( 뒷면 ) ( 측면 ) ( 앞면 ) 유해불질의 최종보고서 1261 유해분 765 인 체 노 주 의 ( 주의내 기재 ) 출안전기준설정연구 (I) 유해물질의인체노출안전기준설정 연구 (I) Study of the Establishment of Health-Based Gui

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1 별지제 14 호서식 자체연구개발과제최종보고서 단위과제명위해평가기술개발연구과제번호 12161유해분765 연구과제명유해물질의인체노출안전기준설정연구 (I) 책임자소속위해분석연구과성명윤혜정책임자윤혜정 20 % 연구자강희승 5 % 연구자황명실 15 % 연구자김승현 5 % 연구자연구자김 진 15 % 연구자조천호 5 % 및참여율연구자김석환 15 % 연구자이은지 5 % 연구자박미선 7 % 연구자김지향 3 % 연구자서진향 5 % 연구결과 필요성및목표방법및결과 안전한삶에대한높은기대에도유해물질의지속적인검출과기준이없는신종물질의출현등안전문제가등장 식품중유해물질의존재는곧사회적이슈로많은비 유발 국민이안심할수있는선진국수준의유해물질안전관리체계마련을위해서는식품유해물질의위해평가필요 위해평가를위해인체노출안전기준이필요하며, 우리나라의경우 JECFA 등제외국의기준값을준 JECFA 등제외국에서인체노출안전기준평가가없거나상이한물질에대한평가의어려움 자국의현실을고려한인체노출안전기준설정필요 (3 종내외 ) 유해물질에대한인체노출안전기준제안 - 자료확보및평가난이도고려, 정책부서협의를통한평가대상물질선정 - 인체노출안전기준설정을위한 량반응분석및시작값산출 - 인체노출안전기준설정을위한불확실성계수산출 - 실무작업반전문가 peer review 를통한평가및검증 - 유해물질 4 종에대한인체노출안전기준제안 - 유해물질 8 종에대한위험성조사자료확보 인체노출안전기준설정타당성확보를위한불확실성계수설정원칙마련 - WHO, 영국, 캐나다등의제외국불확실성계수적 원칙조사및분석 - 불확실성계수설정원칙마련 기대성과 선진국수준의인체노출안전기준설정활용계획 유해물질안전관리를위한위해평가시활용연구개발비 ( 천원 ) 책정액 120,000천원사용액 118,490천원발표 ( 게재 ) 계획연보 O 학술지명학술대회명비고보안성유 ( ) 무 ( ) 위와같이자체연구개발과제최종보고서를제출합니다 년 12 월 31 일 과장성명 : 윤혜정 ( 서명혹은인 ) 식품의약품안전평가원장귀하

2 ( 뒷면 ) ( 측면 ) ( 앞면 ) 유해불질의 최종보고서 1261 유해분 765 인 체 노 주 의 ( 주의내 기재 ) 출안전기준설정연구 (I) 유해물질의인체노출안전기준설정 연구 (I) Study of the Establishment of Health-Based Guidance Values for Food Contaminants (I) 식품의약품안전평가원 식품위해평가부 위해분석연구과 - 2 -

3 주의내용 주 의 1. 이보고서는식품의약품안전평가원에서시행한자체연구개발과제의 최종보고서입니다. 2. 이보고서내용을발표할때에는반드시식품의약품안전평가원에서 시행한자체연구개발과제의연구결과임을밝혀야합니다. 3. 국가과학기술기밀유지에필요한내용은대외적으로발표또는공개 하여서는아니됩니다. 4. 이보고서내용을신문, 방송, 참고문헌, 세미나등에인용시에는 해당주관부서또는연구책임자와사전에상의하여주시기바랍 니다.

4 과제명 유해물질의인체노출안전기준설정연구 (Ⅰ) 수행부서위해분석연구과연구책임자윤혜정 연구기간 ~ 연구비 ( 원 ) 120,000,000 성명소속 저자 윤혜정 황명실 김광진 김석환 박미선 서진향 강희승 조천호 김승현 이은지 위해분석연구과 위해분석연구과 위해분석연구과 위해분석연구과 위해분석연구과 위해분석연구과 위해분석연구과 식품기준과 위해분석연구과 위해분석연구과 김지향위해분석연구과본연구는식품유해오염물질에대한인체노출안전기준을제안하는데그목적이있다. 평가대상물질은식품의 약품안전청관리대상물질및코덱스평가우선순위물질을고려하여선정된 60 종의유해오염물질에서연차별평 가계획및정책부서의의견을반영하여 4 종의물질을선정하였다 년도평가대상물질은파튤린, 오크라톡신 A(OTA), 데옥시니발레놀 (DON), 아세틸화데옥시니발레놀 (Acetylated DON) 로서인체노출안전기준설정에필요 한시작값 (POD) 및불확실성계수를산출하였다. 시작값및불확실성계수의산출을위해서 Pubmed, HSDB, ATSDR 등의데이터베이스를통해유해물질별독성시험자료를수집및검토하였다. 유해물질별수집된독성시험 자료는내부의독성자료선별지침에따라주요독성시험자료를선별하였고, 그중에서가장민감한반응을보이 는시험중용량 - 반응상관성이분명한자료를시작값으로선정하였다. 또한불확실성계수는종간차이, 개체간 차이, 시험자료의질적인측면을고려하여설정하였다. 이렇게설정된시작값과불확실성계수는실무작업반전문 가그룹의 peer review 를통해평가되었다. 그결과, 곰팡이독소의일종인파튤린은시작값으로서랫드 24 개월시험으로부터도출된최대무독성용량 (NOAEL) 100 μg /kg bw/day 이확인되었고, 이값은주 3 회투여된시험이기때문에보정을통해 43 μg /kg bw/day 가산출되었다. 또한종간차이 10, 사람개체간차이 10 을고려하여불확실성계수 100 을산출하였다. 따라 서파튤린의인체노출안전기준으로일일섭취한계량 (TDI) 0.4 μg /kg bw/day 를설정하였다. 아세틸화데옥시니발레놀은데옥시니발레놀의 2 차대사산물로서자연에서함께존재하고, 체내흡수시 DON 으로 대사되며단회투여독성시험에서도 LD 50 이유사하기때문에함께평가하고자하였다. 그결과 DON 및 acetylated DON 의시작값으로서마우스 2 년시험으로부터도출된 NOAEL 100 μg /kg bw/day 가산출되었으며, 종간차이 10 및 사람개체간차이 10 을고려한불확실성계수 100 을산출하였다. 따라서 DON 및 acetylated DON 의인체노출안전기준 으로일일섭취한계량 (TDI) 1 μg /kg bw/day 를설정하였다. 국문요약문 오크라톡신 A 는시작값으로서돼지 90 일시험으로부터최소유해용량 (LOAEL) 8 μg /kg bw/day 가산출되었다. 또한 종간차이 10, 사람개체간차이 10, LOAEL to NOAEL 보정 5 를고려하여불확실성계수 500 을산출하였다. 한 편오크라톡신 A 는독성동력시험결과체내반감기가영장류인원숭이에서 21 일, 사람에서 35 일로긴반감기가확인 되었기때문에일일노출량이아닌주간노출량으로관리가필요하였다. 따라서오크라톡신 A 의인체노출안전기준으 로서주간섭취한계량 (TWI) 0.11 μg /kg bw/week 를설정하였다. 또한차년도이후평가될멜라민등 8 종의유해물질에대한독성시험자료등의선행조사연구를수행하였다. 그 리고우리나라는불확실성계수를산출함에있어서합의된원칙이부재하였기때문에, 인체노출안전기준설정의 타당성및투명성을확보하기위해 WHO 등제외국의보고서및유해물질에대한불확실성계수설정현황을검 토하여불확실성계수원칙을마련하였다. 중심단어인체노출안전기준파튤린오크라톡신 A DON 및 acetylated DON 불확실성계수

5 Summary Title of Project Study of the Establishment of Health-Based Guidance Values for Food Contaminants (I) National Institute of Food and Drug Institute Project Leader Hae Jung Yoon Safety Evaluation Project Period ~ Project Budget 120,000,000 Name Institute Hae Jung Yoon NIFDS Myungsil Hwang NIFDS Kwang Jin Kim NIFDS Seok Hwan Kim NIFDS Mi Sun Park NIFDS Authors Jin Hyang Seo NIFDS Hee Seung Kang NIFDS Chun Ho Cho KFDA Seung Hyun Kim NIFDS Eun ji Lee NIFDS Ji Hyang Kim NIFDS This study aimed to suggest health-based guidance values (HbGV) for food contaminants. Out of 60 harmful contaminants selected from the controlled substances list of the Korea Food and Drug Administration and the Codex assessment priority materials list, 4 contaminants were selected for the study after considering the annual assessment plan and consultation with the policy division. Contaminants assessed for 2012 were patulin, ochratoxin (OTA), deoxynivalenol (DON), and acetylated DON, and the point of departure (POD) and uncertainty factor (UF) values were calculated to establish an HbGV for each contaminant. Toxicity data for each contaminant in databases such as Pubmed, the Hazardous Substances Data Bank, and the Agency for Toxic Substances and Disease Registry were collected and reviewed to calculate POD and UF. The collected toxicity data were screened according to internal guidelines, and among the most sensitive tests, those with clear dose-response correlations were selected for POD calculation. Furthermore, UF was calculated by considering the differences between species, differences between individuals, and the qualitative aspects of the test data. The PODs and UFs were evaluated via peer review of the expert work-group. The results showed that patulin, a type of mycotoxin, has a POD for maximum non-toxic capacity, or a no observable adverse effect level (NOAEL), of 100 µg/kg bw/day, based on the results of a 24-month study in rats. Because the rat study administered patulin 3 times a week, a value of 43 µg/kg bw/day was calculated through calibration. An UF of 100 was calculated using a value of 10 for inter-species and intra-species differences. Hence, the HbGV of patulin was set at a tolerable daily intake (TDI) of 0.43 µg/kg bw/day. Acetylated DON, a secondary metabolite of DON, is a naturally occurring compound (along with DON) that is metabolized to DON when absorbed into the body. Its median lethal dose (LD 50) is similar to that of DON in single-dose toxicity tests, so the two compounds were evaluated together. A POD for NOAEL of 100 µg/kg bw/day was determined from a 2-years tudy in mice. An UF of 100 was calculated with a value of 10 for inter-species and intra-species differences. Hence, the HbGV of DON and acetylated DON was set at a TDI of 1µg/kg bw/day. The POD for the lowest observable adverse effect level (LOAEL) for OTA was determined to be 8µg/kg bw/day based on a 90-day study in pigs. An UF of t00 was calculated based on a value of 10 for inter-species and intra-species differences and 5 for LOAEL-to-NOAEL calibration. Moreover, as OTA was determined to have a long half-life (21 days in monkeys and 35 days in humans), management of weekly exposure amounts, rather than daily exposure amounts, is required. Hence, the HbGV of OTA was set at a tolerable weekly intake of 0.11 µg/kg bw/week. A preliminary study, including toxicity test data, was conducted for the 8 contaminants (including melamine) that will be assessed after next year. Because there is no consensus for calculating UF in Korea, we established the principles for determining UF based on foreign reports, such as those of the WHO and other current methodologies for UF establishment of contaminants, to ensure validity and transparency in establishing HbGV. Health based DON and Uncertainty Key Words Patulin Ochratoxin A guidance value acetylated DON factor

6 목 차 Ⅰ. 연구개발과제연구결과 제 1 장연구개발과제의개요 2 제 2 장연구개발과제의국내 외연구개발현황 5 제 3 장연구개발과제의연구수행내용및결과 9 제 4 장연구개발과제의연구결과고찰및결론 198 제 5 장연구개발과제의목표달성도및관련분야에의기여도 201 제 6 장연구개발과제연구개발결과활용계획 202 제 7 장참고문헌 203 제 8 장첨부서류

7 연구개발과제연구결과 제 1 장연구개발과제의개요 제 1 절연구개발과제의목표 식품유해오염물질에대한과학적이고합리적인인체노출안전기준제안 (3 종내외 ) 불확실성계수설정원칙마련 생활화학용품위해평가기반마련 제 2 절연구개발과제의필요성 국민소득수준이높아짐에따라삶의질적향상에대한요구도함께증가하고있다. 특히안전한삶에대한기대가높아졌음에도불구하고김치중납검출, 멜라민파동, 낙지머리카드뮴사건, 생약및화장품중의중금속안전성문제, 의약품중프탈레이트검출등과같이유해물질에대한지속적인검출과기준이없는신종물질출현등안전문제가지속적으로등장하고있다. 식품중유해오염물질의존재는총식이에따른노출량에따라위해하지않을수도있지만검출만으로도위해성논란에따른사회적이슈로인한갈등과막대한사회적비용이유발될수있다. 한예로멜라민사건당시소비불안및기피현상, 안전에대한신뢰도감소로인한경제적손실이 1,176억에달한다는보고가있었다. 또한우리나라국민의카드뮴노출량은인체노출안전기준대비 22.7% 수준으로카드뮴이검출된낙지를지속적으로섭취한다할지라도그수준은 1.5% 만증가하여인체안전에는전혀문제가없음에도불안감조성으로인해사회적갈등이유발되었다. 따라서국민이안심할수있는선진의유해물질안전관리체계마련이중요하며, 이를위해서는과학적위해평가를근간으로한위해관리및리스크커뮤니케이션이핵심이되는정책이요구된다

8 위해평가는인체가식품등에존재하는위해요소에노출되었을때발생할수있는유해영향과발생확률을과학적으로예측하는일련의과정으로위험성확인, 위험성결정, 노출평가, 위해도결정등의 4단계로이루어진다. 특히위험성결정단계에서는위해요소의노출량과유해영향과의관계를용량반응분석을통하여규명하는것으로최대무독성용량 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL,) 혹은벤치마크용량 (Benchmark Dose, BMD) 을결정하는것이중요하다. 이러한시작값 (Point Of Departure, POD) 으로부터종간, 개체간차이를고려한불확실성계수를고려하여인체노출안전기준을설정하게된다. 불확실성계수 (Uncertainty Factor, UF) 는개인간차이뿐만아니라동물에서인체로의외삽시고려되는불확실성을반영한다. 불확실성계수의크기는사례별로고려되어야하나일반적으로적절한동물실험에근거할경우종간차이에대한불확실성계수 10, 그리고개인간차이에대한불확실성계수 10, 이렇게총 100의불확실성계수가적용된다. 인체노출안전기준이란유해물질이인체에노출되어도유해한영향이나타나지않는다고판단되는체중당노출허용수준을말하며비의도적오염물질의경우일일섭취한계량 (tolerable daily intake, TDI), 주간섭취한계량 (tolerable weekly intake, TWI), 월간섭취한계량 (tolerable monthly intake, TMI) 등으로표현되며위해도결정시기준값이되기때문에인체노출안전기준을정하는것은매우중요한과정이다. 따라서 WHO/JECFA, 유럽의식품안전청 (EFSA), 미국의환경보호청 (EPA) 등은독립적으로이러한기준값을설정혹은재설정하고있다. 비의도적오염물질의인체노출안전기준설정은크게두가지방법, 즉 NOAEL 접근법과 BMD 접근법에따라정할수있는데 NOAEL 접근법은독성의역치 (threshold) 가있을때사용하며대부분의물질은이방법에따른다. 반면발암물질이나납과같은독성의역치가없는물질은 BMD 방법을활용할수있다. 인체노출안전기준은독성자료의선택에따라 NOAEL 혹은 BMDL이달라질수있고 BMDL의산출모델및불확실성계수를어떻게정하느냐에따라서도달라질수있다. 대표적인사례로카드뮴을들수있다. 카드뮴의인체노출안전기준은 WHO가 PTMI 25 ug/kgb.w./month로설정한반면 EFSA는 TWI 2.5 ug/kgb.w./week로설정하여서로상이한결과를보이는이면에는같은연구결과를사용했지만용량반응평가를다르게했기때문이다. 이외에도프탈레이트 - 3 -

9 류, 포름알데히드등의유해물질처럼인체노출안전기준이기관별로다를수있기때문에위해 평가자들이어떤기준값을선택하느냐에따라위해평가결과가달라질수있다. 우리나라는 2006년부터유해오염물질에대한인체노출안전기준을설정하고있지만, 아직도많은유해물질의경우국내인체노출안전기준이설정되어있지않고제외국이설정한기준값을준용하여사용하고있는현실이다. 특히그기준값이기관별로다르게설정된유해오염물질의경우위해평가를수행할때어떤기준값을적용해야할지에대한어려움이있었다. 따라서우리나라도과학적이고합리적인절차에근거하여자국의현실을고려한인체노출안전기준의설정이필요하다. 한편, 가습기 살균제관련사건, 사고와생활화학용품에대한안전성문제가대두되었으며, 사회에서도크게이슈화되었다. 현재범부처안전관리정책이미약하여생활화학용품에대한위해성평가를실시하고자하였다. 따라서본연구에서는국내생활화학용품의과학적인안전관리체계를마련하기위하여위해평가대상생활화학용품의노출시나리오에적합한노출패턴, 노출량, 노출계수등에관한제외국관련자료를조사하여노출평가를위한기초자료를확보하고자한다

10 제 2 장연구개발과제의국내 외연구개발현황 제 1 절국내인체노출안전기준설정현황 식품안전을확보하기위하여각국의국제기구별각자의조직및용어를사용하여인체노출안전기준 (Health-based Guidance Value, HbGV) 을설정하고이에대한위해평가를하고있다. 우리나라는최근까지도국내에서유해오염물질에대한위해평가사안이발생하면, 해외기관이나기구에서제안한인체노출안전기준을사용해왔다. 그러므로동일한물질에대해기관별로상이한기준을제안하거나최적자료를선별하는데부처나부서별로차이를보이는경우가있었다. 이에식품의약품안전평가원에서도 2006년부터의학, 독성학, 통계학등각분야의전문가로구성된 인체안전기준위원회 를구성하여국내인체노출안전기준설정사업을자체적으로수행하고있다. 현재까지다음과같은총 7가지물질에대해인체노출안전기준을제안하였다 [ 표 1]. [ 표 1] 우리나라인체노출안전기준설정현황 (Table 1. History of setting a Korean health based guidance value) 수행년도대상물질제안된인체노출안전기준 2006 년 다이옥신 DEHP TDI 4 pg TEQ/kg bw/day TDI 0.05 mg/kg bw/day 2007년 알루미늄 TDI 0.3 mg/kg bw/day 2008년 카드뮴 PTWI 7 µg/kg bw/week 2009년 비스페놀 A TDI 0.05 mg/kg bw/day 2010년 수은 PTWI 3.7 µg/kg bw/week 2011년 카드뮴 PTMI 25 µg/kg bw/month 2011년 납 MOE 방법으로위해평가권고 - 5 -

11 제 2 절국외인체노출안전기준설정현황 WHO/JECFA(Joint Expert Committee on Food Additives) 는 1956년에조직되어 2011년까지 75차회의를거쳐식품첨가물과유해물질을평가하고있다. WHO/JECFA는 2010년납의인체노출안전기준인잠정내용주간노출량 (PTWI, provisional tolerable weekly intake) 25ug/kg b.w./week를역치에대한증거부족으로철회하였으며카드뮴의경우 2010년에기존의 PTWI 7ug/kg b.w./week을잠정내용월간노출량 (PTMI, provisional tolerable monthly intake) 25ug/kg b.w./month로재평가하였다. 2011년 7월에개최된제74차회의에서는시안배당체 (Cyanaogenic glycosides) 에대한급성독성참고량 (ARfD, acute reference dose) 을 0.09mg/kg b.w./day 및잠성최대내용일일노출량 (PMTDI, provisional tolerable monthly intake) 을 0.02 mg/kg b.w./day로설정하였으며, 푸모니신에대한 group PMTDI를 2ug/kg b.w./day로설정하였다. 향후 3-MCPD esters, Glycidyl esters, Pyrrolizidine alkaloids(pas), Non dioxin-like PCBs 등에대해인체노출안전기준을설정할예정이며 [ 표 2], 다이옥신의경우현시점에서 재평가를요청하지않기로하였다. 또한 2011 년 11 월개최된 75 차 JECFA 회의에서는 amoxicillin 등 8 종의동물용의약품에대한인체노출안전기준을설정하였다. 유럽의 EFSA는 2009년납에대한기존의인체노출안전기준을역치에대한증거부족으로철회하고노출안전역 (MOE, margin of exposure) 접근법으로위해평가가가능하도록 BMDL 값으로어린이의경우혈중납농도12ug/L, 어른의경우 15ug/L와 36ug/L를제시하였다. 카드뮴의인체노출안전기준도 2009년에 TWI 2.5 ug/kg b.w./week로재설정하였다. 2008년에는과불화합물인 PFOS (perfluorooctane sulfonate) 와 PFOA(perfluorooctanoic acid) 에대해각각 0.15 ug/kg b.w./day와 1.5ug/kg b.w./day로설정하였다. 최근에는 2006년도에설정된비스페놀 A 에대한 TDI 0.05 mg/kg b.w./day를 2010년도에재확정하였지만현재미국에서진행중인비스페놀 A의저용량독성연구가 2012년에완료되면다시평가할예정이다

12 [ 표 2] 코덱스오염물질분과위원회에서정한 JECFA 평가우선순위목록 (CODEX REP12/CF) (Table 2. Priority list of contaminants proposed for ecaluation by JECFA) 유해물질과자연발생독소 3-MCPD esters Glycidyl ester P y r r o l i z i d i n e alkaloids(pas) Non dioxin-like PCBs 독일 : 이용가능한데이터존재 자료획득 ( 시기, 종류 ) 일본 : 아만성독성시험과 2013 년여름까지의 Surveillance 자료 중국 : 3-MCPD 의이용가능한전체적인식이자료 캐나다 : Surveillance 자료일본 :( 개발중인분석학적방법 ) 2013 년지방과오일에서 Surveillance 2013 년여름아만성독성자료 미국 : 계획상 2012 년말 ewg(electronic Working Group) 에의해모든자료수집 호주 : 2013 년말에추가적인독성자료 유럽연합 : 계속적인자료수집 캐나다 : 전체적인식이자료및모니터링자료 네덜란드 : 모니터링자료 / 한국 : 모니터링자료 유럽연합 : EFSA 자료 / 벨기에 : 2012 년말총식이조사 튀니지 : 모니터링자료 요청단체독일,EC, 캐나다, 일본독일 ; 미국 CCCF 한국캐나다 이번연구에서대상물질로선정된오크라톡신 A(Ochratoxin A, OTA) 는곰팡이독소의일종으로 Aspergillus 속및 Penicillium 속에속하는곰팡이들에서생성된다. OTA는면역독성, 신경독성, 생식독성, 유전독성등다양한독성을유발하며, IARC에서 Group 2B( 인체발암가능물질 ) 로분류되었다. WHO/JECFA는 1991년 OTA를 PTWI 112 ng/kg bw/week로설정하였으나, 1995년재평가하여 PTWI 100 ng/kg bw/week으로설정하였다. 불확실성계수 (UF, uncertainty factor) 는동물에서사람으로외삽 10, 개체간의차이 10, LOAEL to NOAEL 5로고려하여 500을설정하였다. 유럽의 EFSA는 2006년에 TWI(Tolerable Weekly Intake) 로불확실성계수 450으로설정하여 120 ng/kg bw으로평가하였다. 불확실성계수 450은동물에서의사람으로의외삽 15( 종간의 toxicodynamic difference 2.5 및 toxicokinetic difference 6), 사람개체간의차이 10, LOAEL to NOAEL에대한 3이란값을고려하여설정하였다

13 파튤린 (Patulin) 도곰팡이독소의일종으로 Penicillium 속곰팡이와 Aspergillus 속및 Byssochlamys 속균류에의해생성된다. Patulin은국제암연구소 (IARC) 에서 Group 3, 인체발암비분류물질로분류하고있다. 국제암연구소에서는 Patulin의발암성이동물실험에서제한적이거나불충분하고, 인체를대상으로한근거도불충분한것으로판단하였다. Patulin의인체노출안전기준은 JECFA 및 EFSA에서 PMTDI를 0.4 μg /kg bw으로설정하고있다. 데옥시니발레놀 (Deoxynivalenol, DON) 역시곰팡이독소로, 식물에질병을일으키는여러종류의곰팡이에의해생성된다. 그중에서도 Fusarium 속이가장중요한생성원이다. DON은국제암연구소 (IARC) 에서 Group 3( 인체발암비분류물질 ) 로규정되었으며, IARC에서는 DON 및아세틸화유도체의발암성이동물실험근거및인체를대상으로한근거가불충분한것으로판단하였다. JECFA에서는 DON 및아세틸화유도체의인체노출안전기준을 PMTDI 1μg /kg bw 및 ARfD 8μg /kg bw으로설정하였다. 한편유럽의 EFSA의경우 DON에대한인체노출안전기준으로 TDI 1μg /kg bw으로설정하였다

14 제 3 장연구개발과제의연구수행내용및결과 제 1 절연구수행방법 1. 연구추진전략 [ 그림 1] 연구추진전략 - 9 -

15 2. 연구방법 가. 인체노출안전기준제안 (1) 국외인체노출안전기준설정현황조사 분석 제외국및국제기구의인체노출안전기준설정현황을조사및분석하기위해 WHO/JECFA 및유럽의 EFSA 의연차별보고서를수집및정리하였다. 또한미국의 EPA 및 FDA, 일본의 식품안전위원회에서평가한물질별평가보고서를확보및분석하였다. (2) 인체노출안전기준설정을위한그룹화및대상물질의선정 정해랑등의 유해물질의인체안전기준설정을위한중장기기획연구 에따르면식품의약품안전청의식품의약품안전청 80종에서국내식품안전관리의우선순위가낮은물질을제외하고, 2011년말식품의약품안전청의관리대상물질 33종을포함한후코덱스오염물질분과위원회의우선순위를고려하여 2020년까지인체노출안전기준을설정할 60 종의평가대상물질을선정하였다. 또한 2020년까지효율적인평가를위해 WHO/JECFA의평가여부및 WHO/JECFA 이외의제외국의평가여부에따라 60종의물질을그룹화한후, 연차별평가계획을수립하였다. 연차별평가계획, 자료확보수준및평가의난이도, 정책부서의의견을수렴하여당해년도 평가대상물질 3 종을선정하였다. 또한차년도평가를위한사전조사연구의목적으로 8 종의유 해오염물질에대한위험성조사자료를확보하고자하였다. 평가대상물질로선정된물질에대해서는인체안전기준위원회의심의를거쳐확정하고자하 였다. (3) 인체노출안전기준설정을위한용량 - 반응분석및시작값 (POD) 산출 평가대상물질에대해인체노출안전기준설정에필요한독성자료및역학자료를 Pubmed,

16 HSDB, ATSDR 등을활용하여수집하였다. 독성자료선별지침에따라국제적으로공인된독성시험자료, 해당물질에대한독성이가장민감한동물종을사용한자료등을우선적으로선별하고용량반응상관성이분명한자료를선택하였다. 시작값으로선정될독성시험자료는전문가그룹으로구성된실무작업반회의및평가를통해선택및검증되었다. (4} 인체노출안전기준제안 인체노출안전기준은용량반응평가등을통해선정된시작값 (POD, point of departure)) 을불확실성계수로나눈값으로산출된다. 이렇게산출된인체노출안전기준은실무작업반전문가그룹의회의및평가를통해검증되고유관부서와의협의를거쳐인체안전기준위원회심의에상정되었다. 인체안전기준위원회에서최종심의의결된인체노출안전기준이제안되었다. 나. 불확실성계수원칙마련 우리나라는불확실성계수를산출함에있어서합의된원칙이부재하였다. 따라서인체노출안전기준설정의타당성및투명성을확보하기위하여불확실성계수적용원칙을마련하고자하였다. 이를위해 WHO IPCS, 영국, 캐나다등제외국의불확실성계수와관련한보고서를검토하였으며, 검토대상물질 60종에대한불확실성계수설정현황을검토하였다. 다. 생활화학용품성분위해평가기반마련 (1). 위해평가대상생활화학용품의노출시나리오기반자료조사 국내외기존제품분류도를검토하여세정제및물티슈제품의분류도를마련하였다. 이를위해 EU에서분류하고있는소비자제품분류, US EPA에서분류하고있는제품분류도및기타연구용역결과를바탕으로제품분류도를검토하였다. 또한소비자노출평가모델 ( 예, CONSEXPO, CEM 등 ) 에서의제품분류도를검토하여본과제의대상제품의분류도를마련하였다. 이때제품사용용도및제품의제형에따른분류도를함께고려하였다

17 [ 그림 2] 제품분류도마련 (2) 제품정보조사 ( 가 ) 제품별노출시나리오작성 노출시나리오는일반적으로노출이어떻게발생하는지에대한사실, 가정및추정의조합으 로정의되어진다. 따라서생활화학용품의노출을평가하기위해서는제품의노출상황에맞게 노출시나리오를구성해야한다. 다양한생활화학용품에대한노출시나리오작성시, 노출경로에따라서다양한세부경로 를지정할수있으며, 세부경로에대해서도제품의특성에따라노출되는방법들이상이하기 때문에적정한노출시나리오선정이필요하다. 제품의물성및노출경로 ( 흡입, 섭취, 경피 ) 들이달라질수있으므로제품별로잠재적인노 출경로를파악하여노출시나리오를구성하였다

