[ 목차 ] 배경 1 Part I. 일본의재생의료제도 2 1. 서론 년이전의제도 년이후의제도 결론및고찰 참고문헌 35 Part II. 줄기세포치료제국외규정 미국인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사

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1 줄기세포치료제 국외규제정보집 - 일본, 미국, 중국, 캐나다

2 [ 목차 ] 배경 1 Part I. 일본의재생의료제도 2 1. 서론 년이전의제도 년이후의제도 결론및고찰 참고문헌 35 Part II. 줄기세포치료제국외규정 미국인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 39 [Homologous Use of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products(Draft)] 2. 중국 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) 통지 51 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 ) 통지 캐나다세포치료제의임상시험계획승인신청준비 80 [Preparation of Clinical Trial Applications for use of Cell Therapy Products in Humans]

3 이자료집은식품의약품안전처에서수행중인 차세대줄기세포기반제제평가연구사업단 ( 가톨릭대학교오일환교수 ) 의연구결과를바탕으로, 전문가협의체의의견수렴을거쳐마련되었습니다. 여기에제시한내용은식품의약품안전처의정책이나심사방향과는다를수있음을밝힙니다.

4 배경 일본은 2014년줄기세포를이용한재생의료분야의제도를대대적으로정비한 재생의료등의안전성확보등에관한법률 을제정하였다. 그간자유진료라는명칭으로별도의규제없이시행되어오던재생의료시술을보다안전하게관리하고자국가의개입을규정한법률을새롭게제정한것이다. 이와더불어기존약사법을전면개정한 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 을시행하여세포치료등재생의료제품의산업화에필요한제도적변화를가져왔다. 이와같은변화는일본이가지고있는고유한사회 제도적배경에기인한것으로, 일본재생의료제도의이해를돕기위해일본의재생의료에대한이력과그를바탕으로한최근의제도를관련자료들과분석함으로써, 일본의새로운제도를적절히이해할수있도록하였다. 2015년미국등국외규제기관도줄기세포치료제개발과관련하여일련의지침을제정하거나, 법률을새롭게마련하는등재생의료정책의합리화를위한노력을하고있다. 미국은품목승인에필요한제품 ( 의약품 ) 과시술을구분하는기준을좀더명확히하기위하여 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 을제안하였다. 중국역시 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 및 줄기세포임상연구관리방법 을시행하면서관련부서에통지한바있다. 캐나다는줄기세포를포함한 세포치료제의임상시험계획승인신청준비 을제시하고있는지침서를발간하였기에해당지침및법률의내용을수재하였다. 자료의번역과정에서각국가별로사용되는용어들과그에대한정의가서로일치하지않는경우에는우선적으로원문에충실하였으며, 본문중에사용된다소생소한표현및용어들에대한양해를구하는바이다. 본자료집에서제공하고있는국외규제정보들이, 사회및규제적배경의차이에기인한각국의규제현황을파악하고이해하기위한참고자료이며, 해외진출을계획하고있는국내업계에활용되기를기대한다

5 Part I. 일본의재생의료제도 - 2 -

6 1. 서론 줄기세포등을이용한재생의료규제와관련하여일본은다른국제사회와는다른몇가지차이점을보이고있다. 그중에서가장크게다른부분은규제기관의허가가필요한의약품과품목허가없이도적용할수있는의료행위의영역을구분하는규제적정의의유무이다 [ 그림 1]. [ 그림 1. 일본의재생의료규제관리개요 ] 한국을비롯하여미국, 유럽에서는세포나조직을치료에이용하고자하는경우, 투여되는세포의특성 ( 예, 최소한도이상의조작 ) 과투여목적 ( 예, 비동종목적사용 ) 등에따라의약품또는의료기술 / 행위로분류하며, 의약품으로분류될경우허가기관의심사 / 규제적용을받아제품허가후에투여가가능하다. 반면, 일본은의약품과의료기술 / 행위를구분하는기준을별도로두고있지않으며, 개발자또는투여를실시하고자하는주체가결정하여해당규정과관련기관을상대로필요한절차를밟도록한다는점이고유한특징으로, 일본의재생의료제도를이해하기위해서가장우선적으로염두에두어야하는부분이기도하다

7 2014년규제정비가이루어지기이전에일본에서는제품허가를통한시판승인을받지않은상태에서재생의료를임상적으로투여할수있는경로로, 자유진료, 선진의료또는고도의료, 임상연구, 임상시험 ( 임상치험 ( 治險 )) 의총 4개경로가활용될수있었다. [ 그림 1, 표 1] [ 표 년법개정이전재생의료실시경로 ] 이처럼일본은자유진료등의경로를통해, 상대적으로다른국가들에비해 10여년이상줄기세포를임상에적용해왔다. 그러나, 10여년이상이와같은형태로임상에투여한경험과노벨상수상으로까지이어진유도만능줄기세포 (ipsc) 개발등의기반연구기술력에도불구하고, 일본의줄기세포치료제산업이나제품개발의측면에서는국제적인두각을드러내지못하였다는점에서일본내부에서도원인을분석하고개선책을마련해야한다는요구가지속적으로표출되었다. 이과정에서자유진료나임상연구등규제가거의적용되지않는상태에서재생의료가임상에지속적으로적용되어안전성및유효성에대한자료가축적되지않은것이가장큰원인으로지목되었다 ( 참고문헌 1, 6, 17, 19, 21). 이에, 일본정부는안전성을더높은수준으로담보하고산업계를활성화하는것을주요목적으로, 2014년에 재생의료등의안전성확보등에관한법률 제정과더불어유효성의가능성만입증한상태에서조건및기한부승 - 4 -

8 인을허가할수있도록기존의약사법을대대적으로개편하기에이른다. 따라서, 일본의재생의료를이해하기위해서는, 이와같은배경속에서관련제도의제 개정이전과이후로나누어서고찰할필요가있다. 2014년새로운법제정에따라자유진료및임상연구는 투여계획승인에따른재생의료제공 제도로바뀌었으며, 약사법개정에따라 임상치험 은조건부승인후시판중에유효성입증이가능한형태로확대되고, 선진의료 / 고도의료는보험급여제도의일종인평가요양의일부로실시되는통합 선진의료 의형태로임상적용이가능하도록변경되었다 [ 그림 2]. [ 그림 2. 일본재생의료제도의변경현황 ] - 5 -

9 년이전의제도가. 자유진료 일본에서자유진료는의료보험제도에서사용되는용어로급여가인정되지않는보험외진료를의미한다. 환자와의사간의계약에의해성립되는진료로, 의사법과의료법외에는특별하게적용되는별도의법적제한이없는상태로시행되어왔다. 공공의료보험제도에서 보험외병용 ( 비급여 ) 요양비 의한형태로서, 보험급여가인정되지않는치료법 ( 미승인의약품등 ) 또는의학적치료를필요로하는상태이외에대한의료행위 ( 일반적치열교정과미용성형등 ) 가자유진료의경우에해당하고, 의료수가는의료기관의재량으로설정가능하며전액환자가부담하도록되어있었다. 일본에서는의약품처럼허가기관의승인을필요로하는경우와, 진료의형태로이루어지는의료행위를구분하는기준이별도로없었기때문에, 다른국가에서의약품으로분류되는세포들도사실상자유진료의범위내에서는별도의검증절차없이진료소에서자유롭게투여될수있었다. 이처럼일본에서자유진료의형태로투여되는재생의료에대한규제가전혀이루어지지않고자유진료를통한재생의료투여현황도제대로파악되지않는상황에서환자피해가발생하자, 2010년 3월 30일후생노동성은 의료기관에소속된자가세포 조직을이용한재생 세포의료를실시하는것에대해 라는권고통지문을각행정자치구역장에게발송하기도하였다 ( 참고문헌 20). 권고통지문에서는세포의품질확보를위한방안 (GMP에준하는기준적용 ) 을비롯하여윤리적이면서도안전한투여실시등을위한각종기준을제안하고있었음에도불구하고 [ 표2], 처벌규정등의효력이수반되지않아실제잘이행되지는못하였으며같은해인 9월 30일교토에서줄기세포를투여받은환자가사망하는사건이발생하기도하였다. 당시일본정부에서는해당사건과관련하여자국내에서는자유진료의형태로이루어진것으로어떤위법적요소도없는것으로발표한바있다 ( 참고문헌 2). 이후 2012년자유진료를통해동종줄기세포를투여받은후증세가악화된환자가임상기관을상대로한법정공방에서 2014년최종승소판결을받은사례도있다 ( 참고문헌 3)

10 이런상황에서재생의료에대한안전성확보가요구됨에따라 재생의료 등의안전성확보등에관한법률 제정의주요배경이되었다. 나. 임상연구와임상치험 일반적으로임상연구또는임상시험이라칭할때에는사람을대상으로새로운치료적접근법에대한안전성과유효성평가를목적으로허가기관의심사를통해이루어는연구로서규정적의미에차이없이혼용되는용어이지만, 일본에서는임상연구와임상시험 ( 임상치험 ) 이서로다른규정적의미로사용되고있어구분할필요가있다. 임상치험은의약품승인에필요한안전성및유효성평가에요구되는임상시험으로, 약사법에따라 GCP 규정을준수하여실시되며, 후생노동성산하의약품의료기기종합기구 (PMDA, Pharmaceuticals and Medical Device Agency) 에서관할한다. 임상연구는후생노동성이 2003년에발간한 임상연구에관한윤리지침 에따르면, 질병의예방방법, 진단방법및치료방법의개선, 질병의원인과상태의이해및환자의삶의질향상을목적으로사람을대상으로하여실시되는비상업적연구 로정의되어있다. 임상연구는후생노동성에서직접관할하며, 기본적인의료법의적용을받는다. 특히임상연구는줄기세포를이용한재생의료등에기대가증가함에따라실용화에필수적인임상연구를좀더활성화할목적으로 2006년도부터별도지침 ( 인간줄기세포를사용한임상연구의치침 ) 을두고줄기세포를이용한임상연구를시행하여왔으며 2014년 11월기준으로진행중인임상연구는 108건에이르는것으로발표된바있다 ( 참고문헌 5, 21). 임상연구는임상실시기관내에서윤리심의위원회의승인을받은임상연구계획서를후생노동성에제출하고, 신규성에따라분류하여신규성이인정되는경우에는후생과학위원회의자문내용과후생노동대신의회신결과를받은이후에실시가가능하다 [ 그림 3]

11 [ 그림 3. 임상연구승인흐름도 ] 그러나, 안전성과유효성을담보하는측면에서다음과같은문제가존재하는것으로지적되고있었다 ( 참고문헌 1) [ 표 2]. 1) 안전성문제 ( 종양원성등 ) 와그에따른기초자료에대한언급은되어있으나, 구체적인범위나요건이정해져있지않아제출된자료의신뢰성이충분히확보되기어렵다. 2) 제품의품질확보를위한 GMP 제조시설을포함하여대부분의요건들은임상치험과유사하게설명되어있기는하지만, 이를위반한경우에대한처벌규정이마련되어있지않아실효성이낮다. 3) 정기보고의의무가있기는하지만실시현황및안전성관련문제를보고대상으로하고있어서, 연구를통해얻어진유효성과관련한자료축적의한계를가지고있다

12 [ 표 2. 자유진료, 임상연구, 임상치험비교 ] 다. 선진의료및고도의료 일본의의료보험제도에서는허가외범위에서사용하는의료기술을일반급여대상치료와함께병행하는 혼합진료 의남용을방지하고자모든진료에대해보험급여를인정하지않고전액환자부담으로하는것이원칙으로되어있다. 그러나, 2006년 보험외병용요양비 항목을신설하면서, 혼합진료를받더라도경우에따라함께실시한진료중일부가보험급여인정항목에해당하는경우에는보험진료부분에대하여공적보험급여를인정해주는제도가시행되었다 [ 그림 4]

13 [ 그림 4. 보험외병용요양의개념도 ] 보험외병용요양 은크게 평가요양 과 선정요양 으로이루어져있다. 평가요양 은추후보험도입을전제로하는것으로서 선진의료 등총 7종류가있고, 보험급여대상지정을위해서는평가가실시되어야한다. 선정요양 은추후보험도입을전제로하지않는것으로총 10종의경우가이에해당하며, 의료서비스에대한피험자의선택범위보장을취지로한다 [ 그림 5]. [ 그림 5. 보험외병용요양의구성 ] 2006 년도선진의료제도가처음도입되었을때에는 약사법상에서허가된 의약품또는의료기기를허가외사용 (off-label use) 하는경우 에국한하였다

14 ( 참고문헌 22). 그러나, 이후첨단의료기술의개발과환자의요구등에대응하는한편약사법상의승인신청등으로이어지는과학적평가가가능한자료를신속하게수집할수있도록하기위하여 2008년건강보험법을개정하여 고도의료 를신설하였다 ( 참고문헌 23). 해당법률의개정을통하여, 약사법상의승인을받지않은의약품또는의료기기를이용한의료기술이라하더라도일정한요건하에서사용하는경우 에는 고도의료 로인정하도록하였다. 재생의료는이들중 선진의료 의일부로시행되기시작하였다. 이후제정당시부터존재하던원래의 선진의료 는 제2항선진의료 로, 고도의료 는 제3항선진의료 로구분하여시행하게되었다 [ 그림 6]. 참고로, 제1항은 선진의료에관한기본적인생각 으로구성되어있다. [ 그림 6. 선진의료및고도의료승인과정 ]

