancer anemia NeoRecormon: CHF1,500(+6%) =US$ 1,210 Combined epoetin beta sales: CHF2,227(-1%) =US$ 1,794 YenY63.4bln(-8.4%) = US$ 524 총계 : 119 억 3 천 9 백만달러 출처 : 352

34 등이경쟁에참여할계획이다. 경구투여용 ESA의개발은파이브로젠 (Fibrogen) 사, 아스텔라스 (Astellas) 사등에의해주도되고있다. 2005년 4월 DNAPrint Genomics사는 Beth Israel Deaconess사가개발한새로운빈혈치료제 Super-EPO, PT- 401(Erythropoietin dimer, 천연단백질두개가결합된형태 ) 의국제독점판매권 (license) 을획득하였다. 차세대 EPO는개인별용량과반응을예측하여맞춤처방을제공하는것이목표이지만, 만성환자에게투여회수를줄일수있도록생리활성과반감기등을향상시키는연구가우선적으로진행되어야한다. (4) 유전자변형가축을통한조혈촉진인자의생산 미국의 GTC사는전통적인방법으로는재조합단백질을생산하는데어려움이있기때문에, 경제적으로많은양의바이오의약품을생산하는방법은유전자변형가축이가장적당하다고하였다. 즉, 유전자변형가축을이용한생리활성물질의생산은활성이높고바이오의약품을경제적으로생산할수있는시스템이될수있다. GTC 사는유전자변형산양이생산한인간대상의료용단백질은당의수식형태가가장중요하다고하였다. 연구결과유전자변형생쥐가생산한 rhepo가 CHO세포에서생산한것보다적절한당화 (glycosylation) 가이루어졌다고하며, 유전자변형가축이생산한바이오의약품이체내에서생산된당단백질과가장 유사하였다고밝혔다. 그러나유전자변형가축을이용한바이오의약품의원료물질생산은약효나경제적인측면에서매우유리하지만성공률이낮은문제점을해결하기위한연구가미흡한실정이다. 특히 EPO는시장성이매우크고고가인약제이지만유전자가독성을가지고있어태아사멸, 과잉발현에의한폐사등여러가지밝혀지지않은부작용등이있다. 따라서선진국의많은연구팀이유전자변형가축을이용하여인간 EPO 생산을시도하였으나성공한사례가적다. 농촌진흥청은 F-36E세포를이용하여유전자변형돼지의유즙에서생산한인간 EPO에대한활력검사를수행한결과생리적인활성이높은결과를얻었다. 이는현재 5세대까지생산이되었고, 국제 ( 영국 ) 특허를획득하였으며산업체에기술을이전하였다 년체코의 BIOPHARM 연구소에서는유전자변형토끼의유즙과혈액에서 rhepo 를각각 mIU/mL와 mIU/mL를생산하였다 (WHO 기준에따르면 1mIU의 EPO는 7.6pg의완전한당쇄를가진단백질을뜻하며, 1unit의 EPO는 5umol의코발트와동일한자극효과를지니는것을의미함 ). 한편최근쿠바의 CGEM(Center for Genetic Engineering and Biotechnology) 에서는바이러스벡터를이용하여일반산양의유선에 EPO 유전자를도입한후이를착유하여약 2mg/mL의 EPO를생산했다는결과를보고하였다. 한국과학기술정보연구원자료에의하면바이오의약품을제품화하는데 ( 물질탐색, 안전성, 유효성판단, 비임상및임상등 ) 는약 12년정도이 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 353

35 상이소요 ( 성공확률 : 1/5천 1/1만 ) 되고, 새로운의약품 1개당약 9천억원이상의연구개발투자비용이요구되며, 투자비용을회수하는데도 년이걸린다고한다 (KISTI, 바이오신약, 2004). 이를극복하기위한기술개발이필요하다. 현재까지고가의생리활성물질인의료용단백질은대부분동물세포를이용하여생산하여왔다. 그러나동물세포를이용한의료용단백질생산은가축에비하여안전성이높은반면, 생산비가높고생산량이낮아생산원가가높은것이단점이라할수있다. 이러한문제를해결하기위하여최근에가축을이용한동물생체반응기 (Animal Bioreactor) 가활발하게개발되고있다. 이방법은가축의유즙, 소변, 혈액, 계란등을통하여의료용단백질을대량으로생산하는방법으로지금까지개발된의약품의생산방법에비하여우수한것으로알려져있다. 미국 GTC사등에서는유전자변형가축으로부터다양한바이오의약품후보물질을생산하는가축을개발하여앞으로 10년이내에유전자변형가축이생산한많은생물학적의약품이상업화될것으로예측된다. 국내에서농촌진흥청이개발한인 간혈우병치료제등은생산량과구조분석을완료하였으며, 산업화를위한연구가진행되고있다. 다. 유전자변형가축을이용한바이오의약품생산시스템비교 (1) 축종별비유생리의비교 유전자변형가축으로부터바이오의약품의원료물질을생산하는시스템은다양하다. 바이오의약품을생산하기위한가축의선택은시장의수요량, 경제성, 유전자발현시스템의장단점, 유전자의특징, 유전자변형기술, 가축의생리등을고려하게되며주로소, 돼지, 산양, 닭을많이이용한다. 젖소의산유량은연간약 10,000리터로많은편이며, 착유시스템이잘갖추어져있기때문에바이오의약품을생산하기에가장적절한가축이다. 특히젖소는우유를대량으로생산하기때문에바이오의약품을생산하는가장알맞은시스템이다. 최근미국의 GTC사는유전자변형복제소를개발하여우유 1리터당 1~40그램의인간알부민을생 < 표 > 주요포유동물의유즙성분비교성분 (%) 우유산양유돼지유즙 * 지방 단백질 젖산 회분 * 돼지유즙의구성은포유시기, 모돈의영양상태및연령, 산자생산방식및계절등에따라차이를보이는데, 본자료는포유 7 일부터 56 일차까지의평균임 (Gallagher 등, 1997). 354

36 산하는데성공하였다. 돼지는가축중에서유전적인구조가인간과가장가깝기때문에바이오의약품개발에중요한동물이다. 돼지의연간유즙생산량은약 리터정도로추정되며, 돼지의유선조직은복잡한당단백질의생리활성을가지는데필요한해독후변형과정 (Post Translational Modification) 이잘이루어지는것으로알려져있다. 돼지는성성숙 ( 性成熟 ) 에도달하는기간이짧고, 다산성으로많은산자를낳으며, 증식이빠르고무균으로사육하기가편리하다. 또한계절성번식동물이아니기때문에연중번식이가능하다. 따라서기본가축단위로서비교할때다른가축에비하여대체적으로유즙을많이생산할수있으나아직착유시스템이개발되어있지않은문제점이있다. 산양은돼지에비해개체당많은양의유즙을생산 ( 평균착유일 300일기준연간 리터 ) 하며, 착유시스템이잘개발되어있어생산물을수집하는과정은돼지에비해간편하며, 열악한조건에서사육하기가용이하다. 그러나대부분이계절성번식동물로번식이어려우며연간생산산자수가적어증식이늦고, 복잡한당단백질의해독후변형과정을사람과동일하게수행하는지의여부는아직밝혀져있지않다. D. Hockley(Trans -genic Animal Research Conference Ⅵ, 2007) 는 E. coli, mammalian 293 T 및 CHO세포에서경제적으로발현되지않는 Human plasm butyrylcholineste -rase(hubche) 를유전자변형산양을통하여생산한결과 1 5g/L이생산되었고, 활성은 900 1,000IU/mg로서충분한경제성이있었다고보고 하였다. 가축의유즙성분은품종, 개체, 유즙의채취시기, 영양및건강상태등에따라서차이가있다. 우유, 산양유및돼지유즙을비교할때돼지의유즙은지방, 단백질및회분 (ash) 의함량이높다. 특히유전자변형가축으로부터생산되는바이오의약품의원료물질은단백질체이기때문에단백질의함량도중요한지표가된다 ( 표 참조 ). (2) 유전자발현시스템비교유전자변형가축을이용한재조합단백질생산은세포배양법의대체방식으로서각광을받을것이다. 이러한생산방식은더낮은비용으로더많은양의재조합단백질을경제적으로생산할수있는장점을가지고있다. 최근에는외래유전자로부터단백질의발현효율을높이기위해특이발현프로모터의개발, 재조합단백질의분비효율향상, DNA 구조의변경과반감기를향상시켜생리활성물질의활성을높이려는연구등이진행되고있다 ( 표 참조 ). 유즙 (milk) 을통한재조합단백질의생산방식은가장널리이용되고있는시스템이다. 유즙을통한재조합단백질의생산은생리활성이높은대량의단백질을비교적안정적인형태로얻을수있기때문에경제성이매우높다는장점을가지고있다. N. Li(2007) 는유전자변형소가생산한 α- 락토알부민은당쇄수식이잘이루어져있고, 일반우유와비교할때총지방, 젖당 (lactose), 단백질, 고형물은차이가없다고보고했다. 그러나유선을 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 355

37 통하여바이오의약품의원료물질을생산하기위해서는개체의성별, 연령 ( 성성숙 ), 임신및산자생산등의조건이갖추어져야하고또한착유할수있는기간이한정되어있다는단점이있고, 재조합단백질의분리정제에어려움을겪는경우가있다. 젖소및산양은착유가이미기계화되어있어바이오의약품의원료물질수집이매우용이하 다. 돼지의유즙에서유용단백질을생산할수있는유전자변형돼지를개발한후, 미국버지니아공대에서기계착유시스템을개발하였으나 (Garst 등, J. of Animal Sci, 1999) 지속적인보완이필요한것으로보인다. 소변 (urine) 을통한재조합단백질생산방식의가장큰장점은성별과연령에관계없이목적단 < 표 > 동물생체반응의장 단점비교구분장점단점 유즙소변혈액계란 ( 난백 ) 정액 단백질대량생산 ( 소 : 연간 40 80킬로그램, 산양 : 연간 2.5킬로그램정도의단백질생산 ) 현재까지알려진최고의생체반응기로많은연구성과확보 재조합단백질이정상적인형태로유즙내분비가이루어짐 성별에무관하게생산 개체생산과동시에생산가능 ( 특수한발현단계없음 ) 유즙에비해재조합단백질의정제가용이함 지방등제거대상물질의함량이적음 생체에서주기적인채취가능 도축장에서부산물인혈액의대량확보및이용용이 조기증식및대량생산가능 계란의단백질함량높음 단백질생산이단순함 종에따라대량생산가능 ( 돼지 ) 단백질함량이높음 개체별단백질의합성및구조의차이가있을수있음 유즙은다양한단백질을포함하고있어정제비용이높음 비유기단계에서만분비 재조합단백질의생화학적특성, 유선생리연구미흡 생산량이낮음 ( 현재까지유즙의 1/10,000 정도발현 ) 해독후변형과정여부불확실 발현되는단백질의양이적음 재조합단백질의생리활성및구조미확인 형질전환의부작용가능 혈청의불안전성 형질전환의부작용가능 기술개발초기단계 단백질의분리방법미개발 재조합단백질의구조미확인 분비체계및생리활성미확인 356