18 [ 그림 3] 제품정보조사 ( 노출시나리오작성 ) ( 나 ) 노출시나리오에따른노출계수목록및조사 노출계수조사를위해조사가필요한노출계수들을도출하였다. 노출계수는노출시나리 오산정후각시나리오에대한노출량산정수식을결정하고, 이수식에필요한계수를의미 하는것이므로노출수식에서필요한계수들을선정하였다. [ 그림 4] 제품정보조사 ( 노출계수조사 )

19 1) 노출계수목록화 생활화학용품의노출평가에필요한노출계수목록을작성하고, 각각의계수에대해기존 자료활용여부를검토하였다. 크게제품사용행태, 생리학적모수, 사용공간정보 3 가지로 구분하여조사하였다. [ 표 3] 노출계수목록화 노출계수 제품사용행태 세부내용 - 제품사용량 ( 회당제품사용량, 적용면적 ) - 사용빈도 ( 년간, 월간, 주간, 일간사용빈도 ) - 사용기간등 - 체중 ( 연령대별, 성별 ) 생리학적모수 사용공간정보 - 체표면적 ( 연령대별, 성별 ) - 호흡율 ( 연령대별, 성별 ) - 공간면적 - 환기율 ( 환기주기, 기류속도등 ) 제품사용행태 : 생활화학용품의노출평가에서제품사용행태는노출여부를결정짓는데매우중요한요소이다. 제품사용행태는제품특성에따라대부분결정되기도하지만, 성별, 계층별, 직업별행태에따라다르게나타날수있다. 그러므로제품사용량 ( 회당제품사용량, 적용면적 ), 사용빈도, 사용기간등에대해국내자료를검토하여목록화하였고, 만약국내자료가없을경우국외자료를검토하여목록화하였다. 생리학적모수 : 나라별, 연령대별및성별에따라다르므로국내자료 ( 예, 기존통계자료, 한국형노출지수자료등 ) 를최대한활용하여목록화하였다. 사용공간정보 : 공간면적및환기율에대해문헌을통해조사하거나, 노출평가모델에서 사용되는기본값등을활용하여목록화하였다. 2) 노출계수조사확보방법 다양한노출계수에대한값은기존통계자료나문헌자료를활용하였다. 한국노출계수핸

20 드북, 한국인인체지수조사, 미국 EPA 에서제공하는 노출계수핸드북 (Exposure Factors Handbook) 및기존연구용역사업에서도출된결과등을활용하여확보하였다. [ 표 4] 노출계수조사확보방법 노출계수 자료확보방안 CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 제품사용행태 CEM(Consumer Exposure Model) 환경부 (2010) 제품에의한소비자노출평가기반구축 (III)-국내적용가능한노출계수확보 (III) US EPA(1997) Exposure Factor Handbook 등 한국형노출계수핸드북 국립환경과학원 (2007) 위해성평가의대상물질선정기준, 절차및방법등에관한지침 ( 국립환경과학원고시제 호 ) 환경부 (2006) 토양환경보전법토양오염위해성평가지침 ( 환경부예규 생리학적 모수 / 사용공간 정보 제 283 호 ) US EPA(1997) Exposure Factors Handbook US EPA(1989) Assessment Guidance for Superfund Volume I Human Health Evaluation Manual (Part A) 식약청식품의약품안전평가원 (2011) 위해평가지침서 보건복지부 (2010) 국민건강통계국민건강영양조사제5기 1차년도 (2010) 등 3. 제외국의소비자노출평가모델현황조사 국외에서소비자노출평가에사용되는 CONSEXPO, ECETOC 및 CEM 모델에대해개요, 운용목적, 평가대상제품군및노출시나리오등에대한현황을조사하였다

21 [ 그림 5] 소비자노출평가모델현황조사

22 제 2 절연구수행내용및결과 (1) 인체노출안전기준제안 1. 국외인체노출안전기준현황분석및설정근거검토 인체노출안전기준설정중장기계획의정확도향상을위해정해랑등의 유해물질의인체안전기준설정을위한중장기기획연구 에따라선정된 60 종의평가대상물질에대해 JECFA/WHO, US EPA, US CDC ATSDR, EFSA, 일본식품안전위원회에서설정한인체노출안전기준설정현황을재검토하였다 [ 표 5]

23 [ 표 5] 제외국평가기관별인체노출안전기준설정현황 ( 정해랑등, 2012) (Table 5. Status of establishment for health-based guidance value in the various organizations) 멜라민 푸모니신 파튤린 염화비닐 망간 국문 폴리염화비페닐 디 -(2- 에틸헥실 ) 프탈레이트 Melamine 영문명 Fumonisin B1 Patulin Vinyl Chloride Manganese Polychlorinated biphenyls (PCBs) Di-(2-ethyl hexyl) phthalate (DEHP) JECFA/ WHO TDI 0.2 mg/kg bw (WHO) Group PMTDI 2µg/kg bw PMTDI 0.4 ug/kg bw p r o v i s i o n a l acceptance TDI 0.06 mg/kg bw/day (WHO) PTMI 70pg/kg w/month (dioxins and dioxin-like PCBs) PROVISIONAL ACCEPTANCE 년도 미국 EPA 년도 미국 CDC ATSDR 년도 유럽연합 EFSA 년도 일본식품안전위원회 TDI 0.2 mg/kg bw g-tdi 2µg/kg bw PMTDI 0.4 μg/kg/bw 00 PTDI 0.4 μg/kg bw mg/kg-day mg/kg/day(chr.) mg/kg bw/day ug/kgbw/day(Int.) 0.02ug/kgbw/day(Chr.) mg/kg/day mg/kg/day(Int.) 0.06mg/kg/day(Chr.) mg/kg/day 년도 03 주석 Tin PTWI 14 mg/kg/bw/week ug/kg/day mg/kgbw/day(Int..) (Tin,DIBUTYL-,DICHLORI DE) 0.3mg/kgbw/day(Int.) mg/kgbw/day(Int.) (Tin,Inorganic) mg/kgbw/day(Chr.) (Tin,TRIBUTYL-,OXIDE) 비소 메틸수은 포르말린 ( 포름알데히드 ) 카드뮴 Arsenic Methylmercury formalin (formaldehyde) Cadmium Withdrawn- PTWI 15 μg/kg bw (1988) PTWI 1.6 μg/kg bw/week TDI 150ug/kg bw/day (WHO) PTWI mg/kg bw ug/kg/day mg/kgbw/day(Acute) 0.3mg/kgbw/day(Chr.) PTWI mg/kg bw RfD0.1ug/kgbw/day mg/kg/day(chr.) mg/kg bw/day mg/kgbw/day(Int.) 0.2mg/kgbw/day(Chr.) 10 1 ug/kg bw/day ug/kgbw/day(Int.) 0.1ug/kgbw/day(Chr.) 알루미늄 Aluminum PTWI1mg/kgbw mg/kg/day(Int.) 1.0mg/kg/day(Chr.) T W I : 2. 0 μ g / k g bw/ week (Hg로서) TDI 15μg/kgbw/ day 08 TWI 2.5 µg/kg bw 11 TWI 7μg/kgbw/ week 08 TWI 1 mg/kg bw

24 국문 비스페놀 A 영문명 Bisphenol A (BPA) JECFA/ WHO (WHO) NOAEL 5mg/kg bw/day 년도 미국 EPA 년도 미국 CDC ATSDR mg/kg bw/day T-2 독소 T-2 toxin PMTDI mg/kg bw 제랄레논 Zearalenone PTWI mg/kg bw 오크라톡신 A 데옥시니발레놀 다이옥신 총수은 Ochratoxin A (OTA) Deoxynivalenol 2,3,7,8-tetrachl orodibenzo-p-d ioxin (2,3,7,8-TCDD) Mercury PTWI mg/kg bw/week Group PTMDI 1 μg/kg bw for DON and its acetylated derivatives; Group ARfD: 8 μg/kg bw for DON and its acetylated derivatives PTMI70pg/kgbw(JECFA) TDI1~4pgTEQ/kg.bw/day(W HO,1998) PTWI: mg/kg bw for inorganic mercury 년도 유럽연합 EFSA TDI 0.05mg/kg bw/day g-tdi100ng/kgbw. for the sum of T-2 and HT-2toxins TDI 0.25 μg/kg bw/day 년도 일본식품안전위원회 년도 TWI 120ng/kg/bw TDI1µg/kgbw/day 03 TDI 1μg/kg bw/day RfD 0.3 ug/kg bw/day ug/kg/day(Acute) ug/kg/day(Int.) ug/kg/day(Chr.) 98 TWI 14pg TEQ/kg bw/week 01 TDI4pg/kg bw/day 퍼클로레이트 Perchlorate PMTDI 0.01 mg/kg bw 11 7x10-4mg/kg day mg/kg/day(chr.) 벤조피렌 benzo[a]pyrene (BaP) PTWI NOT ESTABLISHED, surrogate approach, BMDL10 : 0.1 mg/kg b.w./day MOEs 17,900 (average consumers), 10,800 (high level consumers) Group PTMDI 1 μg/kg bw acetylated DON acetylated DON for DON and its acetylated derivatives; Group ARfD: 8 μg/kg bw for DON and its acetylated derivatives

25 국문 시안배당체 영문명 Cyanogenic Glycosides JECFA/ WHO ARfD:0.09mg/kgbwas cyanide PMTDI:0.02mg/kg bw as cyanide 년도 미국 EPA 년도 미국 CDC ATSDR 년도 유럽연합 EFSA 년도 일본식품안전위원회 년도 디부틸프탈레이트벤질부틸프탈레이트디에틸프탈레이트트리클로로에틸렌아크릴아마이드무기비소다환방향족탄화수소 Dibutyl phthalate (DBP) Benzyl butyl phthalate (BBP) Diethyl phthalate trichloroethylene Acrylamide inorganic arsenic polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) NO ADI ALLOCATED mg/kg/day mg/kg/day (Acute) mg/kg/day mg/kg/day mg/kg/day mg/kg/day 88 7mg/kg/day(Acute) 6mg/kg/day(Int.) 1.nerve:NOEL0.2mg/kgb wperday 2.reproductive,developm ental,andothernon-neopl asticeffects:noel2mg/k gbwperday 3.Forcancer,BMDL0.3m g/kgbwperday PTWI 철회 (15 ug/kg bw) MOE: cancer (BMDL for benzo[a]pyrene as marker for mixtures of PAHs 100,000 ng/kg bw/day) ug/kgbw/day mg/kg bw/day(acute) m g / k g bw/day mg/kg/day(Acute) 0.002mg/kgbw/day(Int.) ug/kg bw/day 93 5ug/kgbw/day(Acute) 0.3ug/kgbw/day(Chr) TDI1.46μg/kgbw/day ( 비발암 ) 단위위해도 /(mg/kgbw/d ay)( 발암 ) J E C F A P T W I 부적절함 (15ug/kgbw/week) BMDL010.3~8µg/kgb.w.perdayfor cancersofthelung,skinandbladder,a swellasskinlesions. The resulting MOEs for average consumers were 17,900 for benzo[a]pyrene, 15,900 for PAH2, 17,500 for PAH4 and 17,000 for PAH8. For high level consumers, the respective MOEs were 10,800, 9,500, 9,900 and 9,

26 국문 헤테로사이클릭아민 영문명 Heterocyclic (HCAs) amines JECFA/ WHO 년도 미국 EPA 년도 미국 CDC ATSDR 년도 유럽연합 EFSA 년도 일본식품안전위원회 코발트 Cobalt mg/kg/day(int.) 니켈 Nickel mg/kg/day not established 프탈레이트류 Phthalates 디 - 이소노닐프탈레이트 Di-siononyl phthalate (DINP) mg/kg/day 디-이소데실프탈레이트 Di-isodecyl phthalate (DIDP) mg/kg/day 디펜틸프탈레이트 Dipentyl phthalate (DPP) 디-이소-옥틸프탈레이트 D i - i s o - o c t y l - phthalate (DIOP) 디-엔-옥틸프탈레이트 Di-n-octyl phthalate 3mg/kgbw/day(Acute) (DNOP) 0.4mg/kgbw/day(Int) 디메틸프탈레이트 Dimethyl phthalate 크롬 Chromium mg/kgbw/day(Chr.) 0.005mg/kgbw/day(Int.) 알킬페놀류 A l k y l p h e n o l i c NO ADI compounds ALLOCATED 바이오제닉아민류 Biogenic amines 히스타민 Histamine 퓨란 에틸카바메이트 Furan Ethyl carbamate Indication of human health concern MOE: cancer BM 이 0.3 mg/kg bw/day, MOE 20,000 mean, 3800 high) mg/kg-day MOE18,000(foodexcludi ngalcoholicbeverages), 5,000(foodconsumedtog etherwithavarietyofalco holicbeverages),lesstha n600(highconsumersoff ruitbrandy) BMDL100.3mg/kgb.wp erday 년도

27 국문 영문명 JECFA/ WHO 년도 미국 EPA 년도 미국 CDC ATSDR 년도 유럽연합 EFSA 아플라톡신 Aflatoxin potential human carcinogen 년도 일본식품안전위원회 1ng/kg bw/day 로평 생 AFB1 에노출될 경우간암위험은 HBsAg 양성자 0.3 인 /10 만인 / 년, HBsAg 음 성자 0.01인 /10만인/ 년 니트로사민 Nitrosamine PTWI철회 (25μg/kgb.w.) 납 Lead (Pb) PTWI 철회 (0.025 mg/kg bw/week) TherespectiveBMDLsderivedfro m b l o o d l e a d l e v e l s i n μ g/l(correspondingdietaryintakev a l u e s i n μ g/kgb.w.perday)were:developme ntalneurotoxicitybmdl01,12(0.5 0);effectsonsystolicbloodpressure BMDL01,36(1.50);effectsonpreva lenceofchronickidneydiseasebm DL10,15(0.63). 아플라톡신B1 Aflatoxin B 아플라톡신M1 Aflatoxin M 폴리브롬화비페닐 (PBBs) P o l y b r o m i n a t e d 0.01mg/kg/day biphenyl (Acute) 04 NOEL of 0.15 mg/kg bw Not allocated ( 제한된독성 0.03mg/kg/day BMDL10s, BDE-47, 309 μg/kg 폴리브롬화디페닐에스테르 P o l y b r o m i n a t e d 자료에근거하여, 64차회의에서 (Acute) b.w.; BDE-99, 12 μg/kg b.w.; (PBDEs) diphenyl ethers PBDEs 섭취가유의미한건강문 0.007mg/kg/day(I BDE 153, 83 μg/kg b.w.; - - 제일것같지않다고재확인함 ) nt.) BDE-209, 1,700 μg/kg b.w. 퍼플루오로옥탄산 Perfluorooctanoicacid (PFOAs) (PFOA), TDI 1.5 µg/kg bw/day P h e n y l h y d r a z i n e s - (including agaritine) MCPD 3-Monochloro-1,2-propane diol (3-MCPD) PTMDI 2µg/kg/bw/day TDI 2µg/kg/bw/day Glycidyl esters BMDL10 70 μg/kg b.w. - Pyrrolizidine alkaloids per day for induction of liver haemangiosarcomas lasiocarpine in male rats by 년도 Non dioxin-like PCBs

28 2. 인체노출안전기준설정을위한그룹화및대상물질의선정 정해랑등의 유해물질의인체안전기준설정을위한중장기기획연구 에서는 60종의유해물질에대해 JECFA의평가여부및다른제외국의평가여부, 평가결과의일치여부에따라총 7개의그룹으로분류하였다 [ 그립2]. 즉그룹1은 JECFA 및타기관의평가결과가있으며평가기기관간기준이동일한유해물질군이다. 그룹2는 JECFA 및타기관의평가결과가있으나평가기관사이기준이다른유해물질이포함되어있다. 그룹3은 JECFA의평가는있으나타기관이평가하지물질군이고, 그룹4는 JECFA의평가결과는없으나 2개이상의타기관의평가한물질군으로서평가기관사이의평가결과가동일한물질이포함되어있다. 그룹5는 JECFA의평가결과가없으나 2개이상의타기관의평가가있으며평가결과가상이한경우적용된다. 그룹6은 JECFA 및타기관의평가결과가없는물질군이며, 그룹7은 JECFA 평가예정물질이다. 따라서 JECFA 및타기관의평가결과가많은물질일수록자료확보가용이함을예상할수있고, 평가결과가동일할수록평가난이도가쉬울것임을예상할수있게하였다 [ 표 6]. 이렇게물질별로그룹화를통한자료확보및평가난이도를예상함으로서평가에소요되는기간을추정하여유해물질의인체노출안전기준설정을위한중장기계획이수립되었다. [ 그림 6] 유해물질의그룹분류 ( 정해랑등, 2012) (Figure 6. Group classification of contaminants)

29 [ 표 6] 유해물질의그룹별특성및평가예상난이도 (Table 6. Expected difficulty and evaluate group-specific characteristics of food contaminants) group 설명 평가의예상 난이도 평가예상 소요기간 Group 1 JECFA 평가하였으며타기관도평가함. 평가결과기준을 선정하였고, 평가기관간기준이동일함 저 단기 Group 2 JECFA 평가하였으며타기관도평가함. 평가결과기준을 선정하였으나평가기관간기준이상이함 저 중 단기 Group 3 JECFA 평가하였으며타기관은평가하지않음중중기 Group 4 JECFA 평가하지않았으며타기관은평가함. 평가결과기 준을선정하였으며기관간기준이동일함 중 중기 Group 5 JECFA 평가하지않았으며타기관은평가함. 평가결과기 준을선정하였으나기관간기준이상이함 중 중기 Group 6 JECFA 평가하지않음. 타기관이평가하였으나기준이설 정되지않았거나타기관이평가한적이없음 고 중장기 Group 7 JECFA 평가하지않았으며, 현재 JECFA 평가예정물질임중 현재부터 계속 표인용 : 정해랑등의 유해물질의인체안전기준설정을위한중장기기획연구 평가대상유해물질 60 종에대해제외국의인체노출안전기준설정현황재검토결과를반영하 여중장기기획연구의분류기준에따라재분류하였다 [ 표 7]

30 [ 표 7] 그룹별해당물질 ( 정해랑등, 2012) (Table 7. Group-specific applicable material) 물질명 그룹 분류 한글명 영명 기타 멜라민 Melamine G1(3종 ) 푸모니신 Fumonisin B1 곰팡이독소파튤린 Patulin T-2독소 T-2 toxin 곰팡이독소 데옥시니발레놀 Deoxyni valenol 오크라톡신A Ochratoxin A (OTA) 제랄레논 Zearalenone 기타 염화비닐 Vinyl Chloride 포르말린 ( 포름알데히드 ) formalin (formaldehyde) 망간 Manganese 메틸수은 Methylmercury 비소 Arsenic 중금속 알루미늄 Aluminum G2(18종 ) 주석 Tin 총수은 Mercury 카드뮴 Cadmium 다이옥신 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dio xin (2,3,7,8-TCDD) 디-(2-에틸헥실 ) 프탈레이트 Di-(2-ethyl hexyl) phthalate (DEHP) 환경유래오염물질 비스페놀A Bisphenol A (BPA) 퍼클로레이트 Perchlorate 폴리염화비페닐 Polychlorinated (PCBs) biphenyls 곰팡이독소 acetylated DON acetylated DON G3(3 종 ) G5(6 종 ) 기타 시안배당체 Cyanogenic Glycosides 제조가공과정중생성물질 벤조피렌 benzo[a]pyrene (BaP) 기타 트리클로로에틸렌 trichloroethylene 제조가공과정중생성물질 아크릴아마이드 Acrylamide 중금속 무기비소 inorganic arsenic 디부틸프탈레이트 Dibutyl phthalate (DBP) 환경유래오염물질 디에틸프탈레이트 Diethyl phthalate 벤질부틸프탈레이트 Benzyl butyl phthalate (BBP)

31 [ 표 7] 계속그룹 분류 물질명한글명영명 아플라톡신 Aflatoxin 곰팡이독소 아플라톡신 B1 Aflatoxin B1 아플라톡신 M1 Aflatoxin M1 기타 다환방향족탄화수소 polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) 니트로사민 Nitrosamine 바이오제닉아민 Biogenic amines 제조가공과정중생성물질 에틸카바메이트 Ethyl carbamate 퓨란 Furan 헤테로사이클릭아민 Heterocyclic amines (HCAs) 히스타민 Histamine 납 Lead (Pb) 중금속 니켈 Nickel 코발트 Cobalt G6(26종 ) 크롬 Chromium 디메틸프탈레이트 Dimethyl phthalate 디-엔-옥틸프탈레이트 Di-n-octyl phthalate (DNOP) 디-이소노닐프탈레이트 Di-siononyl phthalate (DINP) 디-이소데실프탈레이트 Di-isodecyl phthalate (DIDP) 디-이소- 옥틸프탈레이트 Di-iso-octyl phthalate (DIOP) 환경유래오염물질 디펜틸프탈레이트 Dipentyl phthalate (DPP) 알킬페놀류 Alkylphenolic compounds 퍼플루오로옥탄산 (PFOAs) Perfluorooctanoicacid(PFOA) 폴리브롬화디페닐에스테르 (PBDEs) Polybrominated diphenyl ethers 폴리브롬화비페닐 (PBBs) Polybrominated biphenyl 프탈레이트류 Phthalates 기타 - Phenylhydrazines (including agaritine) 기타 - Glycidyl esters Pyrrolizidine alkaloids G7(4종 ) 3-Monochloro-1,2-propanediol 제조가공과정중생성물질 3-MCPD (3-MCPD) 환경유래오염물질 - Non dioxin-like PCBs 기획연구에의해도출된연차별그룹별평가계획에따르면그룹 1 및그룹 2 에속하는유해 물질에대한평가가우선되어야한다. 그러나정책환경에서우선검토를필요로하는물질이 있을수있기때문에정책관련부서와의협의를통해 12 년도평가및자료확보물질로서오

32 크라톡신A, 파튤린 (patulin), 아세틸화데옥시니발레놀 (acetylated DON), 시안배당체 (cyanogenic glycosides), 벤조피렌 (benzo[a]pyrene), 멜라민 (melamine), 폴리염화비페닐 (PCBs), 3-MCPD, non dioxin-like PCBs, glycidyl esters, pyrrolizidine alkaloids을선정하였다. 선정결과는인체안전기준위원회 ( 12년 4월 19일개최 ) 의심의를통해물질선정에대한타당성을확인하였고, 물질별인체노출안전기준설정에필요한독성시험자료등의조사를수행하였다. 해당물질별로이화학적정보, 독성동력학시험 ( 흡수, 분포, 대사, 배설 ), 단회투여시험, 반복투여시험, 유전독성시험, 발암성시험, 생식발생독성시험, 기타독성시험 ( 면역독성시험, 신경독성등 ), 인체역학시험등을수집하여검토하였다. 검토결과벤조피렌은발암성물질로서인체노출안전기준에적용되는역치값 (threshold) 의산출이불가능하기때문에비역치적접근법에따른 MOE(margin of exposure) 의산출을필요로하며, 동일한특성을갖는 PAHs와함께평가가필요할수있다는전문가의의견에따라당해연도평가에서는제외하였다. 또한멜라민의경우도 cyanuric acid와의복합노출독성에대한검토가함께되어야하기때문에복합노출독성에대한자료가확보된이후평가하는것으로결정하였다. 폴리염화비페닐 (PCBs) 의경우도다이옥신류와함께평가되어야하며다이옥신류에대한자료가충분히확보되면평가하는것으로결정하였다. 시안배당체도다양한다른배당체에대한독성정보등의추가확보가필요하다는의견에따라당해연도평가에서는제외하였다. 또한그룹7로분류된 non dioxin-like PCBs, Glycidyl esters, pyrrolizidine alkaloids, 3-MCPD의경우도자료를추가하여차년도평가하는것으로결정하였다. 따라서 12년도평가대상물질로서곰팡이독소류에해당하는오크라톡신A, 파튤린, 데옥시니발레놀 (DON), acetylated DON이최종선정되었다. [ 그림 7] 연차별평가계획및평가대상물질선정, (Figure 7. Annual evaluation plans and evaluation materials selection)

33 3. 평가대상물질의인체노출안전기준설정 평가대상물질에대한인체노출안전기준제안을위해필요한물질의기본정보및독성자료, 국외인체노출안전기준등에관한자료를정리및분석하였다. 전문가그룹인실무작업반의 peer review 를통한평가를통해평가대상물질의인체노출안전기준을설정하였다. 가. 오크라톡신 A 의인체노출안전기준설정 (1) 인체노출안전기준설정을위한용량 - 반응분석및시작값 (POD) 산출 ( 가 ) 물질개요 오크라톡신A(Ochratoxin A,OTA) 는 Aspergillus 및 Penicillium 속, Fusarium 속곰팡이독소의일종이다. 주로곡물, 콩류, 커피, 건포도, 와인, 등에서검출되며가축의사료오염시육류및가공식품에서도검출이가능하다. 또한 250 이상에서수분간가열해도파괴되지않는다. ( 나 ) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 1 흡수및대사 OTA 는위장간, 특히소장에서주로흡수된다 (Marquardt et al., 1990; WHO, 2007). 주요 대사체는 4-hydroxyochratoxin A, ochratoxin α 이며, 기타가수분해대사체들이존재한다. 2 분포 혈액을통해신장 ( 주요축적장기 ) 으로이동하며, 간, 근육, 지방, 유즙등에분포한다. (Lillhoj, et al., 1979) 3 배설소변및대변을통해배설된다. 생체내반감기는마우스 1~1.5일, 랫드 2~5일 (IARC, 1993), 돼지 3~5일, 원숭이약 20일 (Studer-Rohr et al. 2000), 사람 35일 (Stander et al. 2001) 로서종마다상당한차이가있었다. 특히영장류인원숭이와사람에게서체내반감기가길게

34 나타났기때문에인체노출안전기준설정시이러한반감기를고려하여인체노출안전기준을설 정할필요가있다. ( 다 ) 독성시험자료 1 단회투여독성현재까지급성독성의지표인 LD50은랫드, 마우스, 개, 돼지, 닭등에서확인되었으며주요단회투여독성결과는 [ 표 8] 과같다. 이결과를통해서개와돼지가설치류보다 OTA에대해민감군임이확인되었다. [ 표 8] 다양한종에서의 LD 50 (Table 8. LD 50 values of ochratoxin A in various species) Species/ Strains Route LD 50 제한점참고문헌 Pig 경구 1 mg/kg Lewis, 1996 Dog 경구 0.2 mg/kg Lewis, 1996 Mouse 복강 40 mg/kg IARC, 1983 Mouse 정맥 30 mg/kg IARC, 1983 Mouse/ ddy 경구 46 mg/kg Moroi et al., 1985 Rat/ SD 경구 3.9 mg/kg Hayes et al., 1977 Rat 복강 12.6 mg/kg Lewis, 1996 Rat 정맥 mg/kg Lewis, 1996 Rat 경구 20 mg/kg Lewis, 1996 Rat/ albino 섭식 22 mg/kg Rati et al.,

35 2 반복투여독성 [ 표 9] 와같이다양한시험동물에서 OTA의반복투여에의한독성이보고되었다. OTA 의반복투여에의한독성영향의주요표적장기는신장이었다. 랫드, 마우스, 개등시험에사용된시험동물에서신장독성을유발하였다. 신장독성의중증도는시험계, 성별, 종에따라다르게나타났으나, 신장무게변화, 신장기능이상, 신장조직병변등다양한독성이관찰되었다. Fischer 344/N 랫드암수에 OTA를 0, 21, 70, 210 μg /kg bw/day의용량으로 103주동안경구로투여하였다. 신장에서의거대세포핵발생, 세뇨관수축등의독성영향이관찰되었으며, NOAEL은 21 μg /kg bw/day이었다 (NTP, 1989). 그러나이실험은주당 5회투여한시험으로보정이필요하며 (21 μg /kg bw/day x 5회 /7days), 보정결과 NOAEL은 15 μg /kg bw/day 이었다. Wistar 랫드에 OTA 를 0, 15, 75, 370 μg /kg bw/day 의용량으로 90 일동안섭식으로투 여하였다. 모든투여용량에서신장세뇨관에서의호산구증가, 거대세포핵발생등의독성영향 이관찰되었다 (Munro, 1974). 돼지에 OTA를 0, 0.2, 1, 5 mg/kg( 체중당환산용량 0, 8, 40, 200 μg /kg bw/day) 의용량으로 90일동안섭식으로투여하였다. 용량-반응의존적인신장기능저하 (glucose 배설증가등 ) 및관련효소 (phosphoenolpyruvate carboxykinase and γ-glutamyl transpeptidase) 활성저하가관찰되었다. 0.2 및 1 mg/kg( 체중당환산용량 8 및 40 μg /kg bw/day) 의용량으로 2년동안섭식으로투여하였을때, 1 mg/kg 투여군에서진행형인신증 (progressive nephropathy) 이관찰되었다 (Krogh & Elling, 1977; Elling, 1979a; b, 1983; Elling et al., 1985; Meisner & Krogh, 1986; Krogh et al., 1988; FAO/WHO, 2001)