15 2008년에신설된 고도의료 는환자를대상으로미승인치료제등을이용한치료접근성을넓히는한편, 실제유효성을확인하기위한임상시험을목적으로한다. 국내외미승인제품및기술을고도의료로신청하고자하는경우에는다음의조건을충족시켜야하는것으로규정하고있다. 유효한대체의학기술이없는질환을대상으로하고있는것. 관련법령또는지침 (GCP 또는해당임상연구지침등 ) 의준수하에해당시설에서행해진몇명이상의임상사용실적이있는것으로서매증례마다충분한검토가이루어진것. 사용하는의약품및의료기기의품질을담보하기위하여시험약 시험기기개요서 ( 약리독성, 약물동태및약물대사, 비임상시험성적및선행임상시험성적등을기재 ) 가제출된것. 또한, 국내외모두승인된바없는의약품및의료기기를고도의료에사용 하고자할경우에는다음과같은요건을특히더욱엄격하게적용하고있다 ( 참고문헌 24). 고도의료로이루어지는임상연구는임상치험을계획또는실시할수없는정당한사유를명시한후, 의사또는치과의사가주체가되어기획하고실시하는것임. 고도의료기술의시험실시계획 ( 프로토콜 ) 은단순한미승인제품의시험적사용에그치지않고, 해당임상연구를실시한결과를통해해당제품의유효성및안전성임상치험으로이어질수있도록과학적인증거를얻을수있도록설계되거나, 또는그다음단계에서수행될임상치험계획의설정근거가되는증거를만들어낼수있는설계로구성해야함

16 년이후의제도가. 도입배경 앞서기술한바와같이일본에서는의약품과시술을구분하는기준이규정적으로존재하지않아실시자및개발자의선택에따라제품이될수도, 의료기술이될수도있다. 재생의료를의약품으로개발하기위해약사법에적용하는경우에는우리나라및미국, 유럽등과큰차이없이운용되어왔다. 다만, 실시자가의료기술인시술로규정하고자유진료를통하여재생의료를실시하는경우에는의사법및의료법이외에는어떤규정적적용도받지않는상태에있었다 ( 참고문헌 2, 3). 일본정부에서도, 규정이미비한상태에서재생의료가지속적으로실시되는가운데, 자유진료나임상연구에대하여환자의안전보장이나유효성자료의축적의측면에서우려를나타내고있었다 ( 참고문헌 1, 17) [ 그림 7]. [ 그림 7. 개정전제도현황 ( 참고문헌 1. 발췌 )]

17 특히, 2013년 5월기준으로임상연구는총 73건인데반해임상치험은총 6 건에불과하여일본내에서재생의료의산업화실적이심각하게저조함을지적하였다 ( 참고문헌 8). 또한줄기세포치료제개발과관련한기술력을보유하고있음에도상대적으로저조한산업계를육성할제도적인개선이필요하다고보고있었다 ( 참고문헌 6, 9, 13, 17). 이와같은일본국내현황이, 자유진료 와 임상연구 제도를폐지하는동시에투여계획의사전승인을통하여최소한의현황파악및안전성확보를주요내용으로하는 재생의료등의안전성확보등에관한법률 을신설하게된배경이되었다. 또한, 기존에규정적근거를가지고있지않던재생의료에대한규정을마련하면서, 안전성이어느정도입증된상태에서유효성의가능성만추정되면조건부시판승인을허가하는것으로하는내용으로기존의약사법을전면개정하였다 ( 참고문헌 6) [ 그림 8]. [ 그림 8. 주요재생의료제도변화내용 ]

18 재생의료등의안전성확보등에관한법률의적용범위는다음과같이 명시되어있다. 제1장총칙제2조정의이법률에서 " 재생의료등 이라함은재생의료등기술을이용하여행해지는의료 ( 의약품, 의료기기등의품질, 유효성및안전성확보등에관한법률제 80조의 2 제2항에규정하는임상시험에해당하는것제외 ) 를의미한다. 2. 이법률에서 재생의료등기술 이라함은다음각호의의료에이용하는것을목적으로하는의료기술이며, 세포가공물을이용한것 [ 세포가공물로재생의료등제품 ( 의약품의료기기등법제23조 25 또는제23조 37의승인을받은재생의료등제품을말한다. 제 4 항과같다 ) 만을해당승인내용에따라사용하는경우를제외 )] 중그안전성의확보등에관한조치및기타이법에서정하는조치를강구하는것이필요한것으로서시행령으로정하는것을의미한다. 1) 사람의신체구조또는기능의재건, 복구또는형성 2) 사람의질병치료또는예방 3. 이법률에서 세포 란세포가공물의원재료가되는인간또는동물의세포를의미한다. 4. 이법률에서 세포가공물 은사람또는동물세포에배양및기타가공을한것을말하며 특정세포가공물 은재생의료등에사용되는세포가공물중재생의료등제품인것이외의것을의미하며... < 이하생략 > 또한, 개정된약사법에서는 재생의료등제품 에대한정의를신설하고, 의약부외품과화장품을제외하고법령에서정한다음의제품들을의미하는 것으로명시하고있다. 이법률에서 " 재생의료등제품 이란다음각호에해당하는것으로서 ( 의약부외품및화장품을제외한다 ), 정령에서정하는것을의미한다. 1. 다음에열거하는의료또는수의료에사용될목적의것중사람또는동물의세포에배양및기타가공을실시한것. 1) 사람또는동물의신체의구조또는기능의재건, 복구또는형성 2) 사람또는동물의질병의치료또는예방 2. 사람또는동물의질병치료에사용을목적으로하는것들중, 사람또는동물의세포에체내에서발현하는유전자가함유된것

19 이두법률에서언급된 가공 은재생의료등의안전성확보등에관한법 률, 시행령, 시행규칙에관한해설자료에서다음과같이정의하고있다.( 참 고문헌 26) 가공 이란세포조직의인위적인증식 분화, 세포의주화, 세포의활성화등을목적으로한약제처리, 생물학적특성변경, 비세포성분과조합또는유전공학적변형등을실시하는것을의미한다. 조직의분리, 조직의세절, 세포의분리, 특정세포의분리 ( 약등에의한생물학적 화학적처리에의해분리하는것을제외한다 ), 항생제처리, 세척, 감마선등에의한살균, 냉동, 해동등은 " 가공 " 으로간주하지아니한다 ( 그러나, 본래의세포와다른구조 기능을발휘하는것을목적으로세포를사용하는것에대해서는그러하지아니하다.). 즉, 통상적으로사용되는 최소한의조작 을거친세포로서 동종목적사용 (homologous use) 인경우를제외하고는 재생의료등의안전성확보등에관한법률 또는개정약사법의적용을받게되지만, 실질적으로두법률간의적용범위는별도의구분을하지않고있다. 다만, 동일한대상이두법률에이중적용되는것을방지하기위하여약사법의적용을받고있는 재생의료등제품 의경우에는두법률에이중적용되지않도록 재생의료등의안전성확보등에관한법률 에서는제외하고있다 [ 그림 9]. [ 그림 9. 재생의료의규정적적용대상 ]

20 나. 재생의료등의안전성확보등에관한법률 일본은 2013년 11월 25일 재생의료등의안전성확보등에관한법률 ( 이하 재생의료안전법 으로칭함 ) 을제정하여, 1년후인 2014년 11월 25일부터시행되었다. 경과조치로시행일로부터 1년간의유예기간을부여하여, 기존에재생의료를제공하던기관에서새로운제도에대응할수있도록하였다. 동법률에서재생의료기술을세포가가진고유의위험도와투여방법에따른위험도에따라제1종, 제2종, 제3종으로구분하고있다 [ 그림 10]. 대략 ( 성체 ) 체세포를이용하는경우와활성화면역세포를항암치료에이용하는경우등은저위험군으로, 동종사용 (homologous use) 목적으로자가유래 (autologous) 성체줄기세포를이용하는경우는중위험군, 비동종사용 (non-homologous use) 을목적으로하는자가유래성체줄기세포, 동종유래 (allogenic) 줄기세포, 유도만능줄기세포 (ipsc, induced pluripotent stem cells) 또는배아줄기세포 (ESC, embryonic stem cells), 유전자가도입된세포가관련된경우에는고위험군으로분류되고있다 ( 참고문헌 8). [ 그림 10. 재생의료의위험도구분 ] 3 단계로구분된위험도결정을위한좀더상세한안내는 재생의료등의 안전성확보등에관한법률, 시행령, 시행규칙에관한해설자료에서제시 하고있다 [ 그림 11]. 본자료에서는재생의료기술에사용된세포가공물의

21 종류 ( 예, 줄기세포 ), 가공의종류 ( 예, 배양, 유전자도입 ), 사용목적 ( 예, 동종 목적 ) 에따라각위험도별로 3 단계로나누어분류를결정하는과정을제시 하고있다. [ 그림 11. 재생의료의위험도구분을위한결정도 ] 이와같이 3 단계로평가된재생의료는, 해당하는위험도에따라재생의료 실시계획의승인경로에도차이를두고있다 [ 그림 12]

22 [ 그림 12. 재생의료제공계획승인흐름도 ] 2016년 4월 30일기준으로후생노동성이밝힌바에따르면, 승인된재생의료실시계획이치료용 2,981건, 연구용 91건에달한다. 이들중대다수 ( 치료용 2,931건 ( 전체대비 98%), 연구용 46건 ( 전체대비 50%)) 는저위험군 (3등급) 제품이차지하고있으며, 중위험군 (2종) 의경우에도치료용 48건, 연구용 32 건이승인받았으며, 고위험군 (1종) 도치료용 2건, 연구용 14건이승인을받아서실시되고있다 ( 참고문헌 9). 2016년 5월현재까지승인된고위험군실시계획은모두동종줄기세포를이용한경우로, 아직배아줄기세포나유도만능줄기세포에서유래한경우는실시계획승인을받은사례가없는것으로확인되고있다. 동법률에서는의료기관이기업체제조시설등시설등록을마친상업적

23 제조소에가공및보존과정을위탁할수있도록하고있다. 또한, 고위험군에속하는재생의료실시기관및세포제공기관에대해서는, 후생노동성의요청이있는경우의약품의료기기종합기구 (PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) 가시설을조사할수있도록하고있다 [ 그림 13]. [ 그림 13. 재생의료가공시설및투여기관에대한관리감독체계 ] 이때재생의료안전법에근거하여제조를실시하는시설에대한기준은 임상치험 에적용하는 GMP 수준에비해다소완화된기준이적용된다. 비록고위험군에대하여선택적으로적용되기는하지만, 제조시설에대한 PMDA의조사권을포함하고있다는점에서기존의 자유진료 또는 임상연구 에비해진전된안전성을확보할수있게되었다. 동법률에따른 재생의료등실시계획제출 제도는계획의사전심의및승인, 의료기관의신고등록및제한적인세포가공기관의관리감독등이전제되어있어서, 기존의자유진료에비하여안전성확보차원에있어서상당한진전이이루어졌다고볼수있다. 그외에도다음과같은측면에서추가

24 적인안전성확보를위한조치가강구되어있다. 1) 서면동의서 : 모든해당의료기관들은환자로부터서면으로동의서를받아야하며환자의개인정보를보호해야할의무를가진다. 2) 이상반응보고 : 모든해당의료기관들은후생노동성에이상반응발생사례를보고해야하고, 필요한경우보건과학위원회의의견을고려하여공중보건을보호하기위한조치를취할수있다. 3) 투여계획변경지시 : 후생노동성은안전성을확보하기위해필요한경우의료기관에투여계획변경을지시할수있으며, 해당의료기관이적절히대응하지않을경우, 재생의료투여계획의정지와같은응급조치를취할수있다. 4) 정기보고의무 : 의료기관은재생의료치료의시행상태에대해, 각투여계획에서정한계획에따라정기적으로후생노동성에게보고해야하며, 후생노동성은일반인들에게해당정보의개요를공개하게된다. 5) 손해보상 : 재생치료및세포치료를이용한임상연구로인하여환자에게손해가발생한경우의료기관은보상하도록되어있다

25 다. 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 일본은약사법을전면개정한 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 ( 이하 개정약사법 으로칭함 ) 을 2013년 11월 27 일공포하고, 그다음해인 2014년 11월 25일에시행하였다 ( 참고문헌 10). 개정법률에서는 재생의료등제품 에대한정의를신설하고해당제품에대하여법적근거를마련하는동시에, 조건및기한부승인 제도를도입함으로써유효성의가능성을보인제품에대한시판승인이가능하도록하였다. 본개정법의주요골자는, 기존약사법에서는일반적인의약품과동일한단계적임상치험과정을통해재생의료제품의안전성과유효성을확인한후시판허가를승인하던것을, 안전성을확인하고한정된증례에서유효성을평가하여효능 효과가있을것으로추정되는경우에는조건및기한부승인을함으로써시판과정중에서유효성및추가적안전성을검증하도록하는절차를마련한것으로요약할수있다 [ 그림 14]. 조건및기한부승인대상으로는세포치료등제품이균질하지않은것, 효능 효과또는성능을가진다고추정되는것, 효능 효과또는성능에비하여현저하게유해한작용을가지므로세포치료등제품으로서사용가치가없다고추정되는것이아닌것등 3가지경우에모두해당되는경우로정하였다. [ 그림 14. 개정약사법의주요변경사항 ]

26 개정약사법에서조건및기한부승인에따르는조건과시판가능기간은제품별로별도로책정하도록되어있다. 추가되는조건으로는전문성과충분한시설이확보된의사가있는의료기관에제품의시판을한정하는것등이포함될수있으며, 조건부판매가가능한최대시한은 7년으로한정하였다. 조건및기한부승인기간이종료되면신청인은제품시판으로부터얻은결과들을이용하여시판허가를받기위한서류를다시신청해야하며, 위해성대비유익성양상이예상한바와같다는것을입증하지못하면시판허가는취소된다. 안전성확보의측면에서도다음과같은 3가지추가적조치가마련되었다 : 1) 정해진기한내 ( 최대 7년 ) 안전성및유효성확증임상치험을완료한후에는지속적인시판이가능할지에대한평가를한차례추가로실시함으로써최종시판허가승인을결정하기전추가적인평가검증을실시할수있도록하였고, 2) ( 조건부 ) 시판후안전성검증기간동안에는환자에게해당품목이가지고있는위험성을설명하여동의를구한상태에서적용하도록하였으며, 3) ( 조건부 ) 제한적인질환에사용함으로써시판후안전대책을강구하도록하고있다. 규정상으로확인되는사항은아니지만, 2016년 5월현재관계자의대면인터뷰를통해확인된사항으로는, PMDA 자체적으로동법이남용되지않도록하기위하여생명을위협하는질환이거나다른치료적선택이없는중증의질환상태를적응증으로하는경우에한하여적용하고있는것으로알려져있다 ( 참고문헌 16). 또한, 외국에서개발된제품을일본내에서조건부허가를통해출시하고자하는경우는, 실제규정내에서는특별한요건을구체적으로제시하고있지않으나, 2016년 5월현재관계자의대면인터뷰를통하여확인한결과다음요건을내부적으로적용하고있는것으로전해지고있다 ( 참고문헌 16). 원료및완제의약품제조소는일본자국내와외국소재여부에대해특별히제한하고있는바는없지만, 외국제조제품의경우출하시험이외국에서이루어진경우, 주요출하시험에대해서는일본내에서재시험을실시하도록하고있다. 또한, 외국에서모든개발이진행된제품에대해서는, 일본자국내에서최소한한건이상의임상을일본인을대상으로실시한자료를요구하고있다고한다

27 라. 통합선진의료제도 일본은개정약사법이나재생의료법이외에, 건강보험법을통해서도재생의료를실시할수있는제도적인경로가존재한다. 일괄적으로약사법상승인, 미승인제품을포함하는지여부만을기준으로분류되어있던선진의료와고도의료는 2012년선진의료라는동일한제도로통합된후현재에이르고있다. 선진적인의료기술의심사를효율적이면서도중점적으로수행하기위한목적으로통합하였으며, 통합하는대신안전성및유효성의입증수준과관찰평가의요구정도를함께고려하여선진의료 A와선진의료 B로나누어관리하고있다 [ 그림 15]. [ 그림 15. 선진 / 고도의료제도에서선진의료 A/B 제도로의전환 ] 선진의료로인정받기위해서는실시전에전문위원회에의한치료계획심사를받아야하며, 특히선진의료 B의경우에는단순히치료승인에그치는것이아니라일종의임상시험으로서계획실시전뿐만아니라선진의료실시후유효성이나안전성등에대한심사도받도록하고있다 ( 참고문헌 14) [ 그림 16]

28 [ 그림 16. 선진의료실시및평가흐름도 ]

29 기존에 선진의료 및 고도의료 로시행되어오고있던의료기술들은새로운법의적용을받아대부분의선진의료기술들은선진의료 A로, 대부분의고도의료기술들은선진의료 B로전환되었다. 2016년 5월기준재생의료기술로서선진의료지정을받은기술은총 8건으로확인되고있으며 ( 참고문헌 12), 이들중법개정이전에선진의료로지정받아한시적으로선진의료 A로분류되어있는 3건은, 2017년 3월까지로설정된유예기간이내에적절한자료를구비하여재평가를받아선진의료 B로이전을완료해야한다 [ 표 3]. [ 표 3. 선진의료실시현황 (2016 년 5 월현재 )] 새로운통합선진의료제도중에서선진의료 B의경우, 실시계획및실시이후결과에대한평가를추가하는등전반적으로안전성및유효성확보수준을높이기위한조치가강화된측면이있다. 그러나, 자료의신뢰도및실시과정에서의윤리성확보를위한기본적인원칙들 (GLP, GMP, GCP 등 ) 의준수여부에대해서는여전히강제력을부여하고있지않은상태이다. 이처럼규정적강제력은없지만 GCP에준하는상태에서과학적으로설계된계획하에수행된선진의료 B의임상연구결과에대해서는, 의약품으로서의상업적개발과정에서임상치험계획승인및시판승인을위한평가시참고자료로활용될가능성이있음을밝히고있다 ( 참고문헌 6) [ 그림 17]. 약사법

30 에적용을받는미승인제품을치료에활용할수있도록하는 선진의료 제 도의검증절차를강화한것도기존의선진 / 고도의료제도에비하여상대적으 로안전성이나유효성의추가적확보에긍정적으로작용할것이예견된다. [ 그림 17. 선진의료를경유한임상치험및제품개발경로 ]

31 마. 약사전략상담제도및우선심사제도도입 PMDA는 2013년 9월재생의료관련주요기관이밀집해있는간사이 ( 오사카 ) 지방에지부를신설하고, 다양한단계에서재생의료제품의제품화를지원할수있도록약사전략상담업무및 GMP 실사업무를본격적으로시작하였다 ( 참고문헌 13) [ 그림 18]. [ 그림 18. PMDA 본부와관서지부와의업무연계도 ] PMDA 관서지부를신설하면서새롭게도입한 약사전략상담제도 를통해기존의 임상치험상담 에추가하여혁신적인의약품및의료기기의실용화를위하여개발초기부터품질, 비임상시험, 임상치험에관련된지도와조언을본부와연계하여제공하도록하고있다 ( 참고문헌 14) [ 그림 19]. 특히, 재생의료등제품에대해서는기초연구단계에있는기술을대상으로임상치험진입에성공확률을높일수있도록품질및안전성평가등에관한상담을실시하도록하였으며 ( 재생의료등제품의품질및안전성에관한상담 ), 개발로드맵에관한조언을주기위한약사개발계획등전략상담

32 의경우의약품및의료기기로부터독립적으로재생의료등제품에대한상 담을 2014 년 11 월부터운영하고있다. [ 그림 19. 약사전략상담개요 ] 제품전략상담은개별면담, 사전면담, 대면조언과같은절차로이루어질수있으며, 특히 1회약 2시간가량인대면조언의경우 874,000엔 ( 특정요건을충족하는대학 / 연구소및벤처기업은 87,400엔 ) 의수수료가부과된다 [ 그림 20]

33 [ 그림 20. 재생의료등의약사전략상담프로세스 ] 개별면담은 1회약 20분간진행되며, 사전면담을위해약사전략상담과기술전문가가약사전략상담사업의절차및사업내용을설명하는것을주목적으로하고상담기록은작성되지않는다. 사전면담은 1회약 30분간진행되며, 약사전략상담에대해미리상담범위및논점을정리하고, 데이터등을확인하며, 승인신청등에관한일반적인조언등에관하여사전에실시하는면담이다. 상담기록은작성되지않으나, 상담내용을정리하기위해기술전문가가주로대응하며, 필요에따라심사팀도동석하게된다. 대면조언은 1 회약 2시간에걸쳐진행되며, 사전면담을통해일정요건을충족하는것으로확인된경우에대하여, 제출된자료에근거해현재얻을수있는데이터를바탕으로향후임상시험실시, 승인신청을향한과제정리및구체적인지도와조언이제공된다. 상담기록이작성되며, 주로심사팀및기술전문가가상담에대응하고, 필요한경우해당분야외부전문가가참석하기도한다. 상담기록은상담일로부터 30일이내확정된다. 이처럼규정의제 개정을통하여제도적인측면외에도, 조직개편및상담제도추가신설등을통하여실질적으로기초연구결과가제품화로이어질수있도록적극적인노력이함께이루어지고있다

34 4. 결론및고찰 일본은재생의료와관련하여 2012년 건강보험법 개정및 2014년에제정된 재생의료등의안전성확보등에관한법률 및개정된 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 을통하여대대적인제도정비를실시하였다. 이를정리하면다음과같다. 1) 기존에실시되어온 자유진료 와, 사전계획서검토이외의안전성확보를위한요건의실효성이거의없었던 임상연구 의두경로를통한미검증치료실시를중단하고, 제조시설에대한기본적요건설정및관리감독실시와치료계획의사전검토및승인실시를통해재생의료의안전성을좀더확보한상태에서제공되도록조치하였다. 2) 세포치료제를포함하는 재생의료등제품 은안전성확보와유효성의가능성이추정되는시점에서한시적인조건부시판승인을함으로써, 제품의조기시장진출을지원하고있다. 3) 선진의료로실시되는재생의료기술은개정된건강보험법을통하여보험급여실시전검토만실시하던것을, 보험급여치료실시후성적조사를반영하여보험등재및지속여부를재차확인할수있도록하여안전성과유효성을좀더높은수준으로확보할수있게하였다. 4) PMDA 관서지부를신설하여기존의임상치험상담외에 약사전략상담제도 를실시함으로써개발초기부터재생의료등에특화된개발전략상담을지원하고있다. 5) 임상치험이외의임상적적용 ( 재생의료법에따른임상연구, 선진의료 ) 에는 GCP 적용이강제되지는않지만 GCP 기준에부합되는조건하에서실시된경우, 연구용임상연구 에서얻은임상경험은개정된건강보험법에따른 선진의료 B 의승인을위한사용실적기초자료로, 선진의료 B 에서얻어진사용실적자료는제품개발을위한 임상치험 및시판승인과정에서안전성평가자료로활용할수있도록함으로써, 제품개발과정에서활용될수있는자료의범위를유연하게적용할수있도록하고있다 ( 참고문헌 6) [ 그림 21]

35 [ 그림 21. 재생의료제도별자료의신뢰도및개발흐름도 ] 실제로, 2015 년조건부승인을받은 Terumo 사의 HeartSheet 의경우에도임 상치험으로실시한 7 명증례외에, 임상연구에서얻은 19 명의증례를안전성 평가시참고자료로고려한것으로밝히고있다 ( 참고문헌 7, 18) [ 그림 22]. [ 그림 22. HeartSheet 승인심사개요 ( 발췌자료 )] 일본의재생의료제도가우리나라를비롯한다른국가들과가장큰차이를보이는것은재생의료와관련된의약품과시술에대한구분이없다는점이다. 새롭게제 개정된두개법률의적용범위는개념적으로각각 재생의료등기술 과 재생의료등제품 으로용어를달리하고있는것처럼보이지만,

36 동일한치료요법 ( 또는의약품 ) 이취급자 ( 의료인또는개발자 ) 에따라의료기 술이될수도, 의약품이될수도있는구조를가지고있다 [ 그림 23]. [ 그림 23. 일본내재생의료구분에대한법적정의 ] 또한, 재생의료등의기술을실시또는의약품으로개발하고자하는신청자는이외에도보험급여제도를통하여선진의료로환자에게투여할수있는경로도함께존재한다. 이와같은재생의료구분에대한법적적용범위는과거일본이실시하였던자유진료제도에기인하는것으로, 세포의조작정도나사용하고자하는임상적목적 ( 동종목적 / 비동종목적 ) 에따라의약품으로구분한다른국가와는달리, 규정적체계가없는상태에서임상적으로먼저적용되기시작하였고, 2014년법률제 개정과정을통하여국가차원의규제를시작하는시점에있는일본의특수한여건에서비롯된것으로여겨진다. 새롭게제정된법률로인하여기존에미승인재생의료투여경로는다음의두가지로대폭축소되었다 [ 표 4]. [ 표 4. 제도개정후미승인재생의료제품의투여가능경로 ]

37 새롭게제정된 재생의료등의안전성확보등에관한법률 은안전성확보수준을기존에비해상당수준으로높일수있을것으로전망된다. 그러나, 제품의품질및자료의신뢰성, 투여과정전반에대한윤리적고려를더높은수준으로확보하기위한조치 (GLP, GMP, GCP 등 ) 가추가될필요가있다. 재생의료실시승인신청에요구되는안전성및유효성판단자료의범위및평가기준, 위험도에기초한분류기준이나요건도명확히규정된바가없는가운데, 2016년 4월말기준승인되어있는특정인정재생의료등위원회 ( 고위험군심사 ) 는총 38개, 인정재생의료등위원회 ( 중 / 저위험군심사 ) 는총 98개가등록되어있어 ( 참고문헌 9), 전국 100여개가넘는위원회간의승인편차를최소화할수있는방안이추가적으로보완될필요가지적되고있다 ( 참고문헌 25). 또한, 이상반응사례보고이외에유효성에대한평가나보고는이루어지지않아, 제도개선이전에지적되었던유효성평가자료의축적이이루어질수없다는구조적문제는제도적인개선이필요한상황이다. 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 에서따로정한조건및기한부승인제도의경우에는, 시판후임상치험에서는시험대상자가치료에대한비용을지불하는조건이므로, 무작위배정위약대조이중맹검으로시험을설계하는것이불가능하다. 비맹검상태에서얻어진결과는위약효과 (placebo effect) 를배제할수없고, 무작위배정을실시하지않을경우시험군별피험자의기저상태에대한왜곡이발생할수있기때문에, 얻어진임상시험자료에대한과학적신뢰도가낮다는점이문제로지적되고있다 ( 참고문헌 15). 일본은그간관련제도의특수성으로인하여별도의제한없이재생의료가실시되어왔다. 이에새로운재생의료법및약사법의전면개정및시행을실시하여재생의료시술의안전성확보와일본의기술력을이용한제품화및산업육성이라는목적을달성하고자한다. 그러나, 이는일본내규제를체계적으로갖추기위한첫단계로서미국이나유럽등의규제적체계와는상당한차이가있고, 제도가정착하기까지보완이필요한부분이지적되고있어, 제도도입시일본의줄기세포를포함하는재생의료제품의산업화와국민안전확보로설정한당초의목표가실질적인결과로이어질수있을지는좀더두고봐야할것으로여겨진다

38 5. 참고문헌 1.,, ( ) 2. Nature Editorial. (2015). Stem the tide. Nature, 528(7581), 163~ Ikka, T., Fujita, M., Yashiro, Y., & Ikegaya, H. (2015). Recent Court Ruling in Japan Exemplifies Another Layer of Regulation for Regenerative Therapy. Cell Stem Cell, 17(5), , ( ) 5., (2006, 2010 ) 6. ( ) 7. HeartSheet, ( ) 700FZX00002_A100_2.pdf 8., ( ) 9., ( ) 10.,

39 11. (, ), ( ) 12., 13., PMDA, Sipp, D. (2015). Conditional approval: Japan lowers the bar for regenerative medicine products. Cell Stem Cell, 16(4), PMDA (, Dr. Yoshiaki Maruyama): International Society for Cell Therapy 2016, ( ), ( ) Regulatory Science ( 2 ), ( ) 19., ( ) ( 의료기관에소속된자가세포 조직을이용한재생 세포의료를실시하는것에대해 ), 후생노동성 (2010년 3월 30일 ) 규제제도개혁위원회재생세포의료현황및문제, 후생노동성 (2012년 11월 29일 )

40 22. 선진의료의개요에대하여, 후생노동성 ( 웹싸이트 ) yo/index.html 23. 고도의료평가제도에관하여, 후생노동성 (2008년 5월 28일 ) 고도의료평가제도, 문부과학성중개연구지원추진프로그램약사전문가연락회 (2010년) 03.pdf 25. T. Lysaght and S. Sugii (2016), Uncertain Oversight of Regenerative Medicines in Japan under the ASRM. Cell Stem Cell, 18, 재생의료등의안전성확보등에관한법률, 재생의료등의안전성확보등에관한법률시행령 및 재생의료등의안전성확보등에관한법률시행규칙 의취급에대해 ( 후생노동성의정국연구개발진흥과, 의정연발 1031 제1호, 2014년 10월 31일 )

41 Part II. 줄기세포치료제국외규정 [ 번역자료 ] - 미국, 중국, 캐나다

42 1. 미국 미국은 PHS Act 361 규정을통한인체적용을목적으로하는의약품으로서품목허가대상에포함되지않는세포 / 조직및세포 / 조직제품에대한규정적입장을지속적으로제공하고있다. 지난해인 2015년 10월에지침 ( 안 ) 으로마련된 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 을다음과같이제공하고자한다. 원문자료 atoryinformation/guidances/tissue/ucm pdf

43 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) Homologous Use of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (Draft) 미국식품의약품국 (FDA) 2015 년 10 월 서론 FDA는인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 (HCT/P, human cells, tissues, and cellular and tissue-based product) 를다루는시설, 의료인들과 FDA 직원들에게, 21 CFR (a)(2) 동종목적사용의기준을적용하기위한권고사항들을제공하고자한다. 동종목적사용기준의해석과적용, 그리고관련정의들은 FDA가 HCT/Ps에대한정책을만드는동안에제안된이후산업계이해당사자들에게큰관심거리가되어왔다. 본지침이확정되면, 21 CFR (c) 항에기술된동종목적사용의정의와함께 21 CFR (a)(2) 에기술된규제적기준이 HCT/P에어떻게적용될것인지를좀더잘이해할수있게될것이다. 본지침을포함하여 FDA 지침은법적인강제력을가지고있지않다. 대신, 특이적규제나법적요건에대하여언급되어있지않은이상, 지침은현재 FDA가해당주제에관해가지고있는견해를기술하고있으며, 권고사항으로만보아야한다. FDA 지침에서사용된 해야한다 라는단어는어떤것이제안되거나권고된다는의미이며필요하다는의미는아니다. 배경 HCT/P는 21 CFR (d) 항에서인간수여자내에주입, 이식, 투여, 또는전달을목적으로하는인간세포또는조직을포함하고있거나그와같은인간세포또는조직으로이루어진물질로정의되어있다. 1) 공중보건법

44 (PHS Act) 의 361 조항에따라, FDA 는모든 HCT/P 를대상으로전염성질환의 도입, 전염, 확산을방지하기위한규정들을확립하였다. 이규정들은 21 CFR Part 1271 에서확인가능하다. 21 CFR Part 에서는, PHS Act 의 361 항과 21 CFR Part 1271 조항 들만의적용을받는기준을명시하고있다. 다음의기준을모두만족하는 HCT/P 는 PHS Act 의 361 항과 21 CFR Part 1271 조항들만의적용을받게된 다 (21 CFR (a)): 1) 해당 HCT/P 는최소한의조작이적용되었다 ; 2) 해당 HCT/P 는표시사항, 광고, 또는제조자의의도한목적을고려할때, 동종목적사용만을목적으로한다 ; 3) 물, 정질 (crystalloids), 혹은멸균, 방부또는보존제를추가함으로써새로 운임상적안전성의우려를야기하지않는다는전제하에, 해당 HCT/P 의 제조과정은물, 정질, 혹은멸균, 방부또는보존제이외의다른물질을 함유한세포나조직의결합과관련되어있지않다. 그리고, 4) 다음중한가지에해당하는경우 : 가. 해당 HCT/P 는전신작용이없으면서, 주기능을위해살아있는세포 의대사적활성에의존하지않아야한다. 또는, 나. 해당 HCT/P 가전신작용이있거나주기능을위해살아있는세포의 대사적활성에의존하는경우이면서, 자기자신에게투여할목적이거나, 일차또는이차혈연관계친척에게투여할목적이거나, 1) HCT/P 의예로는뼈, 인대, 피부, 경질막, 심장판막, 각막, 말초혈액및제대혈에서유래한조혈줄기 / 전구세포, 조작을가한자가연골세포, 합성기질위의상피세포, 정자또는다른생식조직등을포함하나, 이에국한되지는않는다. 다음은 HCT/P 로간주되지않는다 : (1) 혈관화인간이식용장기 ; (2) 각각 21 CFR Parts 607 과 207 의적용을받는전혈이나혈액성분또는혈액유래제제 ; (3) 유즙, 콜라겐, 세포인자등과같이분비또는추출된인간유래물질, 다만정자는 HCT/P 로간주된다 ; (4) 동종목적사용을위해최소한의조작을거치고다른물질 ( 물, 정질또는멸균, 방부, 보존제는제외, 단해당물질의첨가가골수의측면에서새로운임상적안전성문제를야기시키지않는경우 ) 과혼화되지않은골수 ; (5) HCT/P 의생산에이용되는보조제 ; (6) 사람이아닌동물에서유래한세포, 조직및장기 ; (7) 21 CFR 에정의되어있는체외진단제품 ; 그리고 (8) 42 CFR 에정의된장기와함께적출된혈관으로장기이식에사용을목적으로하며 장기이식전용 으로표시가기재되어있는경우. (21 CFR (d))

45 생식을위한용도로사용하는경우 만일어떤 HCT/P 가 21 CFR (a) 항에서정한모든기준을만족하 지못하고, 해당 HCT/P 를제조하는시설은 21 CFR 에서제시한예외 기준중어떤것에도해당하지않는다면, 이 HCT/P 는연방식품, 의약품, 화 장품법 (FD&C Act, Federal Food, Drug and Cosmetic Act), 그리고 / 또는 PHS Act 의 351 항, 그리고 21 CFR Part 1271 를포함하여적용가능한규정들에따 라규제의적용을받는의약품, 의료기기, 그리고 / 또는생물학적제품으로서, 시판전검토가요구될것이다 (a)(2) 항 (21 CFR (a)(2)) 에서는 PHS Act 의 361 항의적용만 을받는 HCT/P 의기준을 표시사항, 광고, 또는제조자의의도한목적을고 려할때, 동종목적사용만을목적으로한다. 고제시하고있다. 21 CFR (c) 항에서의정의에따르면, 동종목적사용이란공여자의체내에서와 동일한기본기능또는기능들을수여자에서도수행할수있도록하는 HCT/P 를이용하여수여자의세포나조직을복구, 재건, 대체, 또는보완하는 것을의미한다. 이기준은, 동종목적사용을위한 HCT/P 의경우에는적절하 게기능할것으로충분히예상이가능한반면 ( 다른모든기준들또한충족된 다고가정하였을때 ), 비동종목적사용을목적으로하는 HCT/P 의경우에는 제품의거동을예견할수있는근거가줄어들기때문에안전성및유효성과 관련하여우려가증가한다는 FDA 의결론을반영하고있다. 2) 동종목적사용 의기준을적용하는데에있어서, FDA 는표시사항, 광고및제조자의사용 목적을나타내는다른지시사항들을고려할때, 해당 HCT/P 의사용목적이 무엇인지를결정하고, 그후에동종목적사용의정의를적용하게될것이다. FDA 는제조자들로부터자신들의 HCT/P 가 21 CFR (a)(2) 에제시 된동종목적사용의정의에부합되는지에대한질문을많이받아왔다. 또 한, 이식및보건의료관련종사자들도종종자신들의환자를위해고려하고 있는 HCT/P 에대해관련정보를알고자하는경우도있다. 본지침에서는 2) 세포및조직기반제품에대하여제안되는규제적접근법, FDA 문서. No. 97N-0068 (1997 년 2 월 28 일 ) 19 페이지 ation/guidances/tissue/

46 여러다른종류의 HCT/P들을사례로들어서 21 CFR (a)(2) 항의규정이각각어떻게적용되는지를설명하고, 향후개발될수있는 HCT/P에적용될수있는일반적원칙을제시하고있다. 일부사례들에서는, HCT/P가 21 CFR (a) 에제시된 4가지기준들중하나이상을충족시키지못할수도있다. 질의응답 1. 동종목적사용의정의는? 동종목적사용이란, 자가사용을목적으로하는세포및조직을포함하여, 공여자의체내에서와동일한기본기능또는기능들을수여자에서도수행할수있도록하는 HCT/P를이용하여수여자의세포또는조직을복구, 재건, 대체또는보완하는것 (21 CFR (c)) 을의미한다. 우리는일반적으로 HCT/P가복구, 재건, 대체또는보완에이용될경우동종목적사용으로간주한다. 공여자의세포나조직과동일하고 ( 예, 피부에피부를사용 ), 해당세포나조직이공여자의체내에서수행하던것과동일한한가지이상의기본기능을수행하는수여자의세포또는조직. 또는, 공여자의세포또는조직과동일하지는않지만공여자의체내에서수행하던것과동일한기본기능을하나이상수행하는수여자의세포또는조직. 3) 1-1. 기능장애를가진심장판막을대체하기위해심장판막을이식하는 경우를생각할수있다. 이경우에는공여자의심장판막이수여자의체 내에서도심장내에서혈액의흐름을한방향으로유지할수있도록하 는동일한기본기능을수행하므로동종목적사용이다 경질막손상에있어서상처를피막할목적으로심장막을사용하는 경우이다. 이경우에는심장막이경질막의복구또는재건을목적으로 3) 인간세포및조직기반제품의제조자들을위한시설및제품목록등록 63 FR 와 (1998 년 5 월 14 일 )

47 하고있으며, 수여자의체내에서피막의역할을하는것을목적으로하 고있으며이는공여자의체내에서수행하고있는기본적인기능들중 하나이므로동종목적사용에해당한다. 일반적으로, 어떤 HCT/P 가무수히많은질환이나상태에대하여검증되 지않은치료법으로사용하고자할경우, 해당 HCT/P 는동종목적사용만을 목적으로하는것이아닐가능성이높다. 4) 2. FDA가수여자의세포나조직을복구, 재건, 대체또는보완한다고할때의의미는무엇인가? 복구는일반적으로덮거나보호하는것을포함하여조직을물리적으로또는기계적으로보존하는것을의미한다. 예를들어, FDA는일반적으로공여자로부터채취한피부를화상상처를덮기위해수여자에게이식하는것은동종목적사용으로본다. 재건은일반적으로외과적재조직또는재형성을의미한다. 예를들어, 재건은일반적으로손상된대동맥의물리적완전성을재확립하는경우를포함한다. 5) 대체는일반적으로결손된조직이나세포를대체하는것으로, 예를들어손상되거나질환상태의각막을건강한각막으로대체하거나, 선천적이거나후천적또는골수절제치료의결과로서조혈계에영향을미치는질환을가진수여자에게공여자의조혈줄기 / 전구세포로대체하는경우가이에해당된다. 보완은일반적으로추가하거나완전하게만드는것을의미한다. 예를들어, FDA는일반적으로수여자의조직을보완할목적으로얼굴주름에진피기질을삽입하는것과뼈의결함을보완하기위해뼈조각을사용하는것은동종목적사용으로간주할것이다. 복구, 재건, 대체또는보완은서로배타적인기능들이아니며, 어떤 HCT/P의경우하나의사용목적에있어서도이기능들중한가지이상의기능을수행할수도있다. 4) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 ). 5) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제시설을위한우수조직기준 ; 실태조사및행정처분 69 FR ~ (2004 년 11 월 24 일 ) 에서는 재건또는복구 를표방하는 HCT/P 는최소조작과동종목적사용을포함하여 항의기준을모두충족하는경우 PHS Act 의 361 항만적용받을수있다. 라고기술하고있다

48 3. FDA 가동종목적사용의정의에서 동일한기본적기능또는기능들 이 라고하는것은무엇을의미하는가? 규제적용을목적으로, HCT/P 의동일한기본적기능또는기능들이라는 것은 HCT/P 가공여자의체내에서수행하던기본적기능들이해당 HCT/P 가 이식, 주입, 투여또는전달되었을때수여자의체내에서수행할것으로예 상되는경우를의미한다. 동종목적사용의정의를충족하기위하여해당 HCT/P 가공여자의체내에서수행하였던모든기본적인기능들을수여자의 체내에서수행할필요는없다. 그러나, 동종목적사용의정의를충족하기 위해서는해당 HCT/P 가수여자의체내에서수행할것으로예측되는기본적 기능중하나는공여자의체내에서수행하던기본적기능이어야한다. 구조조직 (structural tissue) 에서의동종목적사용이라는것은, 물리적으 로지지하거나장벽이나도관으로서의역할을하거나연결하거나덮거나완 충역할을하는등의사례와같이일반적으로수여자의체내에서구조적기 능을수행하는경우이다. 세포성또는비구조적조직의경우동종목적사용이라는것은조혈, 면 역, 내분비기능과같이수여자의체내에서대사학적또는생화학적기능을 가지는경우를의미한다 조혈줄기 / 전구세포 (HPCs, hematopoietic stem/progenitor cells) 의기본 기능중에는조혈계를형성하고재보충하는것이포함된다. HPC 의원료 로는제대혈, 말초혈액, 골수를포함한다. 6) a. 말초혈액으로부터유래한 HPC 는선천적, 후천적, 또는골수절제치료 의결과로인하여발생한조혈계에영향을미치는질환에대하여개인 에게이식을목적으로이용된다. b. 말초혈액은수여자의체내에서조혈계를재구성하는동일한기본적 기능을수행하게되므로이는동종목적사용에해당된다. 골수로부터 유래된 HPC 는급성심근경색후심실재형성을목적으로풍선카테터를 통해정맥으로투여된다. 심실재형성은골수가가지고있는기본적기 6) 골수의경우에는최소한도이상의조작이가해지고 ; 제조자가비동종목적사용을목적으로하거나특정한의약품이나의료기기와복합하여사용하는경우에만 HCT/P 의정의에부합된다

49 능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다. c. 어떤제조업자가제대혈유래 HPC를뇌성마비를치료하기위하여신경세포로분화할수있도록제대혈을정맥투여할수있다고언급하는사용설명서와함께공급하는경우를생각할수있다. 그와같은분화는공여자의체내에서이세포들이가지고있는기본적인기능임을뒷받침하는근거가불충분하므로이는동종목적사용이아니다 각막의기본기능은눈의최외층을형성하고굴절매체로서의역할을담당함으로써눈을보호하는것을포함하고있다. 각막이식편을각막맹 (corneal blindness) 이있는환자에게시력을회복하기위하여실시되는이식이다. 각막이식은수여자의체내에서공여자의체내에에있을때와동일한기본적기능을수행하므로이는동종목적사용에해당된다 정맥이나동맥의기본적기능들중하나는전신에혈류를보내는도관의역할을하는것이다. 동결보존된정맥이나동맥이혈액투석동안에동정맥접근 (arteriovenous access) 을위해사용되는경우가있다. 정맥이나동맥은혈류의도관으로서혈관을보완하고있는것이므로이는동종목적사용에해당한다 양막의기본적기능에는외부와자궁내환경간에영양의이동을위한선택적장벽의역할을하고, 자궁내체액을유지하는것등이포함된다. 수술후뼈의손상을복구하거나대체하기위한목적으로뼈재생을지원하기위한골조직대체요법에양막을사용하는경우를생각할수있다. 이때뼈재생은양막의기본적기능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다 심장막의기본적기능에는심장을둘러싸고감염으로부터보호하고, 심장을종격에고정시키고, 흉부내에서심장이정상적으로활동할수있도록윤활역할을하는것등을포함한다. 자가유래심장막을동일한환자내에서기능장애가있는심장판막을대체하는목적으로사용하는경우를생각할수있다. 혈류를단방향으로유지하는것은심장막의기본적기능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다

50 4. 동일한기본적기능또는기능들을수행하기위해서 HCT/P 가동일한해 부학적위치에사용되어야하는가? HCT/P 는공여자의체내에서존재하던것과동일한해부학적위치에사 용하지않더라도동일한기본적기능을수행할수있다. 7) 이식된 HCT/P 는 수여자의체내에서공여자의경우와동일한기본적기능을수행하는한, 동 일하거나다른해부학적위치에서도소실된조직을대체하거나, 소실되거나 손상된조직을복구, 재건또는보완할수있다 피부의기본적인기능은신체를덮고외부로부터보호하며, 외부환 경에있는병원체나다른유해물질들에대하여방수장벽으로서의역할 도한다. 진피는피부중의탄성결합조직으로, 외피의지지층역할을 하며, 기계적스트레스로부터신체를보호하는역할등을담당하고있 다. 가 ) 어떤무세포성진피제품이힘줄에대하여보완적지지, 보호, 보강, 감싸는역할을하도록사용하는경우를생각할수있다. 두해부학 적위치모두에서진피는연조직구조를지지하고기계적스트레스 로부터보호하는역할을하고있으므로이는동종목적사용에해당 한다. 나 ) 어떤무세포성진피제품을힘줄에대하여대체나복구의목적으로 사용하는경우가있다. 이경우에서는근육과뼈사이의연결체로 사용되었으며이는진피의기본적기능이아니므로이는동종목적 사용이아니다 양막의기본적기능에는외부와자궁내환경간에영양의이동을 위한선택적장벽의역할을하고, 자궁내체액을유지하는것등이포함 된다. 어떤양막제품이진피궤양과결손부위의상처치유를목적으로 사용되는경우이다. 진피병소의상처치유는양막의기본적기능이아 니기때문에이는동종목적사용이아니다 이자섬 (pancreatic islet) 의기본적기능에는체내혈당의항상성을조 7) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 )

51 절하는것이포함되어있다. 이자절제술후내분비기능의보존을위해간문맥을통하여이자섬을간으로이식하는경우를생각할수있다. 혈당의항상성조절은이자섬의기본적기능이므로이는동종목적사용에해당한다. 5. FDA가 21 CFR (a)(2) 항에서 동종목적사용을목적으로 라고기술한구절은무엇을의미하는가? 21 CFR (a)(2) 항에서기술한규제적의미는표시사항, 광고또는제조자의사용목적을나타내는것으로고려할때, 해당 HCT/P가동종목적사용만을목적으로하는경우를의미한다. 표시사항으로는 HCT/P의표시물과함께제품과관련되어있으면서제조자에의해혹은제조자를대신하여배포된보충, 설명하거나, 문자그대로제품과관련이있는모든종류의서면, 인쇄, 도표화되어있는매체를포함한다. 8) 광고는표시사항이외에, 제품과동일한원료로부터얻어졌으면서제품과관련하여보충, 설명하거나, 문자그대로제품과연관짓는것을목적으로한정보를포함한다 ( 예, 지면광고, 방송광고, 전자광고 ( 인터넷포함 ), 회사사원들의발언 ). 9) 어떤 HCT/P의표시사항, 광고또는다른정황들에서제조사가의도한목적이해당 HCT/P에대하여동종목적사용만을언급하고있다면, 이경우에는동종목적사용을의도하고있는것이다. 어떤 HCT/P의표시사항, 광고, 또는다른정황들에서제조사가의도한목적이해당 HCT/P에대하여비동종목적사용을언급하고있다면, 해당 HCT/P는 21 CFR (a)(2) 에언급된동종목적사용기준을충족하지못하는것이된다. 8) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 ). 9) Id

52 6. FDA가 21 CFR (a)(2) 항에서 제조사의사용목적 라고기술한구절은무엇을의미하는가? 제조자의사용목적은제조사혹은그사원들의표현에의해결정되거나해당물질을배포하는주변환경에서도나타날수있다. 예를들면, 어떤제조사의사용목적은표시사항에서표방하는바, 광고물, 제조사나그사원들에의한구두또는서면언급에의해서비춰질수있다. 해당 HCT/P가, 제조사나그사원들이알고있는바에따라, 표시되었거나광고되지않은목적으로권유되는상황에서도나타날수있다

53 2. 중국 중국은줄기세포를이용한치료와관련하여중국식품약품감독관리총국 (CFDA, China Food and Drug Administration) 에서는시판용줄기세포치료제의심사와허가를, 국가위생및가족계획위원회 (NHFPC, National Health and Family Planning Commission) 에서는시술로서이루어지는치료에대한관리감독을담당하고있다. 기본적으로국가의규제적틀을준수하지않고입증되지않은무허가의제제를사용한시술에대한관리가제대로이루어지지않아, 2009년중국정부는줄기세포를이용한시술을 고위험군 으로정의되는 3급의료기술로지정하고, 사전승인및기술및기관에대한실사를요건으로정한바있으나한건의신청도이루어지지않은상황이벌어졌다. 이에, 2015년 7월 20일 CFDA와 NHFPC는 줄기세포임상연구관리방법 발표하여줄기세포제제는임상시험의형태로적법한절차를통해환자에게투여되어야하며, 임상실시기관에대한요건을명확히하여줄기세포치료제의임상연구를촉진하는것을목표로하고있다. 또한, 2015년 7월 31일에는줄기세포제조와임상연구품질관리강화하기위하여 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 을시행하였다. 이에최근중국의관련제도를소개하고자한다. 가. " 줄기세포제조품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 )" 의통지 원문자료 나. " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 의통지 원문자료

54 " 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구 지도원칙 ( 시행 )" 통지 각성, 자치구, 직할시위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독국, 시장생산건설병단위생국, 식품약품관리감독국, 국가위생및가족계획직할유관기관, 식품약품관리감독직할유관기관 : 중국의줄기세포제조와임상연구품질관리를강화하기위해국가위생및가족계획위원회와식품약품관리총국은 " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 에근거하여 " 줄기세포치료제품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 )" 을조직하고제정한다. ( 국가위생및가족계획위원회또는식품약품관리감독총국사이트에서다운로드가능 ) 각담당기관은발송한문서를준수하기바란다. 국가위생및가족계획위원회관청식품약품관리감독총국관청 2015년 7월 31일 줄기세포치료제품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) I. 서문 줄기세포란서로다른분화잠재능을갖고비분화상태에서자가복제하는세포를말한다. 줄기세포치료란인체자가유래또는동종유래의줄기세포를체외조작후인체에주입 ( 또는이식 ) 하여치료에사용하는과정을말한다. 해당체외조작은줄기세포의분리, 정제, 증식, 수정, 줄기세포 ( 계 ) 의구축, 분화유도, 동결보존과동결보존후의회복등과정을포함한다. 세포치

55 료에사용하는줄기세포는주로성체줄기세포, 배아줄기세포및유도만능줄기세포 (ipsc) 를포함한다. 성체줄기세포는동종, 이형, 배아또는성인의서로다른분화조직및발육과함께성장하는조직 ( 예 : 탯줄, 양막, 태반등 ) 유래의조혈줄기세포, 중간엽줄기세포, 각종유형의조세포또는전구세포등을포함한다. 현재중국내외에서는이미다양한줄기세포 ( 비조혈줄기세포 ) 임상응용연구가진행되고있으며이는각종줄기세포유형및다양한질병유형과관련이있다. 주요질병유형은골관절질환, 간경화, 이식편대숙주질환 (Graft versus host disease), 척수손상및퇴행성신경계질환과당뇨병등이있다. 줄기세포유형의대부분은척추, 지방조직, 제대혈, 탯줄또는태반조직에서유래한중간엽줄기세포로이들세포는다양한방향으로의분화잠재능뿐아니라항염과면역조절능력등이있다. 줄기세포치료에사용하는세포제조기술과치료방안은다양성, 복잡성및특수성을가지고있다. 그러나, 일종의새로운바이오의약품으로서, 모든줄기세포치료제는하나의공통 R&D 과정을준수해야하며, 이는즉, 줄기세포치료제의제조, 체외실험, 체내동물실험에서인체이식의임상연구및임상치료에이르는과정을말한다. 전과정의각단계에서사용하는줄기세포치료제는품질, 안전성과유효성분야등관련연구에대하여품질관리를해야한다. 본지도원칙은임상에응용할수있는각종줄기세포 ( 이미규정이있는조혈줄기세포이식은제외 ) 의제조와임상전연구단계의기본원칙을제안한다. 구체적인줄기세포치료제의제조와사용과정은표준조작순서에관한엄격한기준이있어야하고, 해당기준에따라시행하여줄기세포치료제의품질관리가능성, 치료안전성과유효성이확보되어야한다. 각연구항목과관련된구체적인줄기세포치료제는본지도원칙에서제시한각단계의기본적인요구에근거하고, 각줄기세포치료제및적응증의특수성과결합하여관련줄기세포의임상전연구를준비하고시행한다

56 II. 줄기세포치료제의품질관리 1. 줄기세포의채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 구축 1) 줄기세포제공자의기준모든줄기세포치료제는제공자의정보에근거하여, 명확한세포조작및생물학적성질에대하여명백한정보를보유해야한다. 세포제조정보중중요한내용의하나로줄기세포의확보방식과경로및관련임상자료를제공해야하며, 제공자의일반정보, 과거병력, 가족력등의정보를포함해야한다. 과거병력과가족력은유전적질병 ( 단일유전자와다원유전자질병으로심혈관질병과종양등포함 ) 과관련된정보를상세하게수집한다. 동종유래줄기세포임상연구에사용하는제공자에대해서는반드시선별검사를거쳐인간유래특정바이러스 (HIV, HBV, HCV, HTLV, EBV, CMV 등 ) 와매독 (TPPA) 에감염되지않았다는것을증명해야한다. 필요시제공자의 ABO 혈액형, HLA-I류와 II류유형별자료를수집해추적조사에대비한다. 인간배아줄기세포 ( 계 ) 구축시체외수정술로생산한여분의배아를주요유래로사용하는경우배우자의기부검체를추적할수있어야하고선별과검사를받아야한다. 과거병력에심각한전염병이나, 가족력중에명확한유전성질병을가진제공자의동종유래줄기세포를사용해서는안된다. 자가유래줄기세포를제공한경우줄기세포치료제의특성, 유래조직또는장기및임상적응증에따라제공검체의품질요구사항, 선별기준항목에대해서조정을할수있다. 2) 줄기세포채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 구축단계에서품질관리의기본요구사항줄기세포채취, 분리와줄기세포 ( 계 ) 제도의표준조작및관리순서를제정하고 " 의약품생산품질관리규범 "(GMP) 기준에적합하도록엄격히이행해야한다. 표준조작과정은조작자의자재, 기기, 설비의사용과관리에대한교육을포함해야한다. 줄기세포의채취, 분리, 정제, 증식과세포 ( 계 ) 제

57 조, 세포보존, 운송및관련보장조치및청결한환경에대한기준과일반유지보수와테스트등도포함한다. 서로다른배치 (Batch) 세포의연구과정에서변이성을가능한줄이기위해서연구자는줄기세포치료제의제조단계에서충분한원료로동일배치의특정세대세포에대한마스터세포은행 (Master Cell Bank) 과제조세포은행 (Working Cell Bank) 과같은다양한등급의세포은행을구축한다. 세포은행중세포의기본품질기준은명확한세포감별특징을가져야하며, 외부유래미생물감염이없어야한다. 줄기세포의채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 제조단계에서반드시자가유래, 복잡한체외조작을거치지않은줄기세포에대해서세포감별, 생존률및생장활성, 외부유래발병미생물및기본줄기세포의특성을테스트해야한다. 또한동종유래의줄기세포또는복잡한체외배양과조작을거친후의자가유래의줄기세포, 비임상및임상연구의세포은행 ( 예를들어제조세포은행 ) 중세포를직접이용하는경우위에서언급한검사이외에추가로전면적인내외유래의미생물, 줄기세포특성에관한상세한검사및세포순도분석을진행해야한다. 줄기세포특성은특정세포표면표지자, 발현산물과분화능등을포함한다. 2. 줄기세포치료제의제조 1) 배양배지줄기세포치료제제조에사용하는배양배지성분은충분한순도를가지고무균및엔도톡신시험의품질기준을만족해야하며, 잔여배양배지는환자에게이상반응을일으키지않아야한다. 줄기세포가정상적으로생장하는상황에서줄기세포의생물학적활성즉, 줄기세포의특성및분화능에영향을주지않아야한다. 줄기세포치료제제조과정중가능한항생제의사용을자제해야한다. 시중에서판매하는배양배지를사용하는경우자격을갖춘생산업체를선택해야하고제공하는배양배지의구성성분및품질합격증서가있어야

58 한다. 필요시각배치배양배지에대해서품질검사를진행한다. 특수한상황을제외하고가능한줄기세포배양과정중인간유래또는동물유래혈청을사용하고동종이형인간혈청이나혈장을사용해서는안된다. 동물혈청을사용해야하는경우해당특정동물유래성바이러스의오염이없도록한다. 해면상뇌병유행지역유래의소혈청사용을금지한다. 배양배지에알부민, 트랜스페린과각종세포인자등인간의혈액성분을포함하는경우해당유래, 배치번호, 품질검정합격보고서등을명확히하고국가에서이미허가한임상에적합한제품을사용한다. 2) 영양층세포체외배양과배아줄기세포및 ips 세포제조에인간유래또는동물유래영양층세포를사용하고, 외부유래성세포를인체에사용할경우존재하는관련위험요소에따라세포유래의제공체, 세포제작과정에서유입되는외부유래발병미생물의위험등관련검사와품질관리를진행한다. 영양층세포의세포은행구축을제안하며세포은행검사기준에따라전면적인검사를실시하고특별히인체유래또는동물유래특이바이러스에대해검사를실시한다. 3) 줄기세포치료제의제조공정줄기세포치료제제조공정의표준조작과정및각과정의표준작업지침서 (SOP) 를마련하고정기적으로심사와수정을진행한다. 줄기세포치료제의제조공정은줄기세포의채취, 분리, 정제, 증식과세대전달 ( 계대 ), 줄기세포 ( 계 ) 의제작, 기능성세포로의방향성분화, 배양배지, 부자재와포장재의선택및사용, 세포동결보존, 회복, 분할포장, 표시사항기재및잔여물제거등을포함한다. 모든치료제의제조과정에서시험대상자체내로주입 ( 또는이식 ) 하는모든과정은추적관찰과상세한기록이필요하다. 불합격되어폐기해야하는줄기세포치료제에대해서는폐기처분과정을규정에따라관리하고기록한다. 잔여줄기세포치료제에대해서는합법적이고합리적인윤

59 리기준에따라처리하고관련 SOP를제정해엄격하게이행하는것도포함된다. 줄기세포치료제의관련자료는문서화하여장기보관한다. 치료제제조의전과정에대해서세포확보, 세대전달 ( 계대 ), 조작, 분할포장등을포함하며전체공정에대한연구와검증을실시하고적합한공정지표와품질기준을제정해각과정을효과적으로관리한다. 3. 줄기세포치료제의검사 1) 줄기세포치료제품질검사의기본요구사항줄기세포치료의안전성과유효성을확보하기위해각배치의줄기세포치료제는모두현재줄기세포에대한지식과기술조건하에서모든품질기준을만족해야한다. 치료제의검사내용은본지도원칙을바탕으로중국내외의관련세포기질과줄기세포치료제의품질관리원칙을참고하고전반적인세포품질, 안전성그리고유효성검사를진행해야한다. 동시에, 세포출처및특징, 체외처리정도와임상적응증등다른상황에근거하여필요한검사내용에대해서조정해야한다. 이밖에줄기세포지식과기술의인식이지속적으로높아지면서세포검사내용역시그에따라변경되어야한다. 서로다른유형의줄기세포치료제에대해서인체에주입또는이식전에분화유도기준에근거하여미분화세포와최종분화세포는각각필요한검사를진행한다. 배아줄기세포와 ips 세포치료제제조과정중사용하는영양층세포에대해서해당세포출처에근거하여관련위험요소에대한품질관리와검사를진행해야한다. 치료제의품질및품질관리를확보하기위해줄기세포치료제의검사는품질검사와출하검사로구분된다. 품질검사는줄기세포가특정체외처리를거친후안전성, 유효성과품질관리를확보하기위해진행하는비교적전면적인품질검사를말한다. 출하검사는품질검사를완료한후각유형의각배치별줄기세포치료제에대해서임상응용전진행해야하는상대적으로신속하고간단한세포검사를말한다. 치료제공정과품질의안전성확보를위해여러배치의줄기세포치료

60 제에대해서품질검사를진행하고제조공정, 장소또는규모등에변화가발생할경우여러배치의줄기세포치료제에대해서다시품질검사를진행해야한다. 치료제의배치란동일제공체, 동일조직유래, 동일시간, 동일공정에서채취와분리또는제조된줄기세포를말한다. 배아줄기세포또는 ips 세포치료제에대해서는 1차유도분화에서확보한이식가능한세포를동일배치치료제로본다. 여러개의제공체를혼합해서사용해야하는줄기세포치료제에대해서는, 혼합전각각의독립된제공체또는조직유래에서동일한시간에채취한세포를동일배치세포로본다. 서로다른제공체또는조직유래, 혼합해서사용해야하는줄기세포치료제에대해서는모든독립유래의세포에대해서품질검사를진행해가능한혼합세포치료제에존재할수있는위험요소를피해야한다. 2) 세포검사 2.1) 품질검사 (1) 세포확인반드시세포의형태, 유전학, 대사효소아형스펙트럼분석, 표면표지자및특정 DNA 발현산물등의검사를통해서로다른제공체및서로다른유형의줄기세포에대해서종합적인세포확인을진행한다. (2) 생존율및생장활성살아있는세포수, 세포배가증식시간, 세포주기, 클론형성률, 텔로머레이즈활성화등여러방법의세포생물학적활성시험을적용하여세포활성및생장상태를판단한다. (3) 순도와균질성세포표면표지자, 유전다형성및특정생물학적활성등을통해치료제에대해서세포순도또는균일성을시험한다. 배아줄기세포및 ips세포를인체에인식하기전최종유도분화산물은세포순도그리고 / 또는분화균질성시험을진행해야한다. 혼합사용을해야하는줄기세포치료제에대해서

61 는각독립적세포유래간의세표표면표지자, 세포활성, 순도, 생물학적활성균질성에대해서검사와관리를해야한다. (4) 무균시험과마이코플라스마검출현행 중화인민공화국약전 중바이오제품무균시험과마이코플라스마검출규정에따라세균, 진균및마이코플라스마의오염에대해서검사를진행한다. (5) 세포내외유래의병원체검사체내방법과체외방법을결합하여각세포치료제의특성에따라인간유래및동물유래특정병원체검사를진행해야한다. 소의혈청을사용한적이있는경우소유래특정바이러스의검사를진행해야한다. 췌장효소등돼지유래재료를사용하는경우최소한돼지유래파보바이러스검사를해야한다. 배아줄기세포와 ips 세포는제조과정중동물유래영양세포를사용하는경우세포유래와관련된특정동물유래바이러스에대한전면적인검사를해야한다. 이밖에도레트로바이러스검사를해야한다. (6) 엔도톡신검사현행 중화인민공화국약전 중엔도톡신검사규정에따라엔도톡신검사를진행한다. (7) 이상면역반응동종이형줄기세포치료제가인체전체의림프세포증식과서로다른림프세포아세포군증식능력에미치는영향또는관련세포인자의분비에미치는영향을검사해줄기세포치료제가유발할수있는이상면역반응을검사한다. (8) 발암성동종유래의줄기세포치료제또는체외복잡한조작을거친자가유래줄기세포치료제에대해서면역결함동물모델의체내발암실험을통해세포의발암성을검사한다

62 (9) 생물학적효능실험줄기세포분해능력, 분화유도세포의구조와생리기능, 면역세포에대한조절능력, 특정세포인자분비, 특정 DNA와단백질발현등기능에대해검사를통해줄기세포치료제의생물학적효능을판단한다. 중간엽줄기세포는유래에관계없이체외다양한유형의세포 ( 예를들어지방이되는세포, 연골로성장하는세포등 ) 의분화능력검사를진행해해당세포의분화다능성 (multipotency) 을검사한다. 미분화배아줄기세포와 ips세포에서체외에서배아체를형성하는능력이나, SCID 실험쥐체내에서기형종이되는능력을통해해당세포의만능성능 (pluripotency) 을검사한다. 이밖에특정생물학적효능실험으로해당치료적응증과관련된생물학적효능검사를진행해야한다. (10) 배양배지및기타첨가성분의잔류량검사특별하게제조준비하는과정에서잔존하거나줄기세포치료제품질과안전성에영향을주는성분에대해서소혈청단백질, 항생제, 세포인자등을검사해야한다. 2.2) 출하검사과제신청자는위에서언급한품질검사의각항목중명시된검사내용과표준에따라각유형의줄기세포치료제의특성에대해출하검사항목및기준을마련해야한다. 출하검사항목은상대적으로짧은시간내세포치료제의품질및안전성정보를나타낸다. 3) 줄기세포치료제의품질중복검사 세포검사전문기관 / 실험실이줄기세포치료제의품질중복검사를진행하 고검사보고서를작성한다

63 4. 줄기세포치료제의품질연구 ( 质量研究 ) 위에서언급한줄기세포치료제품질검사기준에적합함을바탕으로임상전과임상연구각단계에서서로다른체외시험법을이용해줄기세포치료제에대해서전면적인안전성, 유효성, 안정성연구를진행하기를권장한다. 1) 줄기세포치료제의품질및특성연구 1.1 생장활성과상태생장인자의의존성검사 : 생장인자의존성줄기세포를배양시세포생장에대하여연속적으로검사하여다른계대세포의생장인자에대한의존성을판단한다. 만약세포가계대배양과정중, 특히높은계대에근접하는경우, 생장인자의의존성을상실하고, 즉더이상계대가유지될수없으면해당세포는합격한것으로간주할수없고, 계속해서배양하고사용할수없다. 1.2 발암성과종양유발성대다수의중간엽줄기세포치료제가상대적으로약한발암성을갖기때문에동물발암성실험중서로다른유형의줄기세포에대해서필요한수량의세포와필요한관찰기간을선택할것을권장한다. 동물발암성실험으로유효한발암성판단을할수없는경우, 세포에있어서생장인자의존성에대한변화, 유전적안전성의변화, 발암성과밀접한관련이있는단백질 ( 예를들어암변화신호채널중핵심제어단백질 ) 발현수준또는활성의변화, 세포자살유도민감성의변화등발암성과관련된생물학적성상의변화를검사하고이를통해세포가악성으로전이될가능성을간접적으로판단한다. 현재, 일반적으로중간엽줄기세포는 암을유발하지않는다 또는 발암성이약하다 라고평가하고있지만이미존재하는종양에대한 종양유발 의역할은배제하지않는다. 따라서각자중간엽줄기세포치료제의조직유래와임상적응증의차이에근거하여그에맞는실험방법을설계해해당치료제의 종양유발성 을판단한다

64 1.3 생물학적효능연구가발전하면서임상치료의적응성에대해서생물학적효능검사를지속해서변경하기를권장한다. 예를들어임상치료효과의핵심 DNA 또는단백질의발현을연구하거나이를기초로예상되는생물학적효능과관련된대리생체지표물질 (surrogate biomarker) 을제안한다. 2) 줄기세포치료제안정성연구및유효기간의확정줄기세포치료제의보관 ( 액화질소동결보관과세포이식전임시보관 ) 과운송과정중안정성연구를진행해야한다. 검사항목은세포활성, 밀도, 순도, 무균성등을포함해야한다. 줄기세포치료제안정성실험결과에근거하여해당치료제의보존액성분과구성, 보존및운송조건, 유효기간을확정하고동시에유효기간에상응하는운송용기와기기 ( 공구 ) 및합격한세포동결보관시설과조건을확정한다. 3) 신속한검사방법의연구개발새로운줄기세포기초및실험기술연구성과에근거하여각줄기세포치료제의특성, 특정임상적응증에대해서새롭고신속한검사방법을연구개발하고줄기세포제조과정각단계의품질관리와치료제의출하검사에사용한다

65 III. 줄기세포치료제의임상전 ( 前 ) 연구 줄기세포치료제의임상전 ( 前 ) 연구를진행하여치료방안의안전성과유효성에대한근거를제공해야한다. 임상전 ( 前 ) 연구계획중적응증과관련된질병동물모델을설계하고제시하여줄기세포가인체내에서가능한치료효과, 작용기제, 부작용, 적합한이식또는주입경로와투입량등임상연구에필요한정보를예측하는데사용한다. 적합한동물모델을바탕으로줄기세포의유효표시기술과동물체내줄기세포추적기술을연구하고구축해상기내용연구의편의를도모하고특히줄기세포의체내보존활성, 분포, 귀소 (homing), 분화와조직생착등기능을연구한다. 종합적인동물모델연구를바탕으로줄기세포치료제의안전성과생물학효과에대해서합리적평가를진행한다. 줄기세포치료의특수성을고려하여해당임상전 ( 前 ) 안전성및유효성평가가비교적큰어려움과제한성을갖는경우, 다음의일부기본적인원칙만제시해구체적인연구계획은해당원칙에따라제정할수있다. 진행하는관련연구가다음의원칙에부합하지않는경우그에상응하는근거와자료를제공한다. 1. 안전성평가 1) 독성실험적합한동물실험모델을통해줄기세포이식시, 이식후의국소적이고전체적인독성반응등줄기세포치료제의각종가능한독성반응을관찰할수있다. 만약관련동물평가를적용하기어려운인간줄기세포의독성은가능한임상적용방식과유사하도록고려하며, 동물유래의상응하는줄기세포치료제를적용해임상적용치료제보다많은양을다시동물체내에투입해해당독성반응을관찰한다

66 2) 이상면역반응줄기세포치료제특히동종유래, 체외계대배양과특수처리를거친자가또는동종유래의치료제는체외및동물실험평가를통해서로다른면역세포유형및관련세포인자의영향을포함하는이상면역반응을평가한다. 배아줄기세포및 ips 세포는체외유도분화후재발현하는제공체의 HLA 항원분자에의해체내이식후발생할수있는면역거부반응에대하여효과적으로평가를실시해야한다. 3) 발암성체외의복잡한제조공정을거친자가유래및각종동종유래의줄기세포치료제, 특히높은계대를이용하는경우는임상전 ( 前 ) 연구단계에서동물발암성평가를진행해야한다. 적합한동물모델을선택해적당한수량의줄기세포를사용하고합리적인투입경로와충분한관찰기관을통해치료제의발암성에대한유효평가를진행한다. 4) 의도하지않은분화의도하지않은분화는의도하지않은세포의분화또는의도하지않은표적부위에서의분화를포함한다. 특정검사기술을이용해체내동물실험중줄기세포의비의도적분화의가능성을연구, 평가및모니터링할것을권고한다. 2. 유효성평가 1) 세포모델 ( 줄기세포치료제의품질연구참고 ) 2) 동물모델이식된줄기세포또는해당분화산물의변형모델중질병의병리진행관찰에사용한다. 줄기세포의귀소능력과면역조절능력을연구한다. 줄기세포이식후분석을통해특정세포의인자그리고 / 또는특정 DNA 발현상황에서대리지표물질을제안한다. 만약신청한연구계획이현재국제적인줄기세포생물지식과기술분

67 야의제한성으로인해효과적인체내동물모델연구내용을제안할수없는 경우임상전 ( 前 ) 연구보고서에서전체적으로상세하게설명해야한다. 용어설명 : 줄기세포치료제 (Stem cell-based medicinal products): 질병치료또는건강상태개선에사용하며, 서로다른유형의줄기세포가주요성분및그에상응하는품질과안전기준을만족하고명확한생물학적효능을갖는세포치료제를말한다. 배아줄기세포 (Embryonic stem cell): 5-7일의배아중내세포괴 (inner cell mass) 의초기 ( 미분화 ) 세포로체외미분화상태에서 " 무제한 " 으로자가증식을할수있고모든 3개의배엽층세포로의분화능력을가지고있으나배외조직 ( 예를들어태반 ) 을형성하는능력은없다. 성체줄기세포 (Somatic stem cell): 각종분화조직중미분화줄기세포의상태로해당종류의줄기세포는한정적인자가증식과분화능력이있다. 중간엽줄기세포 (Mesenchymal stromal/stem cell, MSC): 일종의다양한조직 ( 예를들어골수, 제대혈, 제대조직, 태반조직, 지방조직등 ) 에존재하고다양하게분화할수있는능력이있는비조혈줄기세포의성체줄기세포이다. 해당줄기세포는다양한종류의중간엽계열세포 ( 예를들어뼈, 연골및지방세포등 ) 또는비중간엽계열세포로분화할수있는잠재능력이있으며독특한세포인자를분비하는기능이있다. 조세포 (Progenitors): 일종의특정세포계열로만분화할수있고국한적인분열증식능력을가진성체세포를말한다. 전구세포 (Precursors): 일종의특정최종미분화세포로만분화할수있고모세포와비교해더제한적인증식능력을가진성체세포를말한다. 조혈줄기세포 (Hematopoietic stem cell): 고도의자가증식능력과다양하게분화할수있는잠재능력을갖는조혈전구세포로, 적혈구, 백혈구, 혈소판및림프세포로분화할수있다

68 유도만능줄기세포 (Induced pluripotent stem cell, ips): 일종의 DNA 세포내전달 (transfection) 등세포역분화기술을통해인위적으로유도해확보한것으로배아줄기세포와유사한만능분화능을가진줄기세포를말한다. 배아줄기세포주 (Embryonic stem cell line): 체외배양의조건하에서미분화상태의연속증식을유지하는배아줄기세포를말한다. 전능성 (Totipotent): 초기수일이지난배아중모든유형이세포로분화하는유기체와완전한배아능력을갖춘줄기세포를말한다. 만능성 (Pluripotent): 각종유형의세포를형성하는유기체를갖고있는, 즉 3 개의모든배아층유래세포의능력은있으나, 배외조직세포를형성하는능력은없다. 다능성 (Multipotent): 한종류이상의세포를형성하는능력이있지만때로는특정세포로만분화할수있다. 영양층세포 (Feeder layer): 세포-세포간의상호작용을통해또는단백질또는기타물질을분비하고배아줄기세포와 ips세포의배양기저층에위치하여해당줄기세포가동물유래또는인체유래세포생장을지원한다. 테라토마 (Teratoma): 일종의 3개배아층조직세포와분화한조직을갖고있는일종의양성종양 < 원문에기재된참고문헌은생략하였으니원문자료를참고바람.>

69 " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 통지 국위과교발 ( 国卫科教发 ) 호 각성, 자치구, 직할시위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독국, 신장 ( 新彊 ) 생산건설병단위생국, 국가위생가족계획직할유관기관, 식품약품관리감독총국직속관련기관 : 중국의줄기세포임상연구를규범화하고촉진시키기위해국가위생및가족계획위원회와식품약품관리감독총국이공동으로 " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 을 ( 국가위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독총국사이트에서다운로드 ) 제정했다. 각담당기관은발송한문서를준수하기바란다. 국가위생가족계획위원회식품약품관리감독총국 2015년 7월 20일 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 ) 제 1 장총칙 제1조줄기세포임상연구의규범화와촉진을위해 " 중화인민공화국약품관리법 ", " 의료기관관리조례 " 등법률에의거하여본방법을제정한다. 제2조본방법은의료기관에서시행하는줄기세포임상연구에적용한다. 줄기세포임상연구란자가유래또는동종유래의줄기세포가체외조작을거친후인체에주입 ( 또는이식 ) 되는것으로질병예방또는치료를위한임상연구에사용된다. 체외조작은줄기세포의체외분리, 정제, 배양, 증식,

70 분화유도, 동결보존및회복등을포함한다. 제3조줄기세포임상연구는반드시과학, 규범, 공개, 윤리, 시험대상자의권익보호라는원칙을준수해야한다. 제4조줄기세포임상연구를시행하는의료기관 ( 이하기관 ) 은줄기세포치료제와임상연구품질관리의책임주체이다. 기관은줄기세포임상연구과제에대해서과제심사, 접수서류준비와과정에대한관리감독을해야하고줄기세포치료제준비및임상연구전과정에대해서품질관리와위험관리를해야한다. 제5조국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은줄기세포임상연구정책제정과거시적관리, 조직제정과줄기세포임상연구관련규정, 기술지침과규범배포, 지도감독의협조, 검사기관의줄기세포치료제와임상연구관리체계의구축, 리스크관리방안을마련하여줄기세포임상연구의건전하고체계적인발전을촉진한다. 줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회를공동으로조직하여줄기세포임상연구의규범화된관리를위한기술적지원과윤리적지도를제공한다. 성급위생및가족계획행정부서와성급식품약품관리감독부서에서는행정구역내줄기세포임상연구의관리감독을책임지고기관의줄기세포치료제와임상연구품질및리스크감독관리상황에대하여점검하며문제및리스크발견시감독기관에즉시개선조치를취하도록촉구한다. 작업필요에따라줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회를함께구성한다. 제6조기관은시험대상자로부터줄기세포임상연구관련비용을받아서는안되며줄기세포임상연구광고를내거나변형된형태로알려서도안된다. 제 2 장기관의조건과책임 제 7 조줄기세포임상연구기관은다음의조건을반드시구비해야한다

71 (1) 3급갑등병원 ( 국가특수병원을제외한최고급병원 ) 으로줄기세포임상연구와그에상응하는진료과목보유 (2) 법에따라관련전문의약물임상시험기관자격획득 (3) 비교적우수한의료및교육, R&D의종합적인능력구비, 줄기세포연구분야의주요연구과제를책임지며출처가합법적이며, 연구비용의지원이안정적이고충분한과제확보 (4) 완전한줄기세포품질관리조건과전면적인줄기세포품질관리체계및독립된줄기세포임상연구품질보증부서구성, 줄기세포치료제품질의권한위임제도구축, 줄기세포치료제제조와임상연구전과정의품질관리및리스크관리절차와관련문서의구비 ( 품질관리매뉴얼, 임상연구작업순서, 표준조작규범과시험기록등 ) 완비, 자격을갖춘내부심사위원과내외부심사제도등을포함하는줄기세포임상연구심사체계의구축 (5) 줄기세포임상연구과제담당자와치료제품질권한위임자는기관의주요책임자로부터정식으로권한을위임받고고위전문기술자격과과학분야의명성도갖춰야한다. 주요연구원은약물임상실험품질관리규범 (GCP) 과정을이수하고, 상응하는자격을갖춰야한다. 기관은충분한자격을갖춘인적자원을배치해그에상응하는줄기세포임상연구를진행하고줄기세포임상연구원의교육계획을제정하고실시하여교육효과에대해서모니터링한다. (6) 줄기세포임상연구의수행에적합하고높은수준의전문가로구성된학술위원회와윤리위원회를구성한다. (7) 줄기세포임상연구위험을예방하기위한관리제도와부작용처리, 사고조치방안을마련한다. 제8조기관학술위원회는줄기세포임상연구수행에적절하고우수한학술수준의기관내외유명전문가로구성하고전문분야는임상관련학과, 줄기세포기초와임상연구, 줄기세포제조기술, 줄기세포품질관리, 바이오의학통계, 역학등분야를포함해야한다. 기관윤리위원회는줄기세포연구의의학, 윤리학, 법학, 관리학, 사회학

72 등을이해하는전문가및최소 1명의비전문사회인사로구성하고인원은 7 명보다적어서는안되며, 줄기세포임상연구과제에대한독립적인윤리심사를책임지고줄기세포임상연구가윤리규범에부합하는지보장해야한다. 제9조기관의줄기세포임상연구과제계획수립전학술, 윤리심사제도를구축하고국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회의감독을받고학술, 윤리심사의공개, 공평, 공정을추구해야한다. 제10조기관주요담당자는기관의줄기세포임상연구수행에대해전부책임지고기관은줄기세포치료제와임상연구품질관리체제를완비해야한다. 또한줄기세포임상연구의인적, 물적조건을보장하고기관내부의각규정제도를완비하고임상연구과정중돌발사고를즉시처리해야한다. 제11조줄기세포임상연구과제담당자는해당연구작업의운영과관리를전면책임지고연구방안을마련하며심사준비후연구방안을엄격하게시행해야한다. 연구를분석하고보고서를작성하며표준작업지침을파악하고이행한다. 연구를상세하게기록하고연구중나타난문제는즉시처리해각단계가기준을만족하도록한다. 제12조줄기세포치료제품질권한위임자는의학관련전문지식을갖추고줄기세포치료제 ( 또는관련제품 ) 와품질관리분야에서최소 3년간종사한경험이있어야하며관련제품절차관리와품질검사작업에종사해야한다. 품질권한위임자는줄기세포치료제배치기록서 (Batch record) 작성에대한심사를담당하고임상연구에서사용하는모든배치의줄기세포치료제생산, 검사등이관련기준을부합하는지확인한다. 제13조기관은완전한시험대상자의권익보장체계를구축해리스크를효과적으로관리감독한다. 연구방안중리스크예측과관리조치, 연구리스크정도에대한기관학술, 윤리위원회의평가를포함해야한다. 비교적위험한과제에대해서는적절한조치를취해중점관리감독하고제 3자의보험가입을통해연구와관련된손해또는사망등시험대상자가부담해야하는치료비용및그에상응하는경제적보상을책임져야한다. 제14조기관은정보공개원칙에따라의학연구등기준비서류정보시

73 스템기준에따라줄기세포임상연구기관과과제관련정보를공개하고등록내용심사의사실성을책임져야한다. 제15조줄기세포임상연구과제시행전기관은준비서류 ( 별첨 1. 참고 ) 에대해성급위생및가족계획행정부서가식품약품관리감독부서와함께심사후국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에제출한다. 줄기세포임상연구과제는이미서류가구비된기관에서시행한다. 제 3 장연구의계획과서류준비 제16조줄기세포임상연구는반드시충분한과학적근거를갖춰야하며또한질병예방이나치료의효과가기존의수단보다우수하거나아직까지효과적인예방조치가없는질병에사용되고생명을위협하거나생존에심각한영향을주는질병에사용하고중요한의료위생이필요한곳에사용한다. 제17조줄기세포임상연구는 의약품임상시험관리기준 의기준을만족해야한다. 줄기세포치료제는 줄기세포치료제품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) 의기준을만족해야한다. 줄기세포치료제제조는 의약품생산품질관리규범 (GMP) 의기본원칙과관련기준을만족해야하고적절한자격을갖춘인원과시설, 완전한품질관리문서를갖춰야한다. 원부자재, 제조과정과품질관리는관련기준을만족해야하며제조과정중오염, 교차오염을최대한줄여예정된용도와품질기준을만족하는줄기세포치료제가지속적으로안정하게제조될수있도록한다. 제18조기관내줄기세포임상연구계획심사절차와관련작업제도에따라프로젝트담당자가줄기세포임상연구과제준비자료 ( 별첨 2. 참고 ) 및줄기세포임상연구프로젝트윤리심사신청서 ( 별첨 3. 참고 ) 를제출해야한다. 제19조기관의학술위원회는신고한줄기세포임상연구과제준비자료에대해서과학적심사를진행해야한다

74 심사의중점내용 (1) 줄기세포임상연구수행필요성 (2) 연구계획의과학적타당성 (3) 연구계획의실행가능성 (4) 주요연구원의자격과줄기세포임상연구교육상황 (5) 연구과정중존재할수있는위험과예방및관리조치 (6) 줄기세포치료제제조과정의품질관리조치제20조기관의윤리위원회는바이오의학연구윤리심사방법의관련기준에따라줄기세포임상연구과제에대해서독립적윤리심사를진행해야한다. 제21조심사시기관의학술위원회와윤리위원회구성원은기밀유지서약및이해관계상충이없다는서약서에서명하고 3분의 2이상의출석구성원이동의해야유효하다. 심사결과에따라기관의학술위원회는학술심사의견을제시하고기관의윤리위원회는심사서류를제출한다. ( 별첨4 참고 ) 제22조기관의학술위원회와윤리위원회는통과된줄기세포임상연구과제를심사하고기관주요담당자는과제에대한감사를책임진다. 제23조줄기세포임상연구과제계획수립후중국의의학연구등록서류정보시스템에사실대로관련정보를등록해야한다. 제24조기관은다음의자료를성급위생및가족계획행정부서에서식품약품관리감독부서와함께심사후국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에제출한다. (1) 기관심사준비서류준수서약서 (2) 과제계획수립준비서류자료 ( 별첨 2. 참고 ) (3) 기관의학술위원회심사의견 (4) 기관의윤리위원회심사회신문서 (5) 필요한기타자료

75 제 4 장임상연구과정 제25조기관은연구원들이기존에제출한심사및등록서류의연구방법에따라연구를진행하는지관리감독해야한다. 제26조줄기세포임상연구원은일반적이고, 분명하며정확한용어로제공자와시험대상자에게줄기세포임상연구의목적, 의의, 내용및기대효과잠재적위험을고지하고, 자발적인지원의원칙하에동의서에서명을받고, 줄기세포임상연구가윤리원칙과법률규정을만족하도록한다. 제27조임상연구과정중줄기세포제공자와시험대상자선별및심사에관한모든내용, 그리고임상연구의각단계는취급자가즉시기록한다. 모든자료의원본기록은반드시정확하고분명하게작성하며백업파일은임상연구종료후 30년간보존해야한다. 제28조줄기세포의출처와확보과정은윤리적이어야한다. 제조과정중불합격및임상실험에서남은줄기세포또는제공자의배아, 생식세포, 골수, 혈액등기증물은반드시합법적이고타당하며윤리적으로처리해야한다. 제29조줄기세포치료제는확보, 체외조작, 회수또는시험대상자체내이식부터남은치료제의처리까지모든과정을추적기록해야한다. 줄기세포치료제의추적자료는처리마지막날로부터최소 30년간보존해야한다. 제30조줄기세포임상연구종료후시험대상자에대해서장기간에걸쳐방문모니터링을시행해줄기세포임상연구의안전성과유효성을평가해야한다. 방문모니터링중발견된문제에대해서는기관의학술, 윤리위원회에보고하고즉시평가검증을진행하며시험대상자에게그에상응하는의학적처치를한다. 또한평가검증및처리상황은성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에즉시보고해야한다. 제31조과제수행과정중시험대상자의심각한부작용또는사고, 권익침해또는기타윤리에위배되는상황을발견하는모든사람은기관의학술, 윤리위원회에즉시보고해야한다. 기관은학술, 윤리위원회의견에따라시정조치를취하고문제를성실히해결해야한다

76 제32조줄기세포임상연구과정중연구원은연도에따라중국의학연구등록정보시스템에연구과제의진행정보를기록해야한다. 기관이자체적으로임상연구과제를조기종료한경우서류등록부서에원인과이를해결하기위해취한조치를설명해야한다. 제 5 장연구보고서제도 제33조기관은임상연구중발견된심각한부작용, 오류또는사고및처리조치, 개선상황등을국가와성급위생및가족계획행정부서와식품의약품관리감독부서에신속하게보고해야한다. 제34조심각한부작용사례보고 : (1) 만약줄기세포임상연구과정중시험대상자에게전염성질병, 신체기능또는장기의영구적손실, 생명위험, 사망또는의료적긴급조치가필요한상황등심각한부작용이발생하는경우, 임상연구원은즉시임상연구를중단하고, 24시간내기관학술, 윤리위원회에보고하며, 국가와성급위생가족계획행정부와식품의약품감독부에보고한다. (2) 심각한부작용사건이발생한후임상연구원은즉시시험대상자에게상응하는적절한조치를취하고처리종료후 15일이내기관학술, 윤리위원회에후속작업을보고하며기관은국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고해사건발생원인과취한조치를설명한다. (3) 사고원인조사시줄기세포치료제의제조와품질관리, 줄기세포제공자의선발기록, 테스트결과및조작과정중위법행위등을중점적으로조사한다. 제35조오류보고서 (1) 시험과정중규정을위반하는사건이발생하는경우, 해당사건이질병전파또는잠재적인전파와관련될수있거나줄기세포치료제의오염을초래할수있는경우연구원은반드시사건발생후즉시기관학술, 윤리위원회에보고하고기관은국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고한다

77 (2) 보고서내용은사건에대한서술, 해당사건과관련된정보와줄기세포치료제제조과정, 해당사건에대해이미취한조치와앞으로취할조치를반드시포함해야한다. 제36조연구진행보고서 (1) 일반적으로서류가준비된줄기세포임상연구과제는연도별로기관학술, 윤리위원회에진행보고서를제출하고기관의심의를거친후국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고한다. (2) 보고서내용은각단계별작업성과, 완료된질병의사례건수, 현재진행중인질병의사례건수와부작용또는사고발생상황등을포함한다. 제37조연구결과보고서 (1) 각단계별줄기세포임상연구가종료된후연구원은연구결과에대해서통계분석, 결론도출, 연구보고서작성을해야하며기관학술, 윤리위원회의심사를거친후기관주요담당자의심사후국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고해야한다. (2) 연구결과보고서는다음의내용을포함해야한다. 1. 연구제목 2. 연구원명단 3. 연구보고서개요 4. 연구방법과순서 5. 연구결과 6. 사례통계보고서 7. 실패사례에관한논의 8. 연구결론 9. 향후작업계획

78 제 6 장전문가위원회의책임 제38조국가줄기세포임상연구전문가위원회의책임 : 중국보건사업발전요구에따라국내외줄기세포연구및성과전환상황에대해서조사연구를진행하고줄기세포임상연구의중점분야및관리감독정책을제안한다. 중국의료기관줄기세포임상연구기초에근거해관련기술지침, 표준및줄기세포임상연구품질관리규범등을제정하고, 상세한조사연구를기반으로맞춤형기관평가, 현장실사를진행하며이미준비된줄기세포임상연구기관과프로젝트에대해심사를진행한다. 국가줄기세포임상연구윤리전문가위원회의책임 : 주로줄기세포임상연구중윤리문제에대해서연구를진행하고정책법규와제도구축에관한의견을제안한다. 관리감독작업기준에근거해이미준비한줄기세포임상연구프로젝트에대해심사평가를진행하고기관의윤리위원회심사를평가해개진의견을제안한다. 성급윤리전문가위원회와기관의윤리위원회의자문을받고지도를받는다. 윤리교육등을마련한다. 제39조성급줄기세포임상연구전문가위원회의책임 : 성급위생및가족계획행정부서의줄기세포임상연구에대한일상관리감독기준에근거하여현지줄기세포임상연구발전상황과문제를이해하고기술적지원을제공한다. 관리감독의작업요구에따라기관에서이미준비한줄기세포임상연구프로젝트에대해심사와점검을진행한다. 성급줄기세포임상연구윤리전문가위원회책임 : 주로행정구역내줄기세포임상연구의윤리문제에대해서연구를진행한다. 행정구역내줄기세포임상연구윤리심사의규범화를추진한다. 관리감독작업의요구에따라행정구역내기관의윤리위원회작업에대해심사를진행하고개진의견을제안한다. 행정구역내기관의윤리위원회의자문을받고작업지도를제공한다. 줄기세포임상연구윤리심사작업인원에대해서교육을실시한다. 제40조국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는기관의학술, 윤리심사현황에대해서감독심사를진행해야한다. 학술분야의심사는주로다음의내용을포함한다

79 (1) 기관의설립허가, 개요, 상응하는전문과목의약물임상시험기관자격및위생기술인력및관련기술력과시설현황 (2) 기관의학술위원회구성, 표준작업규범 (3) 담당하고있는국가줄기세포관련연구현황 (4) 다음의내용에대한심사현황 : 1. 줄기세포임상연구담당자, 주요임상연구원의현황, 줄기세포임상실험기술과관련법규교육참여현황등 2. 연구계획의과학적타당성과실행가능성 3. 줄기세포임상연구리스크예방을위한관리제도와부작용조치에대한처리 4. 줄기세포임상연구관리제도와표준작업지침의제정 5. 줄기세포치료제품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 ) 의기준에따라줄기세포치료제의품질관리, 평가기준과그에상응하는시설관리현황 (5) 학술심사순서의합리성여부 (6) 이해관계상충여부 (7) 기타관련사안윤리분야의심사는주로다음의내용을포함한다. (1) 기관의윤리위원회구성, 표준작업지침 (2) 연구과제의윤리심사과정기록, 위해성 / 유익성평가및대책등포함 (3) 시험대상자동의서에관한논의와심사샘플 (4) 윤리심사과정의합리성 (5) 이익충돌여부 (6) 기타관련사안

80 제41조성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는행정구역내기관에서시행하는줄기세포임상연구과제의계획수립심사, 서류준비에서심의보고, 관리까지모든과정을감독하고점검하는제도를마련해야한다. 제42조성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는기관에제출한심각한부작용사건보고서, 오류또는사고보고서와처리조치등에대해서즉시분석하고자문의견을제공한다. 또한기관의개선상황에대해서심사평가한다. 중요한문제의개선상황은국가줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회에심사평가를제청할수있다. 제43조국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는이미준비된줄기세포임상연구프로젝트에대해서정기적인평가, 전문항목평가등을진행해야하고국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에서시행하는전문심사, 랜덤샘플조사, 원인조사등에대해서기술적지원을제공한다. 제 7 장관리감독 제44조성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서는의료기관에서시행하는줄기세포임상연구과제에대해서정기적인감독과점검, 임의표본조사, 원인조사등을실시하고관리감독점검중발견한문제에대해서즉시처리의견을제안한다. 제45조성급위생및가족계획행정부서는식품약품관리감독부서와함께매년 3월 31일전에국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에연간진행한줄기세포임상연구관리감독작업보고서를제출한다. 제46조국가혹은성급줄기세포임상연구전문가위원회는이미준비된기관과프로젝트에대해서현장실사와평가를진행하고평가결과를공시한다

81 제47조국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은필요에따라이미준비된줄기세포임상연구기관과과제에대해서표본조사, 전문항목또는원인심사를진행하고필요시기관의줄기세포치료제에대해서표본검증을진행한다. 제48조기관은발견한문제에대해서성실하게수정하고수정한보고서를심사후 3개월내심사부서에발송한다. 제49조기관중줄기세포임상연구가다음의상황에속하는경우성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서는해당기관의줄기세포임상연구잠정중단, 기한수정을명령하고법에따라처리한다. (1) 기관줄기세포임상연구품질관리체계가기준에맞지않는경우 (2) 과제담당자와품질권한위임자가자신의책임을효과적으로이행할수없을경우 (3) 네트워크에등록된서류또는서면자료에따라이행하지않는경우 (4) 발생한부작용또는사건, 오류또는사고등을즉시보고하지않는경우 (5) 임상연구방안을임의로수정한경우 (6) 연구진행및결과를즉시보고하지않는경우 (7) 방문시발견된문제에대해서즉시평가, 검증을진행하지않고그에상응하는처리를하지않는경우 (8) 기타관련규정을위반하는행위제50조기관관리작업중다음의상황이발생하는경우국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은해당줄기세포임상연구수행중단을명령하고경고서한을보내며 R&D 부정행위를기록하고상황이심각한경우관련법률법규기준에따라법에의거하여처리한다. (1) 시정후불합격 (2) 과학연구신뢰성과윤리원칙위반 (3) 제공자또는시험대상자의권익침해

82 (4) 시험대상자로부터연구관련비용수령 (5) 줄기세포불법치료에관한광고홍보등상업적행위 (6) 기타관련규정을심각하게위반하는행위제51조본방법에따라완료된줄기세포임상연구는임상응용단계로바로진입해서는안된다. 제52조줄기세포임상연구서류준비과정을거치지않고줄기세포임상연구를임의로진행하고규정을위반해임상응용을바로시행한기관과연구자는 중화인민공화국약품관리법 과 의료기관관리조례 등법률에따라처리한다. 제 8 장부칙 제53조본방법은기존의규정이있거나체외처리를거치지않는조혈줄기세포이식및의약품에따라신고해야하는줄기세포임상시험에는적용하지않는다. 의약품을등록임상시험을신청하는경우와같이, 본방법에따라줄기세포임상연구를시행한후에는이미확보한임상연구결과를기술성신고자료로제출하고의약품평가에사용할수있다. 제54조본방법은국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에서해석을책임진다. 제55조본방법은공표일로부터시행된다. 동시에줄기세포치료관련기술은더이상제3류의료기술에따라관리하지않는다. < 원문에기재된별첨정보는생략하였으니원문자료를참고바람.>

83 3. 캐나다 캐나다는식품의약품법 (FDA, Food and Drug Act) 과식품의약품규정 (FDR, Food and Drug Regulation) 를근거로세포치료제를관리하고있다. 동법에의해세포치료제 (cell therapy) 는식품의약품규정 Division 4 Scheme D 의약품 ( 생물학적제제 ) 의하나로서 최소조작이상의조작이가해졌고 / 가해졌거나비동종목적으로사용하고자하는인간세포를함유하는제품또는치료제 로정의하고있다. 캐나다보건부 (Health Canada) 는세포치료제의임상시험계획승인신청 (CTAs, Clinical Trial Applications) 시에제출되어야할자료의종류와범위, 그리고과학적타당성등을확보하기위해고려되어야할사항들에대한포괄적가이드라인을지난 2015년 8월에발간하였기에해당자료를제공하고자한다. 원문자료 d/clini/cell-therapy-therapie-cellulaire-eng.php