38 백질을비교적쉽게얻을수있다는점이다. 그러나방광으로부터상업적으로이용이가능할정도의의약품원료물질을생산하기위해서는소변내단백질의생산량이많아야한다. 생쥐의 Uropla -kin II(UPII) 프로모터를이용하여유전자변형생쥐에서약 0.5mg/L의 hgh( 인간성장호르몬 ) 이생산되었다는보고가있으나 (Kerr 등, Nat. Biotech, 1998), 국내연구진이개발한유전자변형생쥐의소변에서발현된 hgm-csf(180 ng/ml) 는이에미치지못하였다 (Ryoo 등, Transgenic Res, 2001). 이를극복하기위해최근에는신장특이프로모터 ( 유로모둘린프로모터등 ) 를개발하여이용하고자하는연구가활발히이루어지고있으며, 돼지의 UPII 프로모터를이용하는연구와산양의유로모둘린프로모터를다른동물의신장에서특이하게발현시켜단백질의생산량을높이는연구등도진행되고있다. 하지만소변으로부터바이오의약품 후보물질을생산할경우해독후변형과정 (post translational modification) 을거치는가에대한여부가아직확실히밝혀지지않았고, 소변내환경이재조합단백질의안정성에미칠영향과단백질이방광으로다량분비될때의질병발생가능성도고려해야할것이다. 라. 국내외주요유전자변형가축개발현황 국내많은연구기관및대학교에서유전자변형가축으로부터의료용유용단백질을생산하고, 또이를이용하는것에관한연구를진행하고있다. 최근농촌진흥청에서는재조합유전자를이용하여돼지를형질전환시켜인간 EPO, tpa 및 vwf의후보물질을생산하는데성공하였다. 또한서울대학교, 건국대학교, 경상대학교, 대구가톨릭의대, < 표 > 국내주요유전자변형가축연구개발현황기관명제품명시기주요내용 한국생명공학연구원젖소 1998 인간락토페린생산 농촌진흥청돼지 1999 인간 EPO 생산 한국생명공학연구원염소 1999 인간 G-CSF 생산 농촌진흥청돼지 2003 인간 tpa 생산 농촌진흥청돼지 2004 인간 von Willibrand factor 생산 대구가톨릭의대닭 2004 바이러스이용 EGFP 발현 충남대학교 &( 주 ) 엠젠바이오돼지 2005 인간 GM - CSF 생산 경상대학교돼지 2005 인간 EPO 생산 농촌진흥청닭 2006 인간락토페린생산 ( 주 ) 엠젠산양 2007 인간 GM - CSF 생산 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 357

39 충남대학교등의대학교와한국생명공학연구원등의기관에서가축의형질전환에성공하였거나이와관련된기술을가지고있다 ( 표 참조 ). 미국은세계생명공학산업의선두를차지하고있다. 미국은생명공학산업을육성하기위하여국방비다음으로많은예산을지원하고있으며, 특히바이오의약품의개발과상업화에주력하고있다. 1998년미국의 GTC사는인간의혈전증치료제로사용되는안티트롬빈 III( 상품명 : ATryn ) 을유즙에서생산할수있는유전자변형산양을개발하여동물특허 (U.S. Patent 5,843,705) 에등록하였을뿐만아니라인간 tpa를생산하는유전자변형산양등 64종이상의유전자변형가축을보유하고있다. 미국에서유전자변형돼지의연구개발은버지니아공대 (Velander 박사등 ) 와미국적십자사 (American Red Cross) 등에서주로수행되고있다. 네덜란드의파밍 (Pharming) 사, 영국의 PPL사등도바이오의약품을생산하는유전자변형가축을개발하는등세계적으로많은유전자변형가축이개발되었다. 또한선진국에서는유전자변형가축이생산한다양한바이오의약품에대하여임상시험을실시하고있어새로운바이오의약품이곧세계시장에진출할예정이다. 2_ 유전자변형기술을이용한사료작물의생산 가. 제초제저항성사료작물 미국, 남미, 중국등지에서제초제저항성옥수수, 콩, 면화등사료용유전자변형작물이생산되어현재이용이되고있거나향후이용될전망이다. 전세계에서연간사용되는농약의절반이상이제초제인것과같이작물재배에있어잡초로인한피해가크다. 그렇기때문에제초제저항성유전자를이용하여개발된유전자변형작물은세계유전자변형작물의 63% 이상을차지할정도로보편화되어있다. 유전자변형작물은 1996년, 미국의몬산토사가 라운드업 (Roundup) 이라는제초제에내성을지닌유전자변형콩 ( 상품명 : Roundup Ready) 을개발하면서판매되기시작하였다. 한국화학연구원은경상대학교, 농촌진흥청과공동으로제초제저항성사료작물을개발하는연구를진행하고있으며, 가시적인성과들이도출되고있다. 제초제저항성사료작물이실용화될경우, 초지나사료작물재배지에서잡초제거에소요되는인건비나농약사용량을대폭줄일수있으며, 생산량도크게증가될것으로기대된다. 나. 환경스트레스저항성사료작물사료작물은가뭄, 냉해, 고온등외부환경으로부터받는스트레스 ( 이하 환경스트레스 ) 로인해수확량이최대 30% 까지감소하기때문에이를극복할수있는사료작물을개발하려는연구가세계적으로전개되고있다. 농촌진흥청국립축산과학원김기용박사팀은한국생명공학연구원, 경상대학교와공동으로환경스트레스저항성사료작물 358

40 을개발하는데성공하였다. 연구팀은전세계에서사료작물로많이재배되고있는 톨페스큐 를대상으로환경스트레스조건에서강하게발현하는 SWPA2 프로모터를사용하여항산화효소 CuZnSOD와 APX 유전자를엽록체에동시에과발현시킨유전자변형 SSA톨페스큐를개발하였고, 복합환경스트레스저항성유전자 NDPK2를과발현시킨 SN톨페스큐를개발하였다. 또한이들유전자변형작물이산화스트레스와염 (NaCl) 스트레스, 건조스트레스등복합적인스트레스를극복하는능력이탁월하다는것을확인했다. 다. 의료용단백질 ( 백신 ) 생산식물백신이란쌀, 토마토, 시금치등을이용하여독감, B형간염등의백신을생산하는것으로최근식물을이용한다양한단백질의생산이시도되면서일본도쿄대학교히로시키요노박사연구팀이콜레라백신을가진쌀을개발한바있다. 경구백신, DNA 백신등최근다양한형태의경구백신의생산방법이제안되고, 또그가능성이연구되고있다. 식물백신의경우대규모재배가쉬우므로백신의생산비가절감되고, 제조공정이복잡하고운송 저장등을위한냉장시설을필요로하는전통적백신과달리식물백신은그러한시설이필요없다. 또한주사가필요없으므로의사나간호사같은의료인이부족한곳에서적용하기좋다. 농촌진흥청농업생명공학연구원 ( 김종범박사팀 ) 은성균관대학교및국립수의과학검역원과공 동으로돼지콜레라백신을생산하는사료작물 ( 알팔파 ) 의개발에성공하였으며, 동물실험등을통해돼지콜레라항체가만들어지는것을확인하였다. 라. 사료작물의부가가치향상 사료작물에서리그닌의함량은가축의소화율에영향을미치게되기때문에리그닌함량이높게되면사료가치가낮아진다. 농촌진흥청은경상대학교와공동연구로유전자변형기술을통해사료작물에서리그닌합성을억제하도록하는연구를진행하고있다. 사료작물중에서특수한영양분의함량을높이거나, 환경스트레스를억제하기위하여인의이용률이나환경적응성을높인사료작물의개발이시도되고있다. 향후고기능성사료를이용하여축산물의부가가치를높이는등의연구도이루어질것으로보인다. 마. 국내외주요유전자변형사료작물개발현황 국내에서는 1998년이후농촌진흥청국립축산과학원에서유전자변형사료작물개발연구를시작한이래 2008년 1월현재 3초종 9종의유전자변형사료작물을개발하는데성공하였다. 농촌진흥청은경상대학교, 성균관대학교, 한국생명공학연구원, 한국화학연구원등국내연구기관과의공동연구를통해내열성유전자를도입한오차드그라스와알팔파, 환경스트레스저항성유전자를도입한톨페스큐, 돼지콜레라백신생산유전자를도 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 359

41 입한알팔파, 제초제저항성유전자를도입한톨페스큐등여러종류의유전자변형사료작물을개발하였다. 이중환경스트레스저항성톨페스큐는전문가평가에서그우수성이입증되어실용화단계의연구를수행하고있으며, 돼지콜레라백신생산알팔파는동물급여시험을완료하고국제특허를출원하였다. 해외의경우 1990년대부터식물분야에생명공학기술이활발히이용되었다. 많은연구자들이유용유전자의탐색과이용기술을개발하였고, 새로운기능성유전자를이용하여유전자변형사료작물 ( 식용포함 ) 을개발하였으며, 유전자변형옥수수, 콩, 유채등이가축의사료로이용되고있다. 이처럼유전자변형작물의국가간이동가능성이높아지자국제사회는인체및환경에미칠수있는잠재적위해성에대한우려로 2000년 1월바이오안전성의정서를채택하였으며, 우리나라는국내법인 유전자변형생물체의국가간이동등에관한법률 (LMO법) 을 2008년 1월 1일부터발효하였다. 농산물의수입및안전성을관장하고있는농림수산식품부는유전자변형작물의생산및수입단계에서의안전성확보를위하여 유전자변형생물체의국가간이동등에관한통합고시 ( , 농림수산식품부고시제 호 ) 를마련하여농업용 LMO의수입및생산승인, 위해성평가심사, 표시및취급관리등에대한업무를수행하고있다. 이에따라외국에서개발된유전자변형사료인옥수수, 대두박, 면실박, 채종박등에대하여 GMO 검출모니터링이실시되고있으며, 유전자변형사료에서유래한단백질이가축에게전이되는지여부등유전자변형사료의안전성연구도함께수행되고있다. 3_ 향후전망 우리나라의경제성장을주도해왔던주력산업은선진국의기술선점과후발국들의추격이가속화되고있다. 이에우리정부에서는 5 10년후우리경제를이끌수있는새로운성장동력을발굴하기위한국가프로젝트를기획하였다. 국가 10대차세대성장동력중하나인 바이오신약 장기산업 은 IT산업에이어차세대주력산업이될수있도록범국가적인연구를추진하고있다. 또한 Visoin 2016, 2030, 국가신성장동력사업 등은바이오산업의발전을통하여미래성장산업을활 < 표 > 바이오의약품의생산성비교구분 CHO세포배양법 유전자변형산양 생산량 (kg/ 년 ) 생산비 ($/g) 300 3, 투자비 ( 백만달러 ) 출처 : Innovations in Pharmaceutical Technology, GTC, USA 360

42 성화시키고나아가복지국가를건설하고자한다. 현재까지고가의생리활성물질인의료용단백질은대부분동물세포를이용하여생산해왔다. 물론동물세포를이용한의료용단백질생산은가축에비하여안전성은높으나, 생산량이낮고생산비가높아비경제적이다. 이러한문제를해결하기위하여최근에가축을이용한생체반응기개발이활발히진행되고있다. 이방법은가축의유즙, 소변, 혈액, 계란등을통하여의료용단백질을대량으로생산하는방법으로서지금까지개발된의약품의생산방법에비하여경제성이우수한것으로알려져있다. 네이처 (Vol. 443, 2006) 는미국 GTC사가유전자변형산양으로부터인간안티트롬빈Ⅲ를생산한결과생산비가세포배양법에비하여 3 100배정도적게소요된다고밝혔다 ( 표 참조 ). 따라서앞으로 10년이내에유전자변형가축이생산한많은바이오의약품이세계시장에서상업화될것으로보인다. 또한유전자변형가축은유전자치료나유전체를이용한맞춤형치료법개발, 질병저항성검정, 의약품의약효및독성검정등의임상연구에다양하게이용될수있어많은연구소에서유전자변형기술을이용한모델가축을개발하고있다. 최근당뇨병환자가급격하게증가함에따라농촌진흥 청에서는인간과유사한유전적인구조를가지고있는돼지를이용하여당뇨병치료용유전자변형돼지를생산하여검정을하고있으며, 당뇨병질환모델돼지가개발되면당뇨병치료법의개발이가속화될전망이다. 이와같이유전자변형가축및사료작물의개발과응용기술은미래에국가경쟁력의척도가될전망이다. 우리나라는그동안꾸준히노력을하여가축의복제및유전자변형과관련된기초기반기술을확보하였다. 그러나 FTA가타결되면의약품생산의지적재산권의확보가시급해지고, 선진국과경쟁력도갖춰야한다. 이처럼 LMO의생산과산업화기술이더욱효율적이고체계화되어과학기술의경쟁력을높이는데실질적으로기여하기위해서는더많은기초기반기술의개발과이에대한범국가적인투자가필요하다. 예컨대각종유용유전자를탐색하여이를재조합하는방법과재조합된유전자를세포내에효율적으로도입하는방법, 도입된유전자가효율적으로결합되어대량으로발현되도록하는방법, LMO의번식 ( 생식 ) 과관리방법, 생산된 LMO의생리상태와물질생산능력에대한검정과이용방법, 바이오의약품의상업적인이용등이폭넓게이루어져야한다. 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 361

43 제 4 절 바이오화학산업 근대화학산업은전자, 자동차, 조선, 건설, 섬유등산업전반에필요한주요한핵심소재를공급하면서 19세기중반부터안정적으로발전하여왔다. 특히 2차세계대전을전후하여중동지역을중심으로대규모유전이발견됨에따라원료물질로서석유를저렴하게사용할수있게되었으며, 이를바탕으로화학산업은급속히성장하였다. 하지만석유기반화학산업은 1980년대이후부터성장세가둔화되었고, 최근에는전체적인수익성역시급격히하락하면서발전가능성이낮은구세대혹은전통산업으로인식되고있다. 무엇보다도화석원료의과다사용으로인해발생되는지구온난화와환경위기, 석유자원의고갈위기, 그리고고유가로대표되는에너지위기등이심화되면서기존의화학산업은근본적인변화를요구받고있다. 이러한위기에대처하기위해선진국을중심으로재생가능한원료물질인바이오매스 (Biomass) 를이용하여환경친화적이고지속발전이가능한바이오화학산업으로의구조개편이시도되고있다. 2005년바이오화학산업을통하여생산된바이오화학제품은전체화학제품시장의 5% 정도로매우낮은수준이었다. 하지만바흐만 (Bachmann) 사가 2005년발표한보고서에의하면이들바이오화학제품시장은지속적으로성장하여 2010년에는전체화학제품시장규모인 1조 4천억달러중약 9~13% 를차지할것으로예측된다. 또한이 후에도바이오화학산업의비중은지속적으로증가하여 2025년에는전체화학제품시장의 22~28% 까지확대될것으로추정되고있다. 이러한바이오화학산업의중요성을인식한미국 ( 에너지부, 농림부 ), 일본 ( 경제산업성 ), 유럽연합 ( 유로파바이오 ) 등전통적인바이오강국들은정부차원에서바이오화학산업을적극적으로지원하고있으며, 바이오회사들도기존화학회사와의긴밀한연구개발을통하여바이오화학관련원천기술개발및산업화에박차를가하고있다. 이에비해현재국내바이오화학산업의비중은약 2% 로선진국 (5~7%) 에비하여매우낮은수준이다. 최근지식경제부를중심으로바이오화학산업분야의기술개발을위한연구지원이시작되었고국내대학교, 기업체및연구소에근무하는전문가모임인 바이오화학산업기술협의회 가창립되는등여러가지노력이진행되고있으나, 아직까지국가적인규모에서의지원은상당히미약한실정이다. 바이오화학산업의생산공정은크게바이오매스생산기술과바이오화학제품제조기술분야로구분된다. 따라서바이오화학산업에있어서유전자변형생물체 (Living Modified Organisms: LMO, 이하 LMO ) 가이용되는분야역시유전자변형바이오매스개발분야와바이오화학제품제조에이용되는유전자변형미생물개발분야로나눌수있다. 물론자연계에서생산되는다양한종류 362

44 < 그림 > 바이오화학산업을통한바이오화학제품의생산 원료 (Feedstocks) 중간단계 (Intermediates) 최종제품 (Products) 녹말 (Starch) 사탕수수 (Sugarcane) 리그노셀룰로즈 (Lignocellulose) 추출 Extraction 전처리및가수분해 (Pretreatment/Hydrolysis) 당 (Sugars) 발효 (Fermentation) 바이오에너지 (BioEnergies) - 액체연료 (Liquid fuels) - 바이오가스 (Biogas) 바이오화학제품 (BioChemicals) - 범용화학제품 (Bulk chemicals) - 정밀화학제품 (Fine chemicals) - 기능성화학제품 (Speciality chemicals) 의야생형바이오매스를수집하여전처리공정을거친후이를직접바이오화학제품생산을위한원료물질로사용할수있으나, 생산된제품의품질및경제성을만족시키기위해서는품질이우수한유전자변형바이오매스의개발및이의안정적인공급이선행되어야한다. 또한다양한바이오매스에서유래된당 (Sugars) 으로부터목적하는바이오화학제품만을높은수율 (Yield) 로생산할수있는우수한형질을보유한유전자변형미생물의개발도반드시요구된다 ( 그림 참조 ). 1_ LMO 에의한바이오화학산업동향 현재바이오화학산업은초기단계에있으며, 성공적인발전을위해서는경제적인대량생산기 술의확립이무엇보다필요하다. 이를위해서는먼저가격이저렴하고가공이용이한바이오매스의개발이필수적이다. 최근곡물가격과함께바이오매스가격이상승하고있으며이에따라상대적으로풍부하면서수급이용이한목질계를포함한비식용바이오매스에대한관심이높아지고있다. 이에선진국에서는생산성 (Productivity) 및품질 (Quality) 이보장된유전자변형바이오매스개발에관한연구가집중적으로진행되고있다. 바이오화학산업의성패는고농도바이오화학제품을효율적으로생산하면서공정중생성되는부산물을최소화할수있는유전자변형미생물의개발에달려있다고해도과언이아니다. 다행히 21세기최고의핵심기술로알려진바이오테크놀러지 (Biotechnology) 의급속한발달은바이오매스에서유래하는다양한당을활용하면서원하는바이오화학제품을생산할수있는유전자변형미생 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 363

45 물의개발을가능하게하였다. 이에힘입어식품과의약품분야에집중되었던바이오산업은최근범용화학제품, 기능성화학제품, 정밀화학제품등기존의화학산업분야로영역을급속히확장하고있다. 가. 국내동향현재까지국내에서바이오화학제품생산을위한바이오매스는전량수입에의존하고있으며, 유전자변형바이오매스의산업화사례는보고된바가없다. 최근바이오디젤 (Biodiesel) 생산의원료물질로사용되는유채 (Rape) 의경우, 제초제저항성및내한성을가지는유전자변형유채를개발하는연구가국내에서진행되고있다. 또한대장균 (Escherichia coli) 을비롯한미생물에서유래한각종외래유전자들 (Foreign genes) 을식물 (Plant) 에도입하여가수분해효소 (Hydrolytic enzyme) 를생산하게함으로써자가당화가가능한바이오매스개발에관한연구가일부시도되고있다. 하지만유전자변형바이오매스개발에관한연구수준은선진국들과비교하여매우낮은수준이다. 국내에서산업화에성공하여생산되는대표적인바이오화학제품으로는 MSG(Monosodium glutamate), 핵산 (Nucleic acid), 라이신 (Lysine), 트레오닌 (Threonine) 등이있다. 앞에서언급한제품들은주로물리적 화학적돌연변이 (Mutation) 및대사공학 (Metabolic engineering) 을통해개량된대장균과코리네박테리움 (Corynebacterium) 의발효공정을통하여생산되고있다. 하지만화학산업 에서중요한부분을차지하는범용화학제품, 기능성화학제품, 정밀화학제품분야에서는바이오공정에의한산업화사례가거의전무한실정이다. 최근에는유전체학 (Genomics), 대사체학 (Metabolomics), 전사체학 (Transtriptomics), 단백질체학 (Proteomics), 대사공학분야에서국내연구진의우수한연구개발에힘입어대학교, 국가연구소, 산업체를중심으로바이오화학제품생산을위한유전자변형미생물의개발이점진적으로확산되고있다. 나. 국외동향현재전세계적으로바이오화학제품생산을위한원료물질로는생산성및제초제저항성등의형질을가진유전자변형옥수수 (Corn), 유전자변형밀 (Wheat), 유전자변형사탕수수 (Sugarcane), 유전자변형대두 (Soybean) 등이주로사용되고있다. 이러한유전자변형바이오매스는미국의몬산토사와듀폰 (Dupont) 사, 독일의바이엘 (Bayer AG) 사와바스프사, 스위스의신젠타 (Syngenta) 사로대표되는세계 5대메이저농화학회사에서종자를공급하고있다. 하지만곡물가격의상승과더불어곡물유래의바이오매스사용에대한윤리적인문제가대두됨에따라목질계를비롯한비식용바이오매스개발에대한관심이증폭되고있다. 대표적인예로서리그닌 (Lignin) 생합성감소, 셀룰로오스 (Cellulose) 와헤미셀룰로오스 (Hemicellulose) 생합성증대, 광합성효율및스트레스저항성이개선된유전자변형비식용식물을 364

46 개발하여바이오화학제품생산을위한원료물질로사용하고자하는노력이매우활발히진행되고있다. 현재바이오화학제품생산에이용되는거의모든미생물들은제품생산에필요한다양한형질을보유한유전자변형미생물들이다. 특히목질계바이오매스사용의필요성이증대됨에따라유전자변형기술을이용하여목질계전처리공정에서발생하는다양한부산물들에대한내성을가지면서도 5탄당 (Pentose) 과 6탄당 (Hexose) 을동시에발효할수있는유전자변형미생물개발이활발히진행되고있다. 이와더불어미생물이자체적으로합성할수없는부가가치가높은화학제품을미생물발효를통하여생산하기위하여, 새로운생합성경로를개발하려는연구가적극적으로시도되고있다. 2008년미국 UCLA의 Liao 교수연구진이아미노산생합성경로의중간물질로부터부탄올을생산할수있는유전자변형대장균을개발한것이좋은예이다. 2_ 바이오화학산업을위한 LMO 현재산업적으로이용되고있는대다수의화학제품들은원유 (Crude oil) 를원료로고온고압의조건의화학반응을통하여합성되고있다. 하지만일부아미노산 (Amino acids), 디카르복실산 (Dicarboxylic acids), 하이드록시산 (Hydroxy aci -ds) 과같은단량체 (Monomer) 및 Polyhydroxy alkanoates(pha) 와 Polylactic acid(pla) 와같은고 분자 (Polymer) 화학제품들은재생가능한바이오매스를원료물질로사용하여미생물발효를통하여생산되고있다. 특히최근에는바이오테크놀러지의급속한발전에힘입어빠른속도로바이오공정이기존화학공정을대체하고있다. 이하에서는유전자변형생물체를이용하여바이오공정을통하여산업적으로생산되고있는, 그리고조만간기존의화학공정을바이오공정으로대체할것으로전망되는대표적인화학제품들에대하여조망해보고자한다. 가. Monomer 생산을위한 LMO (1) 1,3-PDO 1,3-Propanediol(Trimethylene glycol or 1,3- Dihydroxypropane, C3H8O2) 은가소제, 세척제, 방부제, 유화제의합성과윤활제, 염료, 잉크, 방동제등의유기용제제조에사용되는산업적으로중요한화학제품이다. 특히 1,3-PDO가신형폴리에스테르섬유 (Polyester fiber) 인 Polytrimethylene terephthalate(ptt) 의합성반응에있어서단량체로사용되면서최근수년간 1,3-PDO에대한수요가급격히증가하고있다. 1,3-PDO는아크롤레인 (Acrolein) 의수화 (Hydration) 반응이나 3-hydroxypropionaldehyde의수소화 (Hydrogenation) 반응과화학공정을통하여생산될수있다. 최근에는옥수수시럽 (Corn syrup) 과바이오디젤생산공정에서부산물로과량발생하는글리세롤 (Glycerol) 을원료물질로사용하여미생물발효를 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 365

47 거쳐 1,3-PDO를생산하는연구개발이활발히진행되고있다. 이와더불어미생물발효를통하여생산된말론산 (Malonic acid) 을원료물질로이용하여촉매반응 (Catalytic reaction) 을통해 1,3-PDO 를생산하는공정에관한연구개발도수행중이다. 듀폰 (Dupont) 사와테이트앤라일 (Tate&Lyle Bioproducts) 사는미생물발효를이용한 1,3-PDO 생산공정인 BioPDO 공정을개발하였다고발표하였는데, 이새로운공정은기존의화학공정과비교하여 40% 이상의에너지를절약할수있다고한다. 상기공정은옥수수시럽을원료물질로사용하며, 유전자변형대장균균주를이용하여 2007년약 12만톤의 1,3-PDO를생산한것으로보고되고있다. 보다최근에는바이오디젤생산증가에따른글리세롤공급증가와함께가격이급격히하락함에따라글리세롤을원료물질로사용하는 1,3-PDO 생산에관한연구가전세계적으로활발히진행되고있다. 1,3-PDO는매우환원된형태의물질이기때문에이의효율적인생산을위해서는환원력 (Reducing power) 이높은원료물질이요구되며, 글리세롤은일반적인발효에사용되는포도당 (Glucose) 이나수크로오스 (Sucrose) 에비하여환원력이높아우수한원료물질로사용될수있다. 현재까지글리세롤을원료물질로사용하여 1,3-PDO를생산하는연구는 Citrobacter freundii와 Klebsiella pneumoniae와같은enterobacteriaceae 과에속하는박테리아를이용하여주로진행되어왔다. 하지만상기균주들은 1,3-PDO 생산량, 생산성및수율이매우낮아야생형균주를직접산업적으로이용하기에는부적합하다. 특히 Klebsiella는병원성세균 (Pathogen) 으로산업적사용이매우제한된다. 따라서유전자변형을통한균주개량에관한연구가다양하게진행되고있으며, 글리세롤을대사할수없는 Clostridium acetobutylicum에 C. butyricum의 1,3-PDO 생합성경로에관여하는유전자를도입함으로써 1,3- PDO를글리세롤로부터보다효율적으로생산할수있는유전자변형균주를개발한것이그좋은예가될수있다. 또한혐기조건에서글리세롤대사에관여하는 Dihydroxyacetone regulon(dha) 유전자과발현및 Aldehyde dehydrogenase(aldh) 유전자를제거한유전자변형균주를개발하여 1,3-PDO 생산을증가시켰다. 이처럼지속적인글리세롤가격하락과 1,3-PDO 수요증가로인하여글리세롤로부터 1,3-PDO를효율적으로생산할수있는유전자변형미생물의개발은앞으로도매우활발히진행될것으로보인다. (2) 젖산젖산 (Lactic acid or 2-Hydroxypropanoic acid, C3H6O3) 은 Polylactic acid(pla) 와같은생분해성 (Biodegradable) 고분자합성뿐만아니라다양한공중합체 (Copolymer) 합성에사용되는물질로산업체에서매우다양하게사용되는중요한범용화학제품이다. 2006년기준 1억 5천톤이상의젖산이화학공정및바이오공정을통하여생산된것으로예측된다. 락토니트릴 (Lactonitrile) 의가수분해와같은화학적합성법에의해생산되는젖산은라세믹혼합형태 (Racemic mixture) 를가지고있다. 366

48 산업계에서는광학적으로순수한형태의젖산을생산할수있는미생물발효를통한젖산생산을선호한다. 특히대사공학과함께우수한유전자변형미생물의개발및발효, 분리정제기술의발달에힘입어바이오공정을통한젖산생산가격을낮출수있기때문에, 바이오공정을통한젖산의생산이지속적으로증가하고있는추세이다. 현재산업적으로이용되는젖산은주로포도당을원료물질로사용하고있으며, 100g/L 이상의고농도젖산을 90% 이상의수율과 5g/L/h 이상의생산성을가지는 회분식발효 (Batch fermentation) 공정 을통하여생산되고있다. 최근에는유전자변형균주인 Lactobacillus delbrueckii를이용하여 35g/L 농도의젖산을 76g/L/h 생산성으로제조할수있는여과장치 (Ultrafiltration unit) 를갖춘 연속식발효 (Continuous fermentation) 공정 이개발되었다. 당으로부터젖산을발효산물로생산할수있는미생물은매우다양하며, 생산되는주요박테리아로는 Carnobacterium, Enterococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus, Weissella 등이있다. 앞에서언급한박테리아들은젖산탈수소효소 (Lactic acid dehydrogenase) 의특이성에따라 L-, D-, 그리고 DL- 형태의젖산을생성하며, 젖산조성에따라합성되는고분자및공중합체물성은매우다르게나타난다. 순수한형태의젖산을생산할수있는유전자변형미생물개발에관한연구는 1990년대이후부터시도되어왔으며, Phosphotransacetylase(pta) 유전자와 Phosphoen-olpyruvate carboxylase(ppc) 유전자를제거하여순수한 D- 형태의젖산만을생산할수있는유전자변형대장균이개발되었다. 이와더불어 L. casei 균주의젖산탈수소화효소 (ldha) 유전자를 pta와 ldha 유전자가제거된대장균에도입함으로써순수한 L- 형태의젖산생산이가능한유전자변형대장균이개발되었다. 보다최근에는 Pyruvate dehydrogenase complex(aceef), Pyruvate formate lyase(pfl), Pyruvate oxidase(poxb) 와 Phophoenolpyruvate synthase(pps) 유전자가변형된대장균인 YYC202 균주를제작하여 95% 이상의수율, 90g/L 이상의농도를가지는순수한 D- 형태의젖산만을생산할수있는공정이개발되었다. 나아가 YYC202 균주를이용하여 Fumarate reductase(frdabc) 유전자가제거된 ALS974 균주를개발하였으며, 이는 99% 의수율, 138g/L 이상의고농도순수 D-형젖산을생산한다. 대사공학에기초한유전자변형균주개발및발효, 분리정제공정기술의발전속도를고려할때, 조만간거의모든젖산은바이오기반공정을통하여생산될것으로예상된다. (3) 숙신산숙신산 (Succinic acid or Butanedioic, C4H6O4) 은계면활성제, 용매, 세제, 희석제, 이온킬레이트 (Chelate) 등다양한화학제품제조에사용되는매우중요한화학제품이다. 현재연간약 1만 6천톤이상의숙신산이산업적으로생산되고있으며, 대부분원유에서유래한무수말레산 (Maleic 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 367

49 anhydride) 의환원반응 (Reduction reaction) 을통하여생산된뷰테인 (n-butane) 을원료물질로사용하여제조되고있다. 이에반하여미생물발효를통하여생산되는소량의숙신산만이의약품과식품제조에사용되고있다. 하지만최근에는숙신산이아디프산 (Adipic acid), 1,4-부탄이올 (1,4- Butanediol), 테트라하이드로퓨란 (Tetrahydrof -uran), 퓨로릴다이논 (Pyrrolidinone), 부틸로렉톤 (Butyrolactone) 등산업적으로매우중요한화학제품의전구체뿐만아니라, 폴리부틸렌숙시네이트 (Poylbutylene succinate) 와폴리아미드 (Polyamide) 와같은생분해성고분자의원료물질로사용될수있음이증명됨에따라이의급격한수요증대가예상된다. 숙신산은혐기발효의최종산물로서, 그리고 Tricarboxylic acid(tca) 사이클의중간물질로서생성되기때문에거의모든미생물과식물, 심지어동물에의해서도생합성된다. 하지만발효를통한숙신산생산이산업적으로성공하기위해서필요한수준의숙신산생산능력을보유한미생물은극소수에불과하다. 따라서유전정보및대사특성이매우잘알려진대장균에대사공학기술을적용한유전자변형대장균균주개발에관한연구가오랫동안진행되어왔다. 이에관한연구는 1) 숙신산생합성경로에관여하는유전자의과발현 (Overexpression) 2) 숙신산과경쟁하는생합성경로에관여하는유전자의제거 (Knock-out) 3) 숙신산생합성경로에관여하는외래유전자를도입 (Introduction) 하는방법으로수행되었다. 하지만유전자변형대장균을통해산업적으로활용할수 있는수준의숙신산을생산하기위해서는낮은생산성및수율, 부산물생성의억제, 복잡한발효공정등많은부분에서의기술개발이이루어져야한다. 현재까지소의반추위 (Rumen) 에서동정한 Actinobacillus succinogenes와 Mannheimia succiniciproducens가가장우수한숙신산생산능력을보유한박테리아로보고되고있다. A. succinogenes의유전정보는매우최근에야알려지기시작하였으며, 이에관한유전자변형기술이거의개발되지않아유전자의변형을통한유전자변형 A. succinogenes 균주개발은전무한실정이다. 이에반하여국내연구진은한우의반추위로부터 M. succiniciproducens 숙신산생산박테리아를동정하였으며, 이의완전한유전정보를해독하여 2004년발표하였다. 이후지속적인연구수행을통하여유전자증폭및제거에필요한다양한유전자변형기술을개발하였으며, 이를활용한유전자변형 M. succiniciproducens 균주개발에관한연구또한활발히진행하고있다. 이러한노력에힘입어최근에는 pta, acka, ldha, pfl 유전자등의변형을통하여숙신산을제외한부산물을생산하지않으면서숙신산을과량으로생산하는우수한유전자변형 M. succiniciproducens 균주를개발하였다. 이와더불어숙신산생산에필요한발효, 분리정제기술을통합적으로개발하여세계최고의바이오기반숙신산생산시스템을확보하였다. 현재바이오기반숙신산의산업적인이용을위하여, 미국및유럽의많은화학회사들이파일럿규모 (Pilot) 의숙신산생산공장설립을추진하고있다. 이러한시점에국내연구진이세계최고의경쟁력을 368

50 갖춘바이오기반숙신산생산시스템을보유하고있는것은국내바이오화학산업계에매우고무적인소식이다. 나. Amino acids 생산을위한 LMO (1) 라이신동물에의하여자체적으로합성되지않는필수아미노산의일종인라이신 (Lysine or 2,6-Diamino -hexanoic acid, C6H14N2O2) 은연간 40만톤이상이생산되고있으며, 식품첨가제뿐만아니라 Poly(ε-lysine) 과 Poly(L-lysine) 과같은생체적합성바이오폴리머제조를위한단량체로사용된다. 국내대표바이오기업인 CJ는세계라이신시장점유율에서 1, 2위를다투고있으며, 2008년 5,000 억원이상의라이신을수출하였다. 최근에는 CJ 바이오연구소에서라이신을생산할수있는미생물을찾아이의염기서열을해독하였으며, 이를바탕으로유전자변형라이신생산균주개발을진행하고있다. 현재산업적으로라이신생산에사용되는미생물은주로전통적인 반복돌연변이 (Repeated random mutation) 기법 과유전자변형기술을통하여개발된유전자변형대장균및 C. glutamicum 이다. 반복돌연변이기법을통하여개발된균주의경우에는라이신생산경로뿐만아니라다양한영역에서유전자변이가발생하기때문에, 보다생산능력이향상된균주를개발하는데많은제약이있다. 따라서최근에는돌연변이균주의유전정보 를해독하여다양한수준에서야생형균주와의변화를상호비교함으로써라이신생산에직접적으로영향을미치는유전자를발굴하고이를유전자변형라이신생산균주개발에이용하고있다. 예를들면돌연변이라이신생산균주인 C. glutamic -um B-6로부터 Isopropylmalate isomerase 유전자인 leuc가라이신생산에매우유용한유전자임을확인하고, 이의도입을통하여 AHD-2 균주를개발하였는데 AHD-2 균주는모균주에비하여약 14% 높은라이신생산능력을보였다. 또한 pand 유전자가제거된, 그리고 dapa 유전자가증폭된다양한유전자변형라이신생산균주가개발되었다. 지속적인유전정보해독작업과유전자변형기술의발달에힘입어보다우수한유전자변형라이신생산균주개발은지속될것이다. (2) 글루탐산비필수아미노산의일종인글루탐산 (Glutamic acid or (2S)-2-Aminopentanedioic acid, C5H9NO4) 은발효및화학합성을통하여연간 34만톤이상이생산되고있으며, 건강보조제및폴리 (γglutamic acid) 제조를위한단량체로사용될수있다. 비록 Corynebacterium, Brevibacterium, Micro -bacterium을포함한다양한미생물들이글루탐산생산능력을보유한것으로알려져있으나, 주로 Corynebacterium glutamicum이글루탐산발효에이용되고있다. 라이신생산균주개발과마찬가지로글루탐산균주역시초기에는전통적인돌연변이기법을통하여개발되어왔으나, 대사공학 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 369

51 을통한유전자변형균주개발이점진적으로시도되고있다. 유전자변형을통한글루탐산생산균주개발은주로글루탐산생합성경로에관여하는유전자 (OdhI, Regulatory protein of 2-oxoglutarate dehydrogenase) 를과발현하는방법과글루탐산생합성을저해하는경로에관여하는유전자들 (odha, 2-Oxoglutarate dehydrogenase; pkng, Serine/threonine protein kinase; dtsr1, Biotincontaining enzyme) 을제거하는방법을통하여이루어져왔다. 최근에는글루탐산을세포밖으로이송하는단백질합성경로에관여하는 NCgl1221 유전자를과발현한유전자변형균주가개발되었다. 글루탐산을단량체로사용하여합성되는고분자물질인폴리 (γ-glutamic acid, α-glutamic acid, L-glutamic acid) 의수요가지속적으로증가함에따라유전자변형글루탐산생산균주의개발역시지속될것으로예상된다. 다. 폴리머 (PHA) 생산을위한 LMO 생명공학기술의발전과함께미생물발효를통한바이오폴리머생산분야역시매우빠르게성장하고있다. 대표적인바이오폴리머로는 Polyhy -droxy alkanoates(pha) 와 Polylactic acid(pla) 가있으며, PLA는미생물발효를통하여생산된젖산 (Lactic acid) 을중합시켜제조하는바이오폴리머로서미생물의직접발효를통하여생산되는 PHA 와는구분된다. PHA 는 3-, 4-, 5-, 6-폴리하이드록시알칸산 (Polyhydroxyalkanoic acid) 의폴리하이 드록시에스테르 (Polyhydroxy ester) 로미생물이자연계에서당, 유기산, 식물유등을탄소원으로사용하여생체내에축적하는에너지저장물질이다. 현재까지 250여종이상의 PHA 생산능력을보유한미생물이보고되었는데, 이중가장대표적인 PHA인 (R)-3-Hydroxybutyrate(P[3HB]) 는결정성이높고단단해서부서지기쉬운단점이있으므로상용합성고분자의대체물질로는직접사용할수없다는단점이있다. PHA 의물성은단량체의구성요소나분자량에의해결정된다. 따라서유전자변형을통한유전자변형균주개발은 PHA 생산성향상과함께물성개선을위한방향으로진행되어왔으며, 실질적으로많은기술적인발전을이루었다. 하지만여전히높은생산가격으로인하여상용폴리머와경쟁하기위해서는지속적인연구개발이요구된다. 생산성향상측면을살펴보면, 고농도의 PHA 를높은수율로생산할수있는다양한유전자변형균주들과이를활용할수있는고성능발효기술들이개발되었다 년후반에이미국내연구진은 PHB 생합성경로에관여하는유전자들을 PHB 생산균주인 Alcaligenes lactus로부터클로닝 (Cloning) 하였으며, 나아가이를대장균에도입함으로써 100g/L 이상의농도, 5g/L/h 이상의생산성을갖는 PHB 생산시스템을구축하였다. 또한 PHB 생산가격을절감하기위한방안으로액화천연가스에과량존재하는메탄을원료물질로사용하여 PHB를생산할수있는시스템을국내연구진이개발하였다. 일반적으로 PHA는단량체유닛 (Unit) 의탄소 370

52 < 표 > 주요바이오화학제품관련기술개발현황 바이오화학제품 미생물 / 생산방법 기술수준 / 개발주체 1,3-PDO 박테리아 / 발효 상용화 / 듀폰 젖산 (Lactic acid) 박테리아 / 발효 상용화 / 칼진, 퓨락 숙신산 (Succinic acid) 박테리아 / 발효 기술개발 / MBI, 카이스트 라이신 (Lysine) 박테리아 / 발효 상용화 / 아지노모토, CJ 글루탐산 (Glutamic acid) 박테리아 / 발효 상용화 / 아지노모토, 부펑 (Fufeng) PHA 박테리아 / 발효, 식물 기술개발 / 메타보릭스, 몬산토 수에의하여 Short-chain-length(sclPHA), Mediumchain-length(mclPHA), Long-chain-length(lclPHA) PHA로각각나누어진다. 특히 scl-mcl PHA 공중합체중에서 Poly[3-Hydroxybutyrate-co-3-Hydrox -yhexanoate] 인 P[3HB-co-3HHx] 는산업적으로많이사용되는저밀도폴리에틸렌 (LDPE) 과물성측면에서특성이매우유사하다. 미생물 (P[3HB-co- 3HHx]) 이공중합체를축적할수있다는사실이규명됨에따라, 이를효율적으로생산할수있는유전자변형박테리아개발에관한연구가활발히진행되고있다. 이와더불어최근에는대장균, Pseudomonas, Ralstonia 균주등에존재하는 PHA 생합성경로에관여하는유전자들을애기장대 (Arabidopsis thaliana) 라는식물에도입함으로써 scl-mcl PHA를생산할수있는유전자변형식물체가개발되었다. 비록유전자변형기술개발에힘입어메타볼릭스 (Metabolix) 사와몬산토사등미국바이오텍업체들이앞다투어 PHA 생산의산업화를시도하고있으나폴리에틸렌이나폴리프로필렌에비하여범용으로사용하기에는여전히가격 이너무높다 ( 표 참조 ). 하지만기존화학공정을통하여생산되고있는폴리머의환경문제및원유가격의상승으로인하여 PHA를비롯한바이오폴리머생산을위한연구개발은향후에도지속적으로발전할전망이다. 3_ 향후전망 화석원료에기반한고에너지소비산업인기존의화학산업을환경친화적이면서지속발전가능한바이오화학산업으로구조개편하기위해서는가격이저렴하면서품질이우수한바이오매스의개발과함께수율및생산성을획기적으로증대시킬수있는미생물의개발이반드시필요하다. 현재에는유전자변형바이오매스와유전자변형미생물들이일부바이오화학제품생산에만이용되고있고, 기존의화학공정을통하여생산되는화학제품들을모두대체하기에는기술적으로부족한점이많다. 하지만장기적으로는인류전체가 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 371

53 직면한에너지고갈및환경문제를해결하고지속적인성장을추구하기위해서는더많은화학제품들을바이오화학기술을통해생산하게될것이다. 이에따라화학산업의질적인변화, 즉 LMO를이용하는바이오화학산업으로의지속적인변화가예상된다. 372

54 제 5 절 바이오의약품산업 1_ 바이오의약품의정의와종류 바이오의약품은화학적합성으로만들어진기존의의약품과달리생물 생명공학기술을이용하여만든의약품으로주로살아있는생명체 ( 미생물, 동물, 식물, 인간 ) 에존재하는물질을대상으로한다. 이화학적시험만으로그효능 ( 역가 ) 과안전성을평가하는화학의약품과달리생물학적체계내생물활성을이용하여제품과기준물질의활성을비교함으로써역가측정이가능한생물체, 생물체에서유래한물질또는그유사합성에의한물질인생물학적제제 ( 백신, 혈액제제및항독소 ), 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제및이와유사한제제등이있다. < 표 > LMO 유래바이오의약품 바이오의약품은사용목적과의약품구성성분에따라백신, 혈액제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 유전자치료제, 세포치료제, DNA 백신, 바이오칩등으로구분할수있다. 이중에서도재조합핵산기술 ( 외래유전자의교환, 삽입등의유전자변형을한숙주-벡터시스템을이용하여목적유전자를대량으로발현시키는기술 ) 을이용해유전자변형생물체 (Living Modified Organism: LMO, 이하 LMO ) 로의약품을생산하는경우는단백질을대량배양생산하여추출한유전자재조합치료단백질의약품, 혈액제제및백신등이있으며 LMO 자체를의약품으로사용하는유전자치료제와재조합생백신등이있다 ( 표 참조 ). 구분형태 ( 기술부분 ) 유래생명체 ( 예시 ) 상용화수준단백질미생물 (E. coli, 효모 ) 성장기바이오신약 ( 호르몬, 효소, 항체, 동물 ( 염소, 양유즙, 유전자변형닭 ) ( 유전자재조합의약품 ) 상용화초기혈액응고인자 ) 식물 ( 쌀, 담배, 감자, 이끼 ) 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 LMO 유래바이오의약품 바이오치료 ( 유전자치료제 ) 바이오예방 (DNA백신, 재조합 HBV) 유전물질 미생물, 동물세포 응용연구단계 미생물, 유전물질 동물세포 응용연구단계 바이오진단단백질, 미생물, ( 바이오칩 ) 유전물질동물세포 상용화초기 373

55 < 표 > 유전자재조합의약품의종류 호르몬사이토카인혈액응고인자단클론항체 성장호르몬, 인슐린, 난포자극호르몬, 칼시토닌인터페론, 인터루킨, 에리스로포이에틴, 콜로니자극인자, 상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 향신경성인자재조합제8혈액응고인자, 재조합제9혈액응고인자아달리무맙, 압식시맙, 리툭시맙, 바실릭시맙, 다클리주맙, 세툭시맙, 팔리비주맙, 인플릭시맙, 트라스투주맙, 2_ LMO 유래바이오의약품 가. 유전자재조합의약품유전자재조합의약품이란유전자변형기술을이용하여제조되는펩타이드또는단백질등을유효성분으로하는의약품을말한다. 유전자변형기술의발달은생체내미량으로존재하여실용화하기어려웠던생리활성단백질의대량생산을가능하게하였다. 유전자변형기술을이용해서원하는펩타이드나단백질을합성하는유전자를만들어증식속도가빠른 E. coli, 효모, CHO세포등에삽입시키고이렇게만든균이나세포를배양하여원하는단백질을대량생산하도록한다. 만들어진펩타이드나단백질은세포유래, 공정유래불순물이섞여있기때문에정제과정을거친후순수한단백질만이의약품으로사용된다. 유전자재조합의약품은생체내활성단백질을대상으로하는데이중에서도단클론항체의약 품은항체로서필수적인특이도가높아여러부작용을줄일수있기때문에최근에는치료용단클론항체의약품의임상승인이나품목허가신청이가파른증가추세에있다 ( 표 참조 ). 나. 유전자재조합의약품을생산하는숙주 (LMO) 의종류 (1) E. coli 와등미생물 유전자재조합의약품생산에는다양한발현시스템을이용할수있으나현재가장많이사용되는숙주는미생물로서세균인 E. coli와효모 (yeast) 인 S.cerevisiae 같은종이다. 그중에서도특히 E. coli는세계최초로승인된유전공학의약품인인슐린을생산하였으며, 오랜사용경험으로특성에대해많은자료가축적되었다.< 표 > 는 E. coli와 S.cerevisiae를단백질발현숙주로사용했을때의장 단점을비교하고있다. E. coli 374

56 < 표 > E. coli와 S.cerevisiae 사용의장 단점 구분 장 점 단 점 E. coli - 오랜사용경험 - 고효율로발현하여생산가격저렴 - 성장이빠르고배양이쉬운편 - heterologous protein의세포내축적 - post-translational modification 불가능 - LPS(lipoloysaccharide) 로인한면역반응유발 - 저렴하게높은농도로세포배양이가능 S.cerevisiae - agglutinin이나 flocculin과같이견고한구조의세포벽단백질모체에접합된목표단백질표면발현가능 - GRAS(geneally recognized as safe) 균주로안전성이확보 - post translational modification이성공적으로이루어질수있음 - 장시간발효조배양시숙주에서자연적으로분비되는단백질분해효소로부터외래단백질의분해방지가어려움 - 발현된이종단백질이과당화 (hyperglycosylation) 되는경향이있음 4 부 < 표 > E. coli 혹은 S.cerevisiae 에서생산된유전자재조합의약품 유전자재조합의약품 숙 주 유전자재조합의약품 숙 주 Tissue plasminogen activator(tpa) E. coli / CHO HBV 백신 S.cerevisiae 인슐린 E. coli 인간성장호르몬 S.cerevisiae 인터페론-α E. coli hgh-csf S.cerevisiae 인터페론-g E. coli 인터페론-a-2a S.cerevisiae 인터루킨-2 (IL-2) E. coli 인터페론-g S.cerevisiae Granulocyte colony-stimulating factor(g-csf) E. coli 인간성장호르몬 E. coli 제 9 장 LMO 응용및산업화 혹은 S.cerevisiae에서생산된유전자재조합의약품은현재의약품산업에서급속히성장하였고, 상용화되어안정적으로의약품을공급하고있다 ( 표 참조 ). (2) 유전자변형동물 (Transgenic animals) 유전자변형동물이란정상적유전자내에실험적으로삽입되어진외래유전자를가진동물들로일종의살아있는의약품배양용기로볼수있다. 375

57 따라서이경우생산된단백질은동물에서쉽게분리되어야하므로유즙에서단백질이발현될수있도록유전자를변형하게된다. 세계최초로허가된유전자변형동물유래의약품은유전자변형염소에서짜낸유즙에서추출한미국의 GTC사의안티트롬빈 ( 상품명 ATryn ) 으로 2006년 7월 28일유럽에서신약으로승인받은바있다. GTG사는동물의유즙에서단백질의약품을생산하기위하여꾸준히연구를해오고있는데, 단일클론항체, 혈액유래단백질, 희귀단백질등약 60종류이상의단백질에대해서도연구개발을추진하고있다. 현재유럽과미국에서판매허가된안티트롬빈III 외에도 factor VII, anticd137 항체및말라리아백신등을생산하는유전자변형유산양을개발하여단백질의약품에대한연구를진행중이다. (3) 유전자변형식물 (Transgenic plant) 유전자변형식물을이용하여유용단백질을생산하는경우아그로박테리움관련벡터를이용하여유전자를전달하는방법이많이사용되는데 Agrobacterium tumefaciens나 Agrobacterium rhizogenes 등의식물병원체가이용된다. 감염시 켰을때 Agrobacterium Ti plasmid가식물세포에들어가식물유전자에원하는단백질유전자가삽입되게되며이러한유전자변형식물을이용하여다양한단백질을생산하는것이가능하다. 현재까지는시험연구중이나상용화가능성이가장높은것은경구용백신, 즉먹는백신등을들수있다. 이렇게식물자체를섭취하는방법은간편하고가격이저렴하나해결해야할문제점또한많다 ( 표 참조 ). 다. 유전자치료제유전자치료제는일반적으로질병치료등을목적으로유전물질또는유전물질을이입한세포를인체에투여하는의약품을말한다. 유전자치료는새로운개념의획기적인치료로기존의약물들이질환의증상치료에초점을맞춘다면, 유전자치료는질병의원인을유전자차원에서분석하여직접적이고근본적으로치료하고자하는혁신적치료로볼수있다. 유전자치료제의핵심적인요소로치료효과를지니고있는치료유전자와유전자를효율적으로세포에전달하는운반체인전달벡터 (Gene transfer vector), 그리고세포배양기술및유 < 표 > 유전자변형식물사용의장 단점장점 저렴한생산비용 대량화가용이 인간유래병원균의감염우려없음 단점 단백질발현율이낮음 정제의어려움 유전자변형식물의환경위해성평가자료부족 376

58 전자변형기술등을들수있으며, 투여하는방법에따라치료유전자를전신적혹은국소적으로환자에직접투여하는 in vivo 유전자치료제와체외에서먼저대상세포에유전자를도입하여변형시킨후선별적으로증식시켜유전자가도입된세포를환자에투여하는 ex vivo 유전자치료제로크게나눌수있다. 유전자치료제의종류로는유전자전달벡터에따라레트로바이러스, 렌티바이러스, 백시니아바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스등의바이러스성벡터와플라스미드 DNA(naked DNA) 및양이온성폴리머에 DNA를결합시킨리포좀 (Liposome) 과같은비바이러스성벡터, 그리고이러한벡터로변형된유전자도입세포등을들수있다. 각벡터의종류에따라유전자전달효율, 병원성기원에따른안전성문제, 자손으로의유전자전달가능성, 도입할유전자크기에대한 < 그림 > 벡터별유전자치료제임상시험현황 제한, 도입된유전자의발현지속율등차이에의해장 단점이다르므로치료하고자하는질병의종류나치료유전자의특성에따라벡터가선택되어야한다. 전세계적으로유전자치료제의임상시험은 2009년 3월기준 1,472여건이진행되고있으며, 이중 367건 ( 약 24.9%) 이아데노바이러스를사용하며, 320건 ( 약 21.7%) 이레트로바이러스를, 270 건 ( 약 2.7%) 이플라스미드를벡터로이용하여이루어지고있다. 우리나라에서는 2009년 3월플라스미드 (Naked plasmid DNA) 5건, 백시니아바이러스벡터 1건, 레트로바이러스벡터 2건, 아데노바이러스벡터 3건이임상승인되었다 ( 그림 참조 ). 전세계적으로임상허가를받은유전자치료제의분야별건수는암치료목적이 960건으로약 65% 를차지하여항암제에대한연구가가장활발 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 출처 : 377

59 < 그림 > 질환별유전자치료제임상시험현황 출처 : 히이루어지고있으며, 이외에도심혈관계질환이약 9.3%, 단일유전체질병 (monogenic disease) 이약 8.2%, 감염성질환이약 7.6% 를차지하고있다 ( 그림 참조 ). 유전자치료제가실험동물에서는어느정도효과가인정되고있지만임상시험에서만족할만한성과를얻지못하는몇가지장애요인으로현재사용하고있는유전자전달벡터가표적세포로전달되는효율이낮고암세포등원하는표적세포에만선택적으로유전자를전달하지못하며체내에서제대로발현이되지않는경우등이있다. 그러나과학기술이발달되고, 질병원인규명을위한유전체에대한연구가활발해짐에따라이들기술을극복할수있는실마리가계속제공되고있다. 라. 백신백신의경우, 기존의예방용백신에서치료용백신으로그개념이확장되면서 DNA백신개발이활발해지고있다. 그대상질환은만성 B형 C형간염, AIDS와같은바이러스성질환외에도난치성질환중특히흑색종, 폐암, 대장암, 간암, 자궁경부암등암질환이며, 최근에는알러지, 천식, 당뇨병등다양한질환에도그적용이기대되고있다. 이러한치료용백신중암치료백신으로는외국에서상업화된제품으로 Melacine(theracine), M-Vax, Oncovax 등이있으며, 향후몇년내점차증가할것으로생각된다. 또한, 인체면역세포인수지상세포와같이항원제시세포를암세포에배양하여다시환자에주사함으로써인체에서 T세포등에항원특이면역반응을높이는수지상세포백신등도활발히개발되고있다. 378

60 < 표 > 바이오칩의종류 분류 원 리 종 류 DNA칩 기판에수만종류의 DNA를고밀도로부착시키고이들 DNA와반응하는유전자를초고속으로대량분석 HPV DNA칩, 위암진단 DNA칩 단백질칩 수백종류의서로다른단백질을기판에코팅시켜특이하게상호작용하는생치분자의존재, 또는기능및역할을대량으로신속하게분석 암및정신질환진단단백질칩 마. 바이오칩바이오칩 (Biochip) 이란인체에서유래하는시료를검체로이용하여검체중의물질을검출또는측정하고인체의질병진단을목적으로하는의약품이다. 대상유전자나단백질등을감지하기위해 probe라불리는수백혹은수만개이상의 DNA나단백질과같은생물분자를마이크로어레이 (Mircoarray) 형태로부착시켜이들표면물질들과특이적으로상호작용하는생체분자들의존재, 기능및역할들을빠르게분석할수있도록하였다 ( 표 참조 ). 3_ 정부의바이오의약품육성정책 가. 바이오의약품산업의성장 지난 20년간바이오산업은괄목할만한성장을이룩해왔다. 세계생명공학산업시장은 1980 년대의기술혁신을계기로 1990년대들어연평균 29% 의높은성장을실현하였고 1990년대전반기에는연평균 40% 로폭발적인증가율을보였으나, 후반기로오면서연평균성장률이 18% 대로크게둔화되는경향을보였지만여전히높은성장세를보이고있다 ( 표 참조 ). 이후 2000년대들어인간을비롯한다양한생물종의유전체지도가완성되면서포스트-게놈시대가시작되었고생명현상에대한총체적인관점에서개발된생명공학제 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 < 표 > 세계생명공학시장규모전망 ( 단위 : 억달러 ) 연평균증가율 ~1995년 1995~2000년 2000~2010년세계시장 ,300 40% 18% 16% 출처 : Ernst & Young LLP 379

61 품들이시장을차지하고있다. 생명공학산업의초창기에는생명공학기술을활용한연구결과물 ( 주로의약품 ) 의상업화자체에의문을갖는사람들이많았다. 하지만 1998년미국에서승인된바이오의약품이 54개였으나 10년사이인 2008년말까지미국식품의약국 (FDA) 에서승인된바이오의약품은 200여개에달하였다. 비록출시되는의약품들중블록버스터 ( 연간매출이 10억달러이상 ) 가능성이높은제품들은아직전통적인화학합성의약품이대부분이고, 바이오의약품들의예상매출은이들의 10분의 1에불과하지만, 바이오의약품은인체적합성이높고, 희귀 난치병질환정복기술 (DNA 조작기술, 세포배양기술, 단백질정제기술 ) 의우위에따른독점권이강하다는등의많은장점을보유하고있다. 외국의생명공학기업들이비약적인발전을보이고있는동안, 국내생명공학산업도양적성장을지속해왔다. 2005년국내생명공학산업생산규모는약 2조 7천억원으로, 1995년의약 2,400억원에서연평균 28% 가량성장한것으로나타났다. 특히생명공학산업인력규모는 1997~2005년동안연평균 19.7% 증가하면서매 4년마다인력규모가약 2배씩늘어나생명공학산업의빠른성장세를한눈에확인할수있게한다. 그러나내실을살펴보면국내생명공학산업의경쟁력은아직취약한수준에머물러있다. 최근 5년간 61개국내생명공학벤처기업의연평균영업이익률을조사하였더니 0.7% 에불과한것으로나타났는데, 이는과도한연구개발비투자에비해제품출시를통한실질적성장이미흡하기때문인 것으로보인다. 나. 바이오의약품산업육성을위한정부의노력 정부는 1983년생명공학육성법을제정하고 제 1차생명공학육성기본계획 (1994~2006) 에따라생명공학에대한국가차원의체계적인연구개발육성에착수하여생명공학기술을국가발전 6대전략산업으로결정하고, 6조 4,143억원을투자하였다. 민간부분에서도 9조 6,790억원등총 16조 924억원을투자하여 2007년까지생명공학연구개발인프라를구축하였다. 1차기본계획동안의확보된연구기반을바탕으로세계적인원천기술을확보하고산업화를위한핵심인프라를강화하기위해 2007년부터는제2차생명공학육성기본계획인바이오비전 2016(Bio-Vision 2016) 에착수하여 10년동안총 14조 2,881억원을투자하여 2016년까지생명공학분야세계 7위의기술강국진입을목표로하고있다. 바이오비전 2016은 1차기본계획의성과및시사점, 국내외환경분석을기반으로건강한 생명중심사회 와 풍요로운바이오경제 구현을비전으로, 세계 7위의논문및특허기술수준제고, 60조원규모의시장창출등을목표로제시하고있다. 이를달성하기위하여 국가생명공학육성체계혁신, 연구개발선진화기반확충, 바이오산업의발전가속화및글로벌화, 법 제도정비및국민수용성제고 등의 4대전략, 14대실천과제를수립하고, 생명과학, 보건의료, 농축산 식 380

62 품, 산업공정 환경 해양, 바이오융합등 5대분야별세부계획을마련하였다. 생명공학육성기본계획은생명공학육성법에따라매년시행계획을보건복지가족부, 교육과학기술부등 8개관계부처가공동으로수립하고운영한다. 지식경제부에서도국내바이오산업의활성화를위해바이오기술의사업화과정인 비임상및임상단계 연구에집중지원한다. 지식경제부는 바이오의약품, 바이오소재, 생체내작용의료소재및기기 등사업화가가능한제품생산기술등시장에내놓을수있는상용화단계의기술에재정적으로집중지원하고있다. 바이오산업특성상초기비용부담으로 블록버스터형스타제품 의후보물질을개발하고도선진국기준의비임상또는임상절차를진행하기가어려워사업화를추진하지못하는경우가많아이를개선시키기위해이러한방침으로사업을추진중이다. 사업화가능한바이오기술지원을위해바이오신약생산과산업화촉진에필요한연구개발 (R&D) 지원사업인 바이오스타프로젝트 는 2007년한해에만 90억원을투입했고신규당뇨치료제, 관절염치료제, 패혈증치료제, 천식치료제, 연골재생줄기세포치료제등 5개계속과제에 50억 ~60억원을, 3개내외의신규과제에 30억 ~40억원을각각지원하고있다. 다. 식품의약품안전청의바이오의약품산업지원정책 (1) 바이오의약품실용화를위한지속지원 식품의약품안전청 ( 이하 식약청 ) 에서도바이오의약품의신속한제품화를위해다양한형태의허가지원제도를마련하여시행해오고있다. 바이오의약품산업화지원및안전관리를위한유전자치료제, 세포치료제등의전담관리체계를마련하고자 2001년 10월의약품본부내에바이오의약품을전담하는생물의약품과를신설하였고, 2004 년 7월독성연구원내에생명공학지원과를신설하였다. 또한 2005년 9월에는미국식품의약국 (FDA) 식본부체계로조직개편을하여생물의약본부체제를도입 (1본부 8팀 ) 하고, 2008년 3월현재 1국 9부의생물의약품국으로구성되었다. 아울러, 생명공학분야의연구자등이제품화 산업화를위하여행정적 기술적지원을요청하는경우이를지원하기위해 바이오의약품등후견인제도운영에관한규정 ( 식약청예규 ) 을민원사무처리에관한법률에근거를두고 2005년 3월제정하였다. 이에따라개발초기부터허가단계까지기술적 행정적지원을실시하여 38개소 62품목의허가전상담이진행되었으며 ( 표 참조 ), 현재는사전상담의법적근거를마련하기위해약사법개정을추진하고있다. 또한 2008년 1월 31일부터 생물학적제제등품목허가신청전단위별심사에관한규정 을마련하고바이오의약품등의품목허가신청시제출하는자료중독립적으로자료의적합성여부를판단할수있는경우에는의약품개발자가품목허가신청전에미리준비된자료부터심사를받을수있도록하여새롭게개발되는바이오의약품등의심사에소요되는기간을단축할수있도록힘쓰고있다. 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 381

63 < 표 > 사전상담품목현황 년도상담또는신청 ( 누계 ) 허가 처리현황 ( 건수 ) 임상승인 업소 5품목 1건 1건 업소 14품목 2건 0건 업소 25품목 0건 7건 업소 31품목 2건 1건 업소 32품목 1건 6건 업소 48품목 1건 7건 업소 55품목 7건 13건 업소 61품목 0건 11건 업소 62품목 0건 1건 한편, 독성연구원내생명공학지원팀에서는바이오의약품의애로사항처리센터를운영하여개별회사로부터직접고충사항을듣고처리하며, 산업동향 연구개발정보등을제공 지원하고있다. 또한유전자재조합의약품, 세포치료제, 유전자치료제의허가및심사규정중신속심사관련제도가있다. 신속심사 란생명을위협하거나심각한질병치료를목적으로하는경우세포치료제, DNA칩등환자치료발전을위해식약청장이판단한의약품에대하여는우선적으로심사를처리하여일반적인절차를통하여품목허가를진행하였을때보다짧은기간안에심사를진행하고, 일부제출자료를시판한후제출할수있도록하는제도이다. 이처럼식약청에서는민원인들이방법을몰라서관련없는자료를만드는시간을없애 고, 처음부터허가에필요한자료요건을상담해가면서신속한허가를받을수있도록지원하고있다. (2) 첨단신기술바이오의약품의산업화지원및심사 허가업무의국제표준화 바이오의약품심사의큰걸림돌중의하나는어떤경우너무나새로운개념의과학분야라도대체어떻게안전성유효성을증명해야할지안전성유효성전문가들도개발자자신조차도해답을제시하지못하는경우가많다. 이에식약청에서는 2005년부터 2009년까지총 65개평가가이드라인마련계획을추진하였으며, 2005년에는 18종의가이드라인을, 2006년 15종의가이드라인을마련하여 2009년 3월에는총 66개의가이드라인을발간 382

64 하였다. 이를통해바이오의약품의안전성및유효성심사의적정을기하고바이오의약품개발을추진하고있는개발자에게도도움을주고자하였다. 라. 식약청의바이오의약품안전관리정책식약청에서는바이오의약품의신속한허가와가이드마련등의제품실용화지원을하고있지만, 식약청본연의업무는국민에게최대한안전한의약품을공급하여국민의보건을책임지고자제품의안전성과유효성, 품질을심사하고, 또허가하는것이다. 일반적으로신의약품이초기연구에서부터시판허가를얻기까지는평균적으로 10년이상이소요되는것으로보고되고있다. Tufts Center for the Study of Drug Development의보고에따르면바이오의약품의경우비임상시험및평가에 2년, 임상시험에약 3.4 년그리고허가검토과정에약 1.7 년이소요되어약 8년정도가걸리는것으로보고되었다. (1) 바이오의약품의개발과정바이오의약품의개발과정은크게 5가지로나누어진다. 먼저새로운의약품을개발하기위한초기단계는여러가지생체물질에대한검색및효능을확인하여선정한후, 임상시험전이에대한물리화학적성질과생물학적특징등을분석한다. 바이오의약품의경우대부분단백질또는유전물질로구성되어있으므로, 특성분석에앞서파쇄 및정제과정이요구되며, 정제를거쳐균일한물질을얻게되면일차적인특성분석이필요하다. 최근에는유전체학의발달로모든단백질의아미노산서열에대한정보제공이보다쉬워졌다. 비임상시험 (Pre-clinical Testing) 은임상시험진입전에실시되는것으로, 대상물질이표적질병에대해가지는생물학적활성과안전성을평가하기위한실험실시험또는동물시험이다. 이것은 비임상시험관리기준 ( 식약청고시제 호 ) 에따라수행된다. 비임상시험을통해약물의효과와안전성이확보되면개발자는인체를대상으로실시하는임상시험계획에대해허가및심사기관인식약청의사전승인을받아야하며, 임상단계와평가항목은 < 표 > 과같다. 모든임상시험종료후새로운의약품에대한시판여부는식약청이제출된모든자료를종합적으로검토한후결정하게된다. 만약의약품을국내에서제조할경우에는품목허가시의약품제조시설에대한평가도받아야한다 ( 그림 참조 ). < 표 > 임상시험단계및평가항목임상단계평가항목 1 건강한자원자에서의안전성시험 2 소수의환자에서의유효성과안전성 3 다수의환자에서의유효성과안전성 4 장기간사용된약물에대한시판후조사 (2) 생물안전관리생물의다양한특성중에서원하는특성의유 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 383

65 < 그림 > 의약품개발과정 후보물질탐색및선정 생물, 화학, 물리학적특성분석 비임상시험수행 - in vitro, in vivo 임상시험계획신청 식약청의임상시험계획승인 시판후조사 ( 임상 4 상 ) 판매 제조시설평가및품목허가 식약청에품목허가신청 임상시험 (1,2,3 상 ) 수행 전자만을취하여다른생물체의유전자에결합시키고증식시키는기술을유전자변형기술이라고한다. 이기술을이용하여미생물, 동물, 식물에서유래된다양한유전자를우리가목적으로하는생물에넣는것 (infection, transduction, tranfection) 이가능하며, 이렇게만들어진새로운유전적특성을갖는생물이 LMO이다. 이런유전자변형기술은환경 (White BT: Biotechnology), 건강 (Red BT), 식량 (Green BT) 등인류난제해결에필요한분야에적용됨으로써 21세기국가경제성장의원동력이되고인류가건강하고쾌적한삶을누릴수있게할기술로전망되고있다. 이러한유전자변형기술의우수성과경쟁력에도불구하고현재까지자연적으로존재하지않았던전혀새로운생물체인 LMO가환경및인체에초래할수있는잠재적인위해성에대한의문이지난 20여년간제기되어왔다. 생명공학의 유익성 과 잠재적위험성 의양면성은국제사회의 쟁점으로부각되었고, LMO의국가간이동으로발생할수있는인체및환경위해성 1) 을사전에방지하기위하여 2000년 1월캐나다몬트리올에서개최된 CBD 특별당사국총회에서 바이오안전성의정서 ( 이하 의정서 ) 가채택되었다. 의정서는 LMO의수입국이그위해성을사전에평가하여수입여부를승인하도록하는최초의국제규범이다. 우리나라도 2000년 9월의정서에서명하여이협약에동참하였으며 LMO 제품이국민건강, 환경보전에미칠위해를사전에예방 관리하기위해 유전자변형생물체의국가간이동등에관한법률 ( 이하 LMO법 ) 을제정하였고, 2008년 1월부터의정서를국내에서발효하였다. LMO법및시행령에따라관계중앙행정기관의장이정하도록위임된사항및구체적인각부서역할을통합하여총 10장으로구성된 LMO 통합고시가마련되었다. 식약청에서는제6장의보건의료용 LMO의수출입등에관한사항중제1절 ( 수 1) 환경위해성 (LMO 통합고시 1-2 조 9 호 ) : 유전자변형생물체가환경에방출될경우국내생물다양성의보전및지속적인이용에영향을미칠수있는모든부정적인영향을말한다. 2) 보건의료용유전자변형생물체 : 국민의건강을보호 증진하기위한용도로사용되는유전자변형생물체로서다음각목의유전자변형생물체를말한다. 가. 식품용유전자변형생물체나. 기타보건의료용생물체 384

66 입 생산승인 ) 제2절 ( 인체위해성평가및심사 ) 제4절 ( 보고및검사등에관한사항 ) 을정하였다. 보건의료용 LMO 2) 는식품용 LMO와기타보건의료용 LMO로구분되며, 기타보건의료용 LMO 중유전자재조합의약품, 유전자치료제등을생산하기위한원재료 ( 숙주 ) 로이용되는 LMO( 미생물, 바이러스등이포함 ) 를의약품제조용 LMO로정의하였다. LMO법에서요구하는위해성평가에대한자료대부분이약사법에서요구하는의약품임상승인및품목허가시제출되는자료와대동소이하다. 그리고 LMO법 4조에서 다른법률에특별한규정이있는경우 는 LMO법이외에다른법률을따를수있도록명시되어있다. 따라서의약품제조용 LMO 의철저한안전관리를위하여식품의약품안전청에서는 2007년, 의약품제조원료용유전자변형생물체안전관리방안연구 용역사업을통해기초자료를수집하였고, LMO법과약사관계법령중 LMO의위해성과관련된자료의차이점을분석하여약사관계법령개정을위한안을마련하였다. 주요개정내용은우리나라에서도유럽, 일본등주요선진국과마찬가지로의약품제조용 LMO 에대하여 GMP 기준을준수할경우밀폐사용 3) 에따른적합한관리가이루어지도록하는것이다. 밀폐조건으로의약품을제조하는의약품제조용 LMO는약사법에따라의약품제조시폐쇄식제조시설 ( 밀폐사용 ) 에서관리될뿐만아니라폐기물소각, 비산에대한방지대책등그취급및안전관 리를철저히하고있으므로의약품제조용 LMO는 LMO법률 4조에따라약사법관계법령으로정하는바에따르도록하였다. 또한마련된약사관계법령개정안에대해민원인의혼란을방지하기위해의약품제조용 LMO 법제도설명회를개최하였으며, 관련업계및민원인의의견수렴을거쳐약사법관련고시 생물학적제제등품목허가심사규정 에반영되었으며, 약사법시행규칙별표3 생물학적제제등제조및품질관리기준 및 의약품임상시험계획승인지침 의개정도진행중에있다. (3) 생물안전관리향후계획의약품의생산과관련된 LMO의환경위해성평가는두가지로나누어생각할수있다. 먼저의약품제조시사용되는의약품제조용 LMO를사용하는경우이다. 일반적으로유전자재조합의약품생산을위한 LMO는세균, 효모등으로의약품생산원료물질로사용될경우이다 ( 표 참조 ). 우리나라에도유럽, 일본등선진국과마찬가지로의약품제조용 LMO에대하여 GMP 기준을준수할경우밀폐용으로구분하여관리한다. 임상시험단계 (IND) 인지, 품목허가단계 (NDA) 인지에따라적용되는법률이다른데, 임상시험용의약품의생산과정은약사법시설기준령및시설기준령시행규칙에적합한시설에대한심사 승인을통해관리되는데, 동법시행규칙제29조에따라의약품제조 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 3) 밀폐사용 ( 카르타헤나의정서제 32 조 b) : 유전자변형생물체가외부환경과접촉함에따라미칠수있는영향을효과적으로조절할수있도록특별히마련된시설, 장치또는여타물리적구조물내에서이루어지는제반작업을말한다. 385

67 및품질관리기준 ( 별표2) 및생물학적제제제조및품질관리기준 ( 별표3) 에따라밀폐시설기준에맞게관리가되는지검토평가된다. 품목허가대상의약품의생산은 GMP를따르는시설에서관리된다. 두번째로완제의약품자체가 LMO인경우이다. 유전자재조합의약품의경우단백질생산과정에서만 LMO가사용되고이후파쇄및정제공정을거쳐최종제품에는 LMO를포함하지않지만, 유전자치료제나재조합생백신의경우완제의약품이지만환자의분뇨, 혈액등에의해서환경에방출될가능성이있으므로 LMO의특성에맞는환경위해성에관한타당성심사가임상시험전과품목 허가전에이루어져야한다. 재조합생백신은현재시험연구중이며, 국내에서임상승인된 11개의유전자치료제중바이러스벡터를이용한유전자치료제 6건이 LMO의약품이라고말할수있다 ( 표 참조 ). 식약청에서는의약품으로사용되는 LMO의환경위해성이적절히심사될수있도록관련규정개정 ( 안 ) 을마련중에있다. 또한현재까지국내에서는시험연구중이지만, 곧상용화될가능성이있는유전자변형동 식물의의약품생산시환경위해성평가규정마련을위해외국의관련규정및국내기술개발및연구현황을조사하고있으며관련부처와이에대해협의중이다. < 표 > 의약품제조용 LMO의종류및생산의약품 연번 제조사 제품명 용도별분류 생산세포 LMO 1 LG생명과학 유박스비주 HBV Vccine S.cerevisiae 2 베르나바이오텍 헤파박스진주 HBV Vccine H. polymorpha 3 베르나바이오텍 헤파박스-진티에프주 HBV Vccine H. polymorpha 4 동아제약 그로트로핀 hgh E.Coli 5 LG생명과학 유트로핀 hgh S.cerevisiae 6 CJ 류코카인 hg-csf E.Coli 7 LG생명과학 류코젠 hgm-csf S.cerevisiae 8 동아제약 류코스팀 hg-csf E.Coli 9 녹십자 류코그린 hg-csf E.Coli 10 LG생명과학 인터맥스알파 IFN alpha-2a S.cerevisiae 11 CJ 알파페론주 IFN alpha-2a E.Coli 12 녹십자 그린알파주 IFN alpha-2a E.Coli 13 동아제약 동아인터페론알파2주 IFN alpha-2a E.Coli 14 LG생명과학 인터맥스감마 IFN gamma S.cerevisiae 15 보령바이오파마 지로티프캡슐 경구용장티푸스생백신 Sallonella type P ty21a 386

68 < 표 > LMO 의약품의종류 연번 관련회사 제품명 용도별분류 벡터 LMO 1 녹십자 JX594 간암 Vacciniavirus 2 바이로메드 VM106 CGD Retrovirus 3 뉴젠팜 쎄라젠 전립선암 Adenovirus 4 코오롱생명과학 티슈진-C 퇴행성관절염 Retrovirus 5 대웅제약 DWP-418 두경부암 Adenovirus 6 동아제약 VMDA3607 뇌암 Adenovirus 4 부 제 9 장 LMO 응용및산업화 387

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70 5유전자변형생물체의안전성관리및수출입현황제10 장 LMO 안전성평가및심사제11 장 LMO 수출입현황 2009 Biosafety white paper