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1 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium I Concept and Application of Pharmacogenomics 서울대학교병원임상약리학과 유경상 약물반응은환자에따라서매우다양하게나타나며, 현재는과거의 one-dose-fits-all 또는 trialand-error 방식에서전환하여미래의 personalized medicine 으로가는과도기에있다고볼수있다. 맞춤약물요법 은궁극적으로약물의 prescribing information (labeling information) 의업데이트가수반되어야하는데, 이는 drug label이전반적인처방행태의근간을이루기때문이다. 지난 2007년 8월에 warfarin의 drug prescribing information (labeling information) 이업데이트되어 genetic information이포함되었는데, 사실이러한정보는오래전부터알려지기시작한것이었다. 그런데 label 업데이트에는많은시간이걸렸는데, 그이유는연구수준의정보가 label에적용되기까지는많은확증적임상연구결과및논의가필요하였기때문이다. 그러나최근추세로볼때약물유전체학적정보를포함하여시판허가를받는의약품의분율은 40% 를상회하고있으며, 현재많은신약개발프로그램에있어서약물유전체학적요소가포함되어있는점을고려할때, 앞으로대부분의약물은시판허가당시약물유전체학정보를지닌 label을갖게될것으로생각된다. 약물반응은투약이후약동학적과정및약력학적과정, 그리고이후임상적인안전성및유효성이출현하는과정으로나누어볼수있으며, 약물반응이다양한원인은각각의과정에있어서내인적요인및외인적요인이작용하여나타내는다양한결과의통합적반응으로생각할수있다. 내인적요인중가장기본이되는것이약물반응에관련된유전체학적요인으로서, 이는약동학, 약력학, 또는임상적반응등모든과정에관여한다. 현재까지는방법론상의제약및임상연구의어려움등으로하여많은정보가약동학에편중되어있었으나, 새로운 biomarkers 및각종 imaging modalities의발전에힘입어약력학및임상반응관련유전체학정보가많이생성되고있다. 또한연구방법측면에서도과거 SNP (single nucleotide polymorphism, 단일염기다형성 ) 관련된 association 연구에서발전하여 whole genome association screening 같은방식의, 보다포괄적인접근이상용화되고있음으로인하여향후정보의축적이가속화될전망이다. 한편, 개인의유전자형은변하지않지만 genome이 transcription, translation 되는과정, 그리고최종산물인단백질이인체에작용하는과정은각종내 / 외인적인상황에따라변할수있으므로, pharmacogenomics 이외에 transcriptomics, proteomics, metabolomics (metabonomics), 그리고각종 disease genomics에대한정보및전체적인 integration이더욱중요해질것으로예상된다. 그리고이러한정보에다가환자 3

2 제 6 차한국임상암학회학술대회 에대한외인적요인 ( 인구학적정보, 생리학적기능, 병용약물정보 ) 을더하여구축된데이터베이스를토대로하여, 개별환자에대한최적약물및용량용법을산출하는알고리즘이지속적으로개발되어야할것이다. 4

3 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium I 세포독성항암제와약물유전학 : 반응과독성의예측 연세대학교의과대학내과학교실 안중배 요 약 약물에대한개인간의반응은서로다른데이개인차이에유전되는부분이있으며이들유전되는부분을연구하여독성과반응을예측하고환자별맞춤치료를하고자하는것이약물유전학 ( 유전체학 ) 이다. 본문에서는이러한약물유전학에관한내용을인터넷 pubmed를통해서관련논문을조사하여간단히정리하였다. 몇가지예를들수있겠지만임상적용이시작되는단계의예로는 ERCC1이음성이면백금계약제로치료하는것이생존기간을더연장시키고반대로 ERCC1 양성이면치료를하는경우가하지않는경우보다생존기간이짧은것을확인한것과이리노테칸의독성과 UGT1A1*28 과의관계등을예로들을수있을것이다. 약물유전학의발달로미래에는환자별맞춤치료가가능해질것을기대해본다. 서 론 약물에대한반응은심각한유해효과 (adverse effect) 에서부터치료반응 (therapeutic response) 을보이지못하는경우까지다양하다. 반응이다른것은주로약물의대사과정중의차이에기인하는데나이, 성별, 동반된질환혹은약물상호작용등이영향을미칠수있다. 약물반응에영향을미치는이러한요소들중에유전되는부분이있다는것을임상경험을통해알게되었고 [1-4] 이를바탕으로약물유전학 (pharmacogenetics) 이생겨나게되었다. 현재약물유전학 (pharmacogenetics) 과약물유전체학 (pharmacogenomics) 은구분없이사용되어지기도하지만역사적으로는 1950년대에약물의혈장농도가개인간에매우높거나낮은등차이가나고이러한특징이유전된다는사실을알게되면서반응의차이에유전적인요소가어떠한영향을미치는가를알아내려는노력으로약물유전학이생겨났고이후유전학의발달로유전자를연구하여약물반응의차이를밝혀내려는 pharmacogenomics가생겨났다 [5]. Pharmacogenomics 는이상반응과관련된분자생물학적기전을이해하고이상반응발현의위험이높은사람을선별해내려는시도를통해일부임상적인적용이가능한단계에도달해있다. 현재까지 pharmacogenomics에서얻어진연구결과를통해임상에서시도되었던세포독성항암제의독성을예측하려는노력과성과에대해서인터넷을통한검색을통해몇가지예를바탕으로간단히정리하였다. 5

4 제 6 차한국임상암학회학술대회 본 론 1. 5-Fluorouracil 5-FU 활성에관계된효소의 genetic polymorphism은 uridine monophosphate kinase (UMPK) 와 orotate phophorylase transferase (OPRT) 가알려져있다. UMPK의 variant UMPK 1, UMPK2, UMPK3 중에 UMPK1이 UMPK2보다 3배더활성도가높은것으로알려져있다 [6-9]. OPRT gene 은 exon 3의 G213A mutation 과 exon 6의 440G mutation이보고되었으나 antitumor activity와관련성을알려져있지않다 [10]. 5-fluorouracil(5-FU) 는 uracil 유사체전구약물로 thymidylate synthase (TS) 에의해서활성대사물질인 5-fluoro-2-deoxyridine monophosphate (5-FdUMP) 로전환과정을거친뒤작용하게되나투여된 5-FU의약 80% 정도는 dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 에의해서간에서비활성형으로변하게된다 [11]. 표적효소인 thymidylate synthase (TS) 에대해서는적어도 5가지의알려진 genotype이있는데 DNA promoter enhance region (TSER) 에위치한 tandem repeat 는 3번반복 (3R) 되는 tandem repeat가 2번반복 (2R) 되는경우보다 TS mrna와 TS protein의 level이높은것으로보고되었다 [12-15]. 또한 3R의두번째반복구간의 20번째염기단염기다형성 (SNP) G>C가 USF complex의 binding과 transactivating 능력에변화를가져오게하고 3RC 대립유전자의 transcriptional 정도가 2R대립유전자와비슷한정도를나타내는것도알려져있다 [16]. TYMS (thymidylate synthase) gene의 3 의 untranslated region의다형성도흔하게알려진것으로 1494 bp의 6-bp 결손 (deletion) 이 homozygous인경우 TYMS발현이 4배정도감소함이알려져있다 [17]. DPD는 5-FU 분해과정의첫번째이자속도제한효소로활성의감소가있는환자에서독성이증가되는양상을보인다 [18-20]. 아직까지염색형과표현형에대한의견의일치가이루어져있지않지만 DPD 활성도감소와관련된 20가지이상의돌연변이가 DPYD gene 에서확인되었다. 돌연변이중의하나는 (IVS14+1-G>A) exon 14를 skipping하는 splicing 변이를일으켜기능을하지않는단백을만드는데 DPYD 돌연변이의 50% 이상을차지하는것으로알려져임상검사의가능성이있는것으로보인다 [11]. 2. Gemcitabine, ara-c and Capecitabine 대사과정에적어도 2개의알려진 polymorphism이있으며 Cytidine deaminase (CDD) 는두개의 variant인 CDD1과 CDD2를가진다. CDD의활성이높은경우 gemcitabine과 ara-c에대한저항성이증가하게되는데 in vitro 실험결과 CDD2를 transfection 시켜 CDD의활성을높일경우저항성이증가되는것을보여주었다. Capecitabine의경우 CDD에의한빠른대사는 5-FU을증가시키게된다 [21]. 3. Platinum analogs (cisplatin, carboplatin and oxaliplatin) Platinum에의해서유발되는 DNA adducts는 base excision repair (BER), neucleotide excision repair (NER), post-replcation repair and mismatch repair(mmr) 등에의해서수리된다. 이들과관련된효소의 induction 은 DNA 수리활성도가증가하여 adducts를잘제거하고 platinum제제에대한감수성을저하시키는데이러한 adducts를제거하는것과관련된유전자의 polymorphism은 platinum 의 efficacy에영향을끼칠수있다. 6

5 안중배 : 세포독성항암제와약물유전학 : 반응과독성의예측 염기 excision repair cross-complementing (ERCC) 유전자 family는 platinum 관련 DNA intrastrand crosslink를수리하는데참여하고내성을일으키는데중요한역할을한다. 이유전자 family는모든포유동물의세포에존재하는데 ERCC1 유전자는고도로보존되어서염기 excision repair pathway에특이적이고그것이없을경우치명적이다 [22]. ERCC1 유전자의 mrna 발현정도가전이성대장암환자에서 oxaliplatin 을기본으로하는항암치료를진행한경우에서생존과통계적으로유의하게관련이있다는보고가있다 [23]. 발현정도외에 ERCC1의다형성이치료의반응에영향을미친다는보고도있다. 5-FU와 irnotecan 화학요법에실패한환자들에게 5-FU/oxaliplatin 화학요법을시행하며 ERCC1 mrna expression 정도를조사해본결과 ERCC1 발현정도가낮은환자들의생존기간이긴것이보고되었다 [24, 25]. ERCC2로알려진 Xeroderma pigmentosum group D (XPD) 단백은 neucleotide excision repair (NER) 기전에중요한역할을하며 XPD의 3개의 polymorphism (a silent C/A change at codon 156, Asp312Asn, and Lys751Gln) 이 DNA repair capacity가다른정도와관련이있는것으로알려져있다 [26-28]. X-ray repair cross-complementing group 1 (XRCC1) 단백은 base excision repair (BER) 에관련되어있고 colorectal cancer에서 oxaliplatin treatment에반응한경우 wild-type Arg/Arg genotype (codon 399) 이있었고 mutant 399Gln allele은 oxaliplatin 치료에실패할가능성이높았다 [29]. Glutathione S-transferases (GSTs) 은다양한물질의해독작용에중요한역할을한다. 5가지의 superfamily (alpha, pi, mu, theta, and zeta) 가있으며 GSTP1 이증가된경우여러약제에저항성을보이게된다. Oxaliplatin의 efflux pump를통한해독작용은이들 Glutathione S-transferases에의한 glutathione conjugation과함께시작된다. Oxaliplatin를기본으로하는화학요법을받은환자에서 GSTP1 gene의 105 번째 valine/valine homozygote를가지고있는경우가 isoleucine homozygotes를가지고있는경우보다장기간의생존을보여주었고 heterozygote는중간정도의생존기간을보여주었다 [30]. GSTM1과 GSTT1 다형성은임상결과와상관이없는것으로보고되었다 [22]. 4. Irinotecan Irinotecan은 topoisomerase I 억제제로 carbosylesterase (CE) 에의해서 SN-38 로활성화되는전구약물이다. 이 SN-38이설사와골수억제등대부분의독성의원인이되는데 UDP-glucuronyltrasferase 1A1 (UGT1A1) 은 SN-38을불활성화시켜담즙과소변으로제거시킨다. UGT1A1 promoter region에몇개의 TA repeats를포함하고있는데 UGT1A1*28 (seven TA repeats) 는 UGT1A1 protein 의 expression level과활성도의감소와관련이있고 6 TA repeats에비해더심한독성을나타내는것으로알려져있다 [31] % 의환자들이 TA7/TA7 homozygote 유전형을가지는데 [32] 7TA repeat의 homozygote나 heterozygote을가진사람들이 6TA repeats를가진 wild type 에비해서 7배이상설사나골수억제등의이상반응을보일가능성이높다고알려져있다 [23]. 국내연구진의연구에의해서 UGT1A1*6/*6 (211G>A) 유전형이낮은반응율과높은독성을보인다는결과도보고되었다 [33]. 그외 carboxylesterase의 gene 의 polymorphism이나 exon 12의 multidrug resistance gene ABCB1(C1236T) 이독성의증가에관련있다는보고도있다 [34, 35] Mercaptopurine 6-mercaptopurine (6-MP) 는 TPMT (Thiopurine S-methyltransferase) 에의해서 methylation을거쳐서불활 7

6 제 6 차한국임상암학회학술대회 성형으로전환된다. TPMT와관련된 polymorphism이연구되었는데 inactivating mutation 이 homozygote 인경우 6-MP에 intolerance를보였고 TPMT의활성도가증가한경우에는치료에저항성을보였다. 말초혈액에서채취한검체의 PCR 검사로이러한 polymorphism을확인할수있어안전한용량을결정할수있다 [36]. 6. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 는핵산의합성에필수적인 folate의대사에중요한역할을하는데 MTHFR의활성도감소와연관이있는 C677T polymorphism의검출은 methotrexate에의한독성의위험군을찾아내는데유용할것이다. T/T genotype이심각한독성과연관이있다는보고가있으며 [37] CYP 유전자의 polymorphism이치료의실패와독성에연관되어있다는것이알려져있다 [36]. 7. Cyclophophamide Cyclophophamide는 P450 pathway를통해서대사되는데어떤부분이 cyclophosphamide의대사에관계되는가에대해서아직알려져진것이없다. Glutathione-S-transferase (GST) 이 cyclophosphamide를비활성화시키는것으로알려져있는데이들효소의유전자에대한변이를연구하면적절한용량결정에도움이될수있을것이다 [11]. 8. Doxorubicin Doxorubicin도 P450에의해서불활성화되며 multidrug resistance (MDR-1) 유전자의기질이되는데 MDR1의변이가있는환자에서 doxorubicin에반응이나쁘다는보고가있고 [38] 동물모델에서 transcription factor인 GATA-4의결손이 anthracycline의 cardiotoxicity와연관이있다는보고도있다 [39]. 9. Taxane Paclitaxel의제거와분포에관계된주된단백은 ABCB1(P-glycoprotein;MDR1) 인데 ABCB1 C>T 변이대립유전자를하나라도가지고있는경우말초신경병증의발생가능성이높고 2677G>T/A(Ala893Ser/Thr) 와 3435C>T homozygote 변이인경우 nadir 시기에절대호중구수가의미있게감소한다는보고가있다 [40]. Docetaxel의경우 CYP3A*1B 대립유전자를가지고있는환자는 docetaxel 제거율이높고 GSTP1*A/*B 와 3435TT 유전형을가지고있는경우혈액학적독성이심하다는보고가있다 [41]. 결 론 다형성 (Polymorphism) 은개인들간의어떤형질의차이를부여하는데항암약물과관련해서는항암약물을대사능력의차이가생기게한다. 현재 Human genome sequencing을통하여 140만개이상의단일염기다형성 (SNP;single-nucleotide polymorphism) 이확인되어있고그중 6만개이상이유전자를코딩하는영역안에포함되어있는것으로알려져있는데 [42] 특정한 SNP로부터얻어진정보는독성과효과를예측하여효과적인치료를가능하게할것으로기대된다. 종양과환자를더잘이해하는것은 8

7 안중배 : 세포독성항암제와약물유전학 : 반응과독성의예측 독성에더민감하거나혹은더좋은반응을보일수있는환자를선별해내서합리적인치료를시행하는데필요하다. 지금까지의연구에미흡한점이있으나미래에는유전적특징을바탕으로최적의항암제를최적의용량으로투여하는환자별맞춤치료가가능하게될것으로기대된다. 참고문헌 1. Kalow W. Familial incidence of low pseudocholinesterase level. Lancet 1956;2: Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Alving AS. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956;124: Hughes HB, Biehl JP, Jones AP, Schmidt LH. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis.am Rev Tuberc 1954;70: Evans DAP, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br Med J 1960;2: Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003;348: Frankel A, Man S, Elliott P, Adams J, Kerbel RS. Lack of multicellular drug resistance observed in human ovarian and prostate carcinoma treated with the proteasome inhibitor PS-341. Clin Cancer Res 2000;6: Sunwoo JB, Chen Z, Dong G, Yeh N, Crowl Bancroft C, Sausville, et al. Novel proteasome inhibitor PS-341 inhibits activation of nuclear factor-kb, cell survival, tumor growth, and angiogenesis in squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2001;7: van Antwerp DJ, Marin SJ, Kafri T, Green DR, Verma dagger IM. Suppression of TNF-α-induced apoptosis by NF-kB. Science 1996;274: Wang C-Y, Mayo MW, Baldwin Jr AS. TNF- and cancer therapy-induced apoptosis: potentiation by inhibition of NF-kB. Science 1996;274: Beg AA, Baltimore D. An essential role for NF-kB in preventing TNF-α-induced cell death. Science 1996; 274: Blackhall FH, Howell S, Newman B. Pharmacogenetics in the management of breast cancer - prospects for individualised treatment. Fam Cancer 2006;5: Shah SA, Potter MW, McDade TP, Ricciardi R, Perugini RA, Elliott PJ, et al. 26S proteasome inhibition induces apoptosis and limits growth of human pancreatic cancer. J Cell Biochem 2001;82: Cusack Jr JC, Liu R, Houston M, Abendroth K, Elliott PJ, Adams J, et al. Enhanced chemosensitivity to CPT-11 with proteasome inhibitor PS-341: implications for systemic nuclear factor-kb inhibition. Cancer Res 2001;61: Shapiro GI, Supko JG, Patterson A, Lynch C, Lucca J, Zacarola PF, et al. A phase II trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol in patients with previously untreated stage IV non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2001;7: Lam LT, Pickeral OK, Peng AC, Rosenwald A, Hurt EM, Giltnane JM, et al. Genomic-scale measurement of mrna turnover and the mechanisms of action of the anti-cancer drug flavopiridol. Genome Biol 2001;2: Mandola MV, Stoehlmacher J, Muller-Weeks S, Cesarone G, Yu MC, Lenz HJ, et al. A novel single nucleotide polymorphism within the 5' tandem repeat polymorphism of the thymidylate synthase gene abolishes USF-1 binding and alters transcriptional activity. Cancer Res. 2003;63: Lecomte T, Ferraz JM, Zinzindohoué F, Loriot MA, Tregouet DA, Landi B, et al. Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy. Clin Cancer Res. 2004;10:

8 제 6 차한국임상암학회학술대회 18. van Kuilenburg AB, Muller EW, Haasjes J, Meinsma R, Zoetekouw L, Waterham HR, et al. Lethal outcome of a patient with a complete dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency after administration of 5-fluorouracil: frequency of the common IVS14+1G>A mutation causing DPD deficiency. Clin Cancer Res 2001;7: van Kuilenburg AB, Haasjes J, Richel DJ, Zoetekouw L, Van Lenthe H, De Abreu RA et al. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity: identification of new mutations in the DPD gene. Clin Cancer Res 2000;6: Johnson MR, Hageboutros A, Wang K, High L, Smith JB, Diasio RB. Life-threatening toxicity in a dihydropyrimidine dehydrogenase-deficient patient after treatment with topical 5-fluorouracil. Clin Cancer Res 1999;5: Morita T, Matsuzaki A, Kurokawa S, Tokue A. Forced expression of cytidine deaminase confers sensitivity to capecitabine. Oncology 2003;65: Nguyen H, Tran A, Lipkin S, Fruehauf JP. Pharmacogenomics of colorectal cancer prevention and treatment. Cancer Invest. 2006;24: Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004;22: Shirota Y, Stoehlmacher J, Brabender J, Xiong YP, Uetake H, Danenberg KD, et al. ERCC1 and thymidylate synthase mrna levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19: Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, Yang D, Groshen S, Zahedy S, et al. A multivariate analysis of genomic polymorphisms: prediction of clinical outcome to 5-FU/oxaliplatin combination chemotherapy in refractory colorectal cancer. Br J Cancer 2004;91: Dybdahl M, Vogel U, Frentz G, Wallin H, NexØ BA. Polymorphisms in the DNA repair gene XPD: correlations with risk and age at onset of basal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8: Lunn RM, Helzlsouer KJ, Parshad R, Umbach DM, Harris EL, Sanford KK, et al. XPD polymorphisms:effects on DNA repair proficiency. Carcinogenesis 2000;21: Spitz MR, Wu X, Wang Y, Wang LE, Shete S, Amos CI, et al. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPD polymorphisms in lung cancer patients. Cancer Res 2001;61: Stoehlmacher J, Ghaderi V, Iobal S, Groshen S, Tsao-Wei D, Park D, et al. A polymorphism of the XRCC1 gene predicts for response to platinum based treatment in advanced colorectal cancer. Anticancer Res 2001;21: Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, Groshen S, Tsao-Wei DD, Yu MC, et al. Association between glutathione S-transferase P1, T1, and M1 genetic polymorphism and survival of patients with etastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: Ando Y, Saka H, Ando M, Sawa T, Muro K, Ueoka H, et al. Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: a pharmacogenetic analysis. Cancer Res 2000;60: Rouits E, Boisdron-Celle M, Dumont A, Guérin O, Morel A, Gamelin E. Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity: a molecular and clinical study of 75 patients. Clin Cancer Res. 2004;10: Han JY, Lim HS, Shin ES, Yoo YK, Park YH, Lee JE et al. Comprehensive analysis of UGT1A polymorphisms predictive for pharmacokinetics and treatment outcome in patients with non-small-cell lung cancer treated with irinotecan and cisplatin J Clin Oncol 2006;24: Khanna R, Morton CL, Danks MK, Potter PM, Proficient metabolism of irinotecan by a human intestinal carboylesterase. Cancer Res 2000;60:

9 안중배 : 세포독성항암제와약물유전학 : 반응과독성의예측 35. Sai K, Kaniwa N, Itoda M, Saito Y, Hasegawa R, Komamura K, et al. Haplotype analysis of ABCB1/MDR1 blocks in a Japanese population reveals genotype-dependent renal clearance of irinotecan. Pharmacogenetics 2003; 13: Yamayoshi Y, Iida E, Tanigawara Y. Cancer pharmacogenomics: international trends. Int J Clin Oncol 2005; 10: Toffoli G, Veronesi A, Boiocchi M, Crivellari D. MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF). Ann Oncol 2000;11: Kafka A, Sauer G, Jaeger C, Grundmann R, Kreienberg R, Zeillinger R, et al. Polymorphism C3435T of the MDR-1 gene predicts response to preoperative chemotherapy in locally advanced breast cancer. Int J Oncol 2003;22: Aries A, Paradis P, Lefebvre C, Schwartz RJ, Nemer M. Essential role of GATA-4 in cell survival and druginduced cardiotosicity. Proc Natil Acad Sci USA 2004;101: Sissung TM, Mross K, Steinberg SM, Behringer D, Figg WD,Sparreboom A, et al. Association of ABCB1 genotypes with paclitaxel-mediated peripheral neuropathy and neutropenia. Eur J Cancer 2006;42: Tran A, Jullien V, Alexandre J, Rey E, Rabillon F, Girre V, et al. Pharmacokinetics and toxicity of docetaxel: role of CYP3A, MDR1, and GST polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2006;79: Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, Kakol JM, Stein LD, Marth G, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001;409:

10 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium I Pharmacogenetics in Epidermal Growth Factor Receptor Targeted Cancer Therapy Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Sae-Won Han INTRODUCTION Clinical application of molecular targeted agents is one of the major driving forces of recent advance in oncology practice. Identification of novel target and development of effective inhibitors of the target has become one of the mainstreams of preclinical cancer research. However, in contrast to the initial enthusiasm, clinical trial data showed that the benefits of the targeted agents are somewhat smaller than expected and may be limited to certain subgroup of patients. Therefore, appropriate patient selection for the treatment has become an imminent issue for maximizing therapeutic success of targeted cancer therapy. Pharmacogenetics of targeted cancer therapy mostly focuses on somatic alteration of the target in the tumor tissue rather than germline polymorphisms. Hence, acquisition of adequate amount and quality of tumor tissue is prerequisite for high quality pharmacogenetic study of targeted agents. Here, pharmacogenetic studies of EGFR targeted agents, namely tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies, will be discussed. These studies give a good example of evolving translational research for biomarker development of targeted treatments. EGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS EGFR Mutation In the initial three reports of EGFR mutation, it was found in 20 out of 24 patients who showed response to EGFR TKI, whereas no mutation was found in 19 non-responders [1-3]. Subsequent studies from Asia have shown that gefitinib-treated patients with EGFR mutation show not only higher response rate but also longer survival compared to EGFR wild-type patients [4-6]. Response rates reached 65 to 83% in patients with EGFR mutation compared with 10 to 14% in patients without mutation (Table 1). Analysis of patients accrued in Italy also showed significantly higher response rate and TTP in patients with EGFR mutation but failed to show significant difference in OS probably due to lack of sufficient power [7]. 12

11 Sae-Won Han: Pharmacogenetics in EGFR Targeted Cancer Therapy Table 1. Response and survival according to EGFR mutation in patients treated with EGFR TKI Phase III studies Response rate TTP HR OS HR Interaction p-value (%) (95% CI) (95% CI) p-value BR.21 [12] EGFR mutant N/R ( ) EGFR WT ( ) ISEL [13] EGFR mutant 37.5 N/R N/R N/R EGFR WT 2.6 Response TTP HR OS HR Single arm studies rate p-value (95% CI) p-value (95% CI) or p-value (%) or median TTP* median OS* IDEAL [8] EGFR mutant mo N/R 8 mo** N/R EGFR WT mo 6 mo** Han et al. [4] EGFR mutant 65 < EGFR WT 14 ( ) ( ) Mitsudomi et al. [5] EGFR mutant 83 < N/R EGFR WT 10 ( ) Takano et al. [6] EGFR mutant 82 < < <0.001 EGFR WT 11 ( ) ( ) Cappuzzo et al. [7] EGFR mutant 53 < mo mo 0.09 EGFR WT mo 8.4 mo TTP: time-to-progression, HR: hazard ratio, OS: overall survival, N/R: not reported, mo: months. *Median TTP or OS is described instead of HR when HR was not reported. **estimated from Kaplan-Meier curves. Molecular analysis of the phase II IDEAL trial also showed predictive value of EGFR but there was no impact on OS [8]. In the prospective phase II trials of first-line gefitinib in NSCLC with EGFR mutations, overall response rates were 75% and PFS were around 9 months, which confirms previous retrospective data [9, 10]. In the updated molecular analysis of the phase III trial of erlotinib (BR.21), 34 exon 19 deletion and L858R mutations were found compared to 24 mutations in the initial report [11, 12]. Response rates were 7% in the EGFR WT patients and 27% in the mutant patients (p = 0.03) [12]. Hazard ratios for survival benefit were 0.74 in EGFR WT (p = 0.09) and 0.55 in mutants (p = 0.12) [12]. Test for interaction was not significant for EGFR mutation (p = 0.47) and EGFR mutation was not a predictive or prognostic marker in the multivariate Cox regression model [12]. In the molecular analysis of the phase III trial of gefitinib (ISEL) which included 26 EGFR mutation positive patients, response rate was higher in patients with EGFR mutations (37.5%) compared with patients without a mutation (2.6%) [13]. Survival analyses were not performed due to insufficient data [13]. However, the numbers of EGFR mutation positive patients included in the molecular analyses of the landmark phase III studies (34 in BR.21 and 26 in ISEL) are too small to draw any definitive conclusion about the role of EGFR mutation in response and survival prediction of EGFR TKI treatment. Therefore, randomized study adequately powered in terms of the number of EGFR 13

12 제 6 차한국임상암학회학술대회 Table 2. Response and survival according to EGFR gene copy number assessed by FISH in patients treated with EGFR TKI Phase III studies Response rate TTP HR Interaction OS HR Interaction p-value (%) (95% CI) p-value (95% CI) p-value BR.21 [12] FISH N/R ( ) FISH ( ) ISEL [13] FISH N/R 0.55 N/R ( ) ( ) FISH ( ) ( ) Response TTP HR OS HR Single arm studies rate p-value (95% CI) p-value (95% CI) or p-value (%) or median TTP* median OS* Cappuzzo et al. [7] FISH + 36 < mo < FISH mo ( ) Hirsch et al. [21] FISH FISH - 11 ( )** ( ) Han et al. [22] FISH mo mo 0.49 FISH mo 8.4 mo Ichihara et al. [27] FISH + N/R N/S FISH - ( ) ( ) Sone et al. [28] FISH FISH TTP: time-to-progression, HR: hazard ratio, OS: overall survival, N/R: not reported, mo: months. *Median TTP or OS is described instead of HR when HR was not reported. **HR from univariate analysis. Other HRs are derived from multivariate analyses. mutation positive patients to test the exact role of EGFR mutation in EGFR TKI treatment is warranted. Among NSCLC patients treated with gefitinib or erlotinib, patients with exon 19 mutations had better TTP and OS compared with patients with L858R [14, 15]. Response rates were also higher in exon 19 deletion mutation [5, 15]. In contrast, in NSCLC patients who underwent surgery and have not receive EGFR TKI, L858R was associated with better overall survival compared with exon 19 deletions in an earlier report, whereas survival was not different between the 2 mutations in a recent report [16, 17]. Predictive and prognostic value of specific subtypes of EGFR mutation needs to be elucidated in the future studies together with the underlying molecular mechanisms. EGFR Gene Copy Number EGFR amplification is found in 9-13% and high polysomy in 20-38% of NSCLC [7, 11, 18, 19]. Due to the inconsistent results of association between gene copy number and survival and different methods and criteria used, the effect of EGFR gene copy number on prognosis of NSCLC and association with clinical predictors of gefitinib sensitivity is unclear [7, 8, 13, 18, 20-24]. 14

13 Sae-Won Han: Pharmacogenetics in EGFR Targeted Cancer Therapy Cappuzzo et al. first reported that increased EGFR gene copy number assessed by FISH, which includes gene amplification and high polysomy, was associated with higher response rate and longer survival [7]. They concluded that EGFR gene copy number assessed by FISH was superior to EGFR mutation for prediction of gefitinib efficacy and is an ideal test for patient selection for gefitinib therapy [7]. Analysis of gene copy number using quantitative RT-PCR in the same population showed that increased EGFR gene dosage (cutoff: median value) was not associated with clinical outcome or FISH positivity [25]. In patients with BAC subtype of NSCLC receiving gefitinib 500mg/day, EGFR FISH+ was significantly associated with longer survival and response rate tended to be higher in FISH+ patients [21]. In a recent analysis including patients from above 2 studies, FISH+ patients showed significantly better response and OS whereas EGFR mutation was only associated with response but not with OS [24]. However, in contrast to the above results from Western populations, data from Asia showed different results. In multiple studies, EGFR mutation was more predictive of better response and survival after gefitinib treatment than EGFR FISH in Asians [6, 22, 26-28]. Taken together, single-arm studies from Western populations suggest that EGFR FISH has stronger association with response and survival in gefitinib treated patients, which are in contrast to the Asian studies which suggest that EGFR mutation has stronger association. Given the significant association between EGFR mutation and high gene copy number, what leads to the possible difference among the ethnicities warrants further exploration [6, 7, 22, 24]. In the updated result of BR.21, EGFR FISH+ patients had significantly higher response rate than FISHpatients (21% vs. 5%, p = 0.02). Moreover, survival benefit of erlotinib was limited to patients having EGFR FISH+ tumors (HR 0.43, p = 0.004) and no benefit was observed in patients with FISH- tumors (HR 0.80, p = 0.35) [12]. However, the test for interaction was not significant (p = 0.12) [12]. In the multiple Cox regression model, EGFR FISH+ was both prognostic for poorer survival (p = 0.005) and predictive of a differential survival benefit from erlotinib (p = 0.009) [12]. In the ISEL, response rate was higher in FISH+ (16.4%) compared with FISH - (3.2%) and gefitinib treatment was associated with survival improvement in FISH+ patients (HR 0.61, p = 0.067) whereas inverse trend was observed in FISH - patients (HR 1.16, p = 0.417) [13]. The interaction test showed statistical significance (p = 0.045) indicating that the survival benefit of gefitinib treatment is different according to FISH status [13]. These results from the randomized phase III studies suggest that EGFR TKI leads to survival prolongation only in the FISH+ patients. Test for interaction showing significance in ISEL but not in BR.21 might be due to the sample size difference (370 patients in the ISEL vs. 159 patients in the BR.21) [12, 13]. However, predictive role of FISH in Asian patients is still to be answered. Less than 10% of patients included in the molecular analyses of the phase III trials were Asian origin and the mutational frequencies of EGFR in the studies were lower than those reported in Asian studies [11, 13]. EGFR Polymorphisms Analysis of mutational status by direct sequencing or genetic gain by FISH requires certain amount of tumor tissue to give reliable results. Analysis of germline genetic polymorphism which could be performed with peripheral blood mononuclear cells may avoid this limitation. CA dinucleotide repeat polymorphism in 15

14 제 6 차한국임상암학회학술대회 intron 1 of EGFR can modulate transcription of EGFR and lower number of CA repeats has been associated with in vitro sensitivity to erlotinib [29, 30]. Interethnic variation of CA repeat polymorphism, Asians having higher number of repeats, has lead to the idea that this polymorphism may have association with EGFR TKI sensitivity [31]. In our analysis of CA repeat status in NSCLC patients treated with gefitinib, CA repeat status was not significantly associated with EGFR mutation or response to gefitinib. However, multivariate analysis showed that low CA repeat was associated with better objective response (OR 7.1, p = 0.029) and TTP (HR 0.54, p = 0.014) independent of EGFR mutational status [32]. Comprehensive analysis of EGFR status in gefitinib-treated Japanese patients suggested better outcome in patients with low CA repeats among drug-sensitive EGFR mutants [27]. In a recent analysis, PFS was longer in gefitinib treated patients homozygous for shorter length repeats [33]. Two other common polymorphisms (-216G/T and -191C/A) located in the promoter region of EGFR is associated with altered promoter activity and gene expression [34]. Its distribution also has ethnic difference. -216G/G and -191C/C is found in most of the Asians, but -216G/T or T/T and -191C/A or A/A are also commonly found in other ethnicities [27, 32, 35]. The T allele of -216G/T polymorphism was associated with higher disease control rate, longer PFS, and higher risk of rash and diarrhea [33]. However, these promoter SNPs will have little impact in Asian patients considering the allelic frequencies. Resistance Biomarkers Not all EGFR mutations are EGFR TKI sensitive mutations and some are in fact resistant mutations, namely exon 20 insertions and T790M. Preclinical and clinical data show that insertion mutations in exon 20 are resistant to gefitinib and erlotinib [22, 36]. Initially identified in the secondary resistance, T790M found in pretreatment samples were associated with primary resistance to EGFR TKI [37-39]. Ras is a GTPase downstream of EGFR which activates its downstream Raf/MEK/MAPK (Erk) pathway. Mutations in K-ras can constitutively activate Erk [40]. EGFR and K-ras mutations are found almost mutually exclusively which suggests that each mutation generates genetically distinct subset of lung cancers [16, 41]. Patients with K-ras mutations in exons 12 and 13 seldom show response to EGFR TKI [13, 22, 24, 39, 42-45]. It is plausible that blockade of EGFR signaling which is upstream of Ras would have little effect on tumors with constitutively active Ras signal. In the BR.21 patients, K-ras mutant patients treated with erlotinib had shortened survival (HR 1.67, 95% CI ; p = 0.31) in contrast to the survival prolongation in K-ras WT patients (HR 0.77, 95% CI ; p = 0.03) (interaction p = 0.09) [45]. Similar result was observed in the TRIBUTE trial where the addition of erlotinib resulted in significantly shorter TTP (HR 1.9, 95% CI ) and OS (HR 2.1, 95% CI ) compared to chemotherapy alone among the K-ras mutant patients [46]. Why erlotinib had potentially negative effect on survival of K-ras mutant patients is unclear and should be investigated. EGFR MONOCLONAL ANTIBODY Cetuximab is an immunoglobulin G1 monoclonal antibody that binds the epidermal growth factor receptor 16

15 Sae-Won Han: Pharmacogenetics in EGFR Targeted Cancer Therapy (EGFR) with high affinity, which competitively blocks ligand binding, inhibits tyrosine kinase activation and results in receptor downregulation [47]. Cetuximab has shown promising results in EGFR expressing metastatic colorectal cancer in both the first-line setting and in patients with refractory disease [48-50]. In the pharmacogenetic studies of cetuximab, EGFR gene amplification has been associated with a better response rate and K-ras mutations with cetuximab resistance in multiple studies [51-54]. Using FISH cut-off of 2.92 EGFR per cell, response rate was 32.6% for FISH+ and 2.4% for FISH - (p = ); and TTP and OS also favored EGFR FISH+ [52]. In contrast, K-ras mutation has been reported to be associated with lack of response to cetuximab in colorectal cancer patients [53, 54]. Response rate were about 40% in K-ras wild-type patients whereas no response was seen in patients with K-ras mutation [54, 55]. Patients with K-ras mutant tumors also had shorter PFS and OS [54, 55]. These data suggest that other treatment options than cetuximab should be considered in patients with K-ras mutated cancers. Gene expression profile data indicated that high gene expression of the EGFR ligands epiregulin and amphiregulin in tumor tissue was positively associated with disease control rate and PFS [56]. Fragment c gamma receptors (Fc R) recognize Fc portion of cetuximab and play an important role in initiating ADCC. In patients treated with cetuximab monotherapy, FCGR2A-H131R and FCGR3A-V158F polymorphisms were independently associated with progression-free survival (p = and 0.055, respectively) [57]. Patients with favorable genotype in both of the genes had significantly longer PFS (3.7 vs. 1.1 months, p = 0.004) [57]. However, in another pharmacogenetic study which also included these SNPs together with EGFR and EGF SNPs, such an association was not found [58]. Rather, EGFR intron 1 Short/Short (HR 0.41, p = 0.006) and EGF 61 G/G (HR 0.44, p = 0.01) genotypes were associated with longer OS [58]. CONCLUSION Pharmacogenetic studies of targeted agents are mostly performed with retrospective patient cohorts or limited number of patients from randomize phase III studies. Ongoing and future studies of targeted cancer therapy which also includes preplanned biomarker studies with adequate statistical power will be able to clarify predictive and prognostic importance of the biomarkers. Although the present data are still premature, it is anticipated that future treatment selection would be guided according to the genetic make-up of tumor. REFERENCES 1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350: , Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304: , Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101: ,

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18 제 6 차한국임상암학회학술대회 36. Greulich H, Chen TH, Feng W, Janne PA, Alvarez JV, Zappaterra M, et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and -resistant EGFR mutants. PLoS Med 2:e313, Shih JY, Gow CH, and Yang PC. EGFR mutation conferring primary resistance to gefitinib in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:207-8, Inukai M, Toyooka S, Ito S, Asano H, Ichihara S, Soh J, et al. Presence of Epidermal Growth Factor Receptor Gene T790M Mutation as a Minor Clone in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res 66:7854-8, Giaccone G, Gallegos Ruiz M, Le Chevalier T, Thatcher N, Smit E, Rodriguez JA, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II study. Clin Cancer Res 12: , Hoshino R, Chatani Y, Yamori T, Tsuruo T, Oka H, Yoshida O, et al. Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors. Oncogene 18:813-22, Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T, and Mitsudomi T. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res 64: , Pao W, Wang TY, Riely GJ, Miller VA, Pan Q, Ladanyi M, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2:e17, Gumerlock PH, Holland WS, Chen H, Franklin WA, Hirsch FR, Mack PC, et al. Mutational analysis of K-RAS and EGFR implicates K-RAS as a resistance marker in the Southwest Oncology Group (SWOG) trial S0126 of bronchioalveolar carcinoma (BAC) patients (pts) treated with gefitinib. 23:7008, Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, Xavier AC, Ozburn NC, Liu DD, et al. KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 13:2890-6, Tsao M, Zhu C, Sakurada A, Zhang T, Whitehead M, Kamel-Reid S, et al. An analysis of the prognostic and predictive importance of K-ras mutation status in the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group BR.21 study of erlotinib versus placebo in the treatment of non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 24:7005, Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, Goddard AD, Heldens SL, Herbst RS, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 23:5900-9, Mendelsohn J and Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 21: , Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-45, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 357:2040-8, Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 25:4000, Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, Marrapese G, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiegfr treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 6:279-86, Cappuzzo F, Finocchiaro G, Rossi E, Janne PA, Carnaghi C, Calandri C, et al. EGFR FISH assay predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer patients. Ann Oncol De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, Janssens M, De Hertogh G, Personeni N, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated 20

19 Sae-Won Han: Pharmacogenetics in EGFR Targeted Cancer Therapy with cetuximab. Ann Oncol 19:508-15, Lievre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 26:374-9, De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, Janssens M, De Hertogh G, Personeni N, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 19: , Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, Basik M, Harbison CT, Wu S, et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 25:3230-7, Zhang W, Gordon M, Schultheis AM, Yang DY, Nagashima F, Azuma M, et al. FCGR2A and FCGR3A polymorphisms associated with clinical outcome of epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal cancer patients treated with single-agent cetuximab. J Clin Oncol 25:3712-8, Graziano F, Ruzzo A, Loupakis F, Canestrari E, Santini D, Catalano V, et al. Pharmacogenetic profiling for cetuximab plus irinotecan therapy in patients with refractory advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 26: ,

20 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium I How to Integrate Pharmacogenetics into Clinical Trial and Practice? 가톨릭대학교강남성모병원종양내과 강진형 약물유전체연구의필요성 항암제에대한반응은개인마다다르게나타나며유전적인요인외에도나이, 성별, 식이요법등과같은다양한요인들에의해치료효과가달라질수있다. 최근빠르게발전하고있는약물유전체연구는개인마다다른유전적다형성이항암제의독성과효능을결정하는데중요한요인으로작용할수있음을보여주고있다. 약물대사와관련된효소, 운반체, 표적분자등에서관찰되는유전자다형성이약물치료효과에커다란영향을미치며 (Yamayoshi 등, 2005), 환자개개인이가지고있는유전학적특성이항암효능을증진시킬수있는하나의요인으로작용할수있어항암제를투여하는대상환자들의유전학적인선별기준이필요하다. 최근신약개발을위한임상시험의규모, 비용, 기간이증가함에따라다국가임상시험과함께 critical path 연구를통한효율적인임상개발이필요하게되었다. Critical path에서약물유전체자료를이용한임상시험의중요성이강조되면서약물유전체학정보들은인종간차이를규명하고다국가, 다기관임 22 Fig. 1. 약물유전체학생체표지자를이용한임상시험디자인 (EFPIA, DIA and EMEA pharmacogenetics workshop, 2003)

21 강진형 : How to Integrate Pharmacogenetics into Clinical Trial and Practice? 상시험의활성화를위해중요한정보로이용되고있다. 또한약물유전체학적정보를이용한임상시험으로개인간이나인종간의차이를규명하는임상시험기술 (targeted clinical trial) 을개발하고이러한정보를바탕으로안전하고효과적인신약개발이가능할것으로예상된다 (Fig. 1). 약물유전체학적지식에기반한전향적인연구 (prospective study) 에서는생체표지자를이용하여특정항암제에대해독성을나타내고항암효능에서개인간차이를보이는대상환자들을선별할수있어약물의독성은최소화하고치료효과는최대화하는개인맞춤치료 (personalized medicine) 가가능할것으로생각된다. 나아가생물통계학 (biostatistics) 을이용하여정확한약물유전체학지식에근거한진단알고리듬을개발하여개인마다서로다른타겟치료 (targeted treatment) 를적용함으로써치료효과가크게향상될것으로예상된다. Genome-wide association approach 를이용한항암효능예측모델 특정항암제의약물이상반응과연관성을보이는후보유전자의다형성연구는항암제의활성기전을이해하고확인하는데중요하지만, 항암효과에는다양한유전적요인이영향을미치기때문에암환자개개인에서나타나는항암효과를예측하는데제한이있다 (Huang 등, 2007). 당뇨병이나암과같이복합적인원인에의해발병하는질병의경우 1996년에처음으로 genome-wide association (GWA) approach 를이용한유전자다형성연구가시작된이후휴먼제놈프로젝트 (human genome project) 연구의성과로인해개개인이가지고있는유전정보, 유전형분석기술, 통계분석알고리듬, 연구대상환자의확보가용이해지면서 GWA를이용한연구가매우빠르게발전하고있다 (Huang 등, 2007; Kingsmore 등, 2008; Kathiresan 등, 2007; Lango 등, 2008). 특히, 암환자를대상으로 GWA를이용한약물유전체연구는암발생의원인이되는다양한후보유전자를발굴하고이들유전자들의연관불균형 (linkage disequilibrium, LD) 을이용해서항암제의약물이상반응과항암효능에영향을주는유전자간의상관관계를분석하는 candidate gene-based pharmacogenetics approach 형태로진행되고있다. (Seng 등, 2008; Watters 등, 2004). 1. 유전체연구모델 (Three-way genome-wide model) 항암효과를결정하는유전적생체표지자를발굴하기위해전체제놈 (genome) 에분포하는다양한유전자다형성을한번에분석할수있는 GWA 연구는암의진단과치료뿐아니라환자의예후를예측하고새로운치료지침을확립하는데유용하게이용되고있다 (Kingsmore 등, 2008). 최근인체림프종세포주 (human lymphoblastoid cell line) 를이용한 three-way genome-wide model 연구는항암제의약물이상반응을일으키는후보유전자의다형성, 유전자발현양상과약물이상반응과의상관관계를분석함으로써유전자의기능뿐아니라 haplotype과 tagging-snp까지확인할수있음을제시하고있다 (Fig. 2). 즉, 후보유전자의유전형과세포독성과의상관성, 유전형과유전자발현양상과의연관성, 유전자발현양상과세포독성과의관련성을분석해서항암제의세포독성에영향을미치는 63개 SNP를확인하였고, 이들유전자다형성이유전자발현에커다란영향을미친다는사실을보고하였다 (Huang 등, 2007). 23

22 제 6 차한국임상암학회학술대회 MTX cytotoxicity C ll i bilit (%) Conc. (nm) SNP mrna ex- Drug IC 5 Whole g enome associa- SNPs associated with drug IC 50 Genotype and g ene exp ression as- Gene exp ression and drug IC 50 SNPs cis/trans-regulated gene ex- cor- Gene expressions correlated with drug IC 50 Fig. 2. Genome-wide model (Huang RS 등, Proc Natl Acad Sci USA 2007;104: ). EGFR 저해제와약물유전체학 EGFR에대한단일항체인 Cetuximab 은면역화학염색에서 EGFR 양성인전이대장암치료제로서 FDA로부터승인을받았다. 하지만, 놀랍게도그동안축적되어온임상데이터는종양조직에서 EGFR 발현과임상결과사이에관련이없음을보여주고있다. 실제조그만경험들을바탕으로지적된사항이지만, EGFR 음성전이대장암환자는 EGFR 단일항체에의한항암효능을 EGFR 양성환자와비슷한확률로얻게된다. 이러한사실은차별화된, 보다신뢰성있는선별기준의필요성을시사한다. 특히, 그러한효능예측인자의발굴은타겟약물이고가이기때문에더중요하며, 일부환자군에서유효하다. 약물효능에대한생물학적효능예측표지자는후향적분석을통해연구되고있으며, 최근 K-RAS 유전자특정위치의돌연변이가 EGFR 단일항체에대한불응과밀접한관련이있음이보고되어커다란주목을받고있다. 최근 Erlotinib의약물이상반응과약물유전체, 약물동력학결정인자와의상관관계분석결과다양한등급의피부발진은 Erlotinib의혈장농도와 EGFR 유전자 Intron 1 유전적다형성을결합한다변량연관성분석에의해잘설명되고있다. 이러한연구결과는 Erlotinib의용량제한독성을경험한환자에서용량과스케쥴변화를고려하는임상연구의디자인에응용가능할것으로생각된다. Pemetrexed 대사와약물유전체학 RFC 유전자의유전체결손 (genome deletion) 으로 RFC의기능이약화된 HeLa R5 세포주에서 methotrexate에대한약물저항성이보고된바있으며, 급성림프아구성백혈병환자에서는 RFC 유전자의 24

23 강진형 : How to Integrate Pharmacogenetics into Clinical Trial and Practice? 발현저하가 methotrexate의약물저항성과연관성이있음이알려졌다 (Rollins 등, 2005). Cho 등은유방암세포주에서 FPGS 효소의활성과단백질발현을측정하고 5-FU와 methotrexate의세포독성을측정한결과 FPGS 유전자의과발현이이들항암제의감수성과관련이있음을확인하였다 (Cho 등, 2007). DHFR 유전자인트론의 -19bp 결손부분과 9 bp의반복염기서열이 DHFR 유전자의다형성으로확인되었지만 (Gellekink 등, 2007), TS와 GARFT 표적효소에비해 Pemetrexed와의친화력이떨어지기때문에폴리글루타민산염으로전환효과가적은것으로나타났다. 또한, TS 유전자의 2R/3R와 G/C 다형성연구결과경구 fluoropyrimidine을투여한환자군에서반복염기서열 (repeat nucleotide) 의길이와유전형조합에따라생존율에차이가있음이보고되어 fluoropyrimidine계항암제의항암효과를예측할수있는유전자지표임이밝혀졌다 (Kawakami 등, 2003). 약물유전체학정보를이용한임상시험기술 최근 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) 에서는 Pemetrexed와 gemcitabine를병용투여한 152명환자를대상으로약물유전체학적기술을이용해 Pemetrexed의최적투여량을결정하기위한 2상임상연구를실시하였다. 연구결과 Pemetrexed의약물수송과활성에관여하는유전자인 RFC, FPGS, GGH 유전자다형성이 Pemetrexed의반응률, 생존율과상관성을나타내는것으로보고되었다 (Ma X 등, 2005). 특히, 전체생존율분석에서 RFC 유전자의 rs (T>C) 다형성을가진환자들의생존율은 16.7개월인반면같은유전자의 rs (A>C) 다형성의유전형을가진환자들의평균생존율은 22.7개월로통계적유의성을나타냈다. 또한, 약물이상반응과유전자다형성과의상관성분석에서 FPGS 유전자와 GGH 유전자다형성은 SGPT (ALT), 호흡곤란 (dyspnea) 과피로 (fatigue) 와통계적으로유의한상관성을보였다. 맺음말 항암효능예측모델을통해항암제의약물활성과수송에관여하는유전자들의다형성을분석하고대상암환자들에서약물이상반응, 항암효능과의상관성을분석하는약물유전체연구는가까운미래에한국인암환자에서약물유전체학지식을이용해개인간또는인종간약물이상반응, 항암효능의차이를규명하는새로운임상시험기술개발에활용할수있다. 이러한정보를바탕으로개인간의차이를보이는대상환자들을선별해약물의독성은최소화하고치료효과를최대화하는개인별맞춤치료 (personalized medicine) 가가능할것으로예상된다. 25

24 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium II 진료현장의다학제적위원회 서울대학교병원종양내과 김동완 서 론 2006년 8월 1일개정공고된건강보험심사평가원의 암환자에게처방, 투여하는약제에대한요양급여의적용기준및방법에관한세부사항 에따르면, 각의료기관이암관련전문의가참여하는 다학제적위원회 (multi-disciplinary committee) 를구성하여협의한경우에는, 2군항암제의허가사항초과요법및 2군항암제간의새로운병용요법을신청할수있고, 그신청이암질환심의위원회에서인정요법으로결정되면, 신청기관에서는해당요법을인정범위안에서사용할수있다. 정부의보장성강화정책의일환으로시작된다학제적위원회제도를보다발전시키기위해, 한국임상암학회에서는각의료기관에서의다학제적위원회운영현황, 다학제적암환자치료의지표가될수있다고생각되는종양별-진료과별항암제처방현황, 그리고다학제적위원회에서신청한사전신청요법승인현황을조사, 분석하였다. 방 법 1. 다학제적위원회운영현황및종양별-진료과별항암제처방현황조사한국임상암학회회원이소속된전국 73개의료기관을대상으로, 각기관소속회원중한명을지정하여, 소속기관의다학제적위원회운영현황및종양별-진료과별항암제처방현황에대한설문조사를시행하였다. 설문조사는 2008년 4월25일부터 5월9일까지 2주에걸쳐실시되었으며, 한국임상암학회에서설문지를전자우편으로발송하고, 이에대한회신을전자우편또는팩스로수신하였다. 설문내용은각병원의특성을파악하기위한문항 ( 대학병원여부, 병상수, 방사선치료시설유무, 혈액종양내과분과전문의수 ), 다학제적위원회운영현황을파악하기위한문항 ( 다학제적위원회구성여부, 총위원수, 전문분야별위원수, 위원장의전문분야, 회의빈도, 회의형태 ), 그리고종양별-진료과별항암제처방현황을조사하는문항 ( 대표적인 12개암종에서각기관별로항암제처방을주로시행하는진료과를기입 ) 으로구성되었다. 29

25 제 6 차한국임상암학회학술대회 2. 사전신청요법승인현황조사 건강심사평가원에 2006년 8월 1일부터현재까지신청되고심의된사전신청요법의목록과심의내용자료를요청하여분석하였다. 결 과 1. 설문조사응답의료기관의특성총 73개설문조사대상기관중, 28개기관이설문조사에응답하여응답률은 38% 였다. 응답기관중, 대학병원이 79%, 종합전문병원이 21% 였고, 500병상미만의병원이 14%, 병상병원이 68%, 1000병상초과의대형병원이 18% 였다. 각기관의혈액종양내과분과전문의수는 1-3명인경우가 64% 로가장많았고, 4-9명이 29%, 7% 의기관에서는 10명이상이근무하고있었다. 2. 다학제적위원회운영현황전체응답기관 28개기관중 71% 인 20개기관이다학제적위원회를운영하고있었다. 다학제적위원회의위원장은혈액종양내과전문의인경우가 55% 이었고, 회의빈도는안건이있을때마다부정기적으로회의를하는경우가 25%, 매월열리는경우 20%, 2개월에 1회 25%, 3개월에 1회 20%, 그리고 6 개월에 1회가 10% 이었다. 회의방식은대부분직접대면해서회의를하는경우가대부분 (95%) 이었고, 1개기관에서는서면결의만으로회의를진행하였다. 3. 종양별항암제처방현황 50% 이상의의료기관에서혈액종양내과가주로항암화학요법처방을하는종양은위암, 폐암, 췌담도암, 림프종, 두경부암이었다. 특히림프종과두경부암은 80% 이상의의료기관에서혈액종양내과가주된항암제처방진료과였다. 반면, 유방암, 대장암, 난소 / 자궁암, 신장 / 요로암, 전립선암, 간암, 뇌종양은혈액종양내과가주로항암화학요법처방을하는경우가 50% 이하였다. 특히난소 / 자궁암, 신장 / 요로암, 전립선암은혈액종양내과의주처방비율이 20% 이하였다. 4. 항암제처방관련제도개선제안항암제처방과관련된제도개선점에대한설문결과, 10개기관에서항암제처방의사의전문분야에따른보험수가또는보험급여범위차등을제안하였고, 그외신속한신약의보험여부결정, 다학제적위원회의구성요건완화 ( 혈액종양내과전문의 2인이상규정으로인해다학제적위원회를구성하지못하는경우등 ) 등의제안이있었다. 5. 사전신청요법신청및승인현황 2006년 8월이후총 119건의사전신청요법이신청되었고, 그중 33% 인 39개요법이인정되었다. 제출된의학적근거자료의근거수준에따른승인여부를분석하였을때, 3상임상자료가제출된경우총 9건중 8건 (89%) 이인정되었다. 반면, 2상임상자료가제출된경우에는 87건중 31건 (36%) 이인정되었 30

26 김동완 : 진료현장의다학제적위원회 다. 1상임상자료가제출된경우 (2건) 와임상자료가제출되지않은경우 (21건) 에는인정된경우가없었다. 고찰및결론 금번조사결과, 대다수의의료기관이다학제적위원회를구성하여사전승인요법을적극적으로신청하고있었다. 그러나, 다학제적위원회회의빈도등을고려할때, 다학제적위원회의활동이활발하게이루어지고있지는않은것으로판단된다. 특히, 각진료기관의다학제적환자치료상황을간접적으로반영할수있다고생각되는혈액종양내과의항암제처방빈도는전반적으로기대보다낮았고, 특히일부암종에있어서는매우낮은빈도를보였다. 사전신청요법의승인현황을분석한결과, 사전신청요법이승인되려면충분한임상자료를제출하는것이중요하였다. 다만, 희귀암의경우충분한임상자료를제출하기어려운경우가있는데, 이러한경우에는신청기관과건강보험심사평가원간의충분한의견교환이필요하리라고생각된다. 특히희귀암의경우에는이러한사전신청제도를통해, 쉽게구할수없는희귀암에있어서의약제효과의평가자료를얻을수있는기회를가질수있으리라기대된다. 향후다학제적환자진료를보다활성화할수있는방안을학회에서논의하는것이필요하다. 31

27 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium II 다학제위원회운영에대한방사선종양학전문의의입장 연세대학교의과대학방사선종양학교실 이창걸 2006년 8월부터 < 암환자에게처방, 투여하는약제에대한요양급여의적용기준및방법에관한세부사항 > 에의거하여병원내다학제위원회가구성되어운영되고있으며이위원회에서협의한사항에대해심평원에신청하면암질환심의위원회에서인정요법여부를결정하도록하고있다. 그배경은항암제는날로발전되고있고이를바로암환자의치료에적용하고자하나고가의신약을감당하기에는보험재정이무리가있으므로근거중심의적응증을마련하고자함이주된이유일것이다. 그러나방사선종양학과전문의의눈에서바라본이위원회의또다른배경에는항암제치료를두고이를시행하는과간의힘겨루기모습도보이는것이사실이다. 방사선종양학과의입장에서보면항암제치료의적정성에방사선종양학과가크게개입할여지가없는것처럼보이는데실제많은문제점들이도출되고있고이때문에환자의치료가크게위축되고있는경우도발생하고있다. 항암제치료와방사선치료가순차적으로시행될때는큰문제가없으나동시치료가될때는그근거가뚜렷하지않으면삭감을하고있다. 국소적치료인방사선치료의특성상이는수술과같은개념이고방사선치료의총용량, 1회치료선량, 치료기간등은환자의상태, 방사선, 민감조직과의인접여부, 종양의크기그리고최신치료기법 ( 세기조절방사선치료, 토모테라피등 ) 의적용여부에따라달라질수밖에없다. 그런데이방사선치료가단독치료로서는문제가없는데항암제와의동시치료시근거가불충분하다고항암제치료가삭감되고있으며, 경우에따라삭감비용에서방사선치료비가항암제치료비보다적다면방사선치료비를삭감하는경우도발생하고있는것이다. 한예로, 최근교모세포종에서인정되는테모달과방사선동시치료에서방사선치료의최신기법인세기조절방사선치료를적용하여 1회치료선량을높혀치료하여통상적인 60 Gy/30회보다더빨리치료가종료되었다고해서, 근거없음으로테모달사용분을모두삭감한바있다. 지금시대가그논문을연구하던시대와다르고테모달의역할이주로방사선치료감작제로서강한데, 방사선치료의용법이바뀌었다고삭감하는것은방사선치료분야에대한충분한자문없이그런결정을내렸다고할수밖에없다. 방사선종양학회에서이를시정을요구하는공문과관련자료와함께보냈음에도그런삭감이올바르다고회신을받은바있는데이는학회로서는심히유감이다. 이렇게된배경에는이를심의하는암질환심의위원회에방사선종양학과전문의부재가가장큰요인이라생각된다. 암질환을심의하는데치료의 3대요법중한부분을빼고어떻게심의할수있으며더 32

28 이창걸 : 다학제위원회운영에대한방사선종양학전문의의입장 구나방사선과의동시치료에대한심의라면더더욱해당전문가의견이반영이되어야할것이다. 뇌종양중가장악성인교모세포종의방사선치료시첨단치료인세기조절방사선치료를통한방사선량증가가국소제어율을높힐수있으며이때방사선치료감작제로서테모달을사용하는것인데이런치료가기준치료를벗어난다하여삭감하는관계로이종양의방사선치료는모두통상적인방사선치료를할수밖에없는한심한사태가벌어지고있는것이다. 또한예로최근림프절전이가있는유방암환자에서 AC (adriamycin+cytoxan) + Taxane 요법이많이사용되고있는데방사선치료가동시에실시되었을때 AC가방사선치료와동시에시행되면급여인정이되고 Taxane이방사선치료와동시에들어가면 Taxane이인정이되지않고있다. 따라서 Taxane이급여를받기위해서는방사선치료를뒤로미루든지 AC 치료시방사선치료를하여야한다. Adriamycin 이나 Taxane 모두방사선치료효과를증가시키는 radiosensitizing agent이지만 adriamycin이더강력한 radiosensitizer이고심장독성이더커질우려도있어유방암에서 adriamycin과방사선치료는동시에하지말라고권고하고있다. 따라서방사선치료를 AC 와같이시행하는것보다 taxane과같이시행하는것이보다안전하다고할수있다. AC + Taxane + 방사선치료나방사선치료 with AC + Taxane이모두급여가인정된다면 AC + 방사선치료 with Taxane 도인정되어야할것이다. 방사선치료가어느때이든지필요한치료라면언제들어가더라도인정되어야하며이로인해환자의치료기간이길어지는것은바람직하지않다. 이렇듯방사선종양학전문의의의견이무시된암진료행위심사로인해진료행태가왜곡되고있으며이로인해전국적으로방사선종양학과전문의의불만이고조되어있는상황이다. 결론적으로병원단위의다학제위원회에서는방사선종양학과전문의가반드시포함되어있으므로큰문제는없으며, 암질환심의위원회및암관련진료심사시에방사선종양학과전문의가포함되어항암제치료의적용에서균형있는심의가되길기대해본다. 33

29 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium II 건강보험심사평가원에서바라보는다학제위원회 건강보험심사평가원진료심사평가위원회 이규덕 서 론 우리나라도국민의수명이연장되면서, 암질환이늘어나고있다. 그러나항암제를포함한최신의다양한치료방법의발달로, 그동안일반인들의암으로진단을받으면인생을포기하던불치의병에서완치가가능하거나, 적어도일생을암과같이가는만성병개념으로바뀌면서, 적절한진료를받기원하는사람도증가하고이로인한사회적부담이늘어나고있다. 암은선별검사, 진단, 치료 ( 수술, 항암화학요법, 방사선치료등 ), 재활및호스피스등을포함하며, 다양한영역의전문가가관여하고있으며, 이들전문가의협력이치료결과에상당한도움을주고있다는것은이미잘알려져있는상황이다. 그러나우리나라진료현장에서는진료를하는의사들은식품의약품안전청인정기준의엄격한적용으로인하여, 학문적근거가명확한질환에서조차적절한치료를할수가없는경우도있어임의비급여가발생하고, 환자를위한진료임에도불구하고불법진료로매도되면서불만이쌓이고있는상황이었다. 환자도비급여가많아지면서건강보험에가입된상황이지만가계에부담이늘어진료도중에깨지거나진료를포기할수밖에없는상황에몰리게되었다. 보건복지부와의료계는가능하면환자의부담을줄여주면서의학적으로타당한부분에서는보험재정이허락하는한도내에서건강보험에서급여하여주고, 재정부담이심각한부분에서는적어도본인이원하면치료할수있는가능성을열어줄방법을찾게되었다. 이에정부는중증질환의보장성강화를확대하기로결정하였으며, 중증질환중에서도경제적부담이제일큰암질환을우선적으로선택하게되어, 보건복지부산하에전문가중심의 암질환심의위원회 를설치하고, 이위원회에서의학적타당성을바탕으로항암치료의원칙을만들고, 나아가식약청 허가외약제 에대하여도사용할수있는기틀을마련하였다. 암질환심의위원회 에서는암치료의일반원칙, 항암제분류, 투여주기및반응평가기준등을만들고, 주요암종별항암화학요법을 2006년 1월 < 건강보험심사평가원공고 > 로공고하였다. 식약청이지정한 2상임상시험기관을바탕으로암관련전문가가참여하는 다학제위원회 가설치된암치료전문기관에서 식약청허가외암질환관련약제 를사용할수있도록하였다. 암관리의중요한목표는암발생빈도를줄이고, 효과적인선별검사를발견하고시행하여빨리암을찾아내고, 적시에개별환자에게적절한치료를시행하여질좋은의료서비스를제공하는것이다. 이러한과정속에 다학제적위원회 를인정하고, 이위원회가주도하는다학제적진료가모두가만족 34

30 이규덕 : 건강보험심사평가원에서바라보는다학제위원회 하는질높은의료서비스를제공하는초석이될것이다. 본 론 1. 암질환심의위원회 의 다학제위원회 (Multi-disciplinary teams) 개요 - 일반원칙 : 항암치료는다양한의학적기술을요하는것으로, 관련분야의의료진이환자를중심으로 다학제적위원회 (Multi-disciplinary teams) 를구성하여진료하는것을추천한다. - 식약청허가사항초과 ( 효능효과초과 ) 및공고된 항암화학요법 외로처방 투여코자하는경우에는별도의신청서식에의하여사전신청하도록유도하고있다. ( 개정제2006-4호 : 시행 ) - 그러나 2군항암제를허가사항초과 ( 효능효과초과 ) 및 2군항암제간의새로운병용요법은식약청에서지정하는제 2상임상시험실시기관으로서암관련전문의가참여하는다학제적위원회를구성하여협의한경우에한하여신청할수있으며, 암질환심의위원회에서인정요법으로결정된후위원회가인정하는기관에서인정하는범위안에서사용할수있다. ( 개정제2006-4호 : 시행, 개정제2006-6호 : 시행 ) - 다학제위원회 구성최소기준최소한혈액종양내과전문의 2명이상, 혈액종양분야소아과전문의 1명이상, 암관련수술을하는외과계전문의 2명이상 ( 최소한외과전문의 1명포함 ), 방사선종양학과전문의 1명이상으로구성함. 다만, 방사선종양학과전문의가없는요양기관은연계요양기관의방사선종양학과전문의를위원으로구성할수있음. ( 개정제2006-4호, 시행, 개정제2006-6호, 시행 ) 2. 국내의 다학제위원회 현황 (5개기관예시 ) A 산부인과 1인, 혈액종양내과 3인, 일반외과 1인, 비뇨기과 1인, 암관련소아과 1인, 방사선종양학과 1인등 ( 총 11인 ) B 산부인과 1인, 혈액종양내과 5인, 일반외과 1인, 비뇨기과 1인, 암관련소아과 1인, 방사선종양학과 1인, 진단방사선학과 1인등 ( 총 18인 ) C 혈액종양내과 3인, 외과 2인, 암관련소아과 1인, 방사선종양학과 1 등총 8인으로구성 D 혈액종양내과 3인, 산부인과 1인, 외과 1인, 소아혈액종양 1인, 방사선종양학과 1인, 비뇨기과 1인, 약제부장 1인, 간호과장 1인, 보험심사팀장 1인 ( 총 11인 ) E 종양내과 2인, 혈액내과 1인, 외과 1인, 산부인과 1인, 흉부외과 1인, 비뇨기과 1인, 소아과 1 인, 방사선종양학과 1인등 11인 - 외국처럼암종등을구분하지않고요양기관별로공고한 다학제적위원회 구성조건만을갖춘형태임. 3. 제외국의 다학제위원회 개요및현황 - 미국, 영국, 캐너더및호주에서 다학제위원회 의개념은이미수년전부터암치료에서표준의료로자리잡고있었다. 국제적으로용어는통일되어있지않지만 Multidisciplinary Cancer Conference (MCC), Tumor Board, Multidisciplinary Team Meetings로불리고있다. 35

31 제 6 차한국임상암학회학술대회 - 유방암진료에서 다학제위원회 가유익하다는근거 1 [Cancer, 2001: 91(7) ] Chang JH etc. The impact of multidisciplinary breast cancer center on recommendations for patient management. 다학제위원회진료를받은그룹이임상진료지침에의한진료를받았다. 2 [BMJ 1996; 312(7024): 145-8] Gills CR etc, Survival outcome of care by specialist surgeons in braest cancer: a study of 3786 patients in the west of Scotland. 유방암환자에서외과전문가의치료로 5 년생존률이 9%, 10년생존률이 8% 증가하였다. 3 [Cancer, 1997; 79: ] Gabel etc. Multidisciplinary breast cancer clinics : do they work? 진단과치료시작시점의간격이줄고, 환자 / 가족의치료결정에참여하고만족도가높아짐. - 다학제진료의원칙 * Team 접근 : * 팀원간의충분한대화 : * 전치료영역포함 : * 국가적합의에의한표준진료를시행 : * 결정과정에서환자를포함 : - Multidisciplinary Cancer Conference(Ontario) 의목적 : [ 일차적기능 ] 다학제포름을통하여전향적으로개별암환자에맞는적절한진단법, 모든치료선택들을검토하고적절한치료를권유하는방법. [ 이차적기능 ] * 의료전문가집단에대한계속적인교육 * 환자질높은진료와진료감시 * 환자진료프로토콜개발 * 임상연구참여 * 최상의진료를위한적절한시기의환자상담및이송 - 다학적위원회의구성 ( 예 1 : 호주의폐암다학제위원회 ) 주요구성원호흡기내과전문의흉부외과전문의혈액종양내과전문의치료방사선과전문의병리학전문의진단방사선과전문의전문간호사고식적치료담당자 일반구성원 핵의학전문의사회사업가물리치료사정신과전문의영양사작업치료사 - 다학제위원회구성 ( 예 2: NICE : 혈액암다학제위원회 ) 36

32 이규덕 : 건강보험심사평가원에서바라보는다학제위원회 가 ) core members : 혈액암전문의, 혈액-병리전문의 (Hemato-pathologist), 전문간호사, Palliative care specialist, support staff 나 ) extended members : 골수이식전문가, microbiologist, Pharmacist, 혈관외과전문의, 정형외과전문의 (myeloma 위원회 ), Clinical oncologist (Myeloma 위원회 ), 정신과전문의, 사회사업가등 - 항암제관련약제부작용최소화운동 * 항암제는환자의체표면적, 용량 (1일, 1코스 ) 등을인쇄처방. * 환자와항암제관련충분한대화유지. * 항암제처방자를지정하고, 구두처방은불가. * 처방의이중감시. * 프로토콜을마련. * 용량의한계선을명시. * Peer reviewer consultation, review unusual dose - 제외국의다학제위원회감사 (audit) 항목 * 위원회개최 : 정기적 / 비정기적, 기록여부및충실도 * 구성 : core members, non-core members, 위원장, 간사 * 대화 - 프로토콜여부, 진단 / 치료 / 보조적진료 * Full therapeutic range 포함여부 * 국가적표준진료 - 임상진료지침준수정도, * 환자참여 결 론 현재운영되고있는 암질환심의위원회 는보건복지가족부의중증질환심의위원회의중에하나로발족되었으며, 암환자진료와관계되는약제 ( 항암제, 항구토제, 통증관련약제 ) 를전문가들에게심의를위임받았다. 다른약제와는달리전문가가참여하여 허가사항이외의약제 를결정할수있는획기적인사실로약제관리의새로운이정표를쌓고있는것이다. 식약청허가사항이외의약품에서진료상필요한부분에관한논의는암질환이외에도확대될필요가있으며이위원회가제대로운영된다면다른약제에도파급될수있을것으로기대하고있다. 다학제위원회 의일차적인목표는식약청허가사항이외의약물을사용을허가받기위한형식적인위원회를지양하고, 외국처럼암환자진료의핵심부분이되어야할것이다. 개별환자진료의토론의장이되는것은물론, 전문가교육, 프로토콜생성등의확대된개념으로발전시켜야할것이며, 환자도관련정보를얻을수있는기회를가져야할것이다. 원내위원회의활성화는지역으로확대되어암환자전체에서치료의질적향상을갖고올것이며, 나아가학회발전의밑거름이될것이다. 건강보험심사평가원에서는 다학제위원회 의중요성을인식하여학회와손을잡고, 다학제위원회 의운영실태를파악하고, 제대로운영되는위원회는 benchmarking할수있도록기회를제공하여, 전체적으로위원회위상을높이고, 적어도 수혈위원회 정도의병원내공식위원회로서의역할이주어지도록노 37

33 제 6 차한국임상암학회학술대회 력해야할것이다. 참고문헌 1. 건강보험심사평가원, 암환자에게처방 투여하는약제에대한요양급여의적용기준및방법에대한세부사항 ; ( 건강보험심사평가원공고제2006-1) 2. 건강보험심사평가원, 암환자에게처방 투여하는약제에대한요양급여의적용기준및방법에대한세부사항 ; ( 건강보험심사평가원공고제2007-7) 3. National breast cancer center, Australia ; Multidisciplinary meetings for cancer care, A guide for health service providers 4. National breast cancer center, Australia ; Multidisciplinary cancer care in Australia 5. Cancer care Ontario, Multidisciplinary cancer care conference standards 6. IHI (Institute for Healthcare Improvement), Reduce ADEs involving chemotherapy 7. NICE, Guidence on Cancer Service, Improving outcomes in hematological cancers 38

34 제 6 차한국임상암학회학술대회 Luncheon Symposium Bevacizumab and Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer in the Real World: What Have We Learned from the First-BEAT and BRITE Trials BEATrial investigator, University of Toronto Scott Berry Bevacizumab extends overall and/or progression-free survival when combined with first-line chemotherapy (CT) regimens in patients with metastatic colorectal cancer (Hurwitz, NEJM 2004 and Saltz, JCO, 2008). But how do the benefits (and toxicities) of treatments from randomized phase III trials translate into benefits for patients we see every day in clinic, who may not be as fit as those included in pivotal trials? The First - BEAT (n=1,914 evaluable patients accrued from 41 countries outside of the US) and BRiTE (n=1,953 evaluable patients accrued in US) trials have provided an opportunity to answer this question for bevacizumab and first-line chemotherapy for first line treatment of metastatic colorectal cancer - including chemotherapies not yet studied in randomized clinical trials like FOLFIRI. In the BRiTE study the chemotherapy regimen, bevacizumab dose/schedule and use of bevacizumab post-progression was at the investigator s discretion. In the First-BEAT study, chemotherapy was at investigator s discretion and bevacizumab was administered at 5 mg/kg every 2 weeks (for infusional 5FU regimens) or 7.5 mg/kg every 3 weeks (for capecitabine based regimens). Adverse events attributable to bevacizumab (hypertension, proteinuria, bleeding, GI perforations and arterial throboembolic events (ATE)) in each study were consistent with the adverse event rates seen in phase III trials. Adverse Event, % BEAT (N=1914) BRiTE (N=1953) GI perforation Bleeding/wound healing complications Grade 3 or 4 bleeding ATE Gr 3/4 HTN

35 제 6 차한국임상암학회학술대회 Data is now available on the efficacy of these regimens with a median overall survival of 22.7 months (95% CI: ) in the First-BEAT trial (Berry, ASCO 2008) and 23.5 months (95% CI : mos) in the BRiTE trial (Kozloff, ASCO 2008). Further information on adverse events including sub-studies on predictors of rare but serious adverse events and the use of bevacizumab post-progression will also be presented Conclusions: In these large community-based studies the safety and efficacy of first-line bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer receiving standard CT is consistent with that observed in phase III clinical trials 42

36 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium I Medical Management of Bone Metastasis 분당서울대학교병원혈액종양내과 김지현 서 론 암의골전이는암환자에서매우흔하고도중요한문제이다. 전통적으로뼈는간과폐에이어세번째로흔한전이장소로알려지고있고, 부검례에의하면유방암, 전립선암의경우 60-70% 에서골전이가발견되었으며갑상선암, 신장암, 폐암의경우에도 30% 이상의환자에서골전이가발견되었다 (1,2). 골전이는 pain, pathologic fracture, hypercalcemia, spinal cord compression 등의임상상을보이며심각한기능저하및삶의질저하를초래한다. 따라서골전이가있는환자에대한치료목표는통증완화, 기능의유지와복구, 국소적종양 burden의감소를통하여궁극적으로삶의질을향상시키는것으로, 본문에서는골전이의내과적치료법특히항암화학요법, bisphosphonate, 보조요법, 골전이의기전을이용한새로운표적치료법에관하여알아보고자한다. 골전이환자의평가와진단적검사 골전이를동반한환자의치료에는종양내과, 방사선종양학과, 외과의사를포함한다학제적팀접근이이루어져야하며, 종양의종류, 해부학적위치, 신경학적증상의유무에따라다음의사항에관하여평가가이루어져야한다 (3). 골전이진단에있어이용되는여러검사법의장점과단점은 Table 1 에열거된바와같다 (4). 가 ) 병변의갯수 : solitary vs oligometastasis vs multifocal 나 ) Intraosseous and extraosseous extension 다 ) Risk of pathologic fracture Osteolytic lesion 을형성하는전이성갑상선암, 신장암, 폐암, 악성림프종의사지의전이가특히병적골절을일으키기쉬우며, 이런환자들에서는 crutch를사용하여 partial weight bearing만을하게하는등의보호가필요하다. 라 ) Tumor vascularity: 전이성신장암의경우조직검사나수술후과도한출혈을일으킬수있으므로수술전 embolization을고려해야한다. 마 ) 주위관절의침범유무 45

37 제 6 차한국임상암학회학술대회 Table 1. 골전이의진단을위한영상진단기법비교 Imaging Anatomic Extent of modality detail image Bone scan Plain radiograph No Yes Whole body Local/ regional Whole body CT Yes Local/ regional Appearance of bone disease Hot spots Lytic, sclerotic, mixed Lytic, sclerotic, mixed for bone, higher attenuation for marrow MRI Yes Regional Lower or higher intensity signal on T1/T2 scans PET No Whole body Causes of false (-) findings Rapid/pure osteolytic progression Causes of false (+) findings Trauma Inflammation Benign tumor Healing Bone marrow only Trauma Lysis/sclerosis not at Inflammation threshold for detection Benign tumor Osteopenia Healing Lysis/sclerosis not at Trauma, threshold for detection inflammation, benign tumor, Healing Diagnostic sensitivity Varies (62-100%) Low (44-50%) High (71-100%) Lesion only in cortex Edema High (82-100%) Hot spots Lesion only in cortex Lesion only in cortex SPECT No Local Hot spots Same as bone scan Same as bone scan Varies (62-100%) High (87-92%) Diagnostic specificity Varies (78-100%) Numerical pecificity values not addressed Numerical specificity values not addressed High (73-100%) High (96-100%) High (91-93%) 바 ) 종양의종류, 병기와예후, 기대여명 골전이에대한항암화학요법및호르몬요법 1. Indication 골전이의전신요법은암세포의성장을직접억제하여종양세포에서생산하는 cytokine과성장인자의분비를억제하는직접적인방법이다. 전신요법을어떤환자에서시행할것인지, 항암화학요법과호르몬요법중어떤방법을사용할것인지는조직학적세포 type, 호르몬수용체유무등에따라결정되어야하며, 항암화학요법을시행하고자할때에는다음의사항을고려하여야한다 (3). 1 Histologic type of tumor 2 Bone involved must be stable with no risk of pathologic fracture 3 Sensitivity to chemotherapy /hormone therapy High sensitivity: small cell lung cancer, Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma, testicular carcinoma Moderate sensitivity: breast carcinoma, ovarian carcinoma, germ cell cancers 2. Assessing & monitoring response to chemotherapy 골전이의경우항암화학요법과호르몬요법후효과판정을위한반응평가기준이명확하지않고판정의재현성이떨어진다는제약이있다. 또한많은임상시험에서골전이를 measurable disease가아닌 evaluable lesion으로취급하기때문에반응평가에서제외되거나아예임상시험에참가하지못하는 46

38 김지현 : Medical Management of Bone Metastasis Table 2. 골전이의치료에대한반응평가도구 Imaging modality Bone scan Time course appearance of tumor response Hyperactive areas clear Detects new lesions Advantages X-ray Lytic clerotic Demonstrates structural changes of bone, Assesses risk of pathologic fracture, No need for contrast injection, less expensive CT MRI PET SPECT Lytic clerotic or regression of tumor Regression of tumor Hyperactive areas clear Hyperactive areas lear Disadvantages Low specificity Flare phenomenon Low sensitivity Local images Delayed appearance of response Preferred sites Appendicular bone Appendicular bone Higher specificity than bone scan or X-ray, Local images Expensive Axial evaluates cortical and cancellous bone and skeleton calcifications more accurately than MRI Higher specificity than bone scan and X-ray, evaluates spinal cord compression and soft tissue more accurately than CT, No ionizing radiation Detects new marrow lesions Improved contrast resolution and detection in complex anatomy compared with bone scan planar imaging Poor cortical bone detail Expensive Not specific to bone False positives after chemotherapy Expensive Local images Expensive Bone marrow Spinal cord Bone marrow Axial skeleton 경우가대부분이어서, 골전이환자를대상으로한독립적인항암화학요법의효과를검증한연구는매우드문실정이다. 일반적으로골전이는다른부위의전이보다영상학적인반응을보이기까지긴시간을요하기때문에, 골전이의반응율은상대적으로낮게평가되어온것이사실이다 (5). 그러나, 특히유방암을중심으로골전이의항암화학요법에대한반응이뼈를제외한다른전이부위와유사함을보고하고있어 (6), 반응을평가하는도구가문제이지골전이자체가항암제에대한반응이좋지않은것은아님을시사하였다. 골전이병변의치료에대한효과를판정하기위해서사용되는각영상방법의장단점은표 2에서소개한바와같다 (4). Osteolytic lesion의경우치료에반응하면서, 대게 rim of sclerosis increasing calcification pure blastic lesion fading of lesion의순서로 sclerosis가진행하게된다. 단순 X-ray에서는치료후 3-6개월이지나야반응이나타나게되므로, 그이전에골전이의치료에대한반응을평가하는것은이를수있다. 또한치료후골파괴가치유되는과정에서새로운 bone formation이증가하면서 bone 의 tracer uptake가증가하는현상 flare 를볼수있는데, 이는첫 3개월에가장뚜렷하지만 6개월까지도발생할수있으므로병변이진행된것으로오인될수있다. 경우에따라없던 hot uptake가새로이보이게되어역시 progressive disease로오인될수있다. Bone scan 만으로치료시작첫 3-6개월내에반응을평가해서는안되며, 골전이에대한치료의반응평가에서는환자의통증경감, 종양표지자의감소, 새로운병변유무, bone scan, simple X-ray, CT, MRI 등여러임상지표와영상의학적방법을동원하여전체적인임상양상을보고평가해야한다. 전통적으로사용되는골전이에대한치료반응평가는 UICC Bone Lesion Response Criteria이나 (7), 이는 simple X-ray를이용하여 1970 년대에만들어진기준으로, 그후새로이제시된반응평가방법을표 3에서나열하였다 (4). 47

39 제 6 차한국임상암학회학술대회 Table 3. Criteria for assessment of bone response Response UICC WHO Proposed Criteria by MDACC type Complete response Partial response No change (stable disease) Progressive disease Disappearance of all known disease Lytic lesions should have radiologic evidence of calcification At least 50% decrease in size of measurable lesions Objective improvement in evaluable or nonmeasurable lesions No new lesions or progressive lesions Unchanged, or between 25% increase and 50% decrease in size of measurable lesions Mixed: some lesions persist while others progress, or new lesions appear Failure: some or all lesions progress and/or new lesions appear No lesions regress Complete disappearance of all lesions on x-ray or scan for at least 4 weeks Partial decrease in size of lytic lesions, recalcification of lytic lesions, or decreased density of blastic lesions for at least 4 weeks Because of the slow response of bone lesions, the classification of no change should not be applied until at least 8 weeks have passed from start of therapy Increase in size of existent lesions or appearance of new lesions Complete fill-in or sclerosis of lytic lesion or XR and CT Disappearance of hot spots or tumor signals on bone scan, CT, or MRI Normalization of osteoblastic lesion on X-ray and CT Sclerotic rim about initially lytic lesion or sclerosis of previously undetected lesion on XR or CT Partial fill-in or sclerosis of lytic lesion on XR or CT Regression of measurable lesion on XR, CT, or MRI Regression of lesion on bone scan Decrease in blastic lesion on XR or CT No change in measurable lesion on XR, CT, or MRI No change in blastic/lytic lesion on XR, CT, or MRI No new lesion on XR, bone scan, CT, or MRI Increase in size of any existing measurable lesions on XR, bone scan, CT, or MRI Mew lesion on XR, bone scan (exclude flares), CT or MRI Increase in activity on bone scan (exclude flares) or blastic/lytic lesion on XR or CT 3. Supportive care during chemotherapy 광범위한골전이가있는경우정상적으로기능을하는골수가종양세포로대치되어있거나방사선치료로인하여골수기능이저하되어있어서항암치료의독성이나타날확률이높아진다. 따라서비교적골수독성이약한약제를선택하거나, G-CSF를예방적으로사용하여감염의위험을줄이는것이추천되며, 2006년개정된 ASCO guideline에서도과거광범위, 반복적치료를받은환자, 넓은 field를대상으로방사선요법을받은환자나 bone marrow involvement로인한 cytopenia가있는환자를대상으로항암치료를할때에는호중구감소성발열의위험이 20% 미만이라하더라도 primary GCSF prophylaxis를고려할것을권고하였다 (8). 48

40 김지현 : Medical Management of Bone Metastasis Bisphosphonates 1. Bone remodelling 뼈의기능은 calcium의저장고로서생체내의 calcium homeostasis를정교하게조절하는것과연부조직을역학적으로지지하는것 (mechanical support) 이다. Calcium mobilization을위해서는뼈가파괴되어야하고, 역학적지지를위해서는뼈가재형성되어야하는데생체내에서뼈가지속적으로파괴되고재형성되는과정을 remodeling이라한다. 뼈의 20% 는 cancellous bone이 80% 는 cortical bone이차지한다. Cancellous bone에서는연간 30% 의비율로 remodeling이일어나며 cortical bone에서는 Haversian canal이라불리는미세구조에서연간 3% 의비율로 remodeling이일어난다. Remodeling은 bone multicellular unit(bmu) 에서일어나며 2-4주에걸친골용해 (resorption) 와약 4개월에걸친골형성 (formation) 으로이루어진다. 골용해에이어골형성이 coordinate fashion으로일어나는 coupling에의해 bone balance가유지된다. 골전이에서도 coupling이일어나지만 bone resorption 속도가 formation 속도보다빠르기때문에 bone resorption이우세해져흔히 osteolytic lesion을형성하게된다 (9). 2. Bisphosphonate 작용기전 Bisphosphonate는뼈에높은친화력을갖는 pyrophosphate analogue로공통적으로 P-C-P 결합을포함한다. P-C-P 결합은 endogenous phosphatase에저항성을지니는안정한구조로뼈의 hydroxyapatite crystal 에대해강한친화력을갖는다. Bisphospohate는 osteoclast 의 function 을억제하고 osteoclast precursor의 recruitment와 differentiation을방해한다. Bisphosphonate는 nitrogen을포함하는군과포함하지않는군으로나눌수있다. 1 Nitrogen-non-containing bisphosphonate(etidronate, clodronate) Cytotoxic ATP analogue로대사되거나 protein tyrosine phosphatase를억제함으로서 osteoclast의작용을저해한다. 이들은 anti-tumor activity는없는것으로이해되고있다. 2 Nitrogen-containing bisphosphonate (pamidronate, ibandronate, zoledronate) Osteoclast의 mevalonate pathway의 farnesyl diphosphonate synthase를억제하여 intracellular GTPase 의 prenylation을억제한다. GTPase의 prenylation은세포골격의구성, 세포막의 trafficking, ruffled border의형성에매우중요하다. 또한, Capase-3-like protease를활성화시킴으로써 osteoclast와 tumor cell의 apoptosis를유발하는것으로생각되며 osteoblast에의한 osteoprotegerin의생성을증가시켜 osteoclastogenesis 를억제하는것으로보인다. 이들기전을통하여 nitrogen-containing bisphosphonate는 antitumoral activity를갖는것으로알려지고있으며, tumor cell adhesion, tumor cell 의 ECM invasion을억제하고 anti-angiogenic effect와 tumor cell apoptosis를일으키는것으로알려져있다 (10). 3. Bisphosphonate의효과에관한임상시험결과 1) Bisphosphonate for breast cancer 1993년 Paterson등의연구에의하면 1세대 bisphosphonate인 clodronate를 1600 mg/day로 18개월간복용한유방암환자군에서대조군에비해고칼슘혈증및 morbid skeletal event의빈도가유의하게감소했음 49

41 제 6 차한국임상암학회학술대회 이알려져있다. 최근의 reanalysis에따르면 skeletal related event(sre) 가발생하기까지의기간도연장되는것으로밝혀졌다 (11). 2세대 pamidronate의효과는 2개의 large, multicenter, phase III trial에서검증된바있으며, 90 mg (over 2hrs) 의 pamidronate를 3-4주마다투여한군에서대조군에비해유의하게낮은 skeletal complication (46% vs 67%) 및 morbidity rate를보였으며첫 skeletal event가나타나는시기가유의하게길었다 (14 vs 7개월, 10.4 vs 6.9 개월 ) (12,13,14). 그러나생존률및 extraskeletal disease progression 등에서는유의한차이가없었음이알려졌다. Pamidronate의이상적인용량과치료기간에대한무작위배정연구는없으나, pamidronate 60 mg을사용하였던 Swedish trial에서통증과고칼슘혈증발생까지의기간, cumulative skeletal event는대조군에비하여연장되었으나 pelvic bone 혹은 long bone fracture를감소시키지못하였고, 방사선치료나수술까지의기간을연장시키지못하여 (15), pamidronate의용량이적은것이이유가아닌가하는비판이제기되었고, 이후 pamidronate 90 mg을매 3-4주마다정주하는것이표준치료법으로자리잡았다 (16). 가장대표적인 3세대 bisphosphonate는 zoledronic acid (zoledronate) 로, heterocyclic nitrogen-containing bisphosphonate이며 pamidronate보다 100배의 potency로 bone resorption을억제한다. 일련의 multicenter phase III trial에의해 2002년미국및유럽에서다발성골수종및전이성골암에 zoledronate를사용하는것이승인되었다. Rosen 등은 1648명의유방암및다발성골수종환자를대상으로 zoledronic acid와 pamidronate의효과를비교하였다. 연구결과 4 mg의 zoledronic acid (IV over 15 mins) 를사용하는것은 90mg의 pamidronate (IV over 2 hrs) 를사용하는것과효과가비슷하였고, zoledronic acid군에서 skeletal morbidity rate가약간낮았다 (relative risk 0.80, 95% CI: ) (17, 18). 또한일본에서시행된 228 명을대상으로한연구에서 zoledronic acid 4mg을매달 15개월간주입한군에서위약군에비하여 skeletal-related events (pathologic fracture, spinal cord compression, bone surgery or RT) 는치료군에서유의하게낮았고 (30% vs 50%), 첫 skeletal-related event까지의기간도길었다 (19). Ibandronate 또한 skeletal event를감소시키고, 방사선요법이나수술을받게되는필요성을줄이는것으로보고되었으나, 척추혹은비척추병변의병적골절을감소시키지는못하였다 (20). Ibandronate를통상용량보다고용량으로사용하여 (4mg IV daily for 4 days) 마약성진통제에내성을지니는골전이통증의조절에대한효과를보고자한 pilot 연구가있었고, 신독성없이연구진행이가능하였고 7일내에진통효과를보여 (21), 이와같은시도가좀더대규모의임상시험에서입증될필요가있겠다. 이와유사한 intensive dosing을사용한연구와경구 ibandronate를사용한연구가진행중이다. 2) Bisphosphonate for prostate cancer 전립선암은대부분 osteoblastic metastasis를일으키므로, bisphosphonate를사용하는 rationale이상대적으로덜자명할것으로생각되나, 전립선암에서도 bisphosphonate를사용하는것이효과적임이밝혀지고있다. 특히 GnRH therapy에의한 sex hormone withdrawal state일때 bisphosphonate를사용함으로써골파괴를줄이고 skeletal complication을유의하게감소시킬수있는것으로보고되고있다 (22, 23, 24). 3) Bisphosphonate for other cancers 골전이는유방암과전립선을제외한다른암에서도 - 특히신장암, 비소세포폐암-흔히발생하며환자들의통증과 morbidity의원인이된다. 그러나, bisphosphonate의유용성에관한연구는유방암, 전립선암, 다발성골수종을제외한다른종양에서는활발하게시행되지못하였다. 유방암과전립선암을제외한다양한고형종양에수반된골전이환자 773명 (49% non-small cell lung cancer) 을대상으로한연 50

42 김지현 : Medical Management of Bone Metastasis 구에서 zoladeronic acid (4 or 8 mg) 을매 3주마다 9개월간투여한 group에서위약대조군에비하여유의하게 SREs (38 vs 44%) 가적게발생하였고첫 event까지의기간이길었다 (230 vs 163일 ). 다른암종에서도장기간의치료 ( 약 21개월 ) 가비교적안전하였고치료효과도유사한정도로지속되었다 (25). 이연구에포함되었던환자들중신장암환자를대상으로한 subset analysis에서도유사한정도의효과 (SRE: 37% vs 74%; P=0.015, skeletal morbidiy rate; 2.68 vs 3.38; P=0.014) 결과를보였다 (26). 4. Toxicity Bisphosphonate는비교적독성과부작용이적은편이나, 아래와같은독성이알려져있다 (27, 28). 1) GI toxicity 경구제제들은 bioavailability가낮고위장관 irritation 흔한부작용이다. 흡수율을높이고 irritation을줄이기위하여경구제제들은공복상태에서약 8 ounce (200cc) 의물과함께복용하고, 적어도복용후 30분간은기립자세를유지하도록권고되고있다. 설사, 오심, dyspepsia, 구토, 복통등의부작용도보고되며, 따라서경구 bisphosphonate 제제들의 compliance는낮은편이다. 2) Acute phase reactions IV nitrogen-containing bisphosphonate 제제로치료를받는환자에서 30% 까지보고되는합병증으로, bone pain, myalgia, fever, nausea, vomiting 등이정맥주사 2일내에주로발생하며, 대개 24-48시간내에사라지는것이특징이다. 3) Renal toxicity IV bisphosphonate 제제로치료를받는환자들은약 6-10% 에서보고되며기존에신기능장애가있는환자나신기능장애가일어날확률이높은환자들에서위험이더높다. 2003년개정된 ASCO guideline 에서는 bisphosphonate 치료의대상이되는환자들에서 creatinine 과 GFR monitoring을할것을권고하고있고, serum creatinine이정상이던환자에서 0.5 mg/dl이상증가하거나절대치가 1.4 mg/dl 이상일경우 bisphosphonate를신기능이호전될때까지중지할것을권유하였다 (16). Ibandronate는위약에비하여신기능장애의증가가없었던것으로보고되었다. Bisphosphonate 제제에의한신기능장애의기전은잘밝혀지지않은상태이나, focal segmental glomerulosclerosis 와 acute tubular necrosis가 pamidronate와 zoledronate에의해발생한것이보고되었다. 4) Osteonecrosis of the jaw (ONJ) 악성종양을가진환자와, IV 치료를받는환자에서주로보고되는 complication으로약 10% 까지보고되고있다. 현재까지 ONJ의정의, 진단법에대한 consensus는없는상태로아물지않는구강내병변이있으면서괴사된뼈가노출되는경우임상적으로진단하게된다. ONJ가발생할위험은발치, pamidronate/zoledronic acid의순차적사용, 장기간사용, 고령등에서증가하는것으로알려져있다. 구강위생을청결하게유지하는것이가장이상적인예방방법으로 bisphosphonate 치료를시작하기전에치과적검진을하고, 발치등의치료를미리시행할것이권장된다. 5) Ophthalmic and other complications Nitrogen-containing bisphosphonate와연관된안과적합병증 (anterior uveitis, unilateral episcleritis, scleritis, conjunctivitis) 이주사후첫 2일내에매우드물게보고되고있다. 51

43 제 6 차한국임상암학회학술대회 5. Bisphosphonate 사용에대한 unanswered problems 1) 어떤제제가가장우월한가? Zolderonic acid가 pamidronate보다 hypercalcemia의조절에있어우월함이보고되었고, SRE를좀더감소시킬수있는경향을보였으나, 현시점에서는 pamidronate나 zoledronic acid중어느약제가우수하다고결론내리기힘들고, ASCO guideline에서도두약제모두를추천하고있다. 골전이에의한통증조절을일차적목적으로 Ibandronate 경구및주사제를 zoledronic acid와비교하는임상시험이진행중이다. 2) Bisphosphonate 제제를언제부터시작하는것이좋은가? ASCO guideline 에서는종양으로인한 bone destruction의 evidence가있을때시작할것을권고하고있다. Adjuvant setting에서원격전이의위험을줄일수있는지는 NSABP B-34, AZURE, SWOG 0307등의임상시험에서연구되고있다. 3) Dosing interval Bone metabolism의 marker를측정하여 bisphosphonate 치료를받는환자들의 outcome을예측하려는시도들이있었고이들 marker들을이용하여 bisphosphonate 치료를 individualize하려는 BISMARK 연구가유럽에서진행중이다. 4) Dose In-vitro study 나동물실험에서 bisphosphonate 가직접적인 antitumor effect와 chemotherapy 와같이사용되었을때 synergistic한 anti-proliferative activity를보임과달리, 통상적으로환자를대상으로사용되는용량에서는 anti-tumor effect는입증된바가없다. 이는아마도동물실험에서 anti-tumor effect를보인용량이임상에서사용되는용량보다 40배까지높기때문으로보이는데, 한동물실험에서사람에서사용되는 zoledronate용량 (4 mg) 에 equivalent한 100μg/kg을유방암의골전이를가진쥐에주입하면, 골파괴는억제할수있지만, anti-tumor effect는보이지못함을보인반면, 적은용량을매일 (7μg/kg) 혹은매주 (50μg/kg) 주입한결과 antitumor effect를보였다 (29). 이러한결과들은 bisphosphonate를적은용량으로지속적으로혹은더자주사용한다면 anti-tumor effect를보일수있을가능성을제시한것이다. 5) Duration Bisphosphonate 사용기간에관하여는정립된바가없다. 단, bisphosphonate 유용성을보고한여러임상연구들을분석한 systematic review에서 6개월이상지속사용한연구에서만골절의위험 (HR 0.69, 95% CI: , P < ), 방사선요법, 고칼슘혈증을감소시킴을보고하였고 (30), orthopedic surgery의위험을감소시킨연구들은 1년이상지속된것이었다 (HR 0.59, 95% CI: , P=0.009). ASCO guideline에서는 bisphosphonate를환자의 performance status의 substantial decline 이있을때까지지속할것을권유하였다. 미국에서는 1년간 bisphosphonate 제제를사용한후계속 3-4주마다주입하는것과매 3개월마다주입하는군, 또는중단하는군으로무작위배정하여비교하는 Optimize 2임상시험이진행중이다. 6) 골전이가진행되었을때에도계속해야하는가? 현재까지는골전이가진행되더라도암에대한치료방법 ( 항암요법, 방사선요법등 ) 을변경하고, bisphosphonate 제제는환자의 performance가저하되거나 bisphosphonate의독성으로인하여지속할수 52

44 김지현 : Medical Management of Bone Metastasis 없을때가지계속하여사용하는것이일반적이나, 향후 bisphosphonate 제제를바꾸거나다른기전의신약을사용하는시도가있을것으로예상되며, 이역시임상시험을통해입증되어야할부분이다. 6. Use in maintaining bone health ER status 와관련없이폐경전조기유방암환자들은항암제로인한 premature menopause의위험이높고, 이는 ovarian suppression이나수술전난소제거술을시행한환자들과유사한골밀도의감소를경험하게된다. Tamoxifen 은페경후여성과는달리이에대한보호효과가없이폐경전여성에서는골밀도의감소를초래한다. Aromatase inhibitor를복용하는폐경후여성의경우에도마찬가지로치료에의한골밀도감소의위험에노출된다. Bisphosphonate를예방적으로사용하여위의경우에서골밀도감소를방지하고자하는연구들이활발하게진행되고있으며, bisphosphonate의사용이골밀도감소방지에도움이된다는결과가속속발표되고있다 (31). 자세한사항은본 review의범위를벗어나므로생략하고자한다. Bone-targeted therapy in development Bisphosphonate 제제가약 25-50% 의환자에서효과적을 SRE를감소시킴에도불구하고, 아직도 50-75% 의환자에서는 SRE가발생하고있어, 이를감소시키기위한새로운기전의약제들이개발중이다. 1. RANKL antibody RNAKL에대한 monoclonal antibody인 denosumab (AMG162) 이개발되어유방암의골전이환자를대상으로 2상임상연구의결과가진행되었으며, bone turnover marker인 urine N-telopeptide를 bisphosphonate와유사한정도로감소시킴이보고되었다 (32). 현재유방암, 호르몬불응성전립선암, 다발성골수종의골전이에서 zoledronic acid와의비교 3상임상시험이진행중이며, aromatase inhibitor에의한골다공증에서의효과를보기위한 3상임상시험도진행중이다. 2. PTHrP antibody MDA-MB-231 유방암세포주에 neutralizing PTHrP antibody를추가할경우 osteolysis가감소하며 tumor burden 자체도감소한다. 최근 PTHrP에대한 humanized monoclonal antibody를이용한 Phase I study 가시작되었다. 3. Src Tyrosine kinase pathway inhibitors Src는 oncogenic retrovirus인 Rous sarcoma virus의 transforming element로 nonreceptor tyrosine kinase를포함한다. Osteoclast 내에는 Src-dependent signal transduction pathway가있으며 osteoclast의모양변화, RANK-L을통한활성화등과관계가있다. Dasatinib은 Src family kinase를포함한 multiple TKI로, 골전이를가진유방암환자를대상으로 2상임상시험이진행중에있다. 53

45 제 6 차한국임상암학회학술대회 4. ETAR antagonist Osteoblastic metastasis의발생기전에서중요한역할을담당하는 endothelian axis를 target하는 ETAR (endothelin A receptor) antagonist인 atrasentan이개발되어호르몬불응성전립선암에서 2상임상시험을마쳤으며, 대조군에비하여병의진행을늦추고 PSA 감소를가져옴이보고되어기대를모았다. 이어서진행된 3상연구에서 atrasentan은 disease progression을늦추지는못하였으나, bone alkaline phosphatase와 PSA progression까지의기간을연장시킨것으로보고되었다 (33). 5. Others Integrin (αvβ3), cathepsin K, Sclerorstin (SOST), bone morphogenetic proteins, metalloproteinases, bone sialoprotein 등도 therapeutic target으로연구되고있다. 결 론 골전이는전이암환자에게통증, 기능의장애, 삶의질저하를일으키는매우흔히발생하는문제이며, 그진단과치료, 반응의평가에있어아직도최적의방법이정립되지않은부분이많다. 적절한치료를통하여통증완화, 기능의유지와복구, 궁극적으로는생명연장과함께삶의질을향상시키는것이가장큰치료목적이된다. 이를달성하기위하여는새로이규명되고있는골전이의기전으로부터응용된새로운표적치료법의발달과더불어기존의수술, 방사선요법, 항암화학요법, 호르몬요법, bisphosphonate 제제등을적절하게이용하는것이매우중요하며, 내과적치료를담당하는의료진은환자에게적절한전신요법과보조요법을제공함과더불어모든치료법이환자에게제공될수있도록다학제팀을구성하고팀접근이원활하게이루어지도록해야할것이다. 참고문헌 1. Plunkett T, Rubens R: The biology and management of bone metastases. Crit Rev Oncol Hematol 31:89-96, Galasko C. Skeletal metastases. Clin Orthop 210:18-30, Kenan S and Mechanick JI: Skeletal Complication, In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast Jr RC, Gansler TS, Holland JF, Frei E (Ed): Cancer Medicine. 6th ed, Hamilton: BC Decker Inc. 2003, pp Hamaoka T, Madewell JE, Podoloff DA, Hortobagyi GN, Ueno NT: Bone imaging in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 22; , Green MC and Hortobagyi GN: Chemotherapy, In: Jasmin C, Coleman RE, Coia LR, Capanna R, Saillant G (ed): Textbook of bone metastases. John Wiley & Sons, Ltd. 2005, pp Hortobagyi GN, Libshitz HI, Seabold JE: Osseous metastases of breast cancer. Cancer 53: , Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC, Kumaoka S, Segaloff A, Rubens RD: Assessment of response to therapy in advanced breast cancer: a project of the Programme on Clinical Oncology of the International Union Against Cancer, Geneva, Switzerland. Cancer 39: , Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al: 2006 Update of recom- 54

46 김지현 : Medical Management of Bone Metastasis mendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 24: , Roodman GD: Mechanism of bone metastasis. N Engl J Med 350: , Stresing V, Daubine F, Benzaid I, Monkkonen H, Clezardin P: Bisphosphonates in cancer therapy. Cancer Lett 257:16-35, Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, McCloskey E, Hanson J, Ashley S: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11:59-65, Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, et al: Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 335: , Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, Porter L, Blayney D, Sinoff C, et al: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. J Clin Oncol 16: , Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R, Gl?ck S, Stewart JF, et al: Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 17: , Hultborn R, Gundersen S, Ryden S, Holmberg E, Carstensen J, Wallgren UB, et al: Efficacy of pamidronate in breast cancer with bone metastases: a randomized, double-blind placebo-controlled multicenter study. Anticancer Res 19: , Hillner, BE, Ingle, JN, Chlebowski, RT, et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: , Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al: Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 7: , Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98: , Kohno N, Aogi K, Minami H, Nakamura S, Asaga T, Iino Y, et al: Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 23: , Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, Lazarev A, Pecherstorfer M, Bell R, et al: Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90: , Mancini I, Dumon JC, Body JJ: Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: a pilot study. J Clin Oncol 22: , Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 94: , Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 96: , Saad F, Higano CS, Sartor O, Colombel M, Murray R, Mason MD, et al: The role of bisphosphonates in the treatment of prostate cancer: recommendations from an expert panel. Clin Genitourin Cancer 4: , Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, et al: Zoledronic acid versus 55

47 제 6 차한국임상암학회학술대회 placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial--the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 21: , Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skletel-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 98; , Layman R, Olson K, Poznak CV. Bisphosphonates for breast cancer: questions answered, questions remaining. Hematol Oncol Clin N Am 21; , Clines GA, Guise TA. Molecular mechanisms and treatment of bone metastasis. Expert Rev Mol Med 10;e71-16, Daubine F, le Gall C, Gasser J, Green G, Clezardin P. Antitumor effects of clinical dosing regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone metastasis. J Natl Cancer Inst 99; , Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE, Johnston SRD: Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ 327:469, Hadji P, Bundred N: Reducing risk of cancer treatment-associated bone loss in patients with breast cancer. Semin Oncol 34(suppl 4): S4-S10, Lipton A, Steger GG, Figueroa J, Alvarado C, Solal-Celigny P, Body JJ, et al: Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 25: , Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA, Dearnaley DP, Schulman CC, North SA, et al: A phase 3 randomized controlled trial of the efficacy and safety of atrasentan in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Cancer 110: ,

48 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium I Recent Radiotherapeutic Option for the Management of Bone Metastasis 가톨릭의대강남성모병원방사선종양학과 김연실 배 경 전체암환자중약 60% 의환자가암진행및치료과정중에타장기로전이가발생하는것으로알려져있다. 방사선종양학과의치료환자중많게는약 50~40% 의환자가증상조절을위한고식적치료환자이다이중에서도통증조절을위한골전이환자가고식적방사선치료환자의대다수를차지하고있으며최신전신적인항암제의개발로전이암환자들의생존기간이증가하면서치료기간중골전이가진행되거나혹은새로운골전이가생겨골전이환자의유병율은골전이발병률의 2배에이르고있다. 이로인한의료비지출도증가추세이며방사선종양학과의 work laod에도상당한부분을차지한다. 이에 30~40 Gy/ 10회 ~20회에걸쳐분할조사하는표준요법이외에소분할조사방법 (8 Gy/ 1회, 20 Gy/ 4회, 24 Gy/ 6회등 ) 을사용하여비용-효과를높이고방사선치료횟수를줄여환자편리를증가시키려는목적에서 1990년대이후북미, 유럽에서소분할치료의유용성을본많은 randomized study들이시행되었다. 골전이암환자의치료목적은통증의경감, 진통제요구량의감소뿐아니라골전이로인해저하된신체기능을회복하고척수신경압박예방및골전이진행으로인한병적골절의예방에있다. 골전이암의방사선치료는장기생존이예상되지않는전신상태가나쁜환자들에게는비용, 경비및효과측면을고려해서짧은치료기간내에통증조절이가능한소분할치료를고려해보아야한다. 그러나비교적장기간생존이예상되고좋은전신상태를가진환자들에게는생존기간동안효과적으로통증의재발을막고척수신경압박및병적골절과같은상황을예방하기위해서는골전이부위의국소제어를향상시켜야하며이를위해서는선형가속기를이용한 FSRT ( 정위적분할방사선치료 ), image guided IMRT ( 영상유도세기변조방사선치료 ), cyberknife radiosurgery ( 사이버나이프방사선수술 ), Tomotherapy ( 토모테라피 ) 등적극적인방사선치료의방법의모색도필요하다고하겠다. 골전이암의방사선치료성적및 Fractionation scheme 방사선치료는골전이암의통증조절에가장중요하고효과적인치료방법이며이제까지많은 randomized 혹은 retrospective 연구결과들에의하면방사선치료후에약 80~90% 의환자에서부분반응이 57

49 제 6 차한국임상암학회학술대회 상의통증감소효과가있고약 50% 의환자에서완전한통증해소의효과가있는것으로보고되고있다. 그러나최적의방사선치료요법에대해서는아직까지명확한해답은없다. 1990년대부터 2000년대초에걸쳐 USA meta-analysis, Canada 와 Western European의 randomized trial 및 UK practice pattern national survey에의하면 single fraction (6~8 Gy/ 1 fx) vs hypofraction (20~25 Gy/ 4~5 fx) vs conventional fraction (30~40 Gy/ 10~15 fx) 에의한통증감소효과에있어서는차이가없었다. 그러나 long protracted regimen이좀더지속적인통증감소효과가있었고여러연구에서차이를보인것은오로지통증의재발로인한 retreatment rate의차이였다 ( 약 15% 차이를보임 ). 이러한 meta-analysis와 randomized study의결과와짧은치료기간에따르는환자편리성, cost-effectiveness에도불구하고대부분 ( 약 80~90%) 의방사선종양학과의사들과환자들은 long protracted course의방사선치료를선택하며 clinical practice pattern을변화시키지못하고있다. 이유는방사선치료의강도가세짐에따른병적골절의위험도와치료에따르는부작용의위험에대한우려들때문인데여러연구들의결과는소분할치료에의한부작용의증가보다는사회, 국가적인 clinical practice의유형으로생각된다. 결론적으로골전이환자의방사선치료는통증감소정도뿐아니라통증감소의지속기간, 골전이부위, 병적골절, 척수압막의위험도에따라적절한방사선치료의 dose-schedule이결정되어야하겠다. New radiotherapeutic technique in bone metastasis Limited oligometastasis 환자에서 Seretactic Body Radiotherapy (SBRT) 결과골전이암환자들의치료의근간은전신적인항암치료이다. 최근전신항암제의개발로전이암환자의평균생존기간이늘어나면서항암제저항성을보이거나항암제치료후에도잔존진행하는제한적인전이가있는환자에서 local control이중요한 issue가되고있다. 특히척추골전이의경우수술로야기될수있는인한기능장애의위험때문에쉽게수술적인접근이어렵고일반적인방사선치료는정상척수신경의선량제한으로충분한방사선량을조사할수없는한계가있다. 또한일반방사선치료로인한골수기능저하위험은계속적인항암제치료의제한요소가될수있다. 이러한상황에서 minimally invasive한 SBRT는척수압박위험이있는척추골전이환자에서좋은대체치료가될수있다. a Georgetown University Cyberknife Spine RS results patients all had prior radiation (20~59.4 Gy) - Cyberknife RS prescription : average 20 Gy/ 1~5 fx to the 72.3% isodose contour - Overall pain response by VAS scoring : 95% Complete relief of pain : 77 % - Complication : No case of radiation myelitis or neurologic deterioration b University of Pittsburgh Spine Cyberknife Experience - total 500 cases from single institution (largest spine radiosurgery experiences) ~ 25 Gy/ 1 fraction - Exellent radiographic local control in 88 % of patients - Long term pain improvement in 86 % of patients (median F-U 21 M) - No clinically or radiologically identicable spinal cord damage c Intesity Modulated Spine Radiosurgery -Heny Ford Hospital 58

50 김연실 : Recent Radiotherapeutic Option for the Management of Bone Metastasis - Total 196 patients with 270 lesions Novalis IMSR - 10 Gy ~ 18 Gy / 1 fraction - Pain response in 81.1% of patients with complete relieve of pain 46% - Rapid onset of pain within 24 hours ~ 2 weeks - Median duration of pain relief 13.6 M - Overall pain control in 1 year 84% - Only 1 patient of spinal cord injury d Image guided helical tomotherapy for spine tumor -Hoag-Kong Memorial Hospital Presbyterian - 8 patients (5 retreatment) treated with 15 Gy/ 1 fx or 25 Gy/ 5 fx - Even short term F-U, Radiographic control in all patients - Helical tomotherapy can be an alternative therapy for upfront or retreatment of spinal tumor - CT image guidance allow for set-up and delivary accuracy that required for stereotactic treatment Distribution of New Patients According to Tumor Site ( 방사선종양학과전국통계 ) Head & Neck 2,173 2,265 2,571 Thoracic 7,760 8,138 8,990 Gastrointestinal 4,899 5,002 5,852 Genitourinary Gynecologic 2,854 2,726 2,792 Lymphoma Metastasis Lymph node Brain 1,484 1,611 1,471 Bone 2,319 2,597 2,432 Others Subtotal 4,636 4,906 4,608 Leukemia Myeloma & plasmacytoma Malignant Melanoma Soft tissue sarcoma Primary bone & cartilage Primary brain & spinal cord 948 1,132 1,069 Total 26,218 26,920 28,789 59

51 제 6 차한국임상암학회학술대회 Several Randomized Trials Evaluating Various Dose-Fractionation Schemes Study No of Pt Dose (Gy) Response Pain Relief Significance Tong RTOG ,016 20/5 fx* 53% NS 40.5/15 fx* 61% NS 15/5 fx 49% 20/5 fx 56% 25/5 fx 49% 30/10 fx 57% Blitzer (reanalysis /5 fx* 37% P=.0003 of RTOG 74-02) 40.5/15 fx* 55% P= /5 fx 36% 20/5 fx 40% 25/5 fx 28% 30/10 fx 46% Niewald /5 fx 68% NS 30/15 fx 83% Rasmusson /3 fx 75% NS 30/10 fx 80% Price 288 8/1 fx 45% NS 30/10 fx 28% Madsen 57 20/2 fx 48% NS 24/6 fx 48% Okawa 80 30/15 fx 76% NS 22.5/5 fx 75% 20/10 fx bid 78% Hoskin % 4 44% Cole 29 8/1 fx 90% 24/6 fx 86% *: single metastasis, : multiple metastasis. 60

52 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium I 장관골전이성종양의수술적치료 Surgical Treatment of Metastatic Tumors in Long Bones 서울대학교의과대학정형외과학교실 김한수 서 론 골격계는악성종양의전이부위중가장흔한곳중하나이다. 전이성골종양의원발종양으로는유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 갑상선암, 간암등이주를이룬다. 환자각각의전반적인예후와예상수명에근거하여통증의조절과기능의회복및보존에초점을맞추어항암화학요법, 방사선치료, 수술적치료등을시행한다. 전이성골종양으로인한병적골절혹은임박골절은특히수술치료가필요하다. 전이성종양으로인하여주요장관골이나골반뼈에골절이발생했을때, 수술을안하면여생이많이남았음에도불구하고앞으로계속 bed ridden인채로있을수밖에없거나기능적으로매우퇴보된상태로사망할때까지지내야하는경우에는당연히수술을치료수단으로선택한다. 이것은과거에오랫동안간주되어왔던전이성골종양환자에서수술치료의적응증이다. 그러나전이성골종양에서수술이필요하거나환자에게도움이되는경우는병적골절 (pathologic fracture) 이생기지않은상황에서도많이있을수있다. 장관골전이에서수술은골절이일어나기훨씬전단계에서종양의종류및전반적인예후, 전이의정도, 예상여명, 환자의전신상태등여러요소를고려하여보다적극적으로치료의한수단으로생각되는것이바람직하다. 여기서는수술의적응증, 각각의뼈에적용하는수술방법등에대하여기술하고자한다. 병적골절 전이성골종양은파골성 (osteolytic), 조골성 (osteoblastic) 혹은혼합성 (mixed) 의형태로발생할수있다. 조골성혹은혼합성형태의골전이에있어서도병적골절은발생할수있으나파골성골전이에서병적골절을일어날확률이높다. 병적골절치료의목표는통증을완화하고골절을고정함으로써기능을회복하며, 국소병변의치료에있다. 전이성골종양의병적골절은드물게비수술적방법으로골유합을기대할수도있지만, 골유합까지의시간이일반골절에비해길고암환자의여명을고려할때수술적처치가타당하다. 수술적치료 61

53 제 6 차한국임상암학회학술대회 의일반적인적응증은전반적인건강상태가수술을견딜만하고수술을시행하는것이환자의이동및간호가용이하다고판단되는경우에, 체중부하를받는골에서는여생이 2개월이상인경우, 체중부하를받지않는골에서는여생이 3개월이상이경우이다. 1 그러나예상여명을예측은실제로매우부정확하기때문에환자의전신상태와전이정도, 그리고골절직전의활동정도를주로고려하여판단하게된다. 병적골절의수술적치료에앞서정확한진단이반드시이루어져야한다. 암의병력이있는환자의뼈스캔에서단일병소만발견되었다면전이암의가능성이많긴하겠지만뼈에발생한원발암의가능성도확진되기까지는배제하지말아야한다. 병적골절의치료는골유합을치료의목표로하는일반적인골절과는다르다. 무엇보다견고한고정을얻어조기에통증없이거동이가능하도록하는것이중요하다. 따라서일반골절에서는사용이되지않는골시멘트를이용한골보강이나인공관절치환술등이시행되는경우가많다. 골절부의종양의존재는골절의유합을방해한다. 일부환자에서는수술후종양의유합을기대할수있는데 Gainor 등 2의보고에의하면약 35% 에서골절의유합을보였는데이는원발암의종류, 견고한내고정술및골시멘트의사용여부, 방사선치료, 항암약물치료등에영향을받는다고하였다. 다발성골수종, 유방암등에서는골유합의빈도가비교적높은반면악성흑생종, 폐암, 대장암등은골유합이잘되지않는다고하였다. 견고한내고정술후골시멘트보강을한경우는골유합의빈도가높았고, 방사선치료와항암약물치료를시행하는경우는골유합의빈도가낮았다고보고하였다. 2,3 종양제거방법 (En-bloc resection vs Curettage) 방사선치료와수술치료모두 local control 목적으로이용할수있는방법이다. 장관골의전이성종양에서시행되는방사선치료는종양학적관점에서종양의완전제거를통한국소병소의 curative control 이아니라통증완화를주목적으로하는보조적인경우가대부분이다. curative local control을위해서는병소의 En-bloc resection이가장바람직하며, 소파술 (curettage) 을했을때보다국소재발의가능성을현저하게낮출수있다. 하지만, 실제로 curative local control이환자의생존을연장하는데에도도움이되는가에대해서는회의적이다. 다만, 환자가수술이후에도비교적장기간의생존이기대되는경우라면, 수술한부위의국소재발위험을최소화하고그뼈전체에대해서같은종양으로인하여또수술을하게되는경우를생기지않게할수있다는데에의미가있다. 따라서다른장기에전이가없는 solitary bone metastasis에의한임박골절이있는경우, 먼저병소를 en-bloc resection 하여제거한다음방사선치료를시도하여국소재발의가능성을최소화하는것이유리할수도있다. 비교적예후가좋은신장암, 갑상선암, 유방암등에서다른장기의전이없이 single bone 전이가발견되면소파술보다는광범위절제술을시행하는것이생존기간연장에도도움이될수있다는보고들이발표되고있다. 4,5 골절부의종양을제거한다음에는시멘트로결손부위를채우는것이견고한고정을얻는데에도움이되지만, 그러나, 환자의여생이길지않아내고정술만으로도충분하거나내고정만으로도골유합을기대할수있으리라판단되거나방사선에민감한원발종양인경우에는종양을절제하지않고내고정만시행할수도있다. 방사선치료가잘듣지않는종양이거나다른특별한이유가없다면수술후 62

54 김한수 : 장관골전이성종양의수술적치료 Table 1. Mirels scoring system to predict pathologic fracture 점수 항목 통증 없거나경미함 중등도 활동시또는체중부하시항상통증 위치 상지 하지 대퇴골 trochanter 주위 병변의성질 blastic mixed lytic 크기 1/3 이하 1/3 to 2/3 2/3 이상 (Clin orthop 1989;249: ) 방사선치료를시행하는것이보통이다. 방사선치료의범위는골절부위와종양이있던자리뿐만아니라내고정물이들어있는부분을모두포함하는것이바람직하다. 임박골절 전이성골종양환자에서병변의골절위험성을평가하고예방적수술이필요한지를예상하는것은힘든일이지만매우중요한일이다. 왜냐하면수술은환자의전체적인치료계획이나환자의삶의질에상당한직접적인영향을주기때문이다. 종양으로인한골결손이심하여골절이일어나기쉬운상태를임박골절이라한다. 임박골절을정의하는특정한기준은없으며후향적연구를통해서만들어진기준, 즉, 1) 방사선치료후에도통증이지속되던지, 2) 방사선사진에서병변이 2.5 cm보다크거나 3) 피질골의 50% 이상을침범한경우에는예방적내고정술 (prophylactic internal fixation) 이필요하다고하였으나실제로는맞지않는경우가많아신뢰할만하지못하다. 골절의가능성을예측하는방법으로그나마임상적으로현재많이사용되는방법은 Mirels 6 이고안한 scoring system이다. 이방법은통증정도, 병변의위치, 골전의의양상, 병변의크기의네가지기준에각각 1점에서 3점까지주어최소 4점에서최대 12점까지주고, 8점이상인경우에는골절의가능성이매우높기때문에예방적수술이필요하다고제안하였다. 이방법은골절위험을예측하는수단으로비교적신뢰할만한유일한방법이다. 임박골절을가진환자에서수술치료의목적은우선통증을완화시키고손상된부분의역학적안정성 (mechanical stability) 을회복하여기능적으로보다독립적인생활을가능케하는것으로주로환자의삶의질과관련된다. 수술여부를결정하기위해서고려하여야할요소로는환자의여생기간 (life expectancy), 동반질환의여부, 암의진행상태, 원발암의종류및조직학적타입, 통증의정도, 암치료후예상되는결과등이다. 하지의장관골 전이성종양이호발하는장관골은대퇴골과상완골이며주관절이나슬관절보다원위에있는장관골로전이되는경우는흔치않다. 손이나발의장관골로의전이는매우드물며, 전이되는암으로는폐암이그나마가장흔하고, 유방암이나대장암에서도발생할수있다. 장관골에발생한병적골절중약60% 가대퇴골에발생하고이중약 80% 는근위부에발생하는것에 63

55 제 6 차한국임상암학회학술대회 서도알수있듯이대퇴골, 특히대퇴골근위부는전이성골종양에서가장흔히수술적치료가필요한부위이다. 일상생활에서고관절부나근위대퇴부에가해지는힘은체중의약 3배에해당하기때문에이부위에생긴전이성골종양은다른부위에비해골절의위험도가높다. 문제가되는뼈는방사선촬영시항상전장 ( 全長 ) 을촬영하도록하여한번의수술로약해진부분을모두커버하는수술방법을택해야한다. 대퇴골경부를포함한근위부병변은병소의절제후인공관절치환술이가장적절하다. 인공관절수술에서삽입하는치환물은뼈와시멘트로고정함으로써 immediate stabilization을얻을수있고술후수일내에체중부하를할수있다. 일반적으로시멘트를사용하지않고하는인관관절수술에서처럼삽입물주위에서뼈가자라들어와삽입물과완전결합될때까지기다려야할필요가없다. 삽입물은최대한긴것을대퇴골로삽입함으로써혹시나중에대퇴골중간부위에전이가생기더라도골절예방을위한수술을다시할필요가없도록한다. 대퇴골경부에는전이가없고전자부 (trochanter) 주위, 또는전자부보다원위부나골간부에병변이있으면, 병변을긁어낸다음골수강내금속정 (Intrmedullary nail) 을이용하여내고정한다. 금속판과나사못보다는금속정을골수강내로삽입하는방법이체중부하에유리하고나중에재발하더라도다시골절되거나실패할가능성이적다. 모든경우에병소는긁어내고시멘트로채운다. 슬관절주위의병변은금속정을작용하기어려우며금속판과나사못을쓸수밖에없다. 골결손이광범위하면슬관절부위의종양대치물을이용한인공관절치환술을할수도있다. 경골에발생하는전이는흔하지않은데, 골간부라면금속정, 골간단근처는금속판, 관절을침범한경우엔인공관절을이용한수술방법이일반적이다. 금속정과금속판을동시에시용하여안정화 (stabilization) 을보강할수도있다. 비골 (fibula) 전이는드문편이며발목관절에아주가깝지만않으면거의전장을다제거하여도하지기능에지장이없으므로수술이필요하다면소파술보다는비골절제술을한다. 상지의장관골 상완골은각종암전이의호발부위이다. 근위부에서상완골두의상당한결손이있을때는근위상완골을절제하고종양대치물을삽입하거나동종골과인종관절을복합사용할수있으며, 관절면을포함하여상완골두의결손이심하지않으면결손부위는종양을제거한후시멘트로채우고상완골근위부골절에서사용하는금속정을삽입하여고정한다. 상완골은체중부하를하지않고하지의뼈만큼강한스트레스를견딜필요가없으므로중간부위의병변이나병적골절은금속판으로고정할수도있다. 골반뼈 (pelvic bone) 의전이성종양 골반뼈에서전이성종양에의한병적골절은방사선치료후에도지속되는극심한통증, 비구주위의골절또는임박골절로체중부하가불가능한경우에수술치료가필요하다. 골결손이심하거나신장암, 간암, 갑상선암과같이혈관이많은전이성종양에서특히골반골수술은많은출혈이동반되므로술전색전술 (preoperative embolization) 을하여수술시출혈을줄이도록하는것이매우중요하며경험 64

56 김한수 : 장관골전이성종양의수술적치료 이많은의사에의해집도되어야한다. 체중부하에영향을주지않는부위에발생하는전이성종양이나그로인한병적골절은처음부터수술치료가필요하지는않다. 장골익 (iliac wing), symphysis pubis, 치골분지 (pubic ramus), 좌골분지 (ischial ramus) 나천장관절 (sacroiliac joint) 등이여기에해당된다. 방사선치료후에도통증이지속하거나골결손이심한경우에는아예수술로써종양을포함하여그부분의뼈를모두제거하면되는데, 이부위들은제거를해도기능적으로지장이거의없기때문에별다른재건수술은필요없다. 한편이부위에서는전이성암과관계없이노인에서골다공증에의한병적골절인부전골절 (insufficeincy fracture) 이잘발생하는부위이기도하기때문에감별진단을할필요가있다. 후자의경우에는골절후대개 10일내지 2주정도가경과하면동통이감소하기시작하여수개월이내에골유합이되고통증이사라진다. 천추골 (sacrum) 은척추의일부이면서골반을이루는구조물이기도하며전이암의호발부위중하나이다. 방사선치료를먼저시행할수있지만, 3번천추체이하부위는제거를해도마찬가지로기능의감소가없으므로제거수술을고려할수있다. 전이성암에의한비구주변 (periacetabular) 의골절은보행에심각한장애를초래하기때문에수술치료가필요하다. 비구 (acetabulum) 주위, 즉, 고관절주위의골절은골결손부위의위치와정도에따라다양한수술방법을이용할수있다. 골절이없고, 결손이심하지않으며관절면이유지되어있으면종양을긁어내고시멘트와다수의굵은금속핀으로보강하는방법으로수술할수있다. 골절이있거나, 골결손이심한경우에는결손부위를보강할수있는다양한장치 (mesh, acetabular reinforcement cage 등 ) 를이용하여인공관절을만들어주는수술을하여술후조기에관절운동과함께체중부하를가능하게할수있다. 수술후종양의방사선감수성정도, 잔여종양의정도등을고려하여방사선치료를한다. 견갑골 (Scapula) 의전이성종양 견갑골도골반뼈와마찬가지로관절부분을제외하고 scapular body는거의다절제하여도기능적으로많은지장이없으므로적극적인수술을시도하는것이국소재발억제를위해서는바람직하다. 단지견관절의운동범위가매우감소하는것은받아들여야한다. 견갑골은얇은뼈이기때문에긁어내고시멘트로채울공간이많지않다. 따라서수술을하게되면대개절제술을하게된다. 다만견관절부위는시멘트로채울수도있다. 요약및결론 전이성골종양환자에서수술의목적은기능의회복과통증의완화이고이를만족하기위해서는수술적치료와함께항암화학요법이나방사선치료의병합요법이필요하다. 전이성골종양환자의수술적치료에는항상수술에대한위험성이따른다. 그러나삶의질측면에서수술로얻을수있는전반적인이득이수술의위험성보다대부분의환자에서가치가있다. 이는삶의질측면에서뿐만아니라생존기간의연장이라는측면에서도움이되는경우가있기때문에뼈전이를자주하는암에서는뼈스캔 (99mTc) 을정기적으로하여조기에전이를발견할수있도록하는것이바람직하다. 치료는정 65

57 제 6 차한국임상암학회학술대회 해진방법이따로있을수없으며각각의환자에맞게적절한방법을선택해야할것이다. 그렇기때문에전이성골종양을치료하는의사는여러가지치료방법과이에대한적응증을숙지하고있어야하고환자의삶의질향상을위해적절한치료방법을적용할수있어야한다. 참고문헌 1. Sim FH. Instructional course lectures: metastatic bone disease. In: Instructional course lectures, vol. 49. Anaheim, CA: American Academy of Orthopaedic Surgeons, Gainor BJ, Buchert P. Fracture healing in metastatic bone disease. Clin Orthop 1983; 178: Pelker RR, Friedlaender GE, Panjabi MM, Markham T, Hausman M, Doganis AC. Chemotherapy-induced alterations in the biomechanics of rat bone. J Orthop Res 1985; 3: Lin PP, Mirza AN, Lewis VO, Cannon CP, Tu SM, Tannir NM, Yasko AW. Patient survival after surgery for osseous metastases from renal cell carcinoma. J Bone Joint Surg Am Aug;89(8): Yasko AW, Rutledge J, Lewis VO, Lin PP. Disease- and recurrence-free survival after surgical resection of solitary bone metastases of the pelvis. Clin Orthop Relat Res Jun;459: Mirels H. Metastatic disease in long bones: a proposed scoring system for diagnosing impending pathologic fractures. Clin Orthop 1989; 249:

58 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium I 척추전이종양의수술적치료 국립암센터뇌척수종양클리닉 신상훈 서 론 악성종양의발병률이증가하고악성종양환자의기대여명이늘어남에따라악성종양의척추전이는더욱늘어날것으로여겨진다. 전신악성종양환자의대부분은뼈에이차적인종양이발생하는데척추가가장호발하는부위다. 전이성척추종양은척추에발생하는가장흔한종양으로악성종양환자의 30~70% 에서척추전이가발생하며 5~10% 에서증상이동반된다. 1,2 척추정맥계에는일반적인정맥과는달리정맥내판막 (valve) 이없어바로전신정맥계로연결되어발살바수기 (valsalva maneuver) 등때늑간정맥 (intercostal vein) 또는요정맥 (lumbar vein) 과쉽게통할수있고척추추체는노인에서도혈류가풍부한적색골수 (red marrow) 상태를유지하기때문에이러한경로를통해쉽게전이가될수있다. 3 증상이있는전이성척추종양환자의치료를위해선택할수있는방사선치료, 수술적치료, 항암치료, 항암치료등의상대적장점에대한논란은계속되고있으나최근적극적인척추감압술 (decompression), 척추고정법 (fixation) 과척추성형술 (vertebroplasy) 등의최소침습적 (minimally invasive) 방법의발전으로괄목할만한치료성적을얻고있는수술적치료에대한관심이늘고있다. 이러한전이성척추종양의수술적응증, 적합한수술방법, 치료에서의문제점등을논하고자한다. 임상적증상 전이성척추종양환자의 90% 에서나타나는배부통증은다른원인이밝혀지기전까지척추전이로생각하여야한다. 전이부위의극돌기 (spinous process) 후부를촉진하거나타진하면국소적통증을유발하는배부통증은두종류로나눌수있다. 첫째는생물학적 ( 종양에의한, biologic) 통증이며둘째는구조기전적 (mechanical) 통증이다. 1 생물학적통증은주로한밤중이나이른아침에나타나며일상생활을하는낮동안에는완화되는양상을보인다. 사이토카인 (cytokine) 국소분비, 골막자극, 척추뼈내의종양세포의종괴효과 (mass effect) 등에의해일어나는것으로여겨지며저용량스테로이드 (Dexamethasone 12 mg qd) 에잘반응하고치료후재발한생물학적인통증은국소재발종양의전구증상으로나타나곤한다. 67

59 제 6 차한국임상암학회학술대회 구조기전적증상에의한통증은종양에의해유발된척추의구조적불안정성때문에일어나며누웠다일어날때등환자가움직일경우통증이심해지고전이척추부위와연관된곳에나타난다. 경추나요추에전이병소가생긴경우앉거나서있을때같이척추에중력부하가걸리는경우통증이심해지고, 흉추나흉요추이행부위는불안정한후굴 (unstable kyphosis) 이동반되면반듯이누울때통증이심해진다. 전이성척추종양에의한신경학적증상은신경근증상으로시작되어척수압박증상이따라나타난다. 경추와요추의신경근증상은고전적신경피부절분포를따라통증과근력약화가나타나며흉추의신경근증상은분절부위 (segmental level) 에띠분포의통증이나타난다. 신경학적검사시전이성척추병소이하부위의운동감각기능에만초점을맞추어서는안된다. 전이성척추종양환자는다발성전이병소를갖는경우가흔하므로어느병소가환자증상을유발하는지정확히판단하여야하며뇌전이나말초신경병증에의한증상은아닌지정확히구별하여야치료에따른증상호전및악화유무를판단할수있다. 48시간내에급격히진행하는급성마비는주로폐암, 림프종, 신장암에의하며, 유방암에의한신경증상은비교적속도가느리다. 분 류 전이성척추종양은병리학적, 전이부위, 종양의양상에따라분류할수있다. 척추전이를잘일으키는암은유방암, 폐암, 혈액성암, 전립선암등의순이며 10% 에서는원발병소를찾을수없다. 그중림프종, 골수종은방사선감수성이높은종양으로, 육종, 신장암, 폐암, 대장암은방사선감수성이낮은종양으로, 유방암, 전립선암은방사선감수성이중간적인것으로나누어일차적치료로방사선치료를결정할때사용되기도한다. 1,2,4 흉추또는흉요추이행부위에발생하는경우가 60~80% 되며요추, 경추순으로호발부위가나타난다. 해부학적구조면에서는경막외에서발생하는경우가대부분 (95%) 이며경막내척수외에서발생하는경우가 4~5%, 척수내에발생하는경우가 1% 미만에서발생한다. 전이성척추종양의치료를고려할때척추구획내 (Intra-compartmental, 척추체, 척추다리, 후궁, 각종극돌기등의척추후부내에병소가국한된경우 ) 병소인지척추구획외 (Extra-compartmental) 병소인지, 다발성인지로분류하기도한다. 척추체에발생한전이병소는중력부하를견디지못하여척추불안정을유발, 구조기전적통증을유발한다. 종양이척추체내에만국한되어있어경계가확실하고후종인대 (posterior longitudinal ligament) 가방어벽으로작용하여근치적수술이가능하다. 척추강 (spinal canal) 의벽을이루는후궁 (lamina), 척추다리 (pedicle), 각종극돌기 (spinous process) 등에발생한전이병소는척추주위의근육과척추강내로병소가자라들어가증상이나타나며척추불안정을유발하지않아통증이늦게나타나진단이늦어지는경우가흔하다. 척추주변부에병소가퍼져있어근치적수술이어렵다. 68

60 신상훈 : 척추전이종양의수술적치료 검 사 전이성척추종양의이상적인검사는 100% 민감도에발견된병소에특이적이며, 해부학적구조를상세히관찰할수있고원격전이 (distant metastasis) 여부를판단할수있음과동시에기구삽입후에도영상의왜곡없이재발유무를파악할수있어야한다. 단독영상촬영만으로는이런목표를이룰수없기때문에각검사방법의장단점을파악하여야한다. 단순 X-선검사증상이있는전이성척추종양환자의 90% 에서이상소견이관찰된다. 척추체의 50% 이상이파괴되어야단순 X-선촬영에서방사선투과성 (radiolucent) 병소로관찰된다. 6,7 경화성 (sclerotic) 또는모세포성 (blastic) 은전립선암또는유방암전이환자에서흔히볼수있는소견이다. 단순 X-선검사에서흔히나타나는소견은척추다리침식증, 척주주위연부조직음영증가, 척추체허탈, 병적골절등이다. 증상이있는전이성척추종양환자의 76% 에서척추다리침식증을관찰할수있는 winking owl 증상이나타난다. 척수조영술과거에척수압박및신경근압박부위를국소화하기위해많이사용되었으나현재는많은경우자기공명영상 (MRI) 으로대체되었고전산화단층촬영 (CT) 와연계하여시행되기도한다. 7-9 전산화단층촬영 (CT) 뼈의파괴정도를보는데가장유용한검사방법으로수술시적절한접근경로와척추고정방법등을정하기위해사용되고기구고정술후영상왜곡이적어수술후추적관찰시많이이용된다. 원발병소를모르는전이성척추종양환자에서는전산화단층촬영을이용한침생검을시행하기도하지만오진률이 20% 에이른다. 7-9 자기공명영상 (MRI) 척추종양을진단하는데가장좋은방법이다. 축상면, 관상면, 시상면영상및조영증강영상등을통해종양의성상및크기, 범위, 척수압박정도, 주변조직과의연관성등을상세히알수있다. 9,10 골주사 (Bone Scan) 한번의검사로전체뼈조직의이상유무를선별할수있는검사로초기에뼈의병소를관찰할수있으나특이도 (specificity) 가떨어진다. 골주사검사에서나타나는이상소견의 30% 는양성질환에의한것으로보고되고있다. 골주사는골모세포반응 (osteoblastic reaction) 또는뼈침착 (bone deposition을이용하는방법이므로진행이빠르며파괴적인종양또는척추주위부종양이경막외공간으로진행되어증상이유발될때에는병소가발견안될수있다

61 제 6 차한국임상암학회학술대회 치 료 1. 비수술적치료일반적방법 12 비스테로이드성소염진통제로부터마약성진통제로사용한다. 척추불안정성으로인한통증이발생한경우보조기를착용시킨다. 유방암이나전립선암에서는호르몬요법이효과적일수도있다. 부신피질호르몬상대적으로강도가높고염분저류 (salt retaining) 성질이적은 dexamethasone이많이사용된다. 생물학적 ( 종양에의한 ) 통증을조절하기위하여서주로사용하며수술전후혈관성신경부종을줄이거나신경학적기능저하를안정화시키는목적으로투여한다. 투여에는 6시간마다 5 mg을투여하는저용량법과처음 100 mg을한꺼번에정주하고매일 96 mg을 4회로나누어 3일간투여하는고용량법이있다. 13 비스포스포네이트 (Bisphosphonate) 뼈전이로인해나타나는뼈조직의파괴현상은단순히분열팽창하는종양에의한단순한결과가아니라종양세포에서분비하는부신피질호르몬연관단백질 (parathyroid hormone-related protein), 사이토카인 (cytokine), 인터류킨 (interleukin) 등의물질에의해파골세포 (osteoclast) 활성화가유발되어일어난다. 14 뼈의무기질구조물의구성분인파이로포스페이트 (pyrophosphate) 의유사물질인비스포스포네이트는파골세포의활성을억제한다. 유방암에서는뼈전이율과골격계와연관된합병증발생을줄여준다는보고도있다. 15 화학요법화학요법은전이성경막외병변에의한신경증상에는일반적으로효과가없어전신적인질환에대한보조적인치료수단으로간주되어야하나, 신경모세포종 (Neuroblastoma), 유잉씨육종 (Ewing's sarcoma), 배세포종 (germ cell tumor), 림프종 (lymphoma) 등은항암치료를일차치료로고려해볼수도있다. 16 방사선요법추체의붕괴가없이심한동통이나신경증상을나타내는환자에게적합하다. 전립선과림프세망계 (lymphoreticular) 종양은방사선감수성이높아, 대부분의경우방사선치료만으로도좋은결과를얻을수있다. 전이성유방암은대부분방사선치료에잘반응하지만 30% 정도는방사선치료만으로는효과를얻을수없다. 위장관및신장의전이암은대개방사선치료에반응하지않는다. 방사선치료만받은전이성척추종양환자는 79% 가자가보행기능을유지하고부분하지마비환자의 40% 에서자가보행기능을회복한다. 21% 의환자에서방사선치료중증상이나빠지기도한다. 4, 전이성척추종양환자의수술적치료의적응증 1) 비수술적방법으로조절되지않는극심한통증 2) 병적골절이나진행성척추변형등의척추불안정성 3) 방사선, 항암, 호르몬치료에반응하지않고진행하는종양 70

62 신상훈 : 척추전이종양의수술적치료 4) 뼈나뼈조각에의한척수신경압박으로진행하는신경학적기능악화 5) 원발병소를알수없는전이성척추종양 3. 전이성척추종양의치료시고려사항 ( 예후인자 ) 1) 신경장애의진행속도및정도는환자의예후에중대한영향을미치는요소로, 정확한파악이필요하다. 마비의진행속도는중요한인자로, 급성으로발생하여급격히진행한마비는척수허혈에의해나타나며예후가좋지않다. 2) 원발종양의종류를고려하여야한다. 종양의혈관분포정도와경도를파악할수있어수술계획에도움이되며, 수술후보조요법의시행여부를결정할수있다. 신경모세포종 (Neuroblastoma), 유잉씨육종 (Ewing's sarcoma), 배세포종 (germ cell tumor), 림프종 (lymphoma) 등은항암치료를일차치료로고려해볼수도있다. 3) 종양의위치가경막내에있는경우예후가극히불량하다. 척추변형및불안정성이있는경우일차적으로수술적치료를고려하여야한다. 4) 전신마취및수술적치료에서회복할정도의전신상태인환자에서수술적치료를고려할수있으며상태가나쁘면수술적치료는가급적지양하여야한다. 5) 환자의잔여생존기간이 3~6개월이상되어야적극적인수술적치료를고려해볼수있으며가장중요한인자는종양의종류이다. 4. 수술적치료의종류전이성척추종양수술의목표는척수및신경근의충분한감압, 척주 (spinal column) 의안정화, 최대한의종양세포제거 (cytoreduction) 에있다. 1) 기본적인전이성척추종양환자의치료접근방법 척수신경압박이동반되지않은전이성척추종양의경우 1 증상이없고압박골절이없는경우 - 비스포스포네이트병행사용하며추이관찰 2 압박골절유무에상관없이증상이있는경우 - 방사선치료또는척추성형술 척수신경압박이동반된전이성척추종양의경우 1 척추의후방에위치한종양 - 후궁절제술 (laminectomy) 및후방고정술 2 척추의측부에위치한종양 - 횡돌기절제후추체제거술및후방고정술 3 척추의전방에위치한종양 - 추체제거술 (Vertebral body resection) 및전방고정술과거전이성척추종양환자에서방사선치료가수술적치료보다좋은결과를보였다는후향적분석논문들은단순후궁절제술만을받은환자들만을대상으로하였다. 단순후궁절제술은충분한척수및신경근감압을이루기어렵고구조적불안정성을더욱조장하기때문에최근에는경막낭배부 (dorsal surface of dural sac) 에만국한된종양치료시시행된다. 20 척추고정기구의발달로수술후 77%~96% 에서통증이조절되고, 수술전보행이가능했던환자의 95% 에서자가보행기능을유지하며수술전부분하지마비환자의 81% 에서자가보행기능을회복하여통증과보행기능조절면에서방사선치료보다나은결과들이발표되고있다. 42% 환자에서괄약근기능을회복하는것으로보고된다. 10~52% 환자에서수술후증상이나빠지는데심부정맥색전증, 심근경색, 폐렴, 고정기구실패, 수술부위감염증등이그원인이다. 수술후사망률은 13% 까지보고되어있다. 19,

63 제 6 차한국임상암학회학술대회 결 론 전이성척추종양의진단과치료는다제제접근방법이필요하다. 최근발달된척추고정기구로수술에의한치료성적이뚜렷하게향상되어적극적인수술적치료를시도하는사례가늘고있다. 세심한환자평가만이최선의치료방법을선택할수있는첩경이며, 심각한신경학적기능적결손이발생하기전에진단을하는것이환자치료결과를향상시킨다. References 1. Bilsky M, Lis E, Raizer J, Lee H, Boland P: The diagnosis and treatment of metastatic spinal tumors. Oncologist 4: , Barron KD, Hirano A, Akari S, Terry RD: Experiences with metastatic neoplasm involving the spinal cord. Neurology 9:91-106, Batson OV: Role of vetebral veins in metastatic processes. Ann Intern Med 16:38-45, Vitaz T, Bilsky M: Staging, classification, and oncological approaches for metastatic tumors involving the spine. In Kim DH, Vaccaro AR, Fessler RG (eds): Spinal Instrument: Surgical techniques. New York, NY, Thieme, 2005, pp MacDonald DR: Clinical manifestations. In Sundaresan N, Schmidek H, Schiller A (eds): Tumors of the spine: Diagnosis and Clinical Management. Philadelphia, WB Saunders, 1990, pp Stark RJ, Henson RA, Evans SJW: Spinal metastasis: A retrospective survey from a general hospital. Brain 105: , Rodichok LD, Harper GR, Ruckdeschel JC, Price A, Roberson G, Barron KD, et al: Early diagnosis of spinal epidural metastases. Am J Med 70: , Helweg-Larson S, Wagner A, Kjaer L, Johnsen A, Boesen J, Palner T, et al: Comparison of myelography combined with post myelographic spinal CT and MRI in suspected metastatic disease of the spinal canal. J Neurooncol 13: , Jaekla KA: Neuroimaging for central nervous system tumors. Semin Oncol 18: , Sze G, Krol G, Zimmerman RD, Deck MD: Malignant extradural spinal tumors: MR imaging with GD-DTPA. Radiology 167: , Portenoy RK, Galer BS, Salamon O, Freilich M, Finkel JE, Milstein D, et al: Identification of epidural neoplasm: Radiography and bone scintigraphy in the symptomatic and asymptomatic spine. Cancer 64: , Black P: Spinal metastasis: Current status and recommended guidelines for management. Neurosurgery 5: , Delattre JY, Arbit E, Thaller HT, Rosenblum MK, Posner JB: A dose response study of dexamethasone in a model of spinal cord compression caused by epidural tumor. J Neurosurg 70: , Yoneda T, Michigami T, Yi B, Williams PJ, Niewolna M, Hiraga T. Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast carcinoma. Cancer 88: , Thomas RJ, Guise TA, Yin JJ: Breast cancer cells interact with osteoblasts to supports osteoclasts formation Endocrinology 40: , Grubb MR, Currier BL, Pritchard DJ: Primary Ewing's sarcoma of the spine. Spine 19: , Livingston KE, Perrin RG: Neurosurgical managemnet of spinal metastases. J Neurosurg 49: ,

64 신상훈 : 척추전이종양의수술적치료 18. Constans JP, DeDivitilis E, Donzelli R, Spaziante R, Meder JF, Haye C: Spinal metastasis with neurological manifestaitons, review of 600 cases. J Neurosurg 59: , Findlay GEG: Adverse effects of the management of malignant spinal cord compression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47: , Brice J, McKissock W: Surgical treatment of malignant extradural spinal tumors. BMJ 1: , Sundaresan N, Galicich JH, Bains MS, Martini N, Beattie EJ Jr: Vertebral body resection in the treatment of cancer involving the spine. Cancer 53: , Onimus M, Schoraub S, Bertin D, Bosset JF, Guidet M: Surgical treatment of vertebral metastasis. Spine 11: , Kostuik JP, Errico TJ, Gleason TF, Errico CC: Spinal stabilization of vertebral column tunors. Spine 13: , Gybulski GR: Methods of surgical stabilization for metastatic disease of the spine. Neurosurgery 15: ,

65 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium II 새정부의보건의료정책방향 - 다학제적암관리 - 보건복지가족부보건의료정책과 김강립 정책여건과시사점 저출산 고령화의진행 정책여건 세계화, 지식기반경제와양극화심화 저성장기조속의경제활력저하 만성질병중심의질병구조변화 정책적 국민건강확보 의료보장및안정망강화 재정적지속가능성 고용과성장기여 시사점 양질의인적자본사전예방과조기발견, 관리 질병으로인한빈곤방지빈곤탈출지원 재정구조개혁효율성제고생산성혁신 고용확충고부가가치창조 77

66 제 6 차한국임상암학회학술대회 보건의료정책방향 건강한國民, 효율적이고지속가능한의료强國 1. 의료보장체계기본틀유지및강화 - 당연지정제원칙유지 - 재정건전성및유지가능성확보 - 의료급여확대등사각지대해소 2. 필수공공의료에대한국가역할확대 - 시장실패영역보완 - 응급의료, 혈액관리등지원 - 민간의료보험과보완적관계 - 건강공단내부경쟁도입 민간과정부의 - 의약품및식품안전관리 역할이조화로운 효율적 3. 민간역할활성화를위한제도개선 - 서비스경쟁력강화를위한규제완화 의료시스템 4. 보건의료산업신성장동력화 -R&D 지원, 첨단의료복합단지 - 자본조달구조다변화 ( 의료채권도입, 부대사업확대등 ) - 의료질관리등소비자보호강화 - 해외환자유치전략추진 - 의약품 / 의료기기 / 한방산업육성 - 건강서비스시장발굴, 확대 다학제적암관리에대한정책과제 기대효과 : 치료효율성제고로환자, 병원, 사회적편익증진 사회적변화유도기전 : 의료기관평가 암의료기관평가에반영 ( 다학제적협의여부 ) : 향후성과평가를통하여확대여부를결정자율적가이드라인의설정, 보급, 확대 : 임상진료지침 통증관리등의학회중심의EBM 지침마련, 정부지원 의학교육에대한반영 비용보상을통한변화유도및환경조성 : 수가제도개편 지역사회자원연계 : 예방, 치료후속조치 ( 호스피스등 ) 활용 78

67 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium II 종양전문의입장에서의다학제적암환자관리모델 서울대학교의과대학내과학교실 허대석 암환자진료에대한보장성강화를위해많은노력이이루어지고있으나, 진료비용 에대한부담을경감하는방안에초점이맞추어져있으나, 의료의질 을어떻게보장할것인지에대한논의는없다. 의료기관마다진료수준이실질적인차이가있기때문에, 암환자가어떤의료기관을방문하여처음으로진료를받느냐에따라, 환자의운명이결정되기도한다. 이같은이유로, 암환자들은질병자체뿐만아니라, 의료제도로인하여도많은고통을받고있다. 선진국에서는환자가어떤의료기관을방문하더라도적절한진료를받을수있게, clinical practice guidance ( 진료권고안 ) 를제정하고, 일선진료기관이이를잘준수하도록권장하고있다. 선진국의암환자진료권고안의골격은다음두가지로요약된다. * 암은 환자중심통합치료팀 (multi-disciplinary teams) 에의한진료가추천된다. * 환자중심통합치료팀 은관련분야의전문가로구성되며, 환자의입장에서최선의진료방침이어떤것이지함께논의하고연구하면서, 치료성적을향상시켜나갈것을목표로한다. 현행암환자진료제도의문제점 1. 진료의질 : 불확실성 전자제품 을구입하는일과 암진료 를결정하는과정을비교해보면, 큰차이점이있다. 전자제품의경우, 사양이결정되면전국의어느대리점을통해구매하더라도원하는제품을가지게된다. 암진료의경우, 어떤병원의어떤의사를찾아가느냐에따라동일질환이라도다른결과를초래할수있다. 병원에입원해이미치료를받고있으면서세컨드오피니언을얻기위해다른병원의의사를방문하거나전화로자문을구하는사람들, 환자자료를들고이병원저병원을순례하는보호자, 담당의사의만류에도타병원으로옮겨가는환자들이적지않은현실을보면, 심사숙고끝에내린결정임에도불구하고많은이들이확신을가지고있지못하고있다. 2. 고비용많은국민이한집안에암환자가발생하면집안이망할정도로큰경제적부담이있다고인식하고있다. 한편, 선진국의료에대한막연한기대감과국내의료에대한불신은값비싼 외국병원행 을부 79

68 제 6 차한국임상암학회학술대회 추긴다. 더욱이저수가제도하에서필연적귀결인 3분진료가여기에한몫하고있다. 이렇게해서해외로나가는의료비도막대하다. 암환자진료비에대한본인비담비율을 10% 로감소시켜경제적부담은많이줄였다고정부는발표하고있으나, 암환자들과그가족의경제적부담은여전히해결되지않고있다. 그원인은 1) 건강보험급여범위에포함되지않는고가의신약들, 2) 환자 care의비용, 3) 정규의학이외에서낭비되는비용등을들수있다. 3. 의료전달체계 : care program의부재다른경제활동에서는제품이대부분규격화되어있고, 제품의장단점에따라가격이다르게형성되어있어, 본인의취향에따라선택하는것이가히어렵지않다. 예로, 커피의경우, 자판기로부터꺼내서마시는한잔과커피전문점이나특급호텔커피숍에서마시게되는한잔은각각다른상품이라는것에대해잘이해하고있기때문에, 필요에따라다른비용을지불하면서커피마시는장소를결정하게된다. 그런데, 커피한잔은어디에서마시나모두동일한상품이니같은비용을받도록정부가강제규정을한다면상황은달라진다. 좀기다리는불편이있을지라도특급호텔을찾는사람은점점증가할것이다. 더구나, 커피의품질에대하여확신이서지않는다면문제는더복잡해진다. 좋은시설을구비하거나, 믿을만한커피점으로몰릴수밖에없다. 이문제가자신의생명과관련된상품이라면더이상이야기할필요가없다. 선진국은암환자진료에 1, 2, 3 차의료기관이역할을분담하고있으나, 우리나라에서는 1, 2차의료기관의역할을찾기어렵고, 암환자들의진료는 3차의료기관에집중되어있다. 그결과로다음과같은문제점이야기되고있다. 이같은이유로암환자진료의의료전달체계가왜곡되어있다. 1) 환자에대한 care는거주지중심으로이루어져야하나, 1차및 2차의료기관의참여가쉽지가않아암환자에대한 care가제대로이루어지지못하고있다. 2) 3차의료기관은제한된인력으로많은수의암환자진료에임해야하므로, 많은업무부담이발생하고있으며, 이로인하여 3시간대기, 3분진료 라는말이생길정도이다. 3) 환자거주지의 1, 2차의료기관이제대로기능을할수없으니, 환자가문제가생기면, 3차의료기관의응급실을방문하게되고, 일단입원하면퇴원을하지않으려하기때문에 3차의료기관이요양 암환자진료의이상적흐름 암환자의료전달체계의문제점 진단 / 치료 3 차의료기관 care 진단 / 치료 3 차의료기관 - 장기입원 - 잦은응급실이용 - 중환자실 care 2 차의료기관 2 차의료기관차 2 차의료기관 2 차의료기관 1 차의료기관 1 차의료기관차 1 차의료기관 1 차의료기관 ( 가정 ) 환자 / 가족 ( 가정 ) 환자 / 가족 마약성진통제취급기피 Fig. 1. 한국에서암환자의의료전달체계. 80

69 허대석 : 종양전문의입장에서의다학제적암환자관리모델 시설과같은역할을하게되는모순이발생한다. 잘못된제도의원인 1. 선진국에서는의료자원의 70% 가 암 과같은중병진료에의료재원을투입하고있으나, 한국은 감기 와같은외래중심의경증질환에 70% 의재원이사용하고있다. 외래환자의진료에투자되는재원의비중이미국 30%, 일본 44%, 영국 39%, 프랑스 28%, 이탈리아 35% 인점과는대조를이룬다. 2. 환자들이의료비용때문에집안이망한다는것은필수치료가아닌선택적치료 (option) 때문인경우가많다. 선택의료행위의경우부작용을조금줄이거나효능을조금증가시키면서비용은 배가들어간다. 이렇게될수밖에없는이유는대부분기본필수재에해당하는약제등은특허가만료되어이부분으로는다국적기업이수익을내기가어렵기때문이다. 일반재화로따지자면천만원명품가방의가방으로서의기능적효용이십만원가방의 100배는아니므로천만원가방을사는것은구매자의선택적인부분이지필수적이라고보기어렵다. 원하는모든국민에게천만원명품가방을사주고싶지만현재의의료재정은꼭필요한만원짜리가방도다사주기에힘겨운형편이다. 그런맥락에서의료에서도 필수 와 선택 을구분하는시각이필요하다. 의료는모두필수이기떄문에모든것을다보장해달라는논리는맞지않는다. 그러나우리나라는정부가모든의료를공적인것으로전제하고한정된재원에도불구하고필수와선택부분을모두다통제하려고하다보니불합리한저수가체제로갈수밖에없고의료접근성이떨어지는소외계층사람들에게는필수부분도제대로공급하지못하고있는상황이생긴것이다. 3. 건강보험의수가구조와관련한사항을개념도를통해이해를도모해보면아래그림과같다. 현재까지우리나라의의료체계의발전을비용개념으로범주화하면약가와검사비를주로반영한이륜체계가 2000년의약분업때까지유지되고있었다. 따라서의사들은검사를하고약을처방하는형태의의료행위에주력하고있었다. 그런데 2000년의약분업을시작하면서약가와관련된사항이전적으로약국으로넘겨지면서의사들은재정적존립에위기를느껴야만했다. 한편의약분업을계기로의료인의기술료가진찰료, 처방료등의형태로수가체계에본격적으로반영되면서보다안정적인삼륜체계로발전하기에이른다. 이제우리의료도외국의경우처럼 care 개념을의료체계내에도입하고그것에대한적절한비용을마련해야할시점에이르렀다고보여진다. 4. 제대로진료를받지못하는환자가있는반면, 과잉진료 로의료자원을낭비하고있는측면도있다. 이는주로비전문가에의한항암치료에기인한다. 또, 암환자의의료비중많은부분이임종전 2-3개월에사용되고있는점에대해적절한지도검토해야할문제이다. 개선방향 1. 환자중심통합치료팀 (multi-disciplinary teams, MDTs) 에의한진료암환자진료의한예로, 두경부암 (head and neck cancer) 에대한진료권고안을검토해보면다음과같다. 두경부암의치료는다양한의학적기술을요하는것으로, 관련분야의의료진이환자를중심으로통합된치료팀을구성하여진료하는것이추천된다. 81

70 제 6 차한국임상암학회학술대회 * 환자중심통합치료팀 이구성될수있는여건 * 종합전문요양기관 ( 혹은같은지역의여러의료기관이연계하여통합치료팀을구성할수도있음 ) * 방사선치료시설을구비한곳이포함되어야함 * 일정규모이상의새로운두경부암환자를규칙적으로진료하는곳 1) 환자중심통합치료팀의구성팀구성에필수적인요소는 protocol (or mandate), team members, roles and responsibilities, data management and support, format 등이다. 두경부암 (head and cancer) 에서실질적인구성을소개하면표와같다. 이외에도 확대구성원 으로재활의학과전문의, 신경외과전문의, 안과전문의, 흉부외과전문의, 마취과전문의 ( 두경부암마취전공 ), 완화의료전문가 (palliative care specialist), 통증치료전문의, 정신과전문의, 위조루술 (gastrostomy) 을시행할수있는소화기내과전문의혹은외과전문의, 영상의학과전문의, 핵의학과전문의, 자료정리요원 (data manager), 사회복지사, 언어치료사 (speech and language therapist), 치과위생사 (dental hygienist), 임상심리사, 물리치료사, 직업치료사등의참여가추천된다. 암환자진료를운동경기와비교한다면, 이는개인종목이아니라 단체경기 이다. 암환자의문제를해결하기위해서는다양한의료서비스의제공이필요하며, 이를위해여러직종의전문인들이공동의노력을하여야한다. 2) 환자중심통합치료팀의기능 * 환자중심통합치료팀의책임자는팀의업무조정자 (co-ordinator) 와함께전체팀이원만히운영될수있도록업무를조정해나가야한다. * 환자중심통합치료팀의주된기능은환자에대한치료계획을여러전문분야의의료진이함께모여결정하는데있다. * 환자중심통합치료팀의운영은교육목적으로도중요하다. Table 1. 선진국의 두경부암 진료권고안에서추천되는기본구성원 NICE, 2004 NCCN, 2007 Annals of Oncology, 2005 Surgeons 82 Three or more designated surgeons, who are likely to be ear, nose and throat, maxillofacial, or plastic surgeons. Head and neck surgery Plastic and reconstructive surgery Head and neck surgeon Plastic surgeon Dentists Restorative dentist Dentistry/prosthodontics Dentist Medical oncology Clinical oncologists Medical oncology Medical oncologist Radiation oncologist Therapeutic radiographer Radiation oncologist Radiation oncologist Pathologists Pathologists Pathologists Pathologists Nutritionist Dietitian Nutrition support Nutritionist Oncology nurses Diagnostic radiology Clinical nurse specialists, Senior nursing staff from the head and neck ward Radiologist Specialized nursing care Diagnostic radiology Oncology nurses

71 허대석 : 종양전문의입장에서의다학제적암환자관리모델 신경병증자극 경제적문제 직업의상실 고통 통증 내부장기나신체의아픈 감각에대한자극 죽음에대한공포 신체기능의장애 사회 / 가족과의관계 Fig. 2. 통증과고통. * 팀의업무조정자는환자들의흐름을지속적으로추적하여문제점을파악한후관련의료진에게알려주어야한다. 3) 환자중심통합치료팀의정기적인모임환자중심통합치료팀은다음과같은상황일경우정기적인모임을통해의견을조정하여야한다. * 새로두경부암으로진단된환자가생길경우 * 수술을받은환자가있는경우, 조직검사를통해예후에대한예측과장기치료계획을세운다. * 추적중인환자중재발혹은전이가새로이인지된경우 * 여러분야의의료진들이모여토론을통해치료방침을결정해야할경우 2. Care program의확충우리나라도매년 6만 5천여명의암환자가임종을맞고있으나, 이들을돌보는의료제도는제대로갖추어져있지못하다. 대표적인문제로통증조절을들수있다. 고통 (suffering) 은통증 (pain) 보다포괄적이다. 골절이있거나신경을자극받아물리적으로느끼는통증에비하여, 암환자들이겪는고통의원인은경제적, 심리적요인까지다양하다. 이들환자들이 고통 에서벗어나기위해서는 medical care도중요하지만, social care도함께이루어져야한다. Social care를지원하기위해서는의료인이외에도 social worker, 성직자, 봉사자등도참여하여야한다. 즉, 암환자들의고통을들어주기위해서는적절한통증조절과함께, 이들이신체외적인면에서괴로움을겪고있는문제까지도이해하고해결하기위한노력이필요하다. 의료는특성상다양한직종이함께노력해서공동목표를달성해야하는 team approach가중요한분야라고생각한다. 보살핌 은의사혼자의노력만으로충분하지않고, 다른직종의 care-giver ( 간호사, 약사, 영양사, 사회사업가, 성직자등 ) 들과 team을이루어접근하는것이바람직하고, 의사의역할은 care-giver team을이끄는 team leader가되어야할것이며, 이같은분야에대한연구를수행하는완화의학 (palliative medicine) 에대한관심이절실히요망된다. 83

72 제 6 차한국임상암학회학술대회 환자중심의통합진료팀 Oncology nurses 다양한직종 Social worker 환자 의사 Care- Givers Fig. 3. 환자중심의통합진료팀. 3. Resource Coordination의중요성최근국내에서도대형병원을중심으로 암센터 건립이유행처럼번지고있다. 미국에서는암환자진료의질을향상시키기위하여 Comprehensive Cancer Center 라는개념을도입하고있다. 이같은움직임에는진료시설개선이라는 hardware적측면도필요하지만, 제도운영의핵심은암환자를진료하는의료진이나의료자원을어떻게환자의입장에서합리적으로개선해나갈것인가를논의하는 software 적인측면이중요시되고있다. 환자중심의 resource coordination에는 1) 병원내의다양한의료진의공동노력, 2) 1, 2차의료기관도환자care에참여할수있는의료제도의개선등이함께이루어져야한다. 이같은분야에종양전문간호사들의역할이기대된다. 4. 진료의질 에대한보장성강화연구우리나라국민에가장적합한약, 의료행위를결정하기위해서는한국민을대상으로우리의의료전달체계에서수행된임상연구자료가필수적으로요구된다. 신약개발과정에서허가취득을위한임상연구는다국적제약기업의지원으로활발히진행되고있으나 의료의질 을향상시키기위한임상연구 ( 주로 연구자주도임상연구 ) 는제대로이뤄지고있지못하다. 연구결과가자사의특정제품의판매촉진에이용된다는보장이없다면 연구자주도임상연구 에대해서는제약회사는큰관심을갖지않는다. 이러한이유로선진국들은이같은임상연구에정부가주도적인투자를하면서, 공공의료의질을향상시켜나가고있다. 일반국민들이최선의의료서비스의선택을위한적절한정보를제공받고, 어느병원, 어느의사를찾더라도표준화된진료를받을수있도록정부가환자들에게 의료의질 에대한보장성강화를달성하기위해서, 근거중심의학 에기초한의료전달체계의정비는필수적이다. 이같은목적을달성하기위해서는우리국민을대상으로우리의의료현실에서어떤치료가가장적절한지자료를모으는임상연구에대한국가적관심과지원이절실히요구된다. 84

73 허대석 : 종양전문의입장에서의다학제적암환자관리모델 참고문헌 1. Sidhom MA, Poulsen MG. Multidisciplinary care in oncology: medicolegal implications of group decisions. Lancet Oncol 7(11):951-4, Wright FC, De Vito C, Langer B, Hunter A. Expert Panel on Multidisciplinary Cancer Conference Standards. Multidisciplinary cancer conferences: a systematic review and development of practice standards. Eur J Cancer 43(6): , Terret C, Zulian GB, Naiem A, Albrand G. Multidisciplinary approach to the geriatric oncology patient. J Clin Oncol 25(14): , National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Guidance on Cancer Services - Improving Outcomes in Head and Neck Cancers, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), head and Neck cancer guideline, Redefining State of the Art in Head and Neck Cancer. Current treatments and promising investigations in a multidisciplinary setting. Annals of Oncology 16 (Supplement 6): vi25-vi30,

74 제 6 차한국임상암학회학술대회 Joint Symposium II 종양전문간호사입장에서의다학제적암환자관리모델 서울아산병원암센터간호준비팀 김연희 암환자는암의진단및치료과정에서의사, 간호사, 약사, 사회복지사등의많은의료진을만나게된다. 암환자를위해다학제의의료진이팀을구성하여환자중심의시각에서진료, 간호, 상담등이협동이이루어진다면의료의질향상과환자의만족도제고뿐만아니라진료비의감소등여러방면에서시너지가이루어질수있으며, 각기관에서이러한다학제적암환자관리모델이도입되어시행되고있다. 그모델을각기관의실정에따라다르다. 다학제적팀 다학제적팀은 서로다른전문직구성원이같이일하는것 이라고간단하게표현할수있다. Jefferies & Chan는다학제적팀워크을다음과같이정의하고있다.(6) The main mechanism to ensure truly holistic care for patients and seamless service for patients throughout their disease trajectory and across the boundaries of primary, secondary, tertiary care Junor, Hole and Gillis는다학제적팀워크은임상적효율 (clinical effectiveness) 을극대화하기위한것이라고하였다.(7) 다학제적팀이효율적으로운영되기위해서는학제간에공유된목적과가치를가지고, 팀구성원의전문적능력을이해하고존중하며, 서로다른학문적영역에대해배우고, 서로다른관점과전망을공유하여야한다.(8) 각기다른분야의세분화된지식과기술을환자중심의시각에서서로공유하고임상적인효율을높임으로써환자와의료진의만족도를제고하고의료비의상승을줄일수있다. 다학제적구성이필요한이유는의료의연속성을유지하고, 각구성원에대한포괄적인이해가가능하며, 대상자즉, 환자의요구를전인적으로접근할수있고, 다양한기술과전문적능력을사용할수있으며구성원상호간의지지와교육이일어나기때문이다. 실제적으로환자의진료계획이개선되고, 임상적으로효과적인서비스가가능해진다. 또한좀더즉각적이고, 환자중심적인서비스의제공이가능하며, 중복과분열을피할수있어서의료진의만족도를높일수있음이다학제적팀의장점으로볼수있다.(2) 86

75 김연희 : 종양전문간호사입장에서의다학제적암환자관리모델 다학제적팀의장애요인간호사가인식하는다학제적팀의장애요인으로는팀워크에대한서로다른인식이있을때, 팀구성원으로기능할수있는기술의수준차이가있을때, 팀상호작용에영향을주는의사의힘이우세할때를들고있다.(2) 암환자관리모델의다학제적팀구성 구성팀의목적과기능에따라구성이달라지며, 이를구성하는각파트는다음과같다. 1) 의사-종양내과, 외과, 방사선종양학과, 재활의학과, 정신과등 2) 지원부서- 약사, 영양사, 물리치료사, 임상심리사, 자원봉사자등 3) 행정부서- 원무과, 보험과, 관리부서등, 병원외조직 다학제적암환자의관리모델 암환자의치료는치료의연속선상에서환자의치료를위하여만나게되는모든학제의구성원들과팀을구성하여환자의치료결과 (outcome) 를제고하는것을목표로하며, 이를통해팀으로참여하는의료진의만족도도향상된다. 즉환자의치료성적, 삶의질, 만족도를향상시키기위해, 팀구성원의만족도를향상시키기위해서는종양전문간호사는환자를위해모여진다학제적팀에서여러구성원과원활한협동 (collaboration) 이이루어져하며, 이를위해서대인관계의사소통기술을개발하여각구성원의요구사항을잘반영하고이를환자의치료에적용할수있는환경을조성하는역할을담당하게된다. 물론종양전문간호사의지식과경험으로이루어지는직접실무의시행뿐만아니라환자에게이루어지는모든치료가잘조정 (coordination) 되어중복되거나소홀해지지않도록조정하는역할도필요하다. 협동은팀의각구성원이자신의의견과기여를존중받는환경에서가장잘이루어진다고볼수있다. 필수적인 3가지구성요소로는의사소통 (communication), 임상능력 (competence), 책임감 (accoutability) 이다. 원활한양방향의의사소통이이루어져야한다. 일방향으로흐를경우팀구성원의의사소통을 원활한협동은환자의긍정적인치료결과와의료비감소와직접연관된다. 협동으로환자의치료결과에종은영향을보여주는예 (Hanson and Spross, 2000) 1) 미국의 Magnet 병원과비 magnet병원의사망률을조사함 : magnet 병원의 3가지특징으로간호사의자율성, 간호사의업무통제, 간호사와의사간의긍정적인관계로볼수있으며두그룹의병원의사망률이 5% 이상차이가나며, 이는간호조직의차이에서나타나는결과임을보여준다. 2) 중환자실에매일정규회진이있는병원과없는병원간의사망률이 3배이상차이가남을조사함. 매일정규회진이없고, 간호사대환자비가 1:2 이상, 월단위의유병률과사망률리뷰가없었음을확인함 3) 중환자실의지나친사망률과관련된가장중요한요인으로간호사-의사의의사소통패턴을지적함. 중환자실에서직원개발을책임지는전문간호사가있는병원에서사망률이낮게나타남 4) 미국 42개중환자실의의료진의상호작용이환자진료에주는영향을조사함 : 위험인자를줄이면서재원일수를조정, 낮은간호사사직율, 의료의질향상, 가족의요구에부응하는태도등이효과적인의료진의상호작용과관련되며세부요인으로는병원문화, 리더십, 조정, 의사소통, 병동구성원의갈등관리등이있었음. 87

76 제 6 차한국임상암학회학술대회 효과적인다학제적팀워크를방해하는요인 Separate documentation Poor working relationships Lack of awareness and appreciation of the roles and responsibilities for others Limited time and resources Overlapping of the roles and duplication services Poor communication Lack of information sharing Lack of collaboration Lack of trust and confidence in abilities of other agency Increased workload Lack of appropriately trained staff Constant re-organization 다학제적팀워크를강화시킬수있는요인 Dedicated time and resources Good communication and information sharing Networking Integrated working/collaboration Commitment from staff Effective leadership and management systems Partnership with children and families Key workers Co-loation Inter-agency training Awareness of benefits associated with effective joint working shared/univeral records Awareness/appreciation for the roles of other professionals 단절되고더이상의팀워크가일어나지않게된다. 임상능력은각학제의임상적전문성에대한신뢰가형성된다. 책임감은각구성원으로기능하지만각자자신이기여하는부분에대한책임감을가지고있어야한다.(1) Collaboration을촉진시킬수있는 4단계과정 (Adler et al., 1995) - Share the power - Set goals and build consensus - Link goals to the needs of organization - Share the vision 다학제적팀워크이잘이루어진예 - 폐암환자의 breathlessness 관리를위한다학제적접근 (9) - 두병원의 wound care team 활동 (4) Doyle은지역사회소아전문간호사로는여러문헌검색을통하여효과적인다학적팀위크를방해하는요인과촉진할수있는요인을다음과같이제시하고있다. 이를통해종양전문간호사는자신의속한기관의다학제적모델에서어떤부분이약하고, 어떻게강화하면팀워크를향상시킬수있는지를참고할수있다.(3) 결 론 협동적관계는전문직구성원의만족뿐만아니라진료의질과환자의치료결과를향상시킨다. 종양전문간호사가간호영역내외에서여러다학제적구성원과업무를할때, 특히의사와의협동적관계는가장중요한관계중하나이며, 가장도전받는부분이된다. 비용-효과적측면과의료의질향상이라는두가지목적에부합되기위해서는다학제팀의모든구성원이자신이제공하는진료에대해서로 88

77 김연희 : 종양전문간호사입장에서의다학제적암환자관리모델 토론할수있고, 공동의목표와기관의목표를맞추고, 중복을최소화하는방법을찾아야할것이다. 성숙한협동을위해필요한구성원간의신뢰와존중이강화되는상호관계형성이가장중요하다. 종양전문간호사는암환자의치료의연속상선상에서환자와가족의만족도를제고하고, 다학제팀구성원간의시너지를통해의료질향상과상호간의만족을위하여효과적인협동체계를구축하는핵심적인역할을위해지속적으로노력해야될것이다. Reference 1. Adler AL, Bryk E, Cesta TG, McChen I: Collaboration: the solution to multidisciplinary care planning Orthop Nurs 14(2):21-29, Atwal A, Caldwell K: Nurse's perception of multidisciplinary team work in acute health-care. Int J Nurs Pract 12: , Doyle J: Barriers and facilitators of multidisciplinary team working: a review. Paediatr Nurs 20(2):26-29, Granick MS, Daniel AL: The Multidisciplinary in-hospital wound care team Adv Wound Care 11(2):80-83, Hanson CM and Spross JA: Collaboration, in Hamric AB, Spross JA and Hanson CM(ed 3): Advanced practice nursing an integrative approach. St. Louis, Missouri, Elsevier Saunders, 2000, pp Jefferies H, Chan K.K: Multidisciplinary team working: is it both holistic and effective? Int J Gynecol Cancer 14: , Junor EJ, Hole DJ, Gillis CR: Management of ovarian cancer: referral to a multidisciplinary team members. Br J Cancer 70(2):363-70, Mental Health Commission: Multidisciplinary team working: from theory to practice. Mental Health Commission, January, Scullion J, Henry C: A Multidisciplinary approach to managing breathlessness in lung cancer. Int J Palliat Nurs 4(2):65-69,

78 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium III 연구자주도임상연구활성화방안 - 연구자측면 성균관의대삼성서울병원혈액종양내과 박영석 암환자의치료는수술, 방사선치료, 항암제치료, 골수이식, 면역요법, 유전자치료등으로다양하게발전해왔다. 후원자주도의신약개발의과정으로서의임상시험보다암치료의발전에더많은공헌을한것이연구자주도임상시험이다. 암환자에서치료와임상시험은밀접한관계를갖고있다. 일반적인치료를받더라도암전문의는새로운약제를중심으로환자를치료하며그결과를분석하게된다. 대부분의암에서표준치료법이없기에새로운약제를포함한치료법을고안하여시도한다. 엄밀한의미로임상시험은아니지만연구자들이만들고발표하는새로운치료법이널리쓰이고있다. 임상시험은주도하는주체에따라서크게후원자주도의임상시험 (CSS : company-sponsored study, SIT : sponsor-initiated trial) 과연구자주도의임상시험 (ISS : investigator-sponsored study, IIT : investigator-initiated trial) 으로나눌수있다 (Table 1). 후원자주도의임상시험은대부분의경우회사에서개발한약제의효과와안전성을입증하기위한것이다. 약제는전임상단계를거쳐 IND (investigational new drug) 로서허가를목적으로한 1, 2, 3상의임상시험을시행하게된다. 이경우연구자는임상시험에대해수동적인입장으로후원자가작성한 protocol에의해임상시험을수행하며결과의분석, 발표는후원자가맡는다. 연구자주도의임상시험은해당기관에서시행되며연구자의새로운가설을증명하여치료의발전을이루고자시행된다. 연구자주도의임상시험은제약회사나국가기관에서주도하는임상시험에비해유연한발상으로빠른출발을할수있으며, 연구자는임상시험의계획, protocol 작성, 임상시험의수행, data 정리및결과분석과보고등능동적으로모든업무를수행한다. 그러나, 대부분의연구자가시행하는임상시험은행정적인지원체계를갖추지못하고대상환자가부족하여과학적인의미를갖는임상시험을성공시키는것은매우힘든실정이다. 이러한연구는환자수에제한이있기에예비연구나제 1상및제 2상임상연구에적합하다. 연구자주도의임상시험도후원자가있는경우와없는경우로구분할수있다. 후원자가있는경우는임상시험에필요한약제나연구비지원을받는것으로임상시험과관련된계획서, 운영, 자료취합및분석은모두연구자가행하게된다. 후원자가관심을갖게되면연구자도임상시험을더욱관심을갖고수행하게된다. 후원자가없는연구자주도의임상시험은성공적으로수행할가능성이 30% 미만이다. 93

79 제 6 차한국임상암학회학술대회 Table 1. 임상시험의분류 Investigator-Sponsored Company-Sponsored 정의 교과서 법 범위 광의 협의 연구비 연구자 or 후원자 후원자 대상의약품 시판후 시판전 승인여부 제외 승인 연구자의입장 능동적 수동적 임상시험을계획, 수행하면서항상염두에둘요소는 Speed와 Quality이다. 다시말해임상시험에서가장중요한것은피험자의빠른등록과수행된임상시험내용의신뢰성이다. 회사에서의뢰한임상시험을병원에서시행할때, 평가하는척도로 Speed와 Quality를역시중요한지표로정하고있다. 이를위하여임상시험의 3가지요소인환자 (patients), 임상시험계획서 (protocol) 와운영체계 (system) 를고려해야한다. 운영체계에는인력 (staffs), 재원 (fund), 및행정지원 (administrative support) 가있으며이모든것이연구자주도의임상시험에서도필수적이다. 연구자주도의임상시험을활성화하기위하여연구자, 회사및정부측에서다음의사항들을고려해야한다. 연구자 : Speed 먼저병원행정의지원을강화할필요가있다. IRB 심사기간을단축하고병원의연구지원을담당하는부서에서계약과관련한업무를우선적으로처리할수있는체계를마련해야한다. 이러한행정적인지원과함께대상환자에대한담당의사로서적극적인임상시험의권유가중요하다. 전체암환자중에서임상시험에참여하는환자는 3-5% 에불과하다. 일반적으로예상환자수가임상시험전과실제임상시험이시작되면서차이가많고이로인해 speed 가저하되면서연구의신뢰도떨어질수있다. 연구자는의욕이앞서환자수를과대평가하는경향이있으며실제대상환자라도선정기준에부적합하거나, 환자 / 보호자가거부하는등예상치않은문제에부닥치게된다. 일반적으로대상환자중에서 20% 의환자가임상시험에참여하게되면매우성공적인연구라고평가한다. 이러한저조한참여는의사자신의소극적인태도가가장큰원인이다. 최근에는환자와보호자들이여러언론매체와인터넷을통해최신의치료에대한정보를알고있으며임상시험에대해서도적극적이다. 반면에임상시험을담당하는의사는환자에게할애해야할상담시간을내기어렵다는것, 상담과권유라는의사로서익숙하지않은일에대한어색함과환자에게임상시험을권유하였다가거부당할지도모른다는것에대한일종의두려움을갖는다. 따라서처음임상시험을담당하는의사는물론이고임상시험의경험이많더라도새로운임상시험을처음권유하는의사들도적극적인태도를갖기가힘들다. 따라서의사스스로상담과관련한기술을습득하고임상시험의적극적인참여가본인의경력과발전에도움이된다는생각을가져야한다. 무엇보다도임상시험이환자에게새로운치료를받을수있는기회를제공하는것임을의사스스로알아야한다. 참고로암환자가임상시험참여를결정하는데중요한요소를열거한 Table 2를보면대부분의환자들이임상시험의긍정적인측면을알고있다. 94

80 박영석 : 연구자주도임상연구활성화방안 - 연구자측면 Table 2. 암환자가임상시험참여를결정하는요인 요인점수 (%) 선호하는요인 치료에대한기대 83 의료진의관심 80 의학발전에대한참여 75 병에대한많은정보 75 새로운치료를받음 72 거부하는요인 환자스스로치료를결정치못함 25 의료진이아닌시험자체에서치료의결정 24 시험적치료를받을가능성 15 Informed consent Eligibility Treatment Disease outcome/response Toxicity General data quality Table 3. Major deficiency/deviation 연구자 : Quality 임상시험에대상환자의등록이아무리빠른속도로되더라도자료의신빙성이없으면가치가없다. 시간, 인력과연구비를불필요하게낭비하게되며자료의처리에골머리를썩게된다. 임상시험계획서를따르지않는임상시험은무의미한것으로임상시험계획서의위배는크게 major deficiency/deviation 과 lesser deficiency/minor deviation으로구분한다. Major deficiency/deviation는임상시험이임상시험계획서와다르게시행되어그결과인자료를믿을수없게만드는모든사항으로이는계획서에명시된치료법을어기는것, 자료의조작이나, 대상환자선정기준, 치료상황, 질병의상황등에영향을줄수있는자료를보고하지않는것등이해당한다. Major deficiency/deviation는임상시험의모든과정에서발생할수있다 (Table 3). Lesser deficiency/minor deviation 은임상시험계획서에위배된사항이연구의결과에심각한영향을주지않는것으로일반적인자료입력의오류가대부분이다. 그러나이러한사소한위배사항이전체자료의 5% 를초과하면 major deficiency/deviation으로구분하게된다. 이러한자료의질을향상, 유지하기위하여정기적인 monitoring이필요하며무엇보다연구자인담당의사는임상시험을도와줄 coordinator 가반드시필요하다. Clinical research coordinator (CRC) 또는연구간호사 (clinical research nurse, CRN) 는임상시험실시기관에서수행되는임상시험에서의뢰자와연구자사이에서조정자역할을수행한다. 시험책임자의감독아래임상시험관련규정의원칙에따라전문적인지식과기술을바탕으로환자의존엄성과피험자의권리를보호하고신뢰성있는자료를수집, 기록, 보관함으로써윤리적이고과학적인임상시험이될 95

81 제 6 차한국임상암학회학술대회 수있도록실질적인조정과수행에책임을가지고일하는건강전문가로서전문직간호사가주로역할을담당한다. 임상시험은책임연구자와의뢰자, 피험자의 3자가협력해서이루어지는공동작업이며의뢰자와연구자가아무리열심히해도피험자의참여와이해가없이는성공적인임상시험이이루어질수없다. CRC는피험자, 연구자와의뢰자의중심에서임상시험이원활하게진행되도록지원함과동시에전체를조정하는역할을담당하고있다. 따라서임상시험의질을향상 / 유지하면서연구자로서빠른피험자의등록을위하여 coordinator는필수적이다. 임상시험의모든단계에통계학자가공동으로참여하여야그연구는성공할수있다. 특히첫계획단계부터임상시험의동등한참여자 / 조언자로서 idea를공유해야임상시험의 design, 표본수의산출, 분석방법및계획, monitoring 등통계관련업무가이루어진다. 물론최종적인자료의분석과발표의준비, 논문작성에도공동으로참여한다. 내부의통계전문가를활용하거나외부의전문가가참여할수있다 (Table 4). Table 4. Medical statistician 의역할 임상시험계획서의통계관련부분담당임상시험 design 적정피험자수의산출증례기록서 (CRF) 검토결과분석방법결정및서술무작위배정표작성및과정서술그외통계관련용어의정리, 검토및서술자료의점검 / 수정 / 확인및통계, 분석결과보고서 / 논문작성보고서의 table, graph, figure 등의계획및작성논문의통계관련부분서술 Aim Patients Clinicians Treatments Randomize Monitoring Data Analysis Table 5. Trial design 의두가지접근방법 Explanatory Determine precise action of a treatment in a defined setting Homogeneous-those most likely to respond as we would like Those with most experience, most likely to get the best out of a new treatment All aspects of patient care clearly defined As close as possible to the time at which treatment diverge May require specific specialized tests-intensive surveillance Large amounts to identify protocol deviations and monitor compliance May concentrate on those eligible on blind review Pragmatic Is the treatment of any practical use? Heterogeneous - representative of those to whom the results would be extrapolated Representative of those who would use the treatment outside of the trial All other aspects of patient care as for normal practice At the time when treatment policy would be decided Only investigations used in routine clinical practice Minimum required to answer question posed by trial Analyze all patients 96

82 박영석 : 연구자주도임상연구활성화방안 - 연구자측면 또한기존의임상시험의결과로실제시행되는치료에대한평가를하는관찰에대한연구도해볼가치가있다. 이는임상시험 early/developmental trials 이아니라실제현장에서이루어지는치료에대한관찰연구 late/public health trials 로구분이된다 (Table 5). 회사의지원 제약회사에서신약이개발되어임상시험을진행하는것은많은돈과노력이필요하다. 국내에서개발된신약도 IND 단계로진입을하면국제적인공신력을위해서외국계회사와합작하여외국에서임상시험을진행하여전세계시장을목표로하거나국내에서소규모임상시험으로국내용신약으로남는경우가있다. 최근에는국내기업의허가용임상시험도규모가커지고있으며, 다국적제약회사를통한 global study도증가하는등임상시험의환경이많이개선되어왔다. 그러나대한민국의의료계를단순한시장으로만여기고판매에만치중하는태도로는국내임상시험의발전을기대할수없다. 앞서말했듯이연구자주도의임상시험에도회사의지원이중요하다. 제약사들이시판중인회사의신약을연구자주도의임상시험에적극적으로지원한다면, 국내에흔한암을중심으로치료효과가입증되어신약의적응증을넓힐수있는좋은기회가될수있다. 따라서, 국내에서활동하는외국계회사를포함한모든제약사들이우리나라에서도수준높은임상시험이이루어질수있도록많은투자와노력을연구자와함께해야만한다. 정부의지원 정부기관에서주도하는경우는 British Medical Research Council이나 American National Institutes of Health에서대규모다기관임상시험을지원하는것이있다. 이는국민의보건향상과관련있는중요한임상시험을수행하는다기관공동연구를지원한다. 국내에서도 2005년부터성인고형암치료임상연구센터를정부에서지원하여운영중이다. 실험실에서아무리좋은신약을만들더라도약제로서환자에게효과가입증되지않으면무용지물이다. 신약은임상시험을통해서새로운치료제로인정을받게되며치료의발전을이룰수있다. 이를위하여임상시험을후원하는제약사들의적극적인지원과정부의체계적인지원은필수적이다. 또한임상시험에참여하는환자들에대한의료보험혜택의제한도정부관계부처와함께같이풀어나가야할숙제이다. References 1. Girling D, Parmar M, Stenning R, et al. Clinical trials in cancer, 1st ed. Oxford University Press, Oxford, Chin R. Principles And Practice of Clinical Trial Design. 1st ed. Boston Academic Publishing, Boston, Spilker B. Guide to clinical trials. 1st ed. Raven Press, New York, Pocock SJ, eds. Clinical trials, a practical approach. 1st ed. Chichester: John Wiley & Sons, Meinert CL, Tonascia S, eds. Clinical trials, design, conduct, and analysis. 1st ed. New York, Oxford: Oxford University Press, 성인고형암치료임상연구센터 7. A HJ and Gelband H. Extending Medicare Reimbursement in Clinical Trials

83 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium III 연구자주도임상연구활성화방안 - 제약회사측면 ( 주 ) 한국로슈메디칼부 임윤희 현재많은임상시험은제약회사주도로 1상에서 3상에이르기까지허가당국의제품허가를목적으로수행되어지고있다. 이러한임상시험에있어서연구자들의역할은매우중요하고다양하나, 의뢰자에의해개발되어진임상시험계획서에따라임상시험을수행하여야하며, 임상시험설계단계에서연구자들의의학적견해가반영되는것은쉽지않다. 반면, 연구자주도임상연구는연구자들의실제관심분야에서가지고있는의학적지식을바탕으로연구자가의뢰자가되어직접연구를설계하고수행할수있다. 이러한면이연구자주도임상연구의장점이라할수있으며, 이를통해그결과를발표하고의학적발전에기여하고자하는것이연구자주도임상연구의주된목적이라고할수있겠다. 연구자주도임상연구에있어서연구자 - 의뢰자의역할 연구자주도임상연구는연구자에의해계획, 수행됨에따라연구자스스로더많은유연성을가질수있는반면, 연구자는해당연구의연구자인동시에의뢰자로서이에해당하는많은책임을갖게된다. 여기에는임상연구를관련규정 ( 예를들어 KGCP) 에따라수행해야하는것뿐아니라임상시험기관선정 ( 다기관연구의경우 ), KFDA 및 IRB 승인, 연구관리, 안전성보고, 자료수집, 자료분석등에대한책임이포함된다. 연구자주도임상연구에서는연구자가스스로임상시험계획서, 피험자동의서및증례기록서 (CRF) 를개발하여야하며, 임상시험계획서및피험자동의서에는관련규정에따른필수항목들이포함되어야한다. 항암제연구와관련하여이들필수항목을포함한표준화된임상시험계획서및피험자동의서가있다면향후연구자들이연구자주도임상연구를계획하는데있어많은도움이될것으로생각된다. 연구자주도임상연구의임상시험계획서에서개선이필요하다고생각되는부분은 - 연구요약문과계획서본문내용의불일치, 불명확한독성에따른임상약용량조절지침, 중대한이상반응의정의및보고절차누락, 일차적, 이차적평가변수들에대한구체적통계분석방법의미기재 - 등이있다. 증례기록서의개발에있어서도임상시험계획서에따라필요로하는모든자료가수집될수있도록고안되어져야할것이다. 또한계획하고있는연구가 KFDA의 IND 승인대상인지를확인하고, IND 승인이필요하다면관련 98

84 임윤희 : 연구자주도임상연구활성화방안 - 제약회사측면 규정에따라필요한자료를준비하여 KFDA에제출, 승인을받는것도연구자의책임이고, KFDA 및 IRB에의안전성보고의무역시연구자에게있다. 의뢰자주도임상연구에서는연구의진행을감독하고, 연구의수행및자료의수집, 처리가 GCP, 임상시험계획서및관련규정에따라실시되었음을확인하는모니터링이라는절차가수행된다. 의뢰자는훈련된모니터요원을지정하여모니터링을수행하게하고, 이를통해서피험자의권리및복지가보호되고있으며, 보고된연구결과가근거문서와대조하여, 정확하고완전함을보증하여자료의신뢰성을확보하게된다. 그러나국내의연구자주도임상연구에있어서는이러한자료및연구의질에대한검증절차가부족한편이다. 연구자들도이러한과정의중요성을인식하고있으나, 이를지원해줄수있는인력의부족이가장큰원인이라할수있겠다. 연구자주도임상시험의성공적인수행은연구자의노력만으로는불가능하며, 연구를지원해줄수있는인력의확보가우선적으로필요할것으로생각된다. 이에해당하는연구인력으로는모니터요원및 study coordinator 이외에도 project manager, data manager, statistician 등이포함된다. Project manager는연구자를도와임상시험계획서및관련문서를개발하고관련연구진의교육을담당하며연구의수행에대한전반적인관리를담당하게될것이다. Data manager는 database를개발하고 data management 및 data quality assurance를담당하게되고, biostatistician은연구에필요한피험자수를계산하고결과보고서작성을위한자료를분석한다. 이외에도연구계획단계에서임상시험계획서개발, IRB 승인, 환자등록, 최종자료분석, 논문발표에이르기까지전체적인 timeline을정한후, 연구를시작한후에도연구가계획대로진행되고있는지에대해지속적으로점검을하는것이필요하다. 연구자주도임상연구지원을위한제약회사의검토, 승인과정 연구자주도임상연구를수행하기위해서는이에필요한시험약및기타필요한예산을확보해야하는데, 우리나라와같이연구자주도임상연구에대한정부의투자가미미한상황에서연구자는제약회사에연구지원을요청하게된다. 항암제연구에있어서는대개시험약제공의형태로지원이이루어진다. 연구자주도임상연구의지원을통해제약회사는환자들에게무상으로약물을공급하고, 연구자들의학문적관심을충족시켜주며, 질병에대한이해를높이는것과함께해당약품에대한추가적인임상자료를얻어해당약물에대한과학적이해를넓히고, 연구결과가 publication으로이어지기를기대한다. 연구자가연구자주도임상시험의지원을요청하기위해연구요약문또는임상시험계획서를제약회사에제출하게되면, 제약회사에서는이에대해검토를시작하고지원여부를결정하게된다. 다국적제약기업의경우연구의지원을위해서는연구에대한본사의검토및승인이필요하다. 이러한검토및승인과정은연구내용에대한추가설명및수정이필요한경우를포함하여짧게는 3개월에서최대 6개월의시간이소요된다. 따라서연구자가연구를계획하는단계에서이러한절차및소요시간을고려하여연구의 timeline을계획하였으면한다. 만일연구자가제안한연구가제품의향후개발전략과일치하고또한과학적으로관심있는분야이며, 그결과가건설적방향으로활용이가능한경우, 제약회사에서는기꺼이연구지원을결정하게 99

85 제 6 차한국임상암학회학술대회 될것이다. 그러나때로는연구자의관심분야와제약회사의관심분야가불일치하는경우가있다. 연구자는연구결과의학문적발표에주된목적이있고, 제약회사에서는연구가해당제품의전반적인개발전략에도움이되지않는다고판단하는경우가그러할것이다. 또는연구종료시연구결과가제약회사에서진행된연구와상반되는결과를보이거나연구자가제안한연구가제약회사에서진행하는연구와환자등록에있어경쟁을하거나하는문제들이발생할수있다. 이러한점들이예상되는경우제약회사로서는연구자주도임상연구의지원에대해신중하게된다. 또한연구자주도임상연구의자료의질적측면에서우려를표할수도있다. 연구자의학문적관심과제약회사의약물개발전략이일치하여연구자주도임상연구를통해시험약개발에필요한중요한자료를얻을수있다면가장이상적일것으로생각된다. 연구자주도임상연구결과의활용 연구자주도임상연구의결과물로는해당연구의 publication 및적응증확대, 보험적용확대등이있을수있겠다. 그러나국내에서진행되는연구자주도임상연구는대개소규모의 2상연구이고, 국내에서는연구자주도임상연구를통한적응증확대및보험적용확대가불가능한상황이다. 따라서많은시간과노력을들여수행된연구가더이상의진전없이해당연구자체로끝나버리는경우가많아다소안타까운실정이다. 연구자주도임상연구가시험약개발의기초가될수있는자료를제공할수있다거나, 또는새로운의학적발견의근거가된다면가장바람직할것이다. 국내에서실시된연구자주도임상연구결과를근거로, 위암에서카페시타빈과시스플라틴병용요법의유효성과안전성을평가하기위한대규모, 다국가 3상임상시험이설계, 수행되었고, 그결과를바탕으로유럽에서카페시타빈의위암적응증이허가된사례는그좋은예라할수있겠다. 따라서연구자들이약물개발과정에대해더욱많은관심을가지고더많은좋은연구를계획하고제안하여준다면약물개발에있어서국내연구자들의역할이더욱커질수있을것으로기대된다. 100

86 제 6 차한국임상암학회학술대회 Symposium III 연구자주도임상시험 (IIT) 의활성화 - 정부기관의역할 식품의약품안전청임상관리과 김정미 연구자주도임상시험 (IIT) 의활성화를위한정부기관의역할은 1) 정부 ( 보건의료 ) 기관내 IIT 필요성에대한이해및현행임상시험관련규정의문제점 2) IIT 활성화를위한선진국의사례 - 미국의경우 3) IIT 활성화를위한식약청의역할로나누어다루고자한다. 정부 ( 보건의료 ) 기관내 IIT 필요성에대한이해및현행임상시험관련규정의문제점 세계의학협회가 1964년채택한 헬싱키선언 은사람을대상으로하는의학연구와관련된윤리원칙을제시하고있는데, 1) 여기서연구자로서의의사의역할을명확히기술하고있다. 이선언문중주요한관련조항은다음과같다. - 2조 ) 인류의건강을증진, 보호하는것은의사의의무다. 의사는자신의지식과양심을바쳐이러한의무를수행해야한다. - 4조 ) 의학발달은궁극적으로사람을대상으로하는실험에근거한연구를기본으로하여이루어진다. - 6조 ) 사람을대상으로하는의학연구의제일의목적은질병의예방, 진단, 치료절차를개선시키고질병의발병원인및병리에대한이해의향상에있다. 예방, 진단, 치료방법이이미증명된최선의방법이라하더라도, 그유효성, 효율성, 접근성그리고질에관한연구를통해서끊임없이발전시켜야한다. 2) 인류건강증진과의학발전이라는궁극적인목적을위해세계의학협회는이렇게구체적으로의사의역할과의무를규정하고있으나, 임상시험과관련한우리나라의의료현실은여기에부응하지못하고오히려의사의역할을지나치게제한하는측면이있다. 그대표적인예로보건의료관련법중 국민건강보험요양급여의기준에관한규칙중요양급여의적용기준및방법 의제2항은 진찰ㆍ검사, 처치ㆍ수술기타의치료 - 가. 각종검사를포함한진단및치료행위는진료상필요하다고인정되는경우에한하여야하며연구의목적으로하여서는아니된다 로규정하고있다. 그러므로이규정에의하면, 연구목적으로임상의가연구자주도임상시험을하고자한다면임상시험에등록된기존환자의일상적인치료조차도국민건강보험에적용되지않아임상의가환자의치료비용까지부담해야하는상황에놓여이를지키지않는연구자모두가규정위반으로처벌될수있다. 따 101

87 제 6 차한국임상암학회학술대회 라서먼저이와같은규정이개정되지않고서는연구자주도임상시험은우리나라에서활성화될수없을것이다. 나아가현재국내에는인간을대상으로하는모든연구를포괄하는체계적인임상시험관련규정이없이의약품 ( 약사법 ) 과의료기기 ( 의료기기법 ), 인간의배아 세포 유전자등을대상으로한 생명윤리및안전에관한법률 등일부법률만이관련연구를관리하고있어, 인간을대상으로한모든임상연구에서적절하고체계적으로피험자권익과안전을보호하는임상시험관련규정의마련이시급하다. IIT 활성화를위한선진국의사례 - 미국의경우 우리정부가보건의료 R&D에투자하는예산이한해평균 1500억원정도 (Table 1) 인반면, 미국은질병연구만을위해한해평균 20조원규모의예산을 NIH에서운용하고있으며이에대한상세한내용은 Table 2와 Table 3과같다. 3) 또한이기금을받는연구자들이적절한시설과장비의의료기관내에서연구할수있도록 GCRC (General Clinical Research Centers) 프로그램을통하여의료기관의임상시험센터설립을지원하고있으며, 현재는 CTSA (Clinical and Translational Science Awards Consortium) 로전환하여보다발전된형태로의료기관및대학연구기관의임상연구를지원하여 NIH 기금을받은연구자들의연구를체계적으로지원하고있다. 4) 그리고환자의치료기회확대를위한임상시험의참여필요성을연방정부가인식하여 2000년부터 Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) 에임상시험참여환자가보험혜택을받을수있도록 NCD (National Coverage Determination) 절차를운영하고있으며, 5) 또한각주정부는임상시험참여환자에대한민간보험의적용을법제화하는등임상시험참여환자의권익에앞장서고있다. 6) Table 1. 국내생명공학분야부처별연구단계별투자현황 (2006 년 ) 102

88 김정미 : 연구자주도임상시험 (IIT) 의활성화 - 정부기관의역할 Table 2. 미국연방정부의부처별생명과학 Research 예산 (2004). Table 3. 미국 NIH 의질환별연구비현황 103