36 [ 표 9] Ochratoxin A 의반복투여독성시험에서확인된 NOEL 및 NOAEL (Table 9. NOEL & NOAEL of ochratoxin A in repeated-dose toxicity tests) Species/ Strains Route 투여기간, 투여용량 Toxic effect NOAEL/ LOAEL 참고문헌 Rat/ Fischer 344/N 경구 103주, 0, 21, 70, 210 μg /kg bw/day 신장에서거대세포핵발생, 세뇨관수축 NOAEL: 15 μg /kg bw/day NTP, 1989 Rat/ Wistar Rat/ Wistar Rabbit/ New Zealand White 섭식복강복강 90일, 0, 15, 75, 370 μg /kg bw/day 10, 30, 60일, 120 μg /kg bw/day 60일, 750 μg /kg bw/day 신장세뇨관에서의호산구증가, 거대세포핵발생 신장근위세뇨관및원위세뇨관상피세포의 apoptosis 관찰 신장세뇨관의퇴행및괴사 신장관련효소 LOAEL: 15 μg /kg bw/day - - Munro et al., 1974 Petrik et al., 2003 Kumar et al., 2007 Pig, female 섭식 90일, 0, 8, 40, 200 μg /kg bw/day (phosphoenolpyruv ate carboxykinase & γ-glutamyl transpeptidase) 활성저하, 신장병변 ( 세뇨관퇴행등 ) 관찰 LOAEL: 8 μg /kg bw/day Krogh & Elling, 1977 Pig, female 섭식 2 년, 0, 40, 200 μg /kg bw/day 진행형신증 (progressive nephropathy) LOAEL: 40 Elling et al.,

37 3 면역독성 OTA는일부시험동물종에서면역억제효과를나타내는것으로보고되었다 (EFSA, 2006). Wistar 랫드수컷에 OTA를 0, 50, 150, 450 μg /kg bw/day의용량으로 28일동안경구로투여하였을때, 모든투여군에서 NK cell 활성변화가관찰되었으며 50 μg /kg bw/day 투여군에서 T-림프구활성의감소가관찰되었다 (Alvarez, 2004). 4 신경독성 마우스에 OTA 를 3 mg/kg bw/day 용량으로단회복강주사하였을때, striatal dopamine 의감소가관찰되었다 (Sava, 2006). 5 생식독성 OTA 투여에의한랫드의성성숙, 질개구등의지연이관찰되었다 (Gupta et al., 1980). 6 발생독성 -OTA는태반을통과할수있는물질이다 (Gupta et al., 1980). -Wistar 랫드에 OTA를 0, 0.125, 0.25, 0.50, 0.75 mg/kg bw/day의용량으로임신 6~15일동안경구로투여하였을때, 투여용량증가에따라태자의골격기형및내장기형의발생증가가관찰되었다 (Wangikar, 2004a; b). 주요기형으로는외뇌증, 골격결함 ( 두개골, 늑골, 흉골, 척추등 ), 신우확장, 신우증, 잠복고환등이었다. 7 유전독성 [ 표 10] 와같이다양한시험계에서 OTA의유전독성결과가보고되었다. Salmonella 균주를이용한복귀돌연변이시험에서는 OTA 투여에의해주로음성이관찰되었으나, 일부연구에서양성이보고되었다 Mammarian cell을이용한유전자변이시험에서는 OTA 투여에의해음성및양성이모두관찰되었다. 염색체이상시험에서는음성이보고되었으나, 소핵시험에서는양성이보고되었다. In vivo 시험계를이용한염색체이상시험, SCE 및 comet assay에서 OTA 투여에의한양성또는음성이관찰되었다

38 [ 표 10]OTA의유전독성시험요약 (Table10. Summary of genotoxicity tests of ochratoxin A) 시험생물계 세포및미생물 결과 참고문헌 Bacterial Test Salmonella (reverse mutation) (TA97, 98, 100, 1535) negative NTP, 1989 Bacterial Test Salmonella Wehner et al., negative (reverse mutation) (TA98, 100, 1535, 1537) 1978 Bacterial Test Salmonella Obrecht-Pflumio positive (reverse mutation) (TA98, 1535, 1538) et al., 1999 Cell Test C3H mouse (gene mutation) mammary cells negative Umeda et al., 1977 NIH/3T3 cells Cell Test De Groene et al., transfected with human positive (gene mutation) 1996 cytochrome P450 Rat hepatocyte, Cell Test Dorrenhaus & porcine urinary bladder positive (UDS) Follmann, 1977 epitherial cells Cell Test Primary human Dorrenhaus et al., positive (UDS) urothelial cells 2000 Cell Test (DNA damage, comet assay) HepG2 positive Ehrlich et al., 2002 Cell Test Primary human (DNA damage, urothelial cells comet assay) variable Lebrun et al., 2006 CHO cells Cell Test - SCE(-S9) negative - SCE(+S9) positive NTP, aberration(-/+s9) negative Cell Test SHE cells Dopp et al., positive - MN assay 1999 In vivo Test Mouse bone marrow cells Bouslimi et al., positive - aberration 2008 In vivo Test Mouse bone marrow and sperm cells positive Bose & Sinha, aberration In vivo Test Chinese hamster bone marrow negative Bendele et al., SCE In vivo Test Rat kidney - DNA damage, comet assay positive Zeljezic et al.,

39 8 발암성 OTA는국제암연구소 (IARC, International Agency for Research on Cancer) 에서 Group 2B(possibly carcinogenic to humans) 로분류하였다 (IARC, 2003). IARC에서는 OTA의발암성이동물실험에서는충분히입증되었으나, 인체를대상으로한근거는불충분한것으로판단하였다. Fischer 344/N 랫드암수에 OTA 를 0, 21, 70, 210 μg /kg bw/day 의용량으로 2 년동안 경구로투여하였을때, 신세뇨관에서 adenoma 및 carcinoma 가관찰되었다. NOAEL 은 15 μg /kg bw/day 이었으며, 발생빈도는다음 [ 표 11] 과같다 (NTP,1989). [ 표 11] Renal tumours and karyomegaly in male rats exposed to ochratoxin A Adenomas Ochratoxin A dose ( μg /kg bw per day) Adenomas Carcinomas and Karyomegaly carcinomas 0 1/50 0/50 1/50 0/ /50 0/50 1/50 1/ /51 16/50 20/51 51/ /50 30/50 36/50 20/50 (JECFA,2007) B6C3F1 마우스암수에 OTA 를 0, 1, 40 mg/kg bw/day 의용량으로 2 년동안경구로투 여하였을때, 간세포종양, 신세뇨관에서 adenoma 및 carcinoma 가관찰되었다. NOAEL 은 1 mg/kg bw/day 이었다 (IARC, 1993)

40 [ 표 12] Ochratoxin A 의발암성시험요약 (Table12. Summary of carcinogenicity test of OTA) 종투여기간및투여용량독성결과참고문헌 2 year, 0, 21, 70, 210 μg /kg Renal tubular cell Rat/ F344/N bw/day LOAEL : 70 μg /kg bw/day adenoma & carcinoma NTP, 1989 NOAEL : 21 μg /kg bw/day (clear evidence) Hepatocellular tumor Mouse/ B6C3F1 2 year, 0, 1, 40 mg/kg bw/day NOAEL : 1 mg/kg bw/day Renal tubular cell adenoma & IARC, 1993 carcinoma (clear evidence) Mouse/ ddy, 70 wk, 0, 7.05, 17.24, 26.27, 33.16, 35.86, mg/kg bw/day Hepatoma Renal cell tumor Kanisawa et al., 1984 Mouse/ ddd, 70 wk, 0, 25 ppm Hepatoma Renal cell tumor Kanisawa et al., 1984 Mouse/ albino 20 wk, 0, 25 ml of 50 ppm solution Renal carcinoma Jeswal, 인체역학자료 OTA는발칸반도지역의풍토성신장병 (Balkan Endemic Nephropathy, BEN) 과관련이있는것으로알려져있으나, 인체발암성과의관련성은근거가없는것으로보고되었다 (EFSA, 2006). [ 표 13] 과같이인체혈액및유즙내농도에대한자료가보고되었다

41 [ 표 13] Ochratoxin A 의인체역학자료요약 (Table 13. Summary of epidemiological studies of ochratoxin A) 방법추정 1 일노출량환자수대조군수지역및참고문헌 단면 혈액내평균농도 0.56 ng/ml 이탈리아플로렌스, Palli et al., 1999 단면 혈액내평균농도 0.30 ng/ml 크로아티아 5개도시, Peraica et al., 2001 단면 혈액내평균농도 ng/ml 스칸디나비안 2개도시, Thuvander et al., 2001 단면 혈액내평균농도 0.15 ng/ml 아르헨티나 2개도시, Pacin et al., 2007 단면 유즙내농도 ng/ml 4 36 독일, Gareis et al., 1988 단면 유즙내농도 ng/ml 9 50 이탈리아, Micco et al., 1991 단면 유즙내농도 ng/ml 노르웨이, Skaug et al., 2001 단면 유즙내농도 1.89 ng/ml 이집트, Hassan et al., 2006 ( 라 ) 오크라톡신 A 의주요독성시험선별및시작값 (POD) 산출 OTA의인체노출안전기준설정에필요한시작값 (POD) 을산출하기위한주요독성시험을선별하기위해용량-반응상관성이확인되는인체역학자료를우선조사하였으나, OTA에대한용량-반응이보이는인체역학자료가보고되지않았다. 동물독성자료중에서는국제적으로공인된시험자료중표준시험기간을준수하였으며, 사람의실생활에서의주노출경로와일치하는경구또는섭식투여시험중 OTA에가장민감한독성을보였던동물종의자료를선택하였다. 또한용량-반응상관성이분명한자료를선택하였다

42 그결과랫드의 2년경구반복투여시험에서의 NOAEL 15 μg / kg bw/day(ntp, 1989) 와돼지의 90일섭식반복투여시험에서의 LOAEL 8 μg / kg bw/day(krogh & Elling, 1977) 이시작값으로선별가능하다는결론을내렸다. 두값중하나를시작값으로결정하기위해전문가그룹인실무작업반의 peer review 평가를 3회에걸쳐진행하였다. 그결과시작값으로돼지에서의 LOAEL 8 μg / kg bw/day이산출되었다. 랫드에서얻은 NOAEL 15 μg / kg bw/day는동일종에서 90일동안수행된다른시험에서신장에서거대세포핵유사영향이발생되는 LOAEL로서확인되는시험 (Munro et al., 1974) 이있었기때문에이값이역치값이라고단언할수없었다. 또한단회투여시험에서돼지가설치류보다 OTA에더민감한종임을확인하였으며, 비록 90일시험에서얻은값이지만돼지에서 2 년동안수행된다른독성시험 (Elling et al., 1979) 이있었기때문에 LOAEL 8 μg / kg bw/day 을시작값으로산출할수있었다. (2) 인체노출안전기준설정을위한불확실성계수산출 시작값으로산출된시험자료는돼지에서의 90일반복투여시험이다. 따라서종간차이를고려한 10을적용하고, 사람개체간차이를고려한 10을적용하고자하였다. 또한시작값이 NOAEL이아닌 LOAEL에서산출되었기때문에이를고려하여일반적으로 1~10의계수를적용할수있으나이시험에서나온독성영향이신장에서효소변화에대한것으로 mild하며다른시험에서도신장에대한영향들이관찰되기때문에 5를적용하는것이타당하다고결론내렸다. 한편아만성시험을만성시험으로적용하기위한불확실성계수로 1을도출하였다. 동일종 ( 돼지 ) 에대해 2년간수행된시험이존재하며랫드에대해아만성또는만성에대한독성영향을평가한시험이존재하기때문에 3개월 (90일) 의시험일지라도추가적인불확실성계수를고려할필요가없을것이다. 따라서불확실성계수로 500을산출하였다

43 (3) 오크라톡신 A 에대한인체노출안전기준설정 실무작업반전문가그룹의 peer review 평가를통해산출된시작값 8 μg / kg bw/day 및불확실성계수 500을적용하여인체노출안전기준을설정하고자하였다. 한편, OTA의독성동력학시험에서사람에대한체내반감기가 35일로길기때문에이를반영하여주 (week) 단위로인체노출안전기준의설정이필요했다. 따라서 OTA에대한인체노출안전기준주간섭취한계량 (TWI, tolerabe weekly intake) 0.11 μg / kg bw/week로설정하고자한다. (4) 오크라톡신 A 에대한제외국평가현황 ( 가 ) OTA 에대한제외국의 POD 설정현황 JECFA : 8 μg / kg bw/day( 돼지에서의 LOAEL) ; 1977년 Krogh & Elling에의해수행된연구에서돼지의신장기능이상에의해산출된 LOAEL 8 μg / kg bw/day 산출 EFSA : 8 μg / kg bw/day( 돼지에서의 LOAEL) ; 1977년 Krogh & Elling에의해수행된연구에서돼지의신장기능이상에의해산출된 LOAEL 8 μg / kg bw/day 산출 ( 나 ) OTA 에대한제외국의불확실성계수설정현황 JECFA : 500 ; 동물에서의사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10, LOAEL NOAEL 고려 5 EFSA : 450 ; 동물에서의사람으로의외삽 15( 종간의 toxicodynamic difference 2.5 및 toxicokinetic difference 6), 사람개체간의차이 10, LOAEL NOAEL 고려 3 ( 다 ) OTA 에대한제외국외인체노출안전기준설정현황

44 JECFA: PTWI(Provisional Tolerable Weekly Intake) 0.10 μg / kg bw/week EFSA: TWI(Tolerable Weekly Intake) 0.12 μg / kg bw/week 나. 파튤린 (Patulin) 의인체노출안전기준설정 (1) 인체노출안전기준설정을위한용량 - 반응분석및시작값 (POD) 산출 ( 가 ) 물질개요 파튤린은독소생성곰팡이 Penicillium patulum에서이름이명명되었고 1986년이후부터 patulin을생성하는다른속의균들이추가적으로등록되었다 ( 식품의약품안전청, 2010). Patulin 은 polykeptide lactone으로 P. expansum, P. patulum 등을포함한 Penicillium 속곰팡이와 Aspergillus clavatus 등의 Aspergillus 속및 Byssochlamys 속균류에의해생성된다. 이들곰팡이는다양한과일과일부채소에오염될수있다. Patulin은사과에서가장흔히발견되며, 배, 포도등의다른과일을포함하여상한과실류와상한과실류로제조된주스및과실가공품에서발견되고있다. 또한채소류, 곡류와사일로에저장된사료에서때때로 patulin 오염이보고되고있다. Patulin은발효에의해파괴된다는보고가있으며이를뒷받침하는근거로알코올성과일음료또는과일주스로제조한식초에서는 patulin이발견되지않는다. ( 나 ) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 1 흡수및대사 식품을통해섭취된 patulin 은다른기관들에도달하기전에위장관내에서대부분분해되 는것으로추정된다 (Rychlik, 2003). 2 분포 SD 랫드에서파튤린을투여한시험에서투여 7일후투여한파튤린의 2-3 % 정도가연조직및혈액에서발견되며, 배설되지않고체내잔존하는대부분의파튤린은적혈구와혈액이풍부한조직 ( 비장, 신장, 폐, 간 ) 에분포되어있었다 (Dailey et al., 1977)

45 2 배설 SD 랫드에구연산완충용액에섞은파튤린을 3 mg/kg bw 용량으로단회경구투여한결과, 투여후 24시간이내에대부분대변과소변으로배설됨을확인하였으며 7일동안투여량의 49 % 가대변에서, 36% 가소면에서검출되었으며파튤린 1-2 % 는 CO 2 에서발견되었다 (Dailey et al., 1977). [ 표 14] 다양한종에서의 toxicokinetics (Table 14. Toxicokinetics of patulin in various species) Species/ strain Sex Route Elimination t1/2 Clearance (ml/hr/kg b.w.) 참고문헌 Rat SD - 경구 - < 24 hr Dailey et al., 1977a ( 다 ) 주요독성자료 1 단회투여독성 현재까지급성독성의지표인 LD 50 은랫드, 마우스, 개, 닭, 햄스터등에서확인되었으며주요 결과는 [ 표 15] 과같다

46 [ 표 15] 다양한종에서의 LD 50 (Table 15. LD 50 values of patulin in various species) Species/ Strains Route LD 50 참고문헌 Reddy et al., Dog 정맥 10.4 mg/kg 1979 Mouse 뇌내 0.57 mg/kg Hayes et al., 1979 Mouse 복강 7.6 mg/kg Hayes et al., 1979 Mouse 정맥 8.57 mg/kg Escoula et al., 1977 Mouse 경구 17 mg/kg Hayes et al., 1979 Mouse 피하 10 mg/kg Rat 복강 4.59 mg/kg Rat 경구 mg/kg Rat 피하 11 mg/kg McKinley & Carlton, 1980a Escoula et al., 1977 Escoula et al., 1977 McKinley et al., 반복투여독성 [ 표 16] 와같이다양한시험동물에서파튤린의반복투여에의한독성이보고되었다. Swiss ICR 마우스수컷에파튤린을 0, 24, 36 mg/kg bw/day 의용량으로 2 주동안경구로 투여했을때, 체중이감소했고치사율이용량에비례하여증가하였다. 위장관 병변으로상피 변성, 출혈, 위점막괴사와십이지장의삼출 (exudation) 및상피탈락등이관찰되었다 (McKinley & Carlton, 1980b)

47 B6C3F1 암컷마우스에파튤린을 0.08, 0.16, 0.32, 0.64, 1.28, 2.56 mg/kg bw/day의용량으로 28일동안경구로투여한경우, 체중에변화가없었고비장, 간, 폐, 흉선, 신장무게도변화가없었다. 뇌무게가 0.64 mg/kg bw/day 투여량에서 16% 증가했다. 혈구수, 헤모글로빈, 적혈구용적률, MCV, MCH, MCHC, 혈소판, 망상적혈구에는변화가없었으나백혈구수는 1.28 mg/kg 용량에서 30% 감소했으며, 2.56 mg/kg 용량에서는 32% 감소했다. 항체형성세포반응에도별다른변화가없었다 (NTP, 1997). SD 랫드수컷에 patulin을 28, 41 mg/kg bw/day의용량으로 2주동안경구로투여했을때, 체중감소가관찰되었으나 4일째에는다시회복되었다. 치사율은모든투여군에서증가하였으나용량의존성은관찰되지않았다. 위와소장에서병변이관찰되었다. 십이지장과공장 (jejunum) 은액체로가득차팽창한상태였다. 위장에서관찰된조직학적병변으로는점막괴사, 상피변성, 출혈, 호중구및단핵구침윤등이있었다 (McKinley et al., 1982). RIVM:Tox 랫드에파튤린을 0, 25, 85, 295 mg/l의용량으로 4주동안음수로투여하였다. 중간및고용량투여군에서사료및식수섭취량이감소한것으로나타났으며고용량군에서는체중감소가관찰되었다. 고용량군에서위궤양이발생했고췌장십이지장림프절의비대가관찰되었다. 중간용량및고용량투여군에서는십이지장의융모충혈이관찰되었다. NOAEL은 25 mg/l였다 (Speijers et al., 1985; 1988). Wistar 랫드에파튤린을 0, 6, 30, 150 mg/l의용량으로 13주동안음수로투여하였다. 중간및고용량투여군에서사료및식수섭취량이감소한것으로나타났으며고용량군에서는체중감소가관찰되었다. 중간및고용량투여군에서경미한신장기능손상과십이지장의융모충혈이관찰되었다. NOAEL은 6 mg/l였으며, 체중환산시 0.8 mg/kg bw/day였다 (Speijers et al., 1986). Wistar 랫드에파튤린을 0, 0.1, 0.5, 1.5 mg/kg bw/day의용량으로 24개월동안 1주일에 3 회씩경구로투여하였다. 고용량투여군암수모두에서사망률이증가하였으며, 중간및고용량투여군수컷랫드의체중감소가관찰되었다. NOAEL은 0.1 mg/kg bw/day(3회 /1주) 였다 (Becci et al., 1981)

48 [ 표 16] 파튤린의반복투여독성시험에서확인된 NAOEL 및 LOAEL (Table 16. NOAEL & LOAEL of patulin in repeated-dose toxicity tests) Species/ Strains Route 투여기간, 투여용량 Toxic effect NOAEL/LOAEL 참고문헌 Mouse/ Swiss ICR 경구 2주, 0, 24, 36 m g / k g bw/day 28일, 체중감소, 용량의존적치사율증가 LOAEL: 24 mg/kg bw/day McKinley & Carlton, 1980b Mouse/ B6C3F1 경구 0, 0.08, 0.16, 0.32, 0.64, 1.28, 2.56 뇌무게증가및백혈구수감소 NOAEL: 0.32 mg/kg bw/day NTP, 1997 m g / k g bw/day 2주, Rat/ SD Rat/ RIVM:Tox 경구음수 0, 28, 41 mg/kg bw/day 4주, 0, 25, 85, 295 mg/l 13주, 위장에서의조직학적병변 십이지장에서융모충혈 LOAEL: 28 mg/kg bw/day NOAEL: 25 mg/l McKinley et al., 1982 Speijers et al., 1985; 1988 Rat/ Wistar 음수 0, 6, 30, 150 mg/l (0, 0.8, 4, 20 mg/kg bw/day) 체중감소및신장기능손상 NOAEL: 0.8 mg/kg bw/day Speijers et al., 개월 NOAEL: 0.1 Rat/ Wistar 경구 (3 회 /1 주 ), 0, 0.1, 0.5, 1.5 mg/kg bw/day 사망률증가및수컷체중감소 mg/kg bw/day ( 주당투여량보정시 43 μg /kg bw/day) Becci et al.,

49 3 면역독성 파튤린을 Swiss 마우스암컷에는 10 mg/kg bw/day의용량으로 4일간경구투여, 토끼에는 2.5 mg/kg bw/day의용량으로복강투여했을때두종모두에서복강백혈구의화학발광 (chemiluminescence) 반응이유의하게억제되었다. 마우스비장림프구는그수가감소했으며, Ts 세포 ( 억제 T세포 ) 는상대적으로증가한반면 B세포는상당히감소했다. 또한혈청내면역글로불린수치감소가관찰되었다 (Escoula et al., 1988). 4 신경독성 랫드에파튤린 10 μg을뇌실에투여한경우행동진정, 통각저하, 꼬리경축, 기모및자세변화가관찰되었다. 고용량 (50 μg) 을투여한경우에는척추후만증, 직립반사손실, 꼬리경축, 긴장간대발작 (tonic clonic seizure) 등이관찰되었다. 저용량 (1 μg) 에서는행동진정효과만관찰되었다 (De Sarro et al., 1984). 알비노랫드에파튤린을 100 mg의용량으로 1개월동안복강투여한경우 ( 약 1.6 mg/kg bw/day), 경련, 전율, 보행이상, 뒷다리의경축등의증상이나타났다. 대뇌반구, 소뇌, 연수에서아세틸콜린에스테라제와 NaKATPase가억제되었다. 동시에이러한뇌부위에서아세틸콜린수준이증가하였다 (Devaraj et al., 1982). 5 생식독성 SD 랫드에파튤린을 0, 1.5, 7.5, 15.0 mg/kg bw/day의용량으로모체, F1 및 F2세대에경구투여하였다. 저용량투여군에서 F1에서는재흡수가증가하였으나, F2에서는관찰되지않았다. F2 세대의수컷태자의평균무게가대조군에비해감소하였다. 또한중용량군이상투여군에서 F0 수컷과 F1의사망률이증가하였다 (Dailey et al., 1977b). 임신한 CDI 랫드에파튤린을 0, 1.5, 2.0 mg/kg bw/day의용량으로복강투여한경우에는저용량에서도태자의평균무게가유의하게감소하였고, 2.0 mg/kg bw/day에서는착상배아의재흡수가관찰되었다 (Reddy et al., 1978). 5-6주령랫드수컷에파튤린을 0.1 mg/kg bw/day의용량으로 60일또는 90일동안경구투여하였다. 60일째에는투여군에서정자수가증가한반면, 90일째에는대조군에비해정자수가감소한것으로나타났다. 파튤린은정자의꼬리모양에변형을유발하였다

50 또한조직검사결과, 파튤린투여군의부고환및전립선조직에서일부변화가관찰되었 다 (Selmanoglu, 2006). 6 발생독성 NMRI 마우스에파튤린을임신 12-13일에 0, 3.8 mg/kg bw/day의용량으로경구투여하거나, 0, 1.3, 2.5, 3.8 mg/kg bw/day의용량으로복강투여하였을때, 고용량투여군에서모체독성이관찰되었다. 경구투여시에는착상이나출산, 재흡수, 사산, 태자의몸무게및골격이나기관의기형에이상이없었다. 복강투여한경우에는 3.8 mg/kg bw/day 용량에서초기재흡수가약간증가하였다. 구개열증가가관찰되었고 ( 시험군 : 10.6%, 대조군 1.5%), 신장기형증가또한관찰되었다 ( 시험군 : 2.8%, 대조군 0%)(Roll et al., 1990). 7 유전독성 [ 표 17] 와같이다양한시험계에서파튤린의유전독성결과가보고되었다. 파튤린은 Bacillus subtilis에서 DNA 손상을유발했으나, Escherichia coli 및 Salmonella typhimurium에서도돌연변이원성을보이지않았다. HeLa 세포에서는 DNA 가닥절단을유발했다. 배양된포유동물세포에서는무계획 DNA 합성 (unscheduled DNA synthesis) 을일으키지않은반면, 자매염색분체교환 (sister chromatid exchange) 을일으켰다. 차이니스햄스터에 in vivo로투여했을때골수세포에서염색체이상을유발하였고자매염색분체교환은유발하지않았다 (IARC, 1986). 포유동물세포와사람의말초혈액림프구, HEK293 세포주를사용한실험에서자매염색분체교환이용량의존적으로증가했고기타 DNA 손상이일어났다 (Liu, 2003). 파튤린은 μm 농도에서차이니스햄스터 V79세포의돌연변이를유발했으며, 같은농도에서 DNA-DNA 교차를유발했다 (Schumacher et al., 2006)

51 [ 표 17] 파튤린의유전독성시험요약 (Table 17. Summary of genotoxicity tests of patulin) 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Bacterial Test (reverse mutation) Bacterial Test (reverse mutation) Bacterial Test (reverse mutation) E. coli M 13am6H1 Salmonella (TA98, 100, 1535, 1537) Salmonella (TA102) positivee Berger et al., 1988 Wehner et al., negative 1978 Wuergler et al., negative 1991 Cell Test (UDS) Primary ACI rat hepatocyted negative Mori et al., 1984 FM3A mouse mammary Cell Test Cell Test Cell Test Cell Test Cell Test In vivo Test In vivo Test In vivo Test In vivo Test carcinoma cells - CA aberration Chinese hamster V79-E cells - CA Human peripheral blood lymphocytes - cell cycle retardation Chinese hamster V79-E cells - SCE Prim. Chinese hamster cells - SCE Chinese hamster bone marrow - CA SD rats - dominant lethal assay NMRI mice - dominant lethal assay Chinese hamster bone marrow - SCE positive Mori et al., 1984 positive Thust et al., 1982 positive Cooray et al., 1982 negative Thust et al., 1982 Kubiak & positive Kosz-Vnenchak, 1983 positive Roll et al., 1990 negative Dailey et al., 1977b negative Roll et al., 1990 negative Korte,

52 8 발암성 파튤린은국제암연구소 (IARC, International Agency for Research on Cancer) 에서 Group 3(not classifiable as to carcinogenicity to humans) 인체발암미분류물질로분류되었다 (IARC, 1986). IARC에서는파튤린의발암성이동물실험에서제한적이거나불충분하고, 인체를대상으로한근거도불충분한것으로판단하였다. Wistar 랫드에파튤린을 0, 0.1, 0.5, 1.5 mg/kg bw/day의용량으로 24개월동안 1주일에 3회씩경구로투여하였을때, 종양발생은관찰되지않았다 (Becci et al., 1981). [ 표 18] 파튤린의발암성시험요약 (Table 18. Summary of carcinogenicity test of patulin) 종투여기간및투여용량독성결과참고문헌 Rat/ Wistar 2 year, 0, 0.1, 0.5, 1.5 mg/kg bw/day 없음 Becci et al., 인체역학자료 파튤린에대한독성학적인체역학자료는확인할수없었다. 파튤린을항생제용도로사용하기위하여인체를대상으로실험하였으나, 항생효과는관찰되지않은보고가있었다 (Chalmers & Clarke, 2004). 또한파튤린은인체에국소적용시피부자극을유발하며, 경구노출시위자극, 오심, 구토등을유발하는것으로보고되었다.(Rodricks et al., 1977). ( 라 ) 파튤린의주요독성시험선별및시작값 (POD) 산출 파튤린의인체노출안전기준설정에필요한시작값 (POD) 을산출하기위한주요독성시험을선별하기위해용량-반응상관성이확인되는인체역학자료를우선조사하였으나, 파튤린에대한용량-반응이보이는인체역학자료가보고되지않았다. 동물독성자료중에서는국제적으로공인된시험자료중표준시험기간을준수하였으며, 사람의실생활에서의주노출경로와일치하는경구또는섭식투여시험중파튤린에가장민감한독성을보였던동물종의자료를선택하

53 였다. 또한용량-반응상관성이분명한자료를선택하였다. 그결과랫드의 24개월경구반복투여시험에서의 NOAEL 0.1 μg / kg bw/day(becci et al., 1981) 이가장민감한독성영향을보이는값으로확인되었다. 산출된결과에대해실무작업반전문가그룹의평가가수행되었으며. 이시험은 1주에 3회투여된시험임이확인되어보정을통해 NOAEL 43 μg / kg bw/day가시작값으로산출되었다. (2) 인체노출안전기준설정을위한불확실성계수산출 시작값으로산출된시험자료는랫드의 24 개월경구반복투여시험이다. 따라서종간차이를 고려한 10 을적용하고, 사람개체간차이를고려한 10 을적용하여불확실성계수 100 을산출하 였다. 이산출결과는실무작업반전문가그룹에의해평가되었다. (3) 파튤린에대한인체노출안전기준설정 실무작업반전문가그룹의 peer review 평가를통해산출된시작값 43 μg / kg bw/day 및불확실성계수 100을적용하여인체노출안전기준을설정하고자하였다. 따라서파튤린에대한인체노출안전기준을일일섭취한계량 (TDI, tolerable daily intake) 0.4 μg / kg bw/day로설정하고자한다. (4) 파튤린에대한제외국평가현황 ( 가 ) 파튤린에대한제외국의 POD 설정현황 JECFA : 43 μg / kg bw/day ; 1981 년 Becci 등에의해수행된연구에서랫드수컷에서의체중감소에의해산출된 NOAEL 0.1 mg/kg bw/day 를보정하여 43 μg / kg bw/day 산출 EFSA : 43 μg / kg bw/day

54 ; 1981 년 Becci 등에의해수행된연구에서랫드수컷에서의체중감소에의해산출된 NOAEL 0.1 mg/kg bw/day 를보정하여 43 μg / kg bw/day 산출 US FDA 는 JECFA 의결정 (44th meeting) 에동의하고있음 ( 나 ) 파튤린에대한제외국의불확실성계수설정현황 JECFA : 100 ; 동물에서의사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 EFSA : 100 ; 동물에서의사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 ( 다 ) 파튤린에대한제외국외인체노출안전기준설정현황 JECFA PMTDI(Provisional Maximum Tolerable Daily Intake) : 0.4 μg / kg bw ; JECFA 보고서 TRS 859-JECFA 44/36 EFSA PMTDI(Provisional Maximum Tolerable Daily Intake) : 0.4 μg / kg bw ; Commission Regulation (EC) No 1881/2006 US FDA PMTDI(Provisional Maximum Tolerable Daily Intake) : 0.43 μg / kg bw k

55 다. 데옥시니발레놀 (DON) 및아세틸화데옥시니발레놀 (acetylated DON) 의인체노출 안전기준설정 (1) 인체노출안전기준설정을위한용량 - 반응분석및시작값 (POD) 산출 ( 가 ) 물질개요 데옥시니발레놀 (DON, deoxynivalenol) 은타입 B 트리코테센 (trichothecene) 에속하는곰팡이독소로, 식물에질병을일으키는여러종류의곰팡이에의해생성되고, 그중에서도 Fusarium속이가장중요한생성원이다 ( 식품의약품안전청, 2010). DON의일반적인명칭은 vomitoxin" 으로, 이는 DON을섭취했을때급성독성으로구토가유발되는데서유래된것이다 (EFSA, 2004). DON은전세계적으로주로밀, 옥수수, 보리, 귀리, 호밀등의곡류에서발견되며, 쌀, 수수에서는이보다낮은빈도로발견된다 ( 식품의약품안전청, 2010). 자연조건에서두종류의아세틸화 (acetylated) 유도체인 3-acetyl DON과 15-acetyl DON이 DON과함께발견된다. 동일한 Fusarium 종에서생산된여러곰팡이독소가동물사료등에동시에오염되기도한다. ( 나 ) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 1 흡수 DON은돼지에서빠르게흡수되며, 경구생체이용률은 55% 에이르는것으로추정된다. 반추동물에서는투여량의 2-3% 만이흡수되는것과는대조적이다 (Rotter et al., 1996). 방사능으로표지된 DON을경구로투여한경우 absorption half time은 30분미만이었다 (Prelusky et al., 1988). 자연적으로오염된밀을포함하는사료를경구로투여한지 4.1시간후혈청 DON 농도가최고치에이르렀다. 3-acetyl-DON의 absorption half time은 1.26시간으로나타났다 (EFSA,2004). 2 분포돼지에 DON 1 mg/kg bw을단회정맥내주사했을때모든조직으로빠르게퍼지는것으로나타났으며, 특히신장과간에서가장높은농도로존재했고그다음으로소변과담즙순이었다. 소에 920 mg을경구투여한지 24시간후, 혈액에서미량의 DON이검출되었으며, 유즙

56 에서는극미량 (< 4 ng/ml) 의 DON 이검출되었다 (Prelusky, 1984). 3 대사및배설 DON은소장의미생물에의해탈에폭시화될수있다 (Däicke et al., 2004). De-epoxy DON은혈액에서는검출되지않고소변에서검출되었다 (Eriksen et al., 2003). 이는랫드에 DON을경구투여한후대변에서발견되는주요대사체이다 (Yoshizawa et al., 1983). 수유중인소의소변, 대변, 혈장, 유즙에서도이러한대사체가발견된다 (Prelusky et al., 1986). 그밖에도 glucuronidated DON이혈액과소변에서발견된다. Acetylated DON은소장상부에서빠르게탈아세틸화되어흡수된다 (Eriksen et al., 2003). DON의배설은돼지의경우주로소변을통해서이루어지며, 0.6 mg/kg bw을경구로투여한경우와 0.3 mg/kg bw을정맥내투여한경우모두투여량의 93% 가소변에서검출되었다. 경구투여시 2.5% 가담즙, 20% 가대변, 68% 가소변에서발견되었다 (Prelusky et al., 1988). 돼지의혈장에서 DON의반감기는 시간으로추정되었다 (EFSA, 2004). 방사능표지된 DON을경구로투여한경우, 혈장소실 (plasma clearance) 시간은 7.14시간으로측정되었다 (Prelusky et al., 1988). 랫드에서는 10 mg/kg bw의 14C-DON을단회경구투여한지 96 시간후대부분의동위원소가대변 (64%) 과소변 (25%) 을통해배설되는것이확인되었다. 일부동위원소가간에남아있었으며다른조직에는매우낮은수준으로분포하고있었다 (Lake et al., 1987). ( 다 ) 주요독성시험 1 단회투여독성 현재까지급성독성의지표인 LD50은랫드, 마우스, 닭등에서확인되었으며결과는 [ 표 17] 과같다. DON의급성독성은구토, 사료섭취감소, 체중감소, 설사등이특징이다. 돼지에서는구토가빨리일어났고, 랫드와마우스에서는어느정도시간이걸렸다. 위장관, 골수, 림프조직같은다양한조직에급성독성괴사도관찰되었다. 돼지에서구토를일으키는최소용량은경구투여시 mg/kg bw였다. 돼지는사료중 DON에민감해서, 1-2 mg DON/kg 이함유된사료도정상사료에비해적게섭취했다. 마우스와랫드의경우, mg/kg bw 을경구투여할경우투여량에비례해서지연성구토가나타났다 ( 식품의약품안전청, 2010). Acetylated DON(3-AC-DON, 5-AC-DON) 은 LD50 도 DON과유사하고체내흡수시 DON으

57 로대사되기때문에 DON 과동일한독성으로평가하였다. [ 표 19] 다양한종에서의 LD 50 (Table 19. LD 50 values of DON 및 acetylated derivatives in various species) Species/ Strains Route LD 50 투여물질참고문헌 Dog 피하 27 mg/kg DON Spyker & Spyker, 1983 Mouse/ ddy 경구 46 mg/kg DON Yoshizawa & Morooka, 1974 Mouse/ ddy 복강 mg/kg DON Yoshizawa & Morooka, 1974 Mouse/ B6C3F1 복강 49 mg/kg DON Forsell et al., 1987 Thompson & Mouse 복강 43 mg/kg DON Wannemacher, Mouse/ ddy 경구 34 mg/kg 3-acetyl DON 1986 Yoshizawa & Morooka, 1974 Mouse/ ddy 복강 mg/kg 3-acetyl DON Yoshizawa & Morooka, 1974 Mouse/ B6C3F1 경구 34 mg/kg 15-acetyl DON Forsell et al.,

58 2 반복투여독성 [ 표 20] 와같이다양한시험동물에서 DON 및 acetylated DON의반복투여에의한독성이보고되었다. 새끼돼지에 4 mg/kg 이하의농도에오염된사료를 3개월간투여한뒤관찰된 NOAEL은각각 1 및 1.7 mg/kg feed(0.04 및 0.06 mg/kg bw) 였다. 2-4 mg/kg feed( mg/kg bw) 에노출된경우체중증가감소, 간무게증가, 혈청단백질및알부민농도감소, 적혈구용적률 (hematocrit) 과칼슘및인의일시적감소등이관찰되었다 (Bergsjo et al., 1992; 1993). BALB/c 마우스에 DON을 0, 2.5, 5, 10, 20, 50 mg/kg feed/day(0, 0.35, 0.67, 1.3, 2.7, 6.5 mg/kg bw/day) 를 7일동안섭식투여하였을때, 10 mg/kg 이상의투여용량에서사료섭취량, 체중증가율및흉선의무게감소가관찰되었다. NOAEL은 5 mg/kg feed였으며, 이는 0.67 mg/kg bw/day와동일하다 (Robbana-Barnat et al., 1987). B6C3F1 마우스에 DON을 0, 1, 5, 10 mg/kg feed/day( 수컷 : 0, 0.1, 0.5, 1.1 / 암컷 : 0, 0.1, 0.7, 1.5 mg/kg bw/day) 를 2년동안섭식투여하였을때, 5 mg/kg 이상의투여용량에서암수모두의체중증가가유의적으로감소했다. 5 mg/kg 이상의투여용량에서암컷의혈청 IgA 및 IgG(<10%) 가증가하였다. 10 mg/kg 용량에서고환의상대질량은유의하게증가하였으나, 수컷랫드의비장상대질량은감소하였다. NOAEL은 1 mg/kg feed였으며, 이는 0.1 mg/kg bw/day와동일하다 (Iverson et al., 1995). Beagle 또는 Brittany 개에 DON을 0, 0.075, 0.15, 0.3, 0.45, 0.6 mg/kg bw/day를 14일동안섭식투여하였을때, 0.45 mg/kg 이상의투여용량에서사료섭취량감소및구토증세가관찰되었다. NOAEL은 0.3 mg/kg bw/day였다 (Hughes et al., 1999)

59 [ 표 20] DON 및 acetylated derivatives 의반복투여독성시험에서확인된 NOEL 및 NOAEL (Table 20. NOEL & NOAEL of DON 및 acetylated derivatives in repeated-dose toxicity tests) Species/ Strains Rout e 투여기간, 투여용량 Toxic effect NOAEL/ LOAEL 참고문헌 Pig 섭식 3개월, 4 mg/kg feed 이하 체중증가의감소 NOAEL: mg/kg bw/day Bergsjo et al., 1992; 1993a; b Mouse/ B6C3F1 섭식 56 일, 0, 0.07, 0.28, 0.7, 1.4, 3.5 mg/kg bw/day 체중증가의감소및흉선의무게감소 NOAEL: 0.28 mg/kg bw/day Forsell et al., 일, Mouse/ B6C3F1 섭식 0, 0.07, 0.28, 0.7, 1.4, 3.5 mg/kg bw/day 체중증가의감소 NOAEL: 0.28 mg/kg bw/day Pestka et al., 1986 (5-Acetyl DON) 2 년, Mouse/ B6C3F1 섭식 0, 0.1, 0.5, 1.1 in male 0, 0.1, 0.7, 1.6 in female 체중증가의감소 NOAEL: 0.1 mg/kg bw/day Iverson et al., 1995 mg/kg bw/day 14 일, Dog/ beagle, Brittany 섭식 0, 0.075, 0.15, 0.3, 0.45, 0.6, 0.75 사료섭취량감소및구토증세 NOAEL: 0.3 mg/kg bw/day Hughes et al., 1999 mg/kg bw/day

60 3 면역독성 마우스에서 DON 이체액및세포면역을억제함으로써감염질환에걸릴위험을증가시킬수 있다는가능성이제기되었다 (Eriksen & Alexander, 1998; Deijns et al., 1994). 4 신경독성 구토유발과관련하여세로토닌수용체와의상호작용가능성이제기되기도하였다 (JECFA, 2001). 5 생식독성랫드에 DON을 2 mg/kg bw의용량으로투여했을때, 수정능력이약간감소하는것으로관찰되었으나, 다른연구에서는 1 mg/kg bw 용량에서도이러한영향이관찰되지않았다 (Khera et al., 1982; 1984; Morrissey, 1984; Eriksen & Alexander, 1998; Baars et al., 1999). 6 발생독성 모체독성용량에서갈비뼈가없거나융합되는기형이관찰되었고, NOAEL 은 0.5 mg/kg bw 이었다 (Khera et al., 1982). 7 유전독성 [ 표 21] 과같이다양한시험계에서 DON 및 acetylated DON의유전독성결과가보고되었다. Salmonella typhimurium을이용한 Ames test와랫드 primary hepatocyte를이용한 in vitro UDS test에서 DON은돌연변이활성을보이지않았다. 반면마우스배아세포에서는세포형질전환을증진시켰으며, Chinese hamster V79세포에서는염색체이상을유발하였고, gap-junction의세포간소통을억제했다. 염색체이상을유발한용량에서 CHO cell의단백질합성의저해가일어났다 (Hsia et al., 1988; Leatherman & Middlebrook, 1993; Eriksen & Alexander, 1998; IARC, 1993)

61 [ 표 21] DON 및 acetylated derivatives 의유전독성시험요약 (Table 21. Summary of genotoxicity tests of DON and acetylated derivatives) 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Bacterial Test (reverse mutation) Salmonella (TA98, 100, 1535, 1537) negative Wehner et al., 1978 Kuczuk et al., 1978 Cell Test (gene mutation) Chinese hamster lung V79 cells negative Rogers & Heroux-Metcalf, 1983 Cell Test (UDS) Rat primary hepatocyte negative Bradlaw et al., 1985 Chinese hamster V79 Cell Test cells Hsia et al., CA positive Cell Test Rat primary hepatocyte - CA positive Knasmuller et al., 1997 In vivo Test Mouse bone marrow cells - aberration positive Bilgrami et al., 발암성 DON은국제암연구소 (IARC, International Agency for Research on Cancer) 에서 Group 3(not classifiable as to carcinogenicity to humans), 인체발암비분류물질로규정되었다 (IARC, 1993). IARC에서는 DON 및 acetylated derivatives의발암성이동물실험근거및인체를대상으로한근거가불충분한것으로판단하였다

62 ( 라 ) DON 및 acetylated DON 의주요독성시험선별및시작값 (POD) 산출 DON 및 acetylated DON의인체노출안전기준설정에필요한시작값 (POD) 을산출하기위한주요독성시험을선별하기위해용량-반응상관성이확인되는인체역학자료를우선조사하였으나, 파튤린에대한용량-반응이보이는인체역학자료가보고되지않았다. 동물독성자료중에서는국제적으로공인된시험자료중표준시험기간을준수하였으며, 사람의실생활에서의주노출경로와일치하는경구또는섭식투여시험중 DON 및 acetylated DON에가장민감한독성을보였던동물종의자료를선택하였다. 또한용량-반응상관성이분명한자료를선택하였다. 그결과시작값으로서마우스에서의 2년경구반복투여시험에서 NOAEL 100 μg / kg bw/day(iverson et al., 1995) 및돼지에서의 95일섭식반복투여시험에서 NOAEL 40 μg / kg bw/day(bergsjo et al., 1993) 을설정할수있음을확인하였다. 가장민감한독성영향을보이는값은돼지에서의 NOAEL 40 μg / kg bw/day(bergsjo et al., 1993) 이었지만, 이시험결과는자연적으로오염된사료를사용하였기때문에다른독소에의한영향을배제할수없었기때문에 시작값으로제외하였다. 따라서 DON 및 acetylated DON 의시작값으로마우스에서의 NOAEL NOAEL 100 μg / kg bw/day 을산출하였다 (Iverson et al., 1995). 산출된결과에대해 실무작업반전문가그룹의평가가수행되었다. (2) 인체노출안전기준설정을위한불확실성계수산출 시작값으로산출된시험자료는마우스의 2 년경구반복투여시험이다. 따라서종간차이를고 려한 10 을적용하고, 사람개체간차이를고려한 10 을적용하여불확실성계수 100 을산출하였 다. 이산출결과는실무작업반전문가그룹에의해평가되었다. (3) DON 및 acetylated DON 에대한인체노출안전기준설정 Acetylated DON(3-Ac-DON, 5-Ac-DON) 은 DON의 2차대사산물로서자연상태에서함께존재하고있으며, Acetylated DON은소장상부에서빠르게 deacetylation 되어 DON으로흡수됨이보고되었다 (Eriksen et al., 2003). 또한마우스에서 DON과 acetylated DON의 LD50 이유사함이보고되었으며 (Forsell et al.,1987; Thompson & Wannemacher,1986; Yoshizawa &

63 Morooka, 1974), 반복투여시험에서도동일한독성영향에서의 NOAEL이보고되었다 (Forsell et al.,1986; Pestka et al., 1986). 따라서 DON과 Acetylated DON을그룹으로함께평가하였다. 실무작업반전문가그룹의 peer review 평가를통해산출된시작값 100 μg / kg bw/day 및불확실성계수 100을적용하여인체노출안전기준을설정하고자하였다. 따라서 DON 및 acetylated DON에대한인체노출안전기준을일일섭취한계량 (TDI, tolerabe daily intake) 1 μg / kg bw/day로설정하고자한다. (4) DON 및 acetylated DON 에대한제외국평가현황 ( 가 ) DON 및 acetylated DON 에대한제외국의 POD 설정현황 JECFA : 0.1 mg/ kg bw/day ; 1995년에 Iverson 등에의해수행된연구에서마우스체중증가감소에의해산출된 NOAEL 0.1 mg/ kg bw/day 설정 EFSA : 0.1 mg/ kg bw/day ; 1995년에 Iverson 등에의해수행된연구에서마우스체중증가감소에의해산출된 NOAEL 0.1 mg/ kg bw/day 설정 ( 나 ) DON 및 acetylated DON 에대한제외국의불확실성계수설정현황 JECFA : 100 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 EFSA : 100 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 ( 다 ) DON 및 acetylated DON 에대한제외국외인체노출안전기준설정현황 JECFA : PMTDI(Provisional Maximum Tolerable Daily Intake) 1 μg / kg bw EFSA : TDI(Tolerable Daily Intake) 1 μg / kg bw (DON 으로만평가 )

64 4. 평가대상물질외유해물질에대한선행위험성조사 가. 벤조피렌 (Benzo[a]pyrene) 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 Benzo[a]pyrene을랫드에단회정맥투여했을때, 장관으로빠르게흡수되어주로지방조직에분포되었으며혈액 (5분미만 ) 및간 (10분미만 ) 으로부터빠르게소실되었다 (NRC, 1981). 14C-benzo[a]pyrene을임신한랫드에정맥투여 1시간후에혈액에서 ml 당투여량의 0.17%, 모유에서 ml 당투여량의 0.21% 가발견되었다 (IPCS, 1991). 마우스와랫드에피하, 정맥, 기관내투여한 14C-benzo[a]pyrene의분배형태는비슷하였다. 14C-benzo[a]pyrene을정맥투여한후혈액중의방사능은빠르게사라졌고방사능은간에서가장높은농도로존재하였다. 비장, 신장, 폐, 위등에서는소량만이발견되었다. 투여 24시간후방사능의 50-60% 가장과변에서발견되었고소변에서 8-13% 발견되었다. 랫드에게 mg의 benzo[a]pyrene을 1회투여하였을때, benzo[a]pyrene이젖샘및일반체내지방에상대적으로많이분포하였다. Benzo[a]pyrene을 mg/kg bw로암컷 SD 랫드의위장관에투여하였고지방조직및유방에서의 benzo[a]pyrene의농도가투여량에비례하여증가하였다. 또다른실험에서투여 3-4시간후에흉부의림프관에서 benzo[a]pyrene이최대농도로존재하였다. 투여량의 10-20% 가림프액에존재하였다. 랫드의혈중에변하지않은채로존재하는 45% 의 benzo[a]pyrene이혈청지질단백질과결합하는반면에대사된물질은오직 8% 가혈청지질단백질과결합한다 % 는적혈구와결합하였다. 조직관류시킨랫드의간청소율은혈청지질단백질과알부민의존재에크게의존하였다. Benzo[a]pyrene을수컷 SD 랫드의십이지장에투여하였을때, 투여한용매의양과는상관없이 24시간내회수한방사선누적량은투여량의 20% 이었다. 투여물질의약 80% 는담즙에존재하였다. Benzo[a]pyrene 15 nmole을수컷 Wister 랫드에복강으로투여하였을때, benzo[a]pyrene은모든조직에분배하였다. Benzo[a]pyrene이가장고농도로존재하는조직은간이었고그다음으로신장, 폐, 뇌순으로분포하였다 (IPCS, 1991). Benzo[a]pyrene의주요대사체인 7,8-dihydroxy-9,10-epoxy-benzo[a]pyrene(BPDE) 는 benzo[a]pyrene의 ultimate toxicant 형태이다 (Klaassen, 2008). 인체기관지표피배양세포는 benzo[a]pyrene 을 dihydrodiols, phenols, quinone derivatives, polyhydroxylated forms로대사시켰다. Benzo[a]pyrene 대사물의황및 glucuronide 포합체도발견되었다. 인간간세포에서의

65 주요대사체는높은극성을띤 benzo[a]pyrene 형태였으며, 그다음으로주요한 benzo[a]pyrene 대사체는 3-hydroxy benzo[a]pyrene, benzo[a]pyrene-4,5-dihydrodiol, benzo[a]pyrene-9,10-dihydrodiol, and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol 이었다. 이들대사체는투여량에비례하여증가하였다. 랫드와인체신장세포에의한 benzo[a]pyrene의총대사수치는비슷하였다. 인체신장세포는유기물에녹을수있는대사체로서 benzo[a]pyrene-9,10-diol, benzo[a]pyrene-4,5-diol, benzo[a]pyrene-7,8-diol, benzo[a]pyrene-3,6-quinone 그리고 benzo[a]pyrene-9-phenol 을생산하였고랫드의신장세포는유기물에녹을수있는대사체로서 benzo[a]pyrene-pre-9,10-diols, benzo[a]pyrene-9,10-diol, benzo[a]pyrene -4,5-diol 그리고 benzo[a]pyrene-6,12-quinone 을생산하였다. 두종모두모든대사생성물의황및 glucuronide 포합체를생산하였다. 14C-benzo[a]pyrene을경구투여하였을때, 대변중의대사체는 3-OH-benzo[a]pyrene, 9-OH-benzo[a]pyrene, benzo[a]pyrene -3,6-quinone, benzo[a]pyrene-1,6-quinone, benzo[a]pyrene-4,5-dihydrodiol, benzo[a]pyrene -7,8-dihydrodiol을포함하였다. Benzo[a]pyrene을 Wistar 랫드에 10, 20, 50 μmol/kg bw/day 용량으로 3일간연속하여경구투여한후 6일동안소변을모았을때, 모든투여량에서투여량의최대 0.3% 3-OH-benzo[a]pyrene을소변에서발견하였다. 수컷 Fisher F344 랫드에경구로 14C-benzo[a]pyrene을투여하였을때, 투여량의 1-2% 가미세협막 (microcapsules) 과결합하였다. 미세협막과결합한다고알려진대사체로는 benzo[a]pyrene-3, 6-quinone, benzo[a]pyrene-1, 6-quinone, benzo[a]pyrene-tetraols 가있었다. 정상적인사료를먹은기니픽은 benzo[a]pyrene 정맥투여양의최대 1/3을담즙에서처음 4시간안에분비하였다. 기니픽의장내박테리아들은 in vitro에서 benzo[a]pyrene 대사체를비포합체로유도할수있다. 가수분해생성물및다른일차적인 benzo[a]pyrene의산화대사체는일부박테리아들에의한분해에안정적이었다 (IPCS, 1991). Benzo[a]pyrene을랫드에피하그리고정맥투여후주요분비경로는담즙이었다. 투여량의약 1% 가대변에서변하지않은채로남아있었다. Benzo[a]pyrene 0.45 mg을암컷랫드에정맥투여하였을때간에서빠른흡수와담즙에서연속적인배설이이루어졌다. 투여한지 24시간동안투여량의 1.8% 가간에존재하였던반면에랫드는 65% 를대변으로분비하였고 18% 를요로배출하였다. 암컷 SD 랫드에 benzo[a]pyrene 10 mg을정맥투여하였다. 투여한지 15분후에투여량의 7% 가담즙으로분비되었고 600분후총누적배출량은투여량의 53% 이었다 (IPCS, 1991)

66 (2) 독성시험자료 1 단회투여독성 현재까지급성독성의지표인 LD50 은랫드, 마우스, 등에서확인되었으며결과는 [ 표 22] 와 같다. [ 표 22] 다양한종에서의 LD 50 (Table 22. LD 50 values of benzo[a]pyrene in various species) Species/ Route LD 50 참고문헌 Strains Frog 신장내 9 mg/kg Strauss & Mateyko, 1964 Mouse 복강 500 mg/kg (LD Lo value) Epstein et al., 1972 Mouse 복강 250 mg/kg IPCS, 1991 Rat 피하 50 mg/kg Druckrey et al., 반복투여독성 [ 표 23] 과같이다양한시험동물에서 benzo[a]pyrene의반복투여에의한독성이보고되었다. AKR/N 마우스에 benzo[a]pyrene을 120 mg/kg/day의용량으로 180일동안경구투여했을때, 재생불량성빈혈, 범혈구감소증등의혈액독성이나타났다 (Robinson et al., 1975; Legraverend et al. 1983)

67 랫드에 benzo[a]pyrene을 100 mg/kg bw day의용량으로 4일동안경구투여했을때, 발암가능성이높다고알려진세포질의 aldehyde dehydrogenase(adh) 의활성이증가되었다 (Torronen et al., 1981). 랫드에 benzo[a]pyrene을 50, 150 mg/kg bw/day의용량으로 4일동안경구투여했을때, 장의 carboxylesterase 의활성이 44% 감소한반면에신장의미소체효소인 carboxylesterase의활성이증가했다 (Nousiainen et al., 1984) [ 표 23] Benzo[a]pyrene 의반복투여독성시험에서확인된 NOEL 및 NOAEL (Table 23. NOEL & NOAEL of benzo[a]pyrene in repeated-dose toxicity tests) Species/ Strains Route 투여기간, 투여용량 독성지표제한점참고문헌 Mouse/ AKR/N 경구 180 일, 120 mg/kg bw/day - NOAEL 산출불가 Robinson et al., 1975 Rat 경구 4 일, 100 mg/kg bw/day - NOAEL 산출불가 Torronen et al., 1981 Rat 경구 4 일, 50, 150 mg/kg bw/day - NOAEL 산출불가 Nousiainen et al., 면역독성 임신마우스에 benzo[a]pyrene를 0, 50, 100, 150 mg/kg bw/day의용량으로임신 13-17일동안경구로투여하였을때, 태자의흉선에서위축및세포결핍이관찰되었다. 또한태자흉선세포에서 CD4-8+ 의유의적인감소와모체흉선세포에서 CD4-8- 및 CD4-8+ 의유의적인증가가관찰되었다 (Holladay & Smith, 1994)

68 4 신경독성 F344 랫드에 benzo[a]pyrene 를 mg/kg bw 의용량으로경구투여했을때, 최대 6 시간 까지 motor activity 가 70% 정도감소하였다 (Saunders et al., 2006). 5 생식독성 실험동물을대상으로한여러연구결과를바탕으로 benzo[a]pyrene은인체의생식계에독성을나타낼것이라고추정된다 (ATSDR, 1995). 또한 benzo[a]pyrene은마우스및랫드에서태반을통과하는것으로보고되었다 (IARC, 1973). 마우스와랫드를대상으로한경구노출실험에서 benzo[a]pyrene은실험동물들의생식계에독성을나타냈다. Benzo[a]pyrene을임신한마우스에게경구투여했을때, 분만까지이르는비율이감소했고, 차산자에서의불임률이높아졌다. 반면에 Swiss 마우스에 benzo[a]pyrene을섭식투여했을때임신율에는변화가없었고, 같은시험조건의랫드에서는임신율이감소했다 (Mackenzie & Angevine, 1981; Rigdon & Neal, 1965; Rigdon & Rennels, 1964). 임신마우스에 benzo[a]pyrene을 mg/kg의용량으로 GD 7-16 동안경구투여했을때, 암컷차산자의불임률증가가관찰되었다 (Shepard, 1983). 6 발생독성 Benzo[a]pyrene을임신한마우스및랫드에투여했을때, 차산자의평균체중이감소했으며, 차산자의불임률이높아졌다 (Mackenzie & Angevine, 1981). 임신랫드에 benzo[a]pyrene 를 5 mg/kg bw의용량으로피하로투여하였을때, 모든태자의시망이관찰되었다. CD-1 마우스에 benzo[a]pyrene를 10 mg/kg bw의용량으로경구로투여하였을때, 차산자의생식기무게가감소되었다. 또한 40 mg/kg bw의용량에서는암수차산자모두에서불임이관찰되었다 (IARC, 1973). 임신랫드에 benzo[a]pyrene를 1 mg/g diet의용량으로섭식투여하였을때, 재흡수및사망태자가관찰되었으며, 일부기형태자가보고되었다 (Shepard, 1983)

69 7 유전독성 [ 표 24] 와같이다양한시험계에서 benzo[a]pyrene의유전독성결과가보고되었다. Benzo[a]pyrene은 bacterial DNA repair, bacteriophage induction, bacterial mutation 등의 genotoxicity assay, mammalian cell에서의 sister chromatid exchange, point mutation, transformation 및 in vivo 시험에서도다양한유전독성을나타내었다 (Warshawsky, 2005). Erythrocebus patas 원숭이에 benzo[a]pyrene을 5, 50 mg/kg bw의용량으로임신 0, 50, 100, 150일에투여한후, 태자의각기관, 태반, 모체의간에생성된 DNA adduct을분석했을때, benzo[a]pyrene-dna adduct이임신전기간에걸쳐높은수준으로관찰되었다. DNA adduct의농도는임신중기때가장높았으며, 주요 adduct는 dg-n2 -BPDE였다(Lu et al., 1993). B6C3F1 마우스수컷에게 benzo[a]pyrene을 0, 0.325, , 1.625, 3.25, 6.5 mg/kg bw/day 용량으로 21일동안투여했을때, 간, 폐, 전위부위에서 benzo[a]pyrene-dna adduct 가관찰되었다 (Culp & Beland, 1994). SD 랫드에 benzo[a]pyrene을 10 mg/kg의용량으로 2주동안 1주에 3회씩복강투여했을때, 간, 폐, 비장, 말초혈액세포등의 DNA adduct이증가하였다 (Qu & Stacey, 1996). [ 표 24] Benzo[a]pyrene 의유전독성시험요약 (Table 24. Summary of genotoxicity tests of benzo[a]pyrene) 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Bacterial Test (reverse mutation) Salmonella (TA98, 100, 1537, 1538) positive Simmon, 1979 Bacterial Test (reverse mutation) Salmonella (TA98) positive Chou et al., 1986 Cell Test (gene mutation) Chinese hamster V-79 cells positive Bradley et al., 1981 Cell Test (gene mutation) Mouse lypmphoma positive Clive et al.,

70 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Cell Test (UDS) Human cells positive Mitchell et al., 1983 Cell Test (UDS) Rodent hepatocytes positive Mitchell et al., 1983 Cell Test CHL cells - CA positive Matsushima et al., 1999 Cell Test CHL cells - MN assay positive Matsushima et al., 1999 In vivo Test Mouse bone marrow cells - MN assay positive Panwar et al., 2005 In vivo Test Mouse bone marrow cells - CA positive Panwar et al., 발암성 Benzo[a]pyrene은국제암연구소 (IARC, International Agency for Research on Cancer) 에서 Group 1(carcinogenic to humans), 인체발암물질로분류되었다. 기존의 benzo[a]pyrene의위해등급은 Group 2B(possibly carcinogenic to humans), 인체발암가능물질에서 Group 1 인체발암물질로상향조정되었다. IARC에서는 benzo[a]pyrene의발암성이실험동물에서충분히입증되었으며, 인체를대상으로한근거도충분한것으로판단하였다 (IARC, 2009; 2010). 국내에서도산업안전보건법과유해화학물질관리법발암물질목록에노출기준 A2, 발암성물질로추정된물질로규정하고있으며, 노동환경건강연구소발암물질목록에도 1등급인인체발암성물질로규정하고있다. US EPA에서는인체발암가능물질인 B2로분류하며, ACGIH(American Conference of Governmental Industrial Hygienists) 에서는인체발암의심물질인 A2로규정하고있다

71 햄스터에 benzo[a]pyrene을경구 (2-5 mg, 1주 2회 ) 또는섭식 (500 ppm, 1주 4일 ) 으로투여시유두종과종양이발생하였다 (Chu & Malmgren, 1965). 마우스에 benzo[a]pyrene을 mg/kg의용량으로경구투여했을때, 폐선종과전위유두종이관찰되었다 (Sparnins et al., 1986). SD 랫드에 benzo[a]pyrene을 100 mg의용량으로단회경구투여했을때, 9마리중 8마리에서유선암이발생되었다 (IARC, 1973). SD 랫드에 benzo[a]pyrene을 0.15 mg/kg의용량으로섭식투여했을때, 전위, 식도, 후두부위에서암발생이통계적으로유의하게증가했다 (Brune et al., 1981). TG-AC 마우스에 benzo[a]pyrene을 40, 20, 10 μg의용량으로 1주 2회피부도포하였을때, 25주후에용량의존적으로 40 μg용양에서는종양발생률이 100%, 20 μg에서는 40%, 10μg에서는 0% 였다 (Lee et al., 2003). Wistar 랫드에 benzo[a]pyrene 을 0, 3, 10, 30 mg/kg bw/day의용량으로 1주 5회 104주동안경구투여하였을때, 주요종양발생으로 hepatocellular carcinoma 및 forestomach tumor가관찰되었다. Hepatocellular carcinoma 및 forestomach tumor의 BMDL10은각각 3 및 1 mg/kg bw/day였다 (Wester et al., 2012). B6C3F1 마우스에 benzo[a]pyrene을 0, 5, 25, 100 mg/kg bw/day의용량으로 2년동안섭식투여하였을때, 주요종양발생으로 forestomach, esophagus 및 tongue에서 papilloma 및 carcinoma가관찰되었다 (Culp et al., 1998). [ 표 25] Benzo[a]pyrene 의발암성시험요약 (Table 25. Summary of carcinogenicity test of benzo[a]pyrene) 종투여기간및투여용량독성결과참고문헌 Hamster/ syrian 14 month, 500 ppm, 4/week Esophagus, forestomach & intestines tumor IARC, 1973 Mouse/ CFW day, ppm Stomach tumor IARC, 1973 Mouse/ CFW 1-30 day, 250 ppm Forestomach tumor IARC, 1973 Mouse/ C57BL single, 0.04, 0.4, 4, 40 μg Injection site sarcoma IARC,

72 종투여기간및투여 량독성결과참고문헌 Mouse/ 13 weeks, Lymphoma, Kroese et al., EU-PIM-1 0, 4.3, 13, 39 mg/kg bw, 3/week forestomach tumor 1997 Forestomach, Mouse/ B6C3F1 2 year, 0, 5, 25, 100 ppm esophagus, tongue carcinoma & Culp et al., 1998 papilloma Rat/ SD single, 100 mg Mammalian tumor IARC, 1973 Rat/ SD single, 39 mg Mammry gland carcinoma IARC, 1973 Rat/ SD 0.15 mg Forestomach, esophagus, larynx tumor Brune et al., year, 0, 3, 10, 30 mg/kg bw/day BMDL10 : Hepatocellular Rat/ - 3 mg/kg bw/day carcinoma Wester et al., wistar (hepatocellual carcinoma) Forestomach mg/kg bw/day tumor (forestomach tumor) Monkey single, 3-15 mg Lung squamous carcinoma IARC,

73 9 인체역학자료 마우스를이용한 benzo[a]pyrene의독성실험도중, 3주동안 benzo[a]pyrene에노출된사람에게서편평세포상피종이발병했다는사례보고되었다 (IARC, 1973). 작업장에서 benzo[a]pyrene이포함된콜타르에노출된근로자들의방광암발생률이 2.3% 유의적으로증가했다 (NTP, 2009). 캐나다퀘벡지역에서 1951년 1월 1일이전에알루미늄제련공으로근무했던세개의공장작업자 5,977명을대상으로퀘벡지역민과의사망률비교연구를코호트연구로수행하였다. 원인물질로는 benzo[a]pyrene, 벤젠-용해물질, 흡연이었다. 사망의원인으로폐암, 방광암, 위암등에의한사망원인과물질간의상관성은통계적으로유의하였으나, 집단간의유의적인차이는관찰되지않았다 (Gibbs et al., 2007). 캐나다 British Columbia(BC) 퀘벡지역에서 1954년부터 1997년까지알루미늄가공공장에서근무한 6,423명을대상으로코호트연구를수행하였다. 암진단환자는총 662명이었다. 원인물질로측정된것은 benzo[a]pyrene, 벤젠-용해물질이었다. 분석결과, 방광암, 위암, 비호지킨성림프암, 신장암의위험성이원인물질과상관성이있었다. (Spinelli et al., 2006). 머리및목에편평세포상피종을가진 803명의환자와 839명의대조군간의환자-대조군연구를통하여 benzo[a]pyrene diol epoxide(bpde)-induced adduct와의상관성을조사하였다. 분석결과, 편평세포상피종위험성과 BPDE-DNA adduct 간의유의적인용량-반응상관성이관찰되었다 (Li et al., 2007). (3) 각국의 POD 설정현황 JECFA에서는 2년-발암성시험을근거로 BMDL10 값을 mg/kg bw/day로산출하였으며, 이범위중최하값인 0.1 mg/kg bw/day를 BMDL10로사용하며, POD로설정하였다. BMDL10은기본값으로많이사용되며, 신뢰구간의변화에따라 BMDL5, BMDL1을사용할수도있다

74 (4) 각국의인체노출안전기준설정현황 Benzo[a]pyrene 은낮은농도에서도발암성이있는화합물이므로일반적으로각기관들은 ADI, RfD 등의인체노출안전기준을설정하고있지않다. RIVM(Netherlands National Institute for Public Health and the Environment) CR(oral)(oral cancer risk estimate) : mg/ kg-day ; Kroese et al., 1999 US EPA(Environmental Protection Agency) RSD(risk specific dose) : mg/ kg -day 나. 시안배당체 (Cyanogenic glycosides) 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 인체노출시 HCN은위장관및피부를통하여흡수되며, 특히호흡을통해빠르게흡수된다. 흡수된 HCN은빠르게전신으로분포되며, 간, 폐, 혈액및뇌등에서많이존재한다. 만성적또는반복적으로노출이되어도혈액및조직에축적되지않는다. 흡수된 cyanide의 80% 정도는간에서 mitochondrial sulfur transferase enzyme rhodanese 및다른 sulfur transferase 들에의해 thiocyanate로대사되어뇨로배출된다. Cyanide detoxification의 minor pathway로는 cystine과반응하여 aminothiazoline 또는 iminothiazolidinecarboxylic acid를생산하거나 hydroxycobalamin(vitamin B12a) 와결합하여 cyanocobalamin(vitamin B12) 를형성하여뇨로배출하는것도알려져있다 (IPCS, 2004)

75 [ 표 26] 다양한종에서의 HCN 의 toxicokinetics (Table 26. Toxicokinetics of HCN in various species) Species/ strain Sex Route Elimination t1/2 Clearance (ml/hr/kg b.w.) 참고문헌 Human min-1 hr - DHHS, 2006 (2) 독성시험자료 1 단회투여독성 2011년도 JECFA 74th 보고서에언급된바에의하면실험동물에서 cyanogenic glycosides에대한 LD50은 linamarin, prunasin, amygdalin 등이 mg/kg bw으로보고되었다. HCN 은현재까지급성독성의지표 LD50은랫드, 마우스, 개, 돼지등에서확인되었으며결과는 [ 표 27] 과같다. [ 표 27] 다양한종에서 HCN 의 LD 50 (Table 27. LD 50 values of HCN in various species) Species/ Strains Route LD 50 참고문헌 Cat 정맥 0.81 mg/kg ChemIDplus Lite Cat 피하 1.1 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Dog 흡입 300 ppm (LC 50, 3 min) O'Neil, 2006 Dog 정맥 1.34 mg/kg Lewis, 1983 Dog 경구 4 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Dog 피하 1.7 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite

76 Pig Species/ Strains Route LD 50 참고문헌 2 mg/kg 경구 (LDLo) Selby et al., 1971 Guinea pig 정맥 1.43 mg/kg ChemIDplus Lite Guinea pig 피하 0.1 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Rabbit 복강 1.57 mg/kg Evans, 1964 Rabbit 정맥 0.66 mg/kg ChemIDplus Lite Rabbit 피하 2.5 mg/kg Evans, 1964 Rabbit 경구 4 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Mouse 흡입 323 ppm (LC 50) Vernot et al., 1977 Mouse 흡입 169 ppm (LC 50, 30 min) O'Neil, 2006 Mouse 근육 2.7 mg/kg Evans, 1964 Mouse 정맥 0.99 mg/kg Lewis, 1983 Mouse 경구 3.7 mg/kg Delga et al., 1961 Mouse 복강 2.99 mg/kg Lewis, 1983 Rat 흡입 160 ppm (LC 50) ChemIDplus Lite

77 Rat Species/ Strains Route LD 50 참고문헌 3,778 mg/m 3 흡입 (LC 50, 10 sec) IPCS, 2004 Rat Rat Rat 흡입흡입흡입 1,471 mg/m 3 (LC 50, 1 min) 493 mg/m 3 (LC 50, 5 min) 142 ppm (LC 50, 30 min) IPCS, 2004 IPCS, 2004 Verschueren, 1983 Rat 흡입 173 mg/m 3 (LC 50, 30 min) IPCS, 2004 Rat 흡입 158 mg/m 3 (LC 50, 60 min) IPCS, 2004 Rat 정맥 0.81 mg/kg Lewis, 1983 Rat 피하 0.37 mg/kg ITII, 1982 Monkey 정맥 1.3 mg/kr ChemIDplus Lite Human 흡입 500 mg/m 3 (TCLo) Bonsall, 1984 Human 피하 1 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Human 경구 0.57 mg/kg (LDLo) ChemIDplus Lite Human 정맥 1.1 mg/kg AMRICD, 1999 Human 피부 100 mg/kg AMRICD,

78 2 반복투여독성 [ 표 28] 과같이다양한시험동물에서 HCN의반복투여에의한독성이보고되었다. 랫드에 HCN 가스로훈증한사료 ( 잔류 HCN의농도 100, 300 ppm) 를 2년동안섭취시켰을때, 사망률, 사료섭취량, 혈액학적검사, 조직병리학적검사, 장기무게등에서특별한이상이관찰되지않았다 (FAO/WHO, 1965). 랫드에 HCN 가스로훈증한사료 (HCN 농도로환산시, 4.3, 10.8 mg CN/kg bw) 를 2년동안섭취시켰을때, 사망률, 임상증상, 조직병리학적검사등에서이상이관찰되지않았다 (EPA, 2007) [ 표 28] HCN 의반복투여독성시험에서확인된 NOEL 및 NOAEL (Table 28. NOEL & NOAEL of HCN in repeated-dose toxicity tests) Species/ Strains Route 투여기간, 투여용량 NOAEL 참고문헌 Rat 섭식 ( 훈증 ) 2 년, 0, 100, 300 ppm NOAEL: 300 ppm FAO/WHO, 1965 Rat 섭식 ( 훈증 ) 2 년, 0, 4.3, 10.8 mgcn/kg bw NOAEL: 10.8 mg/kg bw/day EPA, 면역독성 해당독성시험이보고되지않았다. 4 신경독성 랫드에 HCN 을노출시켰을때, 분동안의식이없었으며, 뇌부위에서의괴사가관찰 되었다 (DHHS, 2006)

79 5 생식독성 임신한 Wistar 랫드에 HCN 이함유된 cassava 및 KCN 이함유된사료 (16 mg CN/kg bw) 를 섭식으로임신및수유기동안투여했을때모체독성이관찰되지않았다 (IPCS, 2004) 6 발생독성임신한 Wistar 랫드에 HCN이함유된 cassava 및 KCN이함유된사료 (16 mg CN/kg bw) 를섭식으로임신및수유기동안투여했을때, 차산자의수, 사망률, 체중, 체중증가율등에변화가관찰되지않았다 (IPCS, 2004) 7 유전독성 [ 표 29] 와같이 HCN 의유전독성결과가보고되었다. Salmonella 균주를이용한복귀돌연변 이시험에서는 HCN 투여에의해균주에따라양성또는음성이관찰되었다 (IPCS, 2004). [ 표 29] HCN 의유전독성시험요약 (Table 29. Summary of genotoxicity tests of HCN) 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Bacterial Test (reverse mutation) Salmonella (TA100) positive IPCS, 2004 Bacterial Test (reverse mutation) Salmonella (TA98) negative IPCS, 발암성 해당독성시험이보고되지않았다. 9 인체역학자료 HCN 의성인치사량은경구투여시약 50 mg 으로알려져있다 (Ellenhorn et al., 1997). 피부 노출에서보고된평균 LD50 는 100 mg CN-/kg bw 이었으며, 10 분노출시치사에이르는농

80 도는 546 ppm으로보고되었다 (DHHS, 2006; IPCS, 2004). HCN에노출시가파른용량-반응곡선형태를나타낸다. 중추신경계및심장장애가주로나타나며, 급성중독시빈호흡, 두통, 현기증, 부정맥, 구토, 혼미, 경련, 혼수등이나타난다 mg/m3의농도에서는경미한영향만이관찰되며, mg/m3의농도에서는즉각적인영향이없거나 20분에서 1시간정도후에영향이나타난다 mg/m3의농도에서는 30 분에서 1시간내에사망에도달할수있으며, 150 mg/m3에서는 30분, 200 mg/m3에서는 10분, 300 mg/m3에서는바로사망할수있다 (IPCS, 2004). 작업장에서 HCN 가스에다량노출되었을때, 수초내지수분내에졸도및사망이나타났다 (Sullivan & Krieger, 1992). 과량의 cyanide를흡인한경우 15초정도에일시적인호흡항진, 15-30초내에경련이발생한다. 2-3분후에호흡활동이멈추며, 6-8분후에심장활동이정지된다. Cyanide를섭취하거나낮은농도를흡입하면이러한증상은천천히유발된다. 증상의발현시간및정도는노출된양과흡수량에따라달라진다, 가장민감한장기는중추신경계및심장이었다 (AMRICD, 1999). HCN 가스노출시, 안자극, 결막염, 각막염등을유발하며심한경우시신경및망막손상으로인해시력상실이나타날수있다 (Grant, 1974). (3) 각국의 POD 설정현황 JECFA(linamarin 대상, 2011) : 85 mg/ kg bw/day( 햄스터에서의 BMDL10) ; 1985년에 Franes 등에의해수행된연구에서태자골격결손에의해산출된 BMD mg/kg bw/day, 이수치의 95% lower confidence limit(bmdl10) 인 85 mg/ kg bw/day 산출 JECFA(cyanide 대상, 2011) : 1.9 mg/ kg bw/day(f344 랫드에서의 BMDL1SD) ; 1993년에 NPT에서수행한연구에서부고환무게감소에의해산출된 BMD1SD 3.5 mg/kg bw/day, 이수치의 95% lower confidence limit(bmdl10) 인 1.9 mg/ kg bw/day 산출 * 1SD(1 standard deviation change in the control mean) US EPA(cyanide 대상, 1985) : 10.8 mg/ kg bw/day( 랫드에서의 NOAEL) ; 다른연구에서관찰된 LOAEL 44 mg/kg bw/day (myelin 변성 ) 을참고하여 1985년에설정 US EPA(cyanide 대상, 2010) : 1.9 mg/ kg bw/day(f344 랫드에서의 BMDL1SD)

81 ; 1993년에 NPT에서수행한연구에서부고환무게감소에의해산출된 BMD1SD 3.5 mg/kg bw/day, 이수치의 95% lower confidence limit(bmdl10) 인 1.9 mg/ kg bw/day 산출 RIVM(The Netherlands National Institute for Public Health and the Environment) (HCN 대상, 1999) : 5 mg/ kg bw/day( 랫드에서의 NOAEL) ; Howard & Hanzal의연구에서관찰된 NOAEL을참고하여설정 (4) 각국의불확실성계수설정현황 JECFA(linamarin 대상, 2011) : 100 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 JECFA(cyanide 대상, 2011) : 100 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 US EPA(cyanide 대상, 1985) : 500 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10, 경구또는음수투여방식이아닌사료섭식방식을고려하여 5 US EPA(cyanide 대상, 2010) : 3,000 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10, 13주시험이므로시험기간고려 10, 기존정보자료의불충실성 ( 다세대생식독성시험, 신경발달독성시험부재 ) 3 RIVM(HCN 대상, 1999) : 100 ; 동물에서사람으로의외삽 10, 사람개체간의차이 10 (5) 각국의인체노출안전기준설정현황 JECFA ARfD(linamarin 대상, 2011) : 0.9 mg/kg bw(cyanide 환산시 0.09 mg/kg bw) JECFA PMTDI(Provisional Maximum Tolerable Daily Intake)(cyanide 대상, 2010) : 20 μg / kg bw US EPA ADI(Acceptable Daily Intake) : 8.4 mg/day

82 ; EPA 보고서 EPA US EPA RfD(cyanide 대상, 1985) : 0.02 mg/kg bw/day US EPA RfD(cyanide 대상, 2010) : mg/kg bw/day * CN- 결합물을대상으로분자량을고려하여산출 RfD HCN(aq) = /26 = mg/kg bw/day RfD NaCN(aq) = /26 = mg/kg bw/day RfD KCN(aq) = /26 = mg/kg bw/day RfD (CN)2 = /26 = mg/kg bw/day RIVM TDI(Tolerable Daily Intake)(HCN 대상, 1999) : mg/kg bw/day ; RIVM report no 다. 멜라민 (Melamine) 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics): 흡수, 분포, 대사, 배설 멜라민의 1주일동안 Wistar rat에경구투여의연구에서위로는흡수가되지않고소장으로흡수된다. 멜라민은대장에서도확인되었으며이는대장의장내미생물의분해에영향을줄수있다는것을의미한다. 소장에서멜라민의반감기 (half-life) 는 39.9분으로혈액에서 18.6분의 2 배정도이며소변에서 2.9분보다훨씬길다. 분포 (distribution) 측면에서정맥으로투여된멜라민은소변과혈액으로빠르게분포된다 (Sugita et. al., 1991). 최근 3마리의 rhesus monkey에멜라민 1.4 mg/kg을경구투여하여독물동태학적지표가 [ 표 31] 에서처럼확인되었다. Cmax(the maximum plasma concentration of the drug, 최고혈장농 ) 는 1767±252 μg/l, Cmax에도달하는시간을나타내는 T max (the time after administration of a drug when the maximum plasma concentration is reached) 는 2.67±1.16 h, 혈장에서의흡수된량의 50% 가감소되는반감기를나타내는 t1/2가 4.41±0.43 h 그리고 36시간이후혈장에서더이상의멜라민이존재하지않았다 (Liu et al., 2010). 수컷 F-344 랫드인경우에는방사선동위원소 0.38 mg 14 C-melamine를투여한결과, 약 93% 가소변으로배출되었으며약 90% 가 24시간이내에배출되었다. 이는멜라민이조직내에서대사되거나축적되지않는것으로추정 된다. 그러나신장과방광에높은수준의 14 C-melamine 이확인되었다. 혈장에서반감기는약 3 시간정도이며 24 시간이후에는 14 C-melamine 이존재하지않았다. 체중및시간당체외로

83 빠져나가는용량을나타내는 CL(body clearance, 생체청소율 ) 은 2.5 ml/min/kg이었다 (Mast et al., 1983). 이와같이멜라민은장을통해신속하게흡수되면무지개송어 (rainbow trout) 를제외하고는체내반감기 4-5 시간이내로비교적빠르게배출되는독물동태학적특성이있다. 멜라민의짧은반감기는멜라민이체내대사가이루어지지않기때문인것으로추정된다. 멜라민의체내대사가되지않고빠른배출은구조적으로멜라민의 s-triazine ring이분해가어려운독물동태학적특성에기인한다.(worzalla et al., 1974). [ 표 30] 다양한종에서 Melamine 의독물동태학적특성 (Table 30. toxicokinetic characteristics of Melamine in various species) Species/ strain Sex Route Elimination t1/2(h) Clearance (ml/min/kg b.w.) 참고문헌 Rat/F344 Male Oral (renal) Mast et al. (1983) Rat/SD Rhesus monkey Male Male/ female IV/ oral (plasma) Yang et al. (2009) Oral Liu et al. (2010) Pig IV (plasma) Baynes et al.(2008) Goat Female Oral 11.2(plasma) 9.4 (milk) Rainbow trout 4.3 Baynes et al.(2010) Oral (plasma) Xue et al. (2011) (2) 독성시험자료 1 단회투여독성현재까지급성독성의지표인 LD 50 은 rat, mouse, rabbit 등에서확인되었으며가장낮은값은암컷과수컷의 LD 50 은투여경로에따라 [ 표 31] 과같다. 랫드에대한멜라민의경구투여에의한 LD 50 은 3161 mg/kg이었다 (Melnick RL et al., 1984)

84 [ 표 31] 멜라민의다양한투여경로에따른최소 LD 50 (Table 31. The Minimum LD 50 according to the route of administration of Melamine) Species Route LD 50 참고문헌 Rat 경구 3161 mg/kg Melnick RL et al., 1984 Rat 흡입 3.2 mg/l Ubaidullajev RU et al., 1993 Rabbit 경피 > 1000 mg/kg RTECS database, 1998 Mouse 복강 112 mg/kg Rutty CJ, 반복투여독성대부분의반복투여독성시험은랫드 (F344/N) 와마우스 (B6C3F1) 를이 하여 1983년미국의 NTP(National Toxicology Program) 에서수행되었다. 랫드에대한 13 주투여에대한멜라민에의한방광결석에대한 NOAEL(no observed effect level) 은 [ 표 32] 에서처럼암수모두에서 63 mg/kg/day으로추정되었다. 또한 28일경구투여에대한 NOAEL(no observed adverse effect level) 은수컷인경우에 2000 ppm으로 133 mg/kg/day으로추정되었다. [ 표 32] 랫드의멜라민반복경구투여독성시험에서확인된 NOAEL 및 LOAEL (Table 32. Rats of Melamine from repeated oral dose toxicity study identified NOAEL and LOAEL) Species 투여기간 / 투여 량 Toxic effect NOAEL/LOAEL 참고문헌 14 일 rat Fischer , 10000, 15000, 20000, ppm ( 상응 량 : g/kg/day) XXXXXXXX No signs NOEL: 5000 ppm( 수컷 ), ppm( 암컷 ) NTP, 일 rat Fischer , 4000, 7000, 10000, 13000, 16000, ppm ( 상응 량 : XXXXXXXX mg/kg/day) 방광결석 NOAEL: 2000 ppm( 수컷 ) RTI,

85 Species 투여기간 / 투여용량 Toxic effect NOAEL/LOAEL 참고문헌 rat Fischer 주 750, 1500, 600, ppm ( 상응용량 : mg/kg/day) 방광결석 NOAEL: 750 ppm(=63 mg/kg/day) 이하 ( 암수 ) NTP, 1983 rat Fischer 주 6000, 9000, 12000, 15000, ppm ( 상응용량 ; mg/kg/day) 방광결석 (urolithiasis) 발생유무 사망 : ppm 에서 1 마리수컷, 6000 ppm 에서 2 마리암컷 NTP, 1983; Melnick et al., 1984 rat Fischer 주 10000, ppm ( 상응용량 : 833, 1500 mg/kg/day) Ammonium chloride 가 melamine 과함께투여시방광결석형성에대한영향 - NTP,

86 [ 표 33] 은마우스의반복경구투여독성시험에대한결과이다. 1983년 NTP에서수행된랫드의반복투여독성시험과병행하여이루어진실험이다. 멜라민 14일투여에의한방광결석에대한 NOAEL은암수모두약 ppm으로약 3000 mg/kg/day로추정되었다. 반면에 13주멜라민투여에의한 NOEL은암수모두 6000 ppm으로수컷 1600 mg/kg/day, 암컷 2400 mg/kg/day로추정되었다. [ 표 33] 마우스의멜라민반복경구투여독성시험에서확인된 NOAEL 및 LOAEL (Table 33. Mouse of Melamine from repeated oral dose toxicity study identified NOAEL and LOAEL) Species 투여기간 / 투여용량 Toxic effects 14 일 NOAEL/LOAE L 참고문헌 Mouse B6C3F , 7500, 10000, 12500, 15000, ppm ( 상응용량 : mg/kg/day) 방광결석 NOAEL: ppm( 암수 ) NTP, 주 Mouse B6C3F , 9000, 12000, 15000, ppm( 상응용량 : 수컷 , 암컷 mg/kg/day) No sings NOEL: 6000 ppm( 암수 ) NTP, 1983; Melnick et al., 유전독성 (Genetic toxicity) [ 표 34] 에처럼복귀돌연변이 (Ames test), 소핵시험 (micronucleus test), 세포유전학시험 (cytogenetic test), HGPRT assay, bioluminescence assay 등을다양한시험을통해멜라민에대한유전독성유발에대해확인되었다 (UNEP puplication). 22개시험중 20개시험에서멜라민은유전독성을유발하지않는것으로확인되었다. CHO 세포를이용한자매염색체교환 (sister chromatid exchange) 시험에서양성반응이있었지만다른자매염색체교환시험에서는음성반응이확인되었다. 그리고 lambda prophage을 E. coli에도입을통해돌연변이유무를확인하는 microscreen assay에서멜라민에의한양성반응이있었지만시험기법이일반적이지않기때문에결과에대해큰의미를두지않는다. 이와같이 in vitro 시험을통해멜라민은유전독성을유발하지않는것으로추정되고있다

87 [ 표 34] 시험방법에따른멜라민의유전독성시험및결과 (Table 34. Genotoxicity tests of Melamine) 시험생물계세포및미생물결과참고문헌 Bacterial Test ( 유전자돌연변이 ) Bacterial Test (DNA 손상 ) Salmonella photobacterium phosphoreum E. coli E. coli WP2s each: negative negative negative / negative positive / positive Elmore et al., 1990; Ishiwata et al., 1991 Rossman et al., 1991; Litton Bionetics Inc., 1977 Non-Bacterial in vitro Test ( 유전자돌연변이 ) Saccharomyces cerevisiae D4 CHO cells mouse lymphoma negative / negative negative / negative negative / negative Mast et al., 1982; NTP, 1986 cell Non-Bacterial in vitro Test ( 염색체이상 ) CHO cells CHO cells negative / negative negative / negative American Cyanamid Company, 1982; Galloway et al., 1987 Non-Bacterial in vitro Test (DNA damage) rat hepatocytes rat hepatocytes HeLa S3 cells negative negative negative American Cyanamid Company, 1982; Heil et al., 1978 Non-Bacterial in vitro Test (cell transformation) Genetic Toxicity In Balb/c 3T3 negative / negative Tennant R.W. et al., 1989 mouse each: negative Pharmakon Research Int. Inc., 1981 Vivo Drosophila negative Mast et al., 1982,

88 4 발암성 (Carcinogenecity) 현재까지 1983년 2년동안 NTP(National Toxicology Program) 에이루어진시험이멜라민의발암성을가장잘나타내는자료로응용되고있다. 특히 NTP에의해수행된 2년 (105주) 발암성시험을통해방광결석형성과방광상피세포의과형성 (hyperplasia) 의관계를통해멜라민에의한방광암 (bladder tumour) 의원인적연관성이있다는것이확인되었다. NTP의 105주발암성시험의수컷랫드에서멜라민의높은용량군에서는생존율이감소하였으며발암성병변이없었다. 그러나결석의발생율과방광상피세포의과형성이 2250과 4500 ppm 투여군에서증가되었다. 암컷에서는결석및과형성이발생하지않았다. [ 표 35] 의 study II 13주반복투여독성시험에서도결석형성과방광상피세포과형성이서로밀접한연관성이있는것으로확인되었다. [ 표 35] NTP 에의해수행된수컷랫드에서방광결석형성과방광암발생 (Table 35. The formation of bladder stones in male rats performed by NTP and bladder cancer) 용량 (ppm=mg/kg diet) 방광결석 방광상피세포의 과형성 역류성신증 0 0/45 0/45 1/ /50 1/50 7/ /49 papilloma: 3/49 carcinoma: 9/49 19/49 Papilloma( 유두종 ): 상피에서발생하는분지상또는엽상의양성종양, Carcinoma( 암종 ): 상피세포의악성종양 NTP에의해수행된멜라민에대한발암성실험과더불어다른발암성시험이 [ 표 36] 과같이수행되었으며방광결석과방광암의연관성이확인되고있다. 약 24개월에서약 30개월동안멜라민을투여한후, 대조군에서 2개체, 멜라민투여군의수컷에서 1개체, 암컷에서 1개체가방광암이확인되었다 (Melnick R.L. et al., 1984). 멜라민투여군에서는 49 개체중 8 개체에서방광암이유발되었고대조군 49 개체에서는방광암이발생하지않았다. 특히멜라민투여군에서 10 개체에서방광결석 ( 신장결석또는요로결석 ) 이발생하였으며이는멜라민에의한방광결석형성이암발생과원인적연관성으로추정할수있는근거가될수있다 (Melnick R.L, 1984). 또한랫드를이용한 36주멜라민투여를통한실험에서는 367 mg/kg/day 투여군에서는 7/10, 1100 mg/kg/day 투여군에서는 10/10 개체가결성형성이되었으며방광암과밀접히관련이있 는것으로확인되었다 (Okumura M. et al., 1992). 그러나연구결과가발표는되지않았지만 이와같은결과를확인하기이루어진멜라민의방광암유발에대한또다른보고서는멜라민 과방광암의원인적연관성이확인되지않았다 (Hazelton Raltech Report for American

89 Cyanamid Company). [ 표 36] 멜라민에대한발암성시험 (Table 36. Summary of carcinogenicity test of Melamine) Rat Rat 종투여기간및노출량결과참고문헌 Mouse Rat Mouse 105 week, 2250 and 4500 ppm (males) or 4500 and 9000 ppm (females) with feed, NTP months,100 to 1000 ppm (males) or 100 to 2000 ppm (females) with feed 2 years, 1000 and ppm with feed, NTP 36 weeks, 3000 to ppm with feed initiation-promotion experiment positive in males, negative in females negative in males, negative in females negative in males, negative in females positive in males Melamine is not an initiator NTP, 1983 Melnick R.L. et al., 1984 Melnick R.L. et al., 1984 Okumura M. et al., 1992 Perrella F.W. et al., 1983 일반적으로발암이원물질이생체전환 (biotransformation) 을통해생성되는 rective intermediate( 활성중간대사체 ) 에의한 DNA 손상으로유도된다는측면에서멜라민은 IARC(International Agency for Research on Cancer) 에의한발암물질분류에해당되지않는다. 이러한측면에서 WHO의산하기구인 IARC(International Agency for Research on Cancer) 는멜라민을발암물질분류에있어서 Group 3로분류하였다. Group 3은인체발암성으로분류되지않는 (Not Classifiable as to its carcinogenecity Human Carcinogenicity) 물질이다. 그러나논란은있지만멜라민은유전독성을유발하지않고방광결석형성을통해랫드에서방광암을유발할수있는것으로추정된다. 5 발생독성발생기간 6일째부터 16일째까지멜라민을임신한랫드에노출시킨결과, 1060 mg/kg/day 멜라민을투여한군에서모태의체중감소와식이감소만이확인되었으며기형성물질이아닌것으로확인되었다. 모태에대한 NOAEL은 400 mg/kg/day, 그리고태아에대한 NOAEL은 1060 mg/kg/day으로추정되었다 (Thiersch JB, 1957)

90 6 생식독성 13주반복투여독성시험을통해랫드암수모두에서생식과관련된조직이나기관인유선, 난소, 전립선, 정낭, 고환, 자궁등에서어떠한조직병리학적변화가관찰되지않았다 (Melnick RL et al., 1984). 7 기타독성시험 - 국소및면역독성멜라민에의한국소및면역독성은 [ 표 37] 과같으며다음과같이요약된다. 감작성시험 (Skin Irritation): Guinea pig를통해멜라민은감작성이없는것으로확인되었다 (Fassett DW, 1963) 안자극성 (Eye Irritation): 토끼의눈을이용하여멜라민은안자극을유도한지않는것이확인되었다 (American Cyanamid Company, 1955). 피부자극 (Sensitization): 토끼를이용한피부자극성시험에서멜라민은피부자극을유발하지않는것으로확인되었다 (American Cyanamid Company, 1955). [ 표 37] 멜라민의국소및면역독성 (Table 37. Immunotoxicity of Melamine) 독성시험동물결과참고문헌 피부자극 rabbir, guinea pig not irritating 안자극성 rabbit not irritating American Cyanamid Company, 1955 American Cyanamid Company, 1955 감작성 human, guinea pig not sensitizing Fassett DW, 독물동력학 (Toxicodynamics) 독성물질의독성양상 (mode of action) 을나타내는 melamine의독물독력학은 20 mg/kg 이상의용량에서여러가지염류의결정이오줌에나타나는질환인결정체뇨 (crystalluria) 로이해되고있다 (Wilbourn JD, 1998). 결청체는요산-melamine이결합한것이며많은결정체가응축하여결합하면결석이된다. 요산에의해서도결석이형성되는데멜라민과멜라민유도체인 cyanuric aicd도유사한기전으로결정체형성을통해결석을유도하는것으로추정된다

91 9 인체역학자료신결석증 (nephrolithiasis) 은 심한통증, 혈변과함께배뇨횟수가늘어나는증상을나타내는질환으로신장에결석이생겨발병하게되는질병이다. [ 표 38] 에서랫드에서멜라민장기노출에의해신결석증이발생한다 (Hard GC et al., 2009). 중국에서 2008년멜라민분유파동후 [ 표 38] 에서처럼다양한역학조사가이루어졌다. 멜라민우유노출을통해어린들에게서요로결석 (urinary tract stone) 발생율이노출되지않은어린이집단보다약 7배정도증가되었다 (Guan et al., 2000). 멜라민노출에의한요로결석 ( 신장결석또는방광결석 ) 형성은요로결석의성분분석을확인되었다. 요로결석은요산과멜라민의분자비 (molecular ratio) 가 2:1로추정되었다 (Sun et al., 2009). 2008년북경에서신결석증을진단받은어린이환자 683명과신결석증이없는 6,498명의어린이를대상으로한연구에서비교적저 량멜라민노출량인 2.2 mg/kg/day 량이하로노출된어린이에서신결석증에결석위험도 (odds ratio) 가 1.7배정도높은것으로파악되었다. 물론보다높은고 량이노출에서는위험도가 11.3으로크게증가하였다 (Gang et al., 2009). 또한 2008년멜라민노출된어린이를추적조사한결과, 대부분의어린이들이비정상적인신장기능에서회복되었지만약 12% 정도가 6개월후에도신장기능의문제가있는것으로파악되었다 (Liu et al., 2010). [ 표 38] 멜라민노출에의한다양한역학조사 (Table 38. Variety of epidemiological studies due to Melamine exposure) 지역및참고문헌 방법 제품의멜라민농도 (mg/kg) 또는추정 1 일노출량 (mg/kg/day) 환자수 대조군수 연령 결과 북경, Guan et al.,2009 광동, Zhu et al., 2009 산동. 2009b Chen, 단면 단면 단면 >500, <150, 0의제품 XXXXXXXX (11 환자 ), (1 환자 ) 0.01 to ( 모든환자 ) < 2 6 개월 < 4 세 제품에고농도의멜라민이결석의원인 멜라민노출에의한결석 저농도의멜라민노출도결석의위험인자 저장, Zhang et al., 2009 대만, et al., Wang 환자 - 대조군 환자 - 대 5 제품 : 2563, 150, 53, 17, 12 >2.5, , <0.05 의제품 개월 - 5 년 < 1 6 개 결석의위험요인 : 장기간멜라민함유제품노출, 저수분섭취 신결석증에대한고농도노출과저농도노출의 odds ratio:

92 2009 조군월 결석의위험요인 : 소변빈도, 요로감염의과거력및가족력 지역및참고문헌 방법 제품의멜라민농도 (mg/kg) 또는추정 1 일노출량 (mg/kg/day) 환자수 대조군수 연령 결과 홍콩, Lam et al., 2008 단면 0,01-0,21( 모든환자 ) 1 < 1 2 세 심각한요로문제가없었음 북경, Li et al., 2010 환자 - 대조군 0, >0-0.2, > ; > , > , > , > , > , > , > , >51.2 의노출량 < 3 세 신결석증에대한 odds ratio 가멜라민 1 일섭취량증가와더불어증가멜라민고농도노출에의한 odds ratio: 11.3 멜라민저농도노출 (0-2.2 mg/kg) 에의한 odds ratio: 1.7 멜라민에의한방광및요로에서의결석형성은멜라민의전환에의해생성되는유사체인 cyanuric acid diamine 와 cyanuric acid 등이요산과결합을통해이루어지는지는것으로추 정되고있다 (Zhang et al., 2010). (4) 각국의 POD 설정현황 POD 결정을위한대부분의독성시험자료는 1983년 NTP에서수행된멜라민의반복경구투여독성시험의결과이다. NTP에서수행된반복투여독성시험은 [ 표 39] 에서처럼 13주시험기간의 3개시험이며이중 Study II의결과가 POD를결정하는데응용되었으며다음과같이시험의결과를요약된다. 1 Study I: 암수모두 0, 6000, 9000, 12000, 15000과 mg/kg diet(=ppm) 용량의멜라민이 13주동안투여되었다. 증체중 (body weight gain) 및체중의감소가수컷 6000 mg/kg diet, 암수 mg/kg diet 이상의군에서확인되었다. 사망은수컷 6000 mg/kg diet에서 2 마리, mg/kg diet에서 1 마리가확인되었다. 방광결석발생은모든투여용량에서확인되었으며용량-의존적이다. 요로및방광의상피과증식 (epithelial hyperplasia) 은 6000 mg/kg diet에서수컷 1/10, mg/kg diet에서수컷 8/10과암컷 2/10으로발생하였다. 상피과증식발생은방광결석과같이용량-의존적특성이다소있는것으로추정된다

93 2 Study II: 본시험은저용량에서 2년발암성시험을위한용량결정을수행되었다. 암수모두 0, 750, 1500, 3000, 6000과 mg/kg diet으로투여되었다. 증체중이수컷 6000과 mg/kg diet에서약 10% 정도감소하는것으로확인되었다. 반면에암컷의멜라민투여군에서는증체중이대조군과차이가없었다. 방광의상피과증식은수컷 3000 mg/kg diet에서 1/10, 6000 mg/kg diet에서 3/10, mg/kg diet에서 9/9로용량-의존적으로확인되었다. 멜라민에의한상피과식증은방광결석을가진수컷에서만확인되었다. 멜라민이투여된암수의모든군에서방광결석이발생하였다. 3 Study II: 본시험에서는멜라민 mg/kg diet 에 1% ammonium chloride 의동시투여 를통해방광결석에대한영향을확인하였다. Ammonium chloride 투여에의해멜라민에 의한방광결석을증가시키지않는것으로확인되었다. [ 표 39] NTP 독성시험에의해확인된수컷랫드에서방광결석형성 (Table 39. Bladder stone formation in male rats by the NTP for toxicity testing) 용량 (mg/kg diet) Survival 방광결석 방광상피세포의과형성 Study I, NTP 1983,13 weeks study 0 12/12 0/12 1/ /12 6/12 4/ /12 8/12 NE /12 12/12 NE /12 10/12 NE /12 12/12 10/10 Study II, NTP 1983, 13 weeks study 0 10/10 1/10 1/8 750 (63 mg/kg/day) 10/10 2/10 4/ /10 5/10 1/ /10 7/10 6/ /10 9/10 6/ /9 9/9 8/9 Study III, NTP 1983, 13 weeks study 0 10/10 1/10 NE 0+ammonium chloride 1% 10/10 0/10 NE /10 10/10 NE ammonium chloride 1% 8/10 8/8 NE

94 [ 표 40] 은각국및국제기구의멜라민에대한 POD에나타낸것이다. 멜라민에의한 critical effect인방광결석을독성학적종말점 (toxicological end point) 로하여 POD를미국 FDA는 NOAEL 63 mg/kg/day, JECFA는 BMDL10 35 mg/kg/day, EFSA(The European Food Safety Authority, 유럽식품안전청 ) 는 BMDL10 19 mg/kg/day로설정하였다. [ 표 40] 각국및국제기구의멜라민에대한 POD (Table 40. International Organization for Melamine POD settings) 독성시험참고자료 종 투여경로및경로 투여용량 (ppm in diet) 독성학적종말점 POD 제한점 인용 기관 N O A E L 을 N T P, 1983 랫드 경구, 13주 750, 1500, 600, ppm ( 상응용량 : mg/kg/day) 방광결석 NOAEL: 63 mg/kg/day ( 암수 ) 결정하기위한독성학적종말점이너 US-FDA, 2007 무큰영향프로그램에 의한 N T P, 1983 랫드 경구, 13주 750, 1500, 600, ppm ( 상응용량 : mg/kg/day) 방광결석 BMDL 10 : 3 5 mg/kg/day B M D L 1 0 을산출하여프로그램에따라차이가 WHO, 2009 있을수있 음프로그램에 의한 N T P, 1983 랫드 경구, 13주 750, 1500, 600, ppm ( 상응용량 : mg/kg/day) 방광결석 BMDL 10 : 1 9 mg/kg/day B M D L 1 0 을산출하여프로그램에따라차이가 EFSA, 2010 있을수있 음

95 (5) 각국의불확실성계수및인체노출안전기준설정현황 각국의 uncertainty factor는 [ 표 41] 에서처럼 1983년 NTP에서수행된멜라민의반복경구투여독성시험의결과에서얻은 POD에대해 100에서 1000의 UF가적용되었다. 미국의 FDA는기존 UF 100( 종내민감성 10, 종간차이 10) 에서 cyanuric acid 동시노출에대한우려에기인하여 10을고려하여전체 UF는 1000으로설정하였다. JECFA는 POD인 UF를종간차이 10, 종내민감성차이 10과더불어멜라닌의영유아노출가능성과데이터의불확실성을고려한 UF 2를고려하여전체 UF값은 200이적용되었다. EFSA는 UF를종간차이 10, 종내민감성차이 10를감안한 UF 100으로설정하였다. [ 표 41] 미국 FDA, JECFA, EFSA 의인체노출안전기준 (TDI) 설정및관련지표 (Table 41. U.S. FDA, JECFA, EFSA Health-based Guidance values (TDI) and related indicators) 설정국가및기구 미 국 F D A, (2007) 미 국 F D A, (2008) TDI (mg/kg/day) JECFA 0.2 EFSA 0.2 POD NOAEL, 63 mg/kg/day UF 100 UF 설정특이사항 종간차이 10, 종내민감성차이 10 참고문헌 NTP, 1983 미국 FDA(2007) 에대한 TDI에대해 melamine 유사체인 cyanuric acid와동시노출에대한 UF 10을고려, 전체 UF 1000 BMDL mg/kg/day BMDL mg/kg/day 종간차이 10, 종내민감성차이 10, 영유아민감성감안 2 종간차이 10, 종내민감성차이 10 NTP, 1983 NTP, 1983 US-FDA( 미국식품의약품안전청 ) - 미국 FDA는 2007년애완견의멜라민노출사건을계기로멜라민에대한 TDI를 0.63 mg/kg으로설정하였다. 13주반복투여독성시험 (NTP, 1983) 에서 POD는방광결석에대한 NOAEL 63 mg/kg/day이며불완전계수 (uncertainity 또는 safe factor) 100으로나누어잠정적 TDI를 0.63 mg/kg/day으로설정하였다 (US-FDA, 2007) 년 Melamine 에대한 TDI = 63 mg/kg/day( )100 = 0.63 mg/kg/day

96 - 그러나 2008년중국멜라민분유파동으로인하여 TDI를재설정하였다. 재설정이유는두가지인멜라민유사체와의동시노출과영유아의민감성에대한고려이다. Melamine의유사체는멜라민합성과정이나박테리아에의한대사로생성되는데오염에의해멜라민과함께노출될가능성이높다고추정하고있다. 특히 melamine 유사체인 cyanuric acid와동시노출 (co-exposure) 이되면멜라민노출정도만측정되고유사체에대한측정이이루어지지않는다면노출기준에심각한문제가발생할수있다. 따라서멜리민과멜라민유사체가함께노출될경우독성이증가되기때문에 TDI 설정에있어서이들유사체의존재도고려해야한다는주장이다. 다음으로새로운 TDI 설정에있어서유아들의민감성에대한고려이다. 유아의유일한영양공급원은분유이다. 이는다른영양공급원을받는다른성인들과어린이보다더욱큰멜라민의영향을받는다. 특히영유아의신장은미발달상태이기때문에더욱민감하다. 따라서이들 2가지요인을고려하여멜라민 TDI을위해 UF 10이추가적으로적용되어 mg/kg/day로새롭게설정되었다 (US-FDA, 2008a, US-FDA, 2008b). 따라서미국 FDA가멜라민에대한인체노출안전기준설정을위한전반적인과정은 TDI = 0.63 mg/kg/day( )10 = mg/kg/day 과같다. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives(JECFA) - 미국 FDA의멜라민에대한 TDI를산출하는데있어서 NOAEL이이용되었는데, JECFA는 BMDL(Benchmark Dose-Lower Confidence Limit) 중 BMDL10 값을이용하여산출하였다. 즉 TDI를위한 POD가 NOAEL에서 BMDL로바뀌었으며 critical effect는동일한방광결석이다. 멜라민에의한방광결석 10% 를유발하는 95% 신뢰구간의최저치용량인 BMDL10은 415 mg/kg (diet) 으로확인되었으며이를체중기준으로전환된 35 mg/kg/day이었다. JECFA도 BMDL10을얻기위해미국 FDA가이용한 13주반복투여독성시험 (NTP, 1983) 의결과를이용하였다. JECFA는미국 FDA가이용한 NOAEL은멜라민에의해방광결석이나타나는용량이며특이용량-반응관계를나타내는용량이기때문에 TDI를계산하는하는데있어서 NOAEL 을적용하는것은적절하지않다는이유로 BMDL10을적용하였다. JECFA는 BMDL10에종간차이에의한 UF: 0, 사람의감수성차이에의한 UF 10, 멜라닌의영유아노출가능성과데이터의불확실성을고려한 UF 2로추정하여전체 UF값은 200이적용되었다. 이와같은 UF를고려하여멜라민에대한 JECFA의 TDI는아래의계산과같이 0.2 mg/kg/day(rounded value: 반올림하여산출된계략적인수치 ) 이설정되었다 (JECFA, 2009a, b)

97 - 그러나 JECFA의 TDI는영유아의민감성을고려하였지만멜라민의유사체인 cyanuric acid와의동시노출에대한위험성을고려하지않았다. JECFA가멜라민유사체에대한독성을고려하지않은이유는동시노출에대한충분한위해성분석이확인되지않았고 cyanuric aicd의 TDI가 1.5 mg/kg/day이기때문에멜라민보다더큰독성을유발하지않는다는추정에기인한다. EFSA(The European Food Safety Authority, 유럽식품안전청 ) - 약 25 년전에유럽식품과학위원회 (European Scientific Committee for Food, SCF) 는 TDI(tolerable daily intake, 1 일허용섭취량 ) 를 0.5 mg/kg/day 을설정하였다 년중국의멜라민분유파동후 EFSA 는 SCF 가설정한멜라민에대한 TDI 인 0.5 mg/kg/day 를재인용하였다. 또한 cyanuric acid 에대한 TDI 도 2 년의반복투여독성시험에서얻 은 NOAEL 154 mg/kg/day 에 UF 100 을적용하여 1.5 mg/kg/day 로설정하였다 (EFSA, 2007). - JECFA의멜라민의 TDI에대한재평가이후 EFSA도독성학적및역학적자료를재평가하여랫드의방광에서결석형성이멜라민의결정적독성이라고결론을내렸다. 또한 EFSA는중국멜라민분유파동에서조산된어린이의신장질환에대한역학적자료도분석하였다. JECFA의결론과유사하게 EFSA는멜라민에의한인체또는어린이노출에의한신장질환의용량-반응관계가명확하지않다고역학적자료에대해결론을내렸다. - 이와같은결론을통해 EFSA 는 TDI 설정을위해 13 반복투여독성시험 (NTP, 1983) 로부터 JECFA 와동일하게 BMDL10 의용량을이용하였다. 그러나 JECFA 의 35 mg/kg/day 보다낮고

98 10% 방광결석을유발하는 95% 신뢰구간의최저치인 19 mg/kg/day이 BMDL10용량으로계산되었다. TDI에반영된 UF는 100이었다. 아만성 (13주반복투여독성시험 ) 에서만성 (2년반복투여독성시험 ) 으로외삽, 영유아의민감성대한고려는종간차이 UF 10과사람간감수성차이 UF 10의일반적인 UF 100에포함되었다. 또한 JECFA와마찬가지로자료의부족으로유사체인 cyanuric acid와의동시노출에대한위험성을 UF에반영하지않았다. EFSA의멜라민에대한 TDI는약 0.2 mg/kg/day으로추정하였다 (EFSA, 2010). 라. Dioxin-like PCBs 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics): 흡수, 분포, 대사, 배설 흡수 (Absorption) - 폴리염화비페닐 (PCB) 동종체의각각또는여러동종체의복합체가설치류나원숭이의위장계를통해쉽게체내로흡수된다. 각각의 PCB 동종체는랫드에서투여된양의약 66%-96% 정도가위장계를통해흡수되는것으로확인되었다 (Tanabe et al. 1981). 그러나 PCB의위장계를통한흡수는염소의수가증가할수록감소된다 (Bergman et al. 1982). PCB는환경으로부터인체에흡수될때단독으로보다다른물질과혼합되어흡수되는데이에대한연구는미비한편이다. 피부를통한 PCB의흡수는기니아피그에 16일동안의노출을통해약 33-56% 가이루어지며원숭이에 28일동안의노출을통해약 20% 정도이루어지는것으로확인되었다 (Wester et al. 1983). - 호흡기를통한 PCB 흡수도위장계를통한흡수와같이빠르게이루어진다 (Benthe et al. 1972). 분포 (Distribution) - 체내 PCB의분포는염소의수에크게의존한다. 대부분의동물종에있어서 PCB는흡수후초기에는간과근육에분포한다 (US/EPA 1990). 이는간이외부물질의흡수후도착하는첫기관이고근육이혈관계와접촉하는가장넓은부위이기때문이다. 또한 PCB의염소는친지질성이기때문에 PCB는지방이많은지방세포와피부등에분포한다. 염소의위치가

99 2,2',4,4',5,5'-PCB를경구투여 1주일후 81% 가랫드의체내에여전히분포되는것으로확인되었다 (Wyss et al. 1986). 특히이중 61% 는지방세포, 11% 는피부, 5% 는근육, 1% 는간에분포되었으며나머지 % 정도가폐, 뇌에서발견되었다. 염소의위치가 3,3',4,4',5-PCB는랫드에경구투여 5일후약 68% 가간에서확인되었다 (Yoshimura et al. 1985). 투여 1개월후에는약 20% 이상이간에여전히잔존하였다. - [ 표 42] 는여러 PCB 동종체에노출된후기간별간과지방의분포비 (distribution ratio) 를나타낸것이다. 노출기간 1일에서 28일동안분포비는 정도로노출기간이증가하면분포비가작아지는경향이있다. 이는노출기간이증가하면대부분의 PCB 동종체가지방세포에분포하게된다는것을의미한다. [ 표 42] 여러 PCB 동종체에노출된후기간별간과지방의분포비 (Table 42. The distribution ratio of duration between liver and fat after exposure to several PCB congeners.) 투여후 동종체 IUPAC 분포비 참고문헌 시간 (days) 2,4, Lay et al., ,3,4,4 a 77 * Klasson-Wehler et al., 1989 tetracbs 0.07? Hashimoto et al., 1976 hexacbs 0.04? Hashimoto et al., ,2,4, Felt et al., ,2,3,3,6,6 # Birnbaum, ,2,4,4,5,5 # 153 *** Birnbaum, ,2,4,4,5,5 153 *** Wyss et al., ,2,4,4,5,5 a 153 *** Biocca et al., ,2,3,3,6,6 a Biocca et al., ,2,4,4,6,6 a Biocca et al., ,3,4,4,5,5 a 169 * Biocca et al., 1981 a: mice, #: 성체랫드. *:non-congeners ***:diortho congeners 대사 (metabolism) 또는생체전환 (Biotransformation) - 일반적으로영양물질과같이생체에유용한물질이효소에의해전환되는과정을대사 (metabolism) 라고하며약물이나비영양물질이체내에서효소에의해전환되는과정을생체전 환 (biotransformation) 이라고한다

100 - PCB와같이유기성외인성물질 (xenobiotics) 가인체에들어오면제1상반응 (Phase I) 과제2 상반응 (Phase II) 에의해물질의친지질성특성이제1상반응에의해극성과제2상반응에의해친수성으로전환되어체외로배출된다. 외인성물질의제1상반응에관여하는효소는 cytochrome P450(CYP450 또는 P450) 과 flavin-containing monooxygenase(fmo) 등이있다. 제2상반응에서당유도체, 황산, 아세틸기, 메칠기, 아미노산을비롯하여 glutathione 등을대사체의극성부위에포합하는주요효소는 UDP-glucuronosyltransferase(UGT),sulfotransferase(SULT), N-acetyltransferase(NAT), methyltransferases(mt) 와 glutathione-s-transferase(gst) 등이있다. 특히제1상반응에서 P450은친지질성의물질을극성으로시키기도하지만전자 (electron) 가부족한친전자성 (electrophlic) 으로전환시키기도한다. 이와같이친전자성대사체 (electrophilic metabolite) 를활성중간대사체 (reactive intermediates) 이라고하며유기물질에의한대부분의독성원인은이러한활성중간대사체생성에기인한다. 특히이들활성중간대사체는제2상반응의효소중유일하게 glutathione-s-transferase(gst) 에의해서만친수성으로전환되어체외로배출된다. 만약 P450에의해생성된친전자성의대사체가 GST에의해제거되지않으면전자가풍부한세포내 4대거대분자인단백질, 지질, 당과 DNA에결합하게된다. 특히이들활성중간대사체가 DNA 와결합하게되면돌연변이를유발하게되고활성중간대사체의원물질 (parent compound) 은돌연변이원 (mutagen) 이되며발암을유발하면발암원 (carcinogen) 이된다. - [ 그림 8] 에서처럼 PCB는제1상반응에서 P450에의해 arene oxide로전환된다 (Lund et al., 1979, Schnellmann et a., 1983). Arene oxide는 epoxide구조를가진친전자성대사체의활성중간대사체이다. Arene oxide는세포내 4대거대분자와결합할수있지만자연발생적으로수산화 (-OH) 되어 phenols, dihydrodiol로전환되거나 GST에의해 glutathione conjugate로전환되어체외로배출될수있다. 그러나 arene oxide가친수성으로전환되지많으면돌연변이와발암화를유도할수있다. PCB의대사또는생체전환은염소의수에결정되는데염소의수가많으면많을수록대사에대한저항성이높다

101 [ 그림 8] PCBs 의일반적인생체전환과정 (Figure 8. PCBs in the bio-conversion process) 체외배출 (Elimination) - PCB 동종체의대부분대사체는담즙과대변으로배출된다. 그러나염소의수가적은 PCB 는염소가많은 PCB 보다소변으로배출되는경향이높다. 그러나 PCB 대사체의소변으로배 출은전체대사체중 5% 를넘지않는다 (Wyss et al. 1986). 또한여성의 milk 로도배출된다. - PCB 의배출은염소의수에의해영향을받는데염소의수가많으면배출이지연된다. 이 는염소의수가많은 PCB 가대사에저항성이높기때문이다. - 대사가가장늦고배출도가장늦은 PCB 는 2,2',4,4',5,5'-PCB 로랫드에서반감기가약 450 일이다 (Wyss et al. 1986). - 염소의위치가 2,2',3,3'- and 3,3',4,4'-PCB 의반감기는마우스에서 0.9 일, 3,3',5,5'-PCB 는 2.1 일, 2,2',5,5'-PCB 는 3.4 일, 2,2',4,4'-PCB 는 9.2 로확인되었다 (Mizutani et al. 1977). - PCB 의배출은동물종에따라차이가있는데개는원숭이보다담즙이나대변으로배출하는 경향이높고또한지방의정도에의해영향을받는다 (Mühlebach et al. 1991)

102 - 사람에서있어서 PCB 의반감기는수년에서 20 년정도로길다. 태반을통한태아조직으로이동및축적 - PCB가설치류와원숭이를통해태반장벽 (placental barrier) 을통과하여태아조직에축적되는것으로확인되었다 (US/EPA 1990). 염소의위치가 2,2',4,4',5,5'-PCB를임신한마우스에투여한결과, 모체보다유사하거나낮은농도로출생한새끼에게존재하였지만 3,3',4,4'-PCB는모체보다더많은용량이태아에게존재하는것이확인되었다 (Vodicnik et al., 1980; Darnerud et al., 1986). 반면에 3,3',4,4',5-PCB는대부분모체의간에축적되며미량만태아의간에서확인되었다 (Klasson-Wehler et al. 1989). - 그러나 PCB는태반을통한모체로부터의이동보다모유수유에의한이동이높은것으로확인되었다. 랫드에 2,2',4,4',5,5'-PCB를투여한결과, 약 2.7% 가태반을통해태아에게전달되며 39.2% 가모유수유를통해이동되었다 (Ando 1978). 또한마우스에서 2,2',4,4'-PCB도약 1% 만태반을통해전달되며 75% 가모유수유를통재전달되었다 (Vodicnik, 1986). 이외 PCB 동종체 2,2',4,4',5,5'-PCB, 2,2',3,4,4',5-PCB, 2,2',3,3',4,4',5,5'-PCB 이모유수유를통해많은량이전달되는것으로마우스를통해확인되었다 (Larsen, 1991). (2) 독성시험자료 1 단회투여독성시험 [ 표 43] 에서처럼현재까지다양한 PCB 동종체에대한급성독성의지표인 LD50은 rat, mouse, rabbit와 mink 등에서확인되었다 (US/EPA, 1990; Kihlström et al., 1992). 랫드에있어서경구의 LD50은 g/kg으로추정되고있다. PCB 동종체의혼합체를경구로투여하였을경우에약 3일후에랫드가사망하는것이확인되었는데정맥투여에의해서는사망이훨씬더단축되었다. LD50의용량은개체의나이에따라증가하였지만성별차이는없었다. PCB 의경피투여에의한 LD50은토끼에서동종체에따라차이가있었으며경구의 LD50보다낮거나유사한용량범위로확인되었다. 단회투여독성시험에의해나타난임상적증상으로설사, 호흡저하 (respiratory depression),

103 탈수, 통증에대한반응저하, 비정상적인걸음걸이및자세, 요량감소증 (oliguria), 혼수상태, 신장에서액포퇴행 (Vacuolar degeneration) 과지방산침윤, 대뇌기저핵 (basal ganglia) 의미상핵 (caudate nucleus) 에서도파민의감소등이확인되었다 (Bruckner et al.; 1973; Seegal et al., 1986). 또한 PCB 단회투여에의해사망한개체의부검을통해폐, 위와췌장에서출혈이확인되었다 (Linder et al., 1974). 외인성물질의생체전환을핵심적으로담당하는 P450은 CYP 1, 2, 3계열효소로약 20여종의동종체가있다. [ 표 43] 다양한 PCB 동종체의개별및복합체의 LD 50 (Table 43. A variety of PCB congeners LD50) Congener/mixture IUPAC Species/strain Route LD 50 (g/kg) 2,3,3,4,4 105 ** Rat/Wistar oral < ,3,3,4,4 105 ** Rat/SD s.c. < ,3,4,4,5 126 * Rat/SD s.c ,2,4,4,5,5 153 *** Rat/SD s.c. <0.1 2,4 7 Mouse/dd oral 8 2,4,5 31 Mouse/NMRI oral 3.1 2,2,5,5 52 Mouse/NMRI oral 1.8 2,3,4,4 66 Mouse/CF-1 i.p. 2. 2,2,3,4,5,6 101 Mouse/NMRI oral 4.5 2,2,4,4,5,5 105 ** Mouse/CF-1 i.p ,2,3,4,4,5,6 149 Mouse/NMRI oral 5.8 2,2,4,4,5,5 153 *** Mouse/NMRI oral 1.0 2,2,3,4,4, Mouse/NMRI oral 2.0 3,3,4,4 77 * Guinea pig/hartley oral < ,2,4,4,5,5 153 *** Guinea pig/hartley oral > ,3,4,4,5,5 169 * Guinea pig/hartley oral ,3,3,4,4,5,5 189 ** Guinea pig/hartley oral >0.003 Aroclor 1221 Rat/SD oral 4 Aroclor 1232 Rat/SD oral 4 Aroclor 1242 Rat/SD oral 4-9 Aroclor 1248 Rat/SD oral 11 Aroclor 1254 Rat/Wistar oral 1-2 Aroclor 1254 Rat/Sherman i.v. 0.4 Aroclor 1260 Rat/SD oral 10 Aroclor 1260 Rat/Sherman oral 1 Aroclor 1262 Rat/SD oral 11 Aroclor 1268 Rat/SD oral 11 Kanechlor 300 Rat/Wistar oral 1 Aroclor 1221 Rabbit dermal

104 Aroclor 1232 Rabbit dermal 1-2 Aroclor 1242 Rabbit dermal Aroclor 1248 Rabbit dermal Aroclor 1260 Rabbit dermal Aroclor 1262 Rabbit dermal Aroclor 1268 Rabbit dermal 2.5 Aroclors 1221, Mink/Pastel oral , 1254 *, **, ***: non-,mono- and di-ortho chlorinated congeners, respectively #: also chlorinated in both para and at least two meta positions 2 반복투여독성시험과발암성 반복투여독성시험의결과는 TDI(tolerable daily intake, 1일섭취허용량 ) 를위한 POD(Point of Departure) 를결정하는데중요한역할을한다. 그러나 dioxin-like PCB의 TDI는 dioxin-like compound로분류되어 Toxic Equivalence Factor( 상대독성계수, TEF) 를통해 TDI가설정된다. 이러한이유로 PCB에대한반복투여독성시험의결과는 TDI를결정하는데영향을주지못하기때문에대부분의반복투여독성시험은발암과연관하여설명되었다. 염소를다량으로지닌 PCB 혼합체 ( 42%) 는동물에서간암을유도한다. 모든물질의독성영향 (toxic effect) 은크게 2가지형태인 deterministic effect( 비확률적또는결정적영향 ) 와 stochastic effect( 확률적영향 ) 로분류된다. Deterministic effect란물질의용량에따라독성학적중증도 (severity) 가증가된다. 따라서폭로된집단에서빈도가용량-반응관계 (dose response relationship) 의증가가나타난다. 그러나특정용량이상에서만독성반응이나타나는 threshold( 역치 ) 가있는독성영향이다. 반면에 stochastic effect란용량에따라발생률또는빈도가증가하지만영향의증증도 (severity) 가용량과는무관한영향을의미한다. 또한특정용량에서반응이시작되는 threshold가없어 zero threshold이다. 예를들어단하나의물질이유전자의돌연변이를유발할수있고이에의해암을유발할수있기때문에 threshold가없다. 암발생은빈도이지중증도를나타내지는않는다. 또한단하나의물질에의해돌연변이가유발되더라도 DNA수복에의해암이발생이안될수도있기때문에확률적영향이라고하며 chance effect라고도한다. 일반적으로 deterministic effect는비발암물질에독성영향이며 stochastic effect는돌연변이를유발하는유전독성 (genetic effect) 물질과유전독성에의한발

105 암을유발하는물질 (genotoxic carcinogen) 에의한독성영향으로구분된다. 따라서모든물질은 deterministic effect를유발하는물질은비유전독성물질 (non-genotoxic agent) 와유전독성물질 (genotoxic agent) 과구분하여위해성평가 (risk assessment) 가이루어진다. PCB와같이돌연변이가확인된물질은비유전독성물질과같이 NOEL, NOAEL과 LOAEL 를얻기보다도발암성확인이반복투여독성시험을통해이루어진다. 반복투여독성및만성독성을확인하기위해이용된 PCB 는상업적목적으로생산된상품이 며 PCB 복합체이다. [ 표 44] 에서처럼랫드에 Aroclor 1016, 1242, 1254와 1260을 25 mg/kg에서 200 mg/kg을식이와혼합, 투여하여간암발생에대해약 2년동안관찰되었다. 모든 Aroclor 투여에의해암컷랫드에서용량-의존적으로간암발생이증가되었으며발암잠재력은 1254 > >1016의순으로높은것으로확인되었다. 수컷랫드에서는 Aroclor 1260의투여최고농도에서만간암의발생이관찰되었다 (Mayes et al., 1998). 간암이외에도여러연구를통해다른암도발생되는것이확인되었다. 수컷랫드에서 Aroclor 1242와 Aroclor 1254, Aroclor 1260에의해갑상선종양 (thyroid tumour) 이대조군과비교하여유의하게증가되었으며 Aroclor 1016에의해서는갑상선종양이유도되지않았다 (Mayes et al., 1998). Aroclor 1254인경우에식이에 0, 25, 50과 100 mg/kg으로노출시킨결과, 대조군과비교하여유의한간암발생이관찰되지않았다. 또한 Aroclor 1242, 1254와 1260 투여에의해암컷랫드에서유선암의병변발생이통계적으로유의하게감소하는경향이있는확인되었다. Aroclor 1254를식이에 0, 25, 50와 100 mg/kg로혼합하여약 2년동안투여한결과, 간의양성종양및악성종양발생율에있어서대조군과비교하여유의한증가가없었다. 간의비-신생물증식성결절 (non-neoplastic hyperplastic nodules) 이용량-의존적증가가암컷및수컷랫드에서확인되었다. 림프종과백혈병의혼합발생율이수컷랫드에서용량-의존적으로증가하였다 (NCI, 1978). 따라서일부 PCB 동종체는암컷랫드에서간암을주로유발하며수컷및암컷에서간암이외의갑성선암을비롯하여유선암을유발하는하는것으로추정된다

106 [ 표 44] 랫드에서식이혼합투여를통한여러 PCB 동종체의간암유발 a (Table 44. Induced liver cancer in rats through the administration of a mixed diet of PCB congeners) PCB Aroclor 1260 Aroclor 1254 Aroclor 1242 성 별 mg/kg 투여기간간암발생수 bw/day b c 참고문헌 F Control 23 개월 1/173 Kimbrough et al., 1975 d /184 e M Control 105 주 7/98 Brunner et al., 1996; Cogliano, 1998; 1.0 3/50 Mayes et al., 1998 f,g 2.0 6/ /49 e F Control 105 주 1/85 Brunner et al., 1996; Cogliano, 1998; /49 e Mayes et al., 1998 f,g /45 e /50 e M Control 104 주 0/24 NCI, 1978 h 1.5 5/ /24 e /24 e F Control 104 주 0/23 NCI, 1978 h 1.5 6/24 e /24 e /24 e M Control 105 주 7/98 Brunner et al., 1996; Cogliano, 1998; 1.0 4/48 Mayes et al., 1998 f,g 2.0 4/ /47 F Control 105 주 1/85 Brunner et al., 1996; Cogliano, 1998; /45 e Mayes et al., 1998 f,g /49 e /49 e Brunner et al., 1996; Cogliano, M Control 105 주 7/ ; 2.0 1/50 Mayes et al., 1998 f,g 4.0 4/46 Brunner et al., 1996; Cogliano, F Control 105 주 1/ ;

107 PCB Aroclor 1016 성 mg/kg 투여기간간암발생수별 bw/day b c 참고문헌 /49 e Mayes et al., 1998 f,g /45 e Brunner et al., 1996; Cogliano, M Control 105 주 7/ ; 2.0 2/48 Mayes et al., 1998 f,g 4.0 2/ /49 Brunner et al., 1996; Cogliano, F Control 105 주 1/ ; 2.7 1/48 Mayes et al., 1998 f,g 5.4 6/45 e /50 e a: PCB 에의해용량 - 의존적간암발생이확인된연구, b: 식이를통한 PCG 노출용량을체중당노출용량으로전환 (US EPA, 1988b), c: 간암발생수 d: 신생물결절 (neoplastic nodules) 과간세포암종을가진암. e: 대조군과유의한차이가있는발생율, f: Mayes et al. (1998) 과 Brunner et al. (1996) 에의해수행된모든 PCB- 투여군에대한대조군, g: Mayes et al. (1998) 과 Brunner et al. (1996) 에서간선종과간암종그리고담관암을포함한다. h: NCI(National Cancer Institute) 연구에서암은 non-neoplastic hyperplastic nodules 과간암종을포함한다. 이외에도다른연구를통해 PCB 에의한간암이유도되는것이랫드와마우스를통해확 인되었다. Sprague-Dawley rat의수컷과암컷에 Aroclor 1260을식이와혼합하여 16개월동안 0와 100 mg/kg 투여후 8개월동안 50 mg/kg를투여하였다. 이후 Aroclor 1260을 3개월동안투여하지않고정상적인식이후 Aroclor 1260 처리군에서는 52/93, 대조군에서는 1/81로간암이발생하였다 (Norback et al., 1985). 그러나수컷에서는간암발생률이 15% 에불고하였지만암컷에서는 95% 정도로높았다. 이는 Aroclor 1260에의한간암이성별-특이적발생이유도되는것으로추정할수있다. Wistar rat 의수컷에 Aroclor 1260 을 0, 50 와 100 mg/kg 를식이와함께 120 일투여한결과, 50 mg/kg 투여군에서 23/32, 100 mg/kg 투여군에서 16/32 으로간에서신생물결절 (neoplastic nodule) 발생이유의하게증가되었다. 발암의다단계이론 (multi-stage carcinogenicity) 을바탕으로이루어진발암시험에서도 PCB 에의해랫드와마우스모두에서간암이촉진되었으며특히마우스에서는폐암도촉진되었다 (Beebe et al., 1993; Anderson et al., 1994). 이는 PCB가돌연변이를가진세포의증식을유도하는촉진물질 (promoter) 로작용한다는것을의미한다

108 Arcolor 1254 의저용량 (0.1 mg/mouse) 를마우스피부에도포한결과, 발암을유도하거나 촉진을유도하지않았다 (DiGiovanni et al., 1977; Berry et al., 1978). 3 유전독성 (Genotoxicity) Salmonella typhimurium을이용한 Ames test를통해돌연변이활성이없었으며또한 Chinese hamster V79 cell을이용한염색체이상시험에서도돌연변이를유발하지않는것으로확인되었다 (Hattula, 1985). 그러나 Aroclor μg/ml을투여한사람림파구에서염색체이상이없었으나 1.1 μg/ml에서는염색체이상이확인되어다소논란이되고있다 (Hoopingarner et al. 1972; Sargent et al. 1989). 또한 Aroclor 1254 는랫드의간세포에서 DNA 손상을유 발하였다 (Althaus et al., 1982). 그러나 PCB에의한랫드와마우스의 in vivo에서는돌연변이를유발하지않는것으로나타났다. Aroclor 1242의 <500 mg/kg bw와 <750 mg/kg bw 용량을경구및복강을통해투여한후골수와정조세포 (spermatogonial cell) 에서돌연변이가확인되지않았다 (Green et al., 1975; Bruce et al.,, 1979). Aroclor 1254의 1295 mg/kg bw를간세포에 4-12시간처리한후 DNA 손상이유발되었지만 28시간후수선되어일시적인현상으로추정되었다 (Robbiano et al., 1981). Aroclor 1260의 50 mg/kg bw를 14일동안경구투여하여간에서 DNA adduct가형성되지않았다 (Whysner et al. (1998). PCB 77에대한소핵시험과염색체이상시험을통해음성으로확인되었다. (Belpaeme et al., 1996). Aroclor 1254와 3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl의 DNA adduct 형성에대한시헌을통해 3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl에의해서 DNA adduct가형성이확인되었지만 Aroclor 1254에의해서는형성이되지않았다 (Dubois et al. 1995). 결론적으로일부양성반응이있지만 in vitro와 in vivo를통한 PCB는직접적으로돌연변이유발원이아니며사람에게도유전독성을유발하지않는것으로추정된다. 따라서설치류에서발생하는 PCB 에의한간암은 PCB의유전독성에기인하지않는것으로추정된다. 4 간독성 (Liver toxicity) 앞서언급되었듯이 PCB 가랫드의수컷에서보다암컷에서간암을유도하는데이러한차이 는 PCB 의생체전환을유도하는제 1 상반응에서 P450 의차이에기인할수있다. Aroclor 1254 를

109 비롯하여다양한 PCB 동종체는다양한종류의 P450를유도하는것으로확인되었다 (McFarland et al., 1989). PCB는 P450 동종체중 P450 1A1, P450 1A2, P450 2B1, P450 2B2 등을유도하는것으로확인되었다 (Nebert et al. 1991). PCB에의해유도된이들 P450 효소는 PCB 대사를통해체외배출을유도할수있다. 그러나또한편으로는체내 4대거대분자와결합을할수있는 arene oxide의활성중간대사체를생성할수있다. PCB를이러한활성중간대사체로전환을유도하는효소가많으면많을수록간독성을증가시킬수있다. 특히 PCB의활성중간대사체를생성하는 P450이암컷랫드에서만생성된다면이는 PCB에의한암컷랫드에서간암이발생하는주요기전으로설명이가능하다고할수있다. PCB에대한대부분의독성연구에서간독성이보고되고있다. PCB에의한간손상은간비대, 지방변성, 국소세포괴사등이있다. PCB에의한간비대는간세포의비대와소포체의증가그리고효소활성의증가에기인하는것으로추정된다. PCB에의한간독성은랫드, 마우스, 기니어피그, 토끼, 돼지와원숭이등다양한종에서확인되었는데염소의위치에따라차이가있다. 염소의위치가 2,2',3,3',5,5'-PCB와 2,2',4,4',5,5'-PCB는간비대, 소포체증가, 지방간등을랫드에서유도한다 (Kohli et al. 1979). 반면에 3,3',4,4',5,5'-PCB는랫드에서지방침착을유도하고 2,2',4,4',6,6'-PCB는마우스에서지방침착을유도한다 (Biocca et al. 1981). 5 면역독성 (Immunotoxicity) PCB 에의한면역독성은 Aryl hydrocarbon receptor(ah-receptor) 의발현정도와 Ah-receptor 와의결합유무와밀접한관계가있다. Ah-receptor 는핵전사인자로면역과관련 된다양한유전자의발현을유도한다. 식이에약 300 mg/kg 의 2,2',4,4',6,6'-PCB 와 2,2',4,4',5,5'-PCB 를혼합하여마우스에 28 일 간투여한후흉선위축이유도되었으며 2,2',3,3',6,6'-PCB 는유도하지않았다. 또한 3,3',4,4',5,5'-PCB 는 3 mg/kg 에서흉선위축을유도하였다 (Biocca et al. 1981). 원숭이에 Aroclor 1254를 0, 0.005, 0.02, 0.04과 0.08 mg/kg bw/day를약 55개월노출시킨결과, 양의적혈구에대한면역반응으로 IgM과 IgG 항체가용량-의존적으로감소되었다. 이를통해면역독성에대한 PCB의 LOAEL(Lowest observed adverse effect level, 최소독성용량 ) 은 mg/kg bw/day로추정되었다 (Tryphonas et al., 1989)

110 6 신경독성 (Neurotoxicity) Aroclor 1016, Aroclor 1260와 Aroclor 1254는 macaque monkey의뇌에서 dopamine 농도를감소시키는등신경독성을유발한다 (Seegal et al. 1990, Seegal et al. 1991). 또한 43종의 PCB 동종체에대해 in vitro 수준에서 dopamine 농도에대한영향을조사한결과, 2,2'-PCB가가장강력하게 dopamine 농도저하를유도하였다 (Shain et al. 1991). 이는 PCB의벤젠환구조에결합한염소의위치가 ortho- 또는 para- chlorine이가장강력한신경독성으로작용한다는것을의미한다. 일반적으로독성은 PCB의대사를통해생성되는활성중간대사체가 PCB에의한독성의주요원인물질로이해되나신경독성은대사체에의해이루어지지않고원물질에기인한다. 이는원물질이 Ah-receptor와결합할수있기때문인것으로추정된다. 7 생식발생독성 (Reproductive and developmental toxicity) 수정에대한영향 (Effects on fertility): 군당 16마리의암컷원숭이에 Aroclor , 5, 20, 40, or 80 µg/kg bw/day를 27개월투여한후임신을유도하였다. 암컷원숭이의임신율이용량-의존적으로감소하였다. 따라서 PCB는수정에영향을주며수정에영향을주지않는최고용량은 5 µg/kg bw/day으로 NOAEL(No observed adverse effect level) 로추종되었다 (Arnold et al., 1995). 신생수컷랫드에 Aroclor , 1.6, or 3.3 mg/day로 25일동안피하투여한후새끼들의고환용량 (testicular weight) 이용량-의존적으로증가되었다. 용량증가를유의하게유도하지않은용량은 0.4 mg/day으로 NOAEL로추정되었다 (Cooke et al., 1996). PCB 의에스트로젠 - 유사역할 (Estrogen-related effects): In vivo 와 in vitro 를통해 PCB 는 에스트로젠의역할과항 - 에스트로젠역할의양면적특성을가지고있는것으로확인되었다 (Jansen et al., 1993; Connor et al., 1997). 태아치사율에대한영향 : 원숭이에 Aroclor 1254를 0, 0.005, 0.02, 0.04와 0.08 mg/kg bw/day를 27개월투여한후임신을유도하였다. 태아의치사가대조군의 11마리중 2마리와비교하여 PCB 투여군에서는 25마리중 14마리로크게증가하였다. 특히태아의치사와출생후사망은 25마리중 18마리로크게증가하였다 (Arnold et al., 1995). 암컷 rhesus monkey 8마리에 0.03 mg/kg bw/day의 Aroclor 1248를임신과수유기간의 18.2 개월동안투여하였다

111 (Levin et al., 1988; Schantz et al., 1991). 암컷은 Aroclor 1248 노출 12개월째에임신을유도되었고또한 Aroclor 1248 노출이완전히끝난후 32개월째에도유도되었다. 약 6년동안관찰결과, Aroclor 1248에노출된모체에서태어난후손원숭이에서경미한피부병리적병변과머리카락에서탈색이확인되었다. 따라서원숭이있어서 Aroclor 1248에대한 LOAEL은 0.03 mg/kg bw/day으로추정되었다. 공간인지전환의발달에대한영향 : 암컷 rhesus monkey 8마리에 Aroclor 1016의 0.007과 0.03 mg/kg bw/day를임신유도전 7개월전부터자손의이유시기인출생후 4개월까지투여하였다 (Schantz et al., 1989). 두투여군의공간인지전환 (spatial discrimination reversal) 에대한수행능력에있어서차이가확인되었다. 고용량투여군 (0.03 mg/kg bw/day) 은저용량투여군 (0.007 mg/kg bw/day) 보다수행능력이유의하게감소되었다. 따라서원숭이에있어서 Aroclor 1016의 LOAEL은 0.03 mg/kg bw/day, NOAEL은 mg/kg bw/day로추정되었다. 면역발달에대한영향 : 면역기능의발달에대한 PCB의영향을확인하기위하여 0, 0.1, 1, 10, 25 mg/kg bw/day의 Aroclor 1254를어린수컷 Fischer-344 rat에 5주, 10주, 15주동안경구투여하였다 (Smialowicz et al. 1989). 투여 15주후 Natural killer cell 감소와흉선무게감소를통해면역기능에대한 Aroclor 1254의 LOAEL은 10 mg/kg bw/day, NOAEL은 1 mg/kg bw/day으로추정되었다. 8 독물독력학 (Toxicodynamics) 독성물질의독성양상 (mode of action) 을나타내는 PCB의독물독력학기전은벤젠환의수소를대체하여결합하는염소의위치와수에의해결정된다. 물론일부원물질은 Ah receptor와결합하여독성을유발하기도하지만대부분의 PCB의독성은활성중간대사체로의전환에기인한다. 특히 PCB는활성중간대사체를생성하는가장중요한효소인 P450를유도한다. P450의유도는 PCB의더많은활성중간대사체로의전환을통해독성을증가시킬수있다. 또한 PCB 에의한간암발생이동물의암컷과수컷에서차이가있는데이는 P450의발현차이와더불어 PCB의에스트로젠역할에기인하는것으로추정된다

112 9 인체역학자료 역학적인연구를통해 PCB의인체노출은소화기계암, 간암과악성흑색종 (malignant melanoma) 의위험성을증가시키는것으로확인되고있다. 그러나 PCB의노출정보에대한제한성과노출의양적및질적평가에있어서혼란변수들이 PCB의용량-반응관계에대한평가에어려움이존재한다. PCB 노출사고의대표적인사건이일본에서발생한유수와대만에서발생한사건이다. 정확한 PCB 노출이라는점과대규모집단의노출이기때문에 PCB에의한인체영향에대한원인적연관성을평가하기에는두사건은좋은역학자료라고할수있다. 그러나단기적인노출이라장기적노출에의한인체영향을파악하기어려운점이있다. PCB에의한대부분의장기적노출은오염된민물고기를섭취한어부또는낚시꾼을대상으로역학조사가많이이루어졌다. 특히이러한장기간저농도노출은이들로부터출생한자손들까지 PCB의영향을확인하는추적조사가가능하다는점에서좋은점은있지만다양한혼란변수가존재하기때문에원인적연관성을정확하게규명하기에는한계가있다. ( 가 ) 유수 (Yusho) 와유쳉 (Yu-Cheng) 사건을통한인체영향 PCB에의한발암에대한역학연구는 1968년일본에서발생한유수 (Yusho) 사건이다. 유수사건은쌀겨기름에의한중독사건이다. 이는열매체로사용된 PCB가열교환기로들어가핀홀 (pin hole) 로부터새어나와쌀겨기름에혼입된것이원인으로밝혀졌다. 이후에발생원인에대한기전으로통해 PCB가과열되어 PCDF(Poly Chlorinated Dibenzo Furan) 등도생성 혼입되어피해가커진것으로판명되었다. 1968년일본후쿠오카에서쌀겨기름에오염된 PCB 중독인유수 (rice oil disease) 사건이발생하였다. 열매체로사용된 PCB가열교환기로들어가핀홀 (pin hole) 로부터새어나와쌀겨기름에 375 mg/kg PCB가혼입되어인체에노출된사건이다. PCB 외에도 PCDF(11.6 mg/kg), PCDD(0.8 mg/kg) 와 polychlorinated quaterphenyl(pcq) 가쌀겨기름에서확인되었다 (Tanabe et al. 1989). 이사건으로약 2,000명정도의환자가발생하였다. 대만에서도일본의유수사건처럼유사한유쳉사건이발생하였다. 쌀겨기름에서 mg

113 PCB, mg PCDF 와 mg PCQ/kg 이확인되었으며약 2,000 명의환자가평균적 으로 1 인당 973 mg PCB, 3.8 mg PCDF 와 586 mg PCQ 정도로노출되었다 (Chen et al. 1985). 유수및유쳉사건에서가장대표적인증상은피부에대한영향이지만 [ 표 47] 에서처럼다양 한증상이확인되었다 (US/EPA 1990). 각증상들에대한잠복기 (latency period) 는 일의 범위로평균 71 일이었다. 유수와유쳉사건에서발생한환자들의질환과중증도, 그리고잠복기는서로유사하였다. 유쳉의환자들에게서평균혈청 PCB 농도는 89.1 μg/l 이었으며노출 1 년후 39.3 μg/l 로약 50% 가감소되었다. PCB 가과열되어발생한 PCDF(Poly Chlorinated Dibenzo Furan) 가쌀겨기름으로유입되었 는데환자들의혈액에서도확인되었다. 혈액에서확인된 PCDF 동종체는독성이강한 2,3,7,8-TCDF, 2,3,4,7,8-PeCDF 와 1,2,3,4,7,8-HxCDF 등이다. PCDF 는쌀겨기름에서도확인되었고 PCB 에노출된환자의혈액에서도확인되어유수및 유쳉사건에서발생한환자들의증상을유발하는데있어서주요원인물질로추정되고있다. 피부병변이가장많이나타난증상으로목과가슴윗부분에서많이확인되었으며심한경우에는전신에서확인되었다. PCB 노출에의한피부병변은시간과더불어완화되었지만 15년후에도광범위한염소좌창 (chloracne) 이확인되었다. 염소좌창은특정염소화합물이피부에묻었을때발생되는좌창같은일종의피부발진이다. 일부환자들에서만성기관지염-유사증후군증상이확인되었는데 PCB 노출후수년동안지속되기도하였다. 만성기관지염-유사증후군은 PCB 노출후초기에많은환자들에게서나타났는데병변은주로소기도 (small airway) 에서확인되었다. 만성기관지염-유사증후군은 dioxin-노출군에서는나타나지않기때문에 dioxin과 PCB 노출을구분하는데지표로도이용된다

114 ( 나 ) 인체축적농도와반감기에대한역학조사 PCB의인체노출은산업생산품, 사고또는환경오염에의한식품오염등을통해직간접적으로경구, 흡입또는피부를통해이루어질수있다. 또한 1968년일본에서발생한 유소 (Yusho) 사건과대만에서발생한유쳉 (Yu-Cheng) 사건과같은사건역시점오염원 (point source) 으로인체노출원이된다. 1976년미국이 PCB 생산금지이후부터여러나라가생산금지를하고있기때문에자연환경의 PCB 오염수위는점차줄고있는상태이다. 그러나아직도과거에생산된 PCB의 60% 가상품과산업시설에존재하여노출의염려는상존하고있는실정이다. 인체노출안전기준설정을위해인체노출의정도를파악하는것은중요한데오늘날과같이 PCB 노출의정도가감소된상황보다과거의 PCB 인체노출의정도를반영하는것이보다안전한노출기준을설정할수있다. [ 표 45] 는혈청 PCB 농도를나타낸것이다. 특정업종또는취미생활의어부나낚시꾼을제외하고는대부분의 PCB 혈청농도는약 1-10 μg/l로추정되고있다. 어부나낚시꾼은먹이사슬을통해 PCB가축적된어류의섭취를통해일반인보다높은 μg/l로조사되었다. 인체에서확인된 PCB 동종체는 2,3',4,4',5-PCB, 2,3,3',4,4',5-PCB, 2,2',3,4,4',5'-PCB, 2,2',4,4',5,5'-PCB, 2,2',3,3',4,4',5-PCB, 2,2',3,4,4',5,5'-PCB, 2,3,3',4,4',5,5'-PCB 등이간, 혈청과모유에서확인되었다 (Jensen, 1991; Teufel et al. 1990). 특히 2,4,4'-PCB, 2,4,4',5-PCB, 2,3',4,4',5-PCB, 2,2',3,4,4',5'-PCB, 2,2',4,4',5,5'-PCB, 2,2',3,3',4,4',5-PCB 와 2,2',3,4,4',5,5'-PCB 등은모유에서많이발견되는 PCB 동종체이다 (Jensen, 1991). 어린이지방조직에서확인된 PCB 동종체와용량은 6종류로전체 PCB(1.6 mg/kg fat) 의 53% 에해당된다 (Teufel et al. 1990). PCB 동종체에따른용량율은 18% 의 2,2',4,4',5,5'-PCB, 16% 의 2,2',3,4,4',5,5'-PCB, 16% 의 2,2',3,4,4',5'-PCB, 1.7% 의 2,4,4'-PCB, 1.2% 의 2,2',4,5,5'-PCB 와 0.4% 의 2,2',5,5'-PCB 이었다

115 [ 표 45] 환경으로부터 PCB노출에의한인체의혈청농도 (Table 45. Serum concentrations of PCB exposure on the human body from the environment) 국가 / 노출군 혈액및혈청 농도 ( 평균 ±SD) 참고문헌 Norway/mothers Maternal serum 10 ± 7 μg /kg Skåre et al., 1988 Cord serum 3 ± 1 μg /kg Skåre et al., 1988 US/population Blood 5-7 μg /l Kimbrough, 1985 US/sport fishers Serum μg /l Sonzogni et al., 1991 US/Michigan/mothers Maternal serum 4.7 ( ) μg /l Jacobson et al., 1984 Cord serum 2.0( ) μg /l Jacobson et al., 1984 Japan/mothers Maternal blood 4.5 ± 2.9 μg /kg Kodama et al., 1980 Cord blood 1.1 ± 1.0 μg /kg Kodama et al., 1980 사고나점오염원에의해인체노출이되면 PCB 동종체의구성비에의존하여인체에축적된다. 예를들어염수수가적은 PCB 동종체인 Aroclor 1016에노출되면염소가적은 2,4,4'-PCB와 2,2',5,5'-PCB이체내에축적된다. 또한 PCB 노출의원인에따라체내에축적되는 PCB 동종체의종류도다르다. 예를들어음식으로부터 PCB가노출되는것과산업장에서의노출은서로다른 PCB 동종체가체내축적된다 (Wolff et al., 1986). [ 표 46] 은노출후약 50% 가체외로배출되는 PCB 동종체에대한인체반감기를나타낸것이다. 여러 PCB 동종체에대한반감기 (T1/2) 는약 4개월에서 12개월정도로추정되었다. 그러나산업장에서지속적으로노출되는여성근로자들에게는훨씬긴반감기인 7.1년으로확인되었다 (Yakushiji et al. 1984). 여성근로자들의자녀 (1-13세) 에대한반감기는어머니보다훨씬짧은 2.8년인데이는자년들이성장기에있기때문으로추정된다. [ 표 46] 인체혈액에서의다양한 PCB 동종체의반감기 (T ½ ) (Table 46. Various PCB in human blood allograft half-life of the body) PCB 동종채 IUPAC T ½ (months) 참고문헌 2,2,4,4,5 PCB Chen et al ,3,3,4,4 PCB Chen et al ,2,3,4,4,5 PCB Bühler et al ,2,4,4,5,5 PCB Bühler et al ,2,3,4,4,5,5 PCB Bühler et al

116 모체의 PCB 가태반을통해태아에게전달된다. 그러나태반의혈액에는지방이적어모체 보다혈액에서의 PCB 농도가낮다 (Jacobson et al. 1984). 그러나모유수유기간에는모체의 PCB 농도보다높아지며이유후에다시농도가감소한다. ( 다 ) 발암의역학조사 일본에서발생한유수사건의환자 1761명 ( 남자 : 887명, 여자 :874명) 중일반인에서발생하는기대사망치인 1.61명보다많은 9명이간암으로사망하였고일반인의기대사망치인 2.45명보다많은호흡기암에의한사망은 8명으로확인되었다 (Kuratsune et al. 1987). 발암에의한사망은대부분의남자에서발생하였으며여자에게서는발생하지않았다. 예를들어남자의간암에의한사망은일반인의 2.45명보다높은 8명이었지만여자는일반인의 0.79명과비교하여약간높은 2명에불과하였다. 이탈이아공장에서 PCB에노출된근로자와발암에대한역학조사가수행되었다 (Bertazzi et al. 1987). 남자노동자에있어서암에의한사망은 14명이었으며일반인의기대사망비 7.6보다높았다. 이들중소화계암에의한사망은 6명이었으며기대사망비 2.2명보다높았다. 여자근로자에서암에의한사망은 12명이었으며일반인의기대사망비 5.3보다높았다. 특히여자근로자에서혈액암에의한사망은 4명이었으며이는일반인의기대사망비 1.1보다높았다. 본연구의저자는이러한결과에도불구하고집단의소규모로인하여 PCB에의한발암의원인적연관성으로결론내기를주저하였다. 미국의 PCB 이 하는 2개의공장에서 2567명의근로자에대한후향적코호트연구 (retrospective cohort study) 의사망률을통해 PCB와발암의원인적연관성에대한확인이이루어졌다 (Brown et al., 1981). 코호트란같은특성을가진집단을의미하는데이미대상질병에이환된환자를제외된모집단으로부터이들을대표하는표본집단을추출한뒤표본집단을다시의심되는요인에폭로된소집단과폭로되지않은소집단으로분류하고, 대상질병이발생할때까지일정기간기다린후두소집단간의발생률을비교하는방법이다. 두공장은 Aroclor 1254, 1242와 1016의 PCB 동종체가이 되었다. 공장 I에서 Aroclor 1016의대기농도 는 μg/m3, 공장 II 에서 XXXXXXXX μg/m3 으로확인되었다. 공장의사망자수는 295 명으로 일반인의기대사망치인 318 명보다낮았으며암에의한사망자수도 62 명으로기대사망치 80 명 보다낮았다 (Brown, 1987). 그러나공장 II 의여성근로자에서간암, 방광암과담관암에의한사

117 망자수가 5 명으로일반인의기대사망치인 1.9 명보다유의하게증가되었다. 이러한원인적연관 성에도불구하고소규모집단과사망원인의불분명과분류착오등으로근로자의발암이 PCB 노출과의연관성으로판정하기에는부족하다고결론내렸다. [ 표 47] 에서처럼다른연구 (Gustavsson et al., 1986; Shalat et al., 1989; Bahn et al., 1976; Davidorf et al., 1979; Fitzgerald et al. 1989) 에서도 PCB 와발암의연관성에대한결론이소규 모및단기간의관찰등으로어려움이있음을지적하고있다

118 [ 표 47] PCB 노출과발암역학조사 (Table 47. PCB exposure and carcinogenic epidemiological study) 조사대상 PCB 이용 2 개의정유회사의노동자 PCB 이용하는축전기제조 2 개 (1 차조사 ) 1 차조사후 7 년후추적조사 사람수 / 성 72,31 with high exposure (sex not reported) 2567 (1309 females; 1258 males) 2588 (1318 females; 1270 males) 노출 자료 no yes yes 결과 3 명의악성흑색종으로사망, 암에의한사망기대치 : 31 중 0.04 명 직장암으로 4 명사망 ( 암에의한기대사망비 : 1.14), 간암으로 3 명사망 ( 암에의한기대사망비 : 1.07), PCB 노출과발암의유의성이없음 간암및방광암, 담관암과 PCB 노출의원인적연관성이있음. 암으로기대사망비 1.9. 참고문헌 Bahn et al.,1976, 1977 Brown and Jones,1981 Brown,1987 PCB 이용하는축전기제조회사노동자 2100 (1566 females; 544 males) yes 남성 : 모든암에의한사망률증가, 암에의한기대사망비 7.6, 소화기계암에의한기대사망비 2.2 여성 : 모든암에의한사망률증가, 암에의한기대사망비 5.3, 혈액암에의한기대사망비 1.1 Bertazzi al.,1987 et PCB 이용하는축전기제조회사노동자 142 males yes 암의발생률및암에의한사망률에대한유의성이없음 Yusho 사건의환자 1665(sex reported) not yes 31 명의사망자중악성종양에의한사망이 11 명, 암에의한기대사망비 6.54, 위암과간암에의해 5 명사망 Gustavsson et al.,1986 Urabe et al., 1979 PCB 생산공장의노동자 89 (sex not reported) no 30 명의사망자중간암에의한사망자가없음, 백인남성에있어서순환계질환이유의하게증가 Brown 1987, Zack and M u s c h, 1979 전기전도장비제조회사노동자 3 cases (males) no 3 명이신장암 변압기화재로부터 PCB 에노출되었을것으로추정되는사람 482 (sex not reported) yes 2 명의남성암환자, 1 명의여성암환자 Shalat et al., 1989 Fitzgerald et al.,

119 ( 라 ) 유전독성에대한역학조사 이탈리아공장의근로자에게서채혈된림파구에서 sister chromatid exchange와염색체절단의돌연변이가다소증가되는것이확인되었다 (Melino et al., 1992). 또한체코슬로바키아의공장근로자에서채혈된림파구에서염색체이상과 sister chromatid exchange가증가되었다 (Kalina et al., 1991). 그러나이들근로자들은 PCB외에도벤젠과포름알데히드등과동시에노출되어 PC에의한유전독성에대한원인적연관성을주장하기에는어려움이있다. PCB가동물에서발암이증가되는것이확인되었는데이는 PCB가돌연변이를유발할수있는가능성을제시하는것을의미한다. 그러나위의몇몇연구를제외하고대부분의연구에서 PCB는유전독성을유발하지않는것으로확인되었다이는 PCB에의한증가된발암이 PCG의유전독성에기인하지않는다는것을의미한다. ( 마 ) 생식독성에대한역학조사 [ 표 48] 은 PCB 에노출이추정되는집단에대해수태능과생식세포의상태를조사한역한연 구이다. PCB 는여성의수태능 (Fecundability, 1 회의월경주기에서임신할수있는확률 ) 을감 소를유도하며또한남성의정자운동성을저하하는것으로확인되었다. [ 표 48] PCB 에노출이추정되는집단에대해수태능과생식세포에대한영향 (Table 46 Group for alleged exposure to PCB impact on fertility and reproductive cells) 조사집단 미국, PCB-오염민물고기섭취하는가임기여성 575명스웨덴의어부아내및흡연가미국변압기수리공 55명 PCB 노출추정남성 PCB 동종체및노출정도 결과 참고문헌 1 fish meal per week 수태능이감소 Buck et al., fish meal per week 와흡연 Aroclor 1260, Aroclor 1242 정액의 PCB 량 : 5.8 ng/g wet weight 수태능감소, 차이없음 정자수차이없음 유산에서는 Axmon et al., 2000 Emmett et al., 1988 정자의운동성저하 Bush et al

120 ( 바 ) 성장발달에대한역학조사 [ 표 49] 는 PCB에노출된모체의태아, 그리고출생후유아들의성장발달에영향을나타낸연구를요약한것이다. 대체적으로 PCB에노출된모체의태아는출생시저체중이나타나는것이공통적인현상이다. 출생후모유를통해노출된유아들은정신행동에다소영향을주지만성장을통해큰영향을없는것으로추정된다. [ 표 49] PCB 에노출된모체의태아및유아들의성장발달에영향 (Table 49. Impact on the growth and development of maternal PCB exposure to the fetus and infant.) 조사집단 PCB 동종체및노출정도 결과태반혈청의 PCB 농도와비 참고문헌 미국, PCB-오염물고기섭취한여성 242명의태아와유아 6년동안 PCB-오염물고기 11.8 kg 이상섭취 례적으로농도저체중, 감소된머리둘레길이, 짧아진임신기간, 미성숙신경근육, 자율신경계기능감소, 비정상적으로 Jacobson et al., 1984; Jacobson et al., 1985 집단 242명출생후 4 년째에 75% 의유아대상 242명출생후 11년째 탯줄을통한 PCB 노출탯줄을통한 PCB 약화된반사행동단기기억장애기억력약화주의력결핍, 낮 Jacobson et al., 1990(a,b) Jacobson & 에 75% 의유아대상미국, PCB-오염물고기섭취여성의 141명태아모유에 PCB가존재하 노출 평생 18 kg의 PCB-오염물고 기섭취 출생시 모유에 은 IQ, 문장이해력저하반사행동의약화 6-12개월 : 정신행동에문제 Jacobson, 1996 Stewart et al Gladen et al., 는어린이 912 명에대 0-4 mg/kg( 유지 이후연령에서정신적결함이 1988; Gladen & 한추적조사일본과대만에서 PCB-오염쌀기름에노출된집단에서출생 방 ) 의 PCB 점오염원에인체노출 의해 나타나지않음 저체중, 저생장율 Rogan, 1991 Taki et al., 1969; Lan et al.,

121 ( 사 ) 면역학적영향에대한역학조사 [ 표 50] 은성인및태반을통해노출된태아또는모유를통해노출된유아들에있어서 PCB 의면역학적영향을조사한역학연구를요약한것이다. 성인에서있어서 PCB 지속적인노 출은자연살해세포의수를감소시키는것으로확인되었다. [ 표 50] PCB 에노출된태아또는유아의면역학적영향 (Table 50. PCB exposure to the fetus or infant immunological effects.) 조사집단 스웨덴, PCB- 오염물고기섭취를한남성 ( 평균연령 39.4 세 ) 네덜란드, PCB 노출된태아또는유아 PCB 동종체및노출정도노출군의혈청농도 pg/g, 대조군의혈철농도 pg/g PCB/dioxin 동시노출의심 결과 감소된자연살해면역세포의수 출생시및유아시기에면역세포증가, 42 개월유아에서중이염및 chicken pox 발생률증가 참고문헌 S vensson et al Weisglas- Kuperus et al., 1995 ( 아 ) 신경정신학적영향에대한역학조사 [ 표 51] 에서처럼 PCB 노출사건의대표적인일본의 Yusho 와 Yu-Cheng 사건에의한희생자 에대한추적조사를통해어린이에게는지능저하및낮은반사행동을유발하였으며성인에서 는신경마비및신경통등의신경장애를유발하였다. [ 표 51] Yusho 와 Yu-Cheng 사건에의한희생자의신경정신학적영향 (Table 51. The neurological effects of the victims of the Yusho and Yu-Cheng incidents) 조사집단대만에서 PCB-오염쌀기름에노출된집단일본에서 PCB-오염쌀기름에노출된집단 PCB 동종체및노출정도 PCB 153, PCB 180, PCDF 결과어린이 : 낮은지능, 행동발달장애, 낮은반사행동성인 : 신경마비, 신경쇠약, 신경통, 두통, 지각감퇴 참고문헌 Chen et al., 1992, 1994; Lai et al., 1994; Guo et al., 1995 Chia et al., 1984; Kuratsune, 1989; Rogan,

122 9 자극과감작에대한역학조사 [ 표 52] 에서처럼 PCB 에의한피부자극및감작은 PCB 의열분해에의해발생하는염소의 피부자극에기인하는것으로추정된다. 특히특정염소화합물이피부에묻었을때발생되는좌 창같은일종의피부발진인염소좌창 (chloracne) 이유슈와유쳉시건에서확인되었다. [ 표 52] PCB 에의한피부및감작에대한영향 (Table 52. Effects of PCB on the skin) 조사집단 PCB 동종체및노출정도 결과 참고문헌 PCB- 이용공장 5 년이상 m g / m 3 PCB 노출 미성년자의여드름성발진 Fischbein 1979, 1982 et al., 일본, 대만에서 PCB- 오염쌀기름에노출된집단 - 피부각질세포의비대와과증식여드름성발진, 색소과대침착, 네일변형, 모낭개구부의폐색 Kuratsune, 1989; Rogan, 1989; Guo et al., 1999 마. Non-dioxin-like PCB 의위험성확인 PCB는 dioxin과같이 Ah receptor(aryl hydrocarbon receptor) 와결합하는 dioxin-like PCB 와결합하지않는 non-dioxin-like PCB로구분된다. PCB 209종의동종체중 12종이 dioxin-like PCB이며나머지 197종이 non-dioxin-like PCB이다. dioxin-like PCB 보다 non-dioxin-like PCB가독성이더약하고, non-dioxin-like PCB compound는항상 dioxin-like PCB compound와동시노출된다. 국제기관에서 Dioxin-like PCB의인체노출안전기준은설정되어있으나, non-dioxin-like PCB에대한인체노출안전기준은설정되지않은현황이다

123 바. 3-MCPD 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics): 흡수, 분포, 대사, 배설 3-MCPD는랫드및마우스에서소화기계를빠르게흡수되는것이확인되었다 (Jones et al., 1978; WHO, 2002). 흡수된 3-MCPD는뇌혈관장벽 (blood-brain barrier), 고환혈관장벽 (blood-testis barrier) 그리고태반을통과할수있는것으로확인되었다 (Jones et al., 1978; WHO, 2002; El Ramy et al., 2006). 3-MCPD는 [ 그림 9] 에서처럼 glycidol를생성하는 epoxidation 경로와 β-chlorolactic acid와 oxalic acid 생성하는산화경로를통해대사된다 (Jones et al., 1978). Glycidol은 Group 2A 발암물질이다. 체내에들어온 3-MCPD는호흡을통해 CO 2 로배출되거나 3-MCPD 원물질자체또는 [ 그림 9] 에서처럼여러대사체로소변을통해배출된다 (Jones, 1975; Jones et al., 1969; ibid, 1978; WHO, 2002; El Ramy et al., 2007). [ 그림 9] 3-MCPD 의대사경로와대사체 (Figure 9. Metabolic pathways of 3-MCPD and its metabolites) 복강으로투여한 3-MCPD 는랫드에서부고환두 (caput epididymis), 고환, 뇌, 시상하부, 근 육그리고적혈구에서각각 0.3 에서 0.5% 정도로 30 분이내에분포하는것으로확인되었다 (Jones et al. 1978). 복강으로 3-MCPD 가주입된랫드에서 30%, 마우스에서는 23% 가호흡을통해 CO 2 로 24 시

124 간이내배출되는것이확인되었다 (Jones, 1975). (2) 독성시험자료 1 단회투여독성 설치류에서급성독성에의한경구반수치사량인 LD 50 의범위는 26~152 mg/kg 으로추정되 었다 (Ericsson et al., 1970). 2 반복투여독성 EFSA(European Food Safety Authority) 에제출된 3-MCPD에대한 90일반복투여독성시험을통해 BMD10과 BMDL10이확인되었다 (Barocelli et al., 2011). 3-MCPD에대한 90일투여용량 29.5, 7.37과 1.84 mg/kg bw/day 반복투여독성시험을통해 BMD10과 BMDL10은각각의독성지표에따라 [ 표 53] 과같다. 사망에대한 3-MCPD의 BMD10과 BMDL10은암컷에서각각 7.4와 2.3 mg/kg bw/day이었다. 3-MCPD에의한독성은주로신장과고환이다. 신장에대한 3-MCPD의 BMD10과 BMDL10은수컷에서각각 5.6과 2.5 mg/kg bw/day이었으며고환에대한 3-MCPD의 BMD10과 BMDL10은각각 8.4와 6.0 mg/kg bw/day이었다. BMDL10은 NOAEL(no observed adeverse effect level) 을대신하여 TDI(tolerable daily intake, 1일섭취허용용량 ) 을산출하는데이용된다. [ 표 53] 90 일반복투여독성시험에서 3-MCPD 의 BMD 10 과 BMDL 10 (Table 53. Repeat dose toxicity study of 3-MCPD) 독성지표 BMD 10 ( mg/kg/day) BMDL 10 ( mg/kg/day) 수컷암컷수컷암컷 사망 신장상해 고환상해 그외 3-MCPD 의반복투여독성시험들의결과는 [ 표 54] 와같으며 3-MCPD 에의해주로 신장, 간, 생식기등에상해를유발하는것으로확인되었다

125 [ 표 54] 다양한 3-MCPD 의반복투여독성시험 (Table 54. Repeated dose toxicity study of a variety of 3-MCPD) 동물종노출경로투여용량결과참고문헌 랫드 (SD) 랫드 (F344) 원숭이랫드 (SD) 경구 (gavage) 경구 (DW) 경구 경구 (gavage) 0, 30, 60 mg/kg/day ( 주 5 회 4 주투여 ) 0, 100, 300, 500 mg/l 암컷 : 9, 27, 43 mg/kg/day 수컷 : 11, 31, 46 mg/kg/day (90 일투여 ) 30 mg/kg/day (6 주투여 ) 0, 20, 40, 80 mg/kg/day (90 일투여 ) -kidney, liver, testis 상대중량증가 -정소위축 -고농도투durns에서 creatine 감소 -Serum phosphate 증가 -kidney, liver 상대중량증가 -빈혈, 백혈구감소등혈액학적변화 -골수기능저하 -적혈구수감소등혈액학적 -정소위축 Marchesini et al., 1993 Marchesini et al., 1989 Kirton et al., 1970 국립독성연구원, 유전독성 ( 가 ) In vitro 유전독성 [ 표 55] 에서처럼 3-MCPD의복귀돌연변이시험을통해 Salmonella typhimurium strains TA 1535과 TA 100에서만대사적활성 (S9) 유무에상관없이돌연변이를유발하는것이확인되었다. 반면에 Escherichia coli (strains WP2, TN 930, TM1080) 에서는 3-MCPD에의한유전독성이확인되지않았다

126 [ 표 55] 3-MCPD 의 in vitro 복귀돌연변이시험결과 (Table MCPD in vitro Ames test results.) 미생물투여농도결과참고문헌 +S9 -S9 (cited in WHO, 2002) S. typhimurium TA 1535 S. typhimurium TA 1537, TA 1538, TA 98 S. typhimurium TA100, TA 1535 S. typhimurium TA 98 S. typhimurium TA 100, TA 1535 S. typhimurium TA 97 S. typhimurium TA 98 S. typhimurium TA 100 S. typhimurium TA 100 S. typhimurium TA 677, TA 98 E. coli WP2, TM 930, TM 1080 E. coli WP2, TM 930, TM μmole/plate ( mg/plate) μmole/plate ( mg/plate) XXXXXXXX μmole/plate ( mg/plate) XXXXXXXX μmole/plate ( mg/plate) + + Silhankovàet al., Silhankovàet al., Stolzenberg et al., 1979, Quest ion-a ble Stolzenberg et al., mg/plate + + Zeiger et al., mg/plate - NT Zeiger et al., mg/plate - + Zeiger et al., 1988 Not reported - NT Majeska et al., mg/plate + + Ohkubo et al., mg/plate - + Ohkubo et al., μmole/plate ( mg/plate) - - Silhankovàet al., μmole/plate - - Ohkubo et al., 1995 [ 표 56] 에서처럼다양한 in vitro 유전독성시험을통해 3-MCPD에대한돌연변이원성이확인되었다. 효모 S. plombe에서 3-MCPD의대사적활성없이돌연변이를유발하였다. 또한 mouse lymphoma assay를통해점돌연변이 (point mutation) 와염색체이상 (chromosomal mutation), Chinese hamster V79 cells을이 한 sister chromatid exchange 시험, Chinese hamster ovary를이 한 DNA 손상시험, comet시험에서돌변연이가유도되었다. 그러나 HeLa cell DNA synthesis inhibition assay에서는돌연변이가유도되지않았다

127 [ 표 56] 3-MCPD 의다른 in vitro 유전독성시험결과 (Table MCPD in vitro genetic toxicity test results) 유전독성시험종류 Forward mutation (yeast) Mutation (mammalian cells) Sister Chromatid Exchange DNA damage Assay system 투여농도 결과 참고문헌 +S9 -S9 (cited in WHO, 2002) S. plombe Rossi et al. (1983) mmol/l Mouse lymphoma, Tk locus HeLa cells (DNA synthesis inhibition Chinese hamster V79 cells, HPRT locus Chinese hamster V79 cells Chinese hamster ovary (CHO) -K1 cells, comet assay (11-33 mg/plate) 2-9 mg/l + - Henderson et al. (1987) - Not reported mmole/l ( mg/l) mg/ml mg/ml ( mm) - Not reporte d Questi on-abl e Painter and Howard (1982) Gorlitz (1991) + + May (1991) NT + El Ramy et al. (2007 ( 나 ) In vivo 유전독성 [ 표 57] 에서처럼 Drosophila wing spot test, dominant lethal mutation test, micronuclei test, unscheduled DNA synthesis test 등대부분의 in vivo 을이용한유전독성시험에서 3-MCPD 에의해돌연변이를유발되지않았다

128 [ 표 57] 3-MPCD 의 in vivo 유전독성시험결과 (Table MCPD in vivo genetic toxicity test results) 유전독성시험방법 동물 투여농도 결과 참고문헌 (cited in WHO, 2002) Somatic mutation Drosophila melanogaster (wing spot test) Dominant lethal Male mice 0, 5 or 10 mg/kg/day (oral for 5 days) Bone marrow micronucleus Liver Unscheduled DNA synthesis DNA damage Male mice (ICR/Ha Swiss) mg/ml - Frei and Wügler (1997) -125 mg/kg/day (i.p.), or 5 mg/kg/day (oral for 5 days) Male rats (Wistar) 0, 5, 10, or 20 mg/kg/day (oral for 5 days) Male rats (Wistar) mice (OF1) Male rats (Wistar) Male rats (Sprague-Dawley), Comet assay on kidney, testes, blood leukocytes, liver, bone marrow Male rats (Fischer), Comet assay on testes and blood leukocytes 0,15, 30 or 60 mg/kg (oral for 2 days) 0, 40, 120 mg/kg bw 0, 40, 100 mg/kg bw 20 and 60 mg/kg bw oral: twice in 24 hours 60 mg/kg bw oral: twice in 24 hours - Jones et al. (1969) - Epstein et al. (1972) - Jones and Jackson (1976) - Marshall (2000) [Robjohns et al., 2003] - Jaccaud and Aeschbacher (1989) - Fellows (2000) [Robjohns et al., 2003] - El Ramy et al. (2007) - El Ramy et al. (2007) 4 발암성 3-MCPD의음용수혼합으로 2년투여를통해수컷 50 마리와암컷 50 마리의 Sprague-Dawley rat에서발암성이확인되었다 (Cho et al., 2008). 2-MCPD는혼합하여 25, 100, 400 ppm으로투여되었는데체중-기초추정폭로량은수컷 1.97, 8.27과 29.5 mg/kg/day, 암컷 2.68, 10.34와 mg/kg/day로계산되었다. [ 표56] 에서처럼 3-MCPD에의해수컷에서는고환 leydig cell 암, 신장의관상증식 (tubular hyperplasia), 관상선종 (tubular adenoma), 관상암종 (tubular carcinoma), 관상선종과암종의혼합형 (combined), 암컷에서는신장의관상증식

129 (tubular hyperplasia) 과관상선종 (tubular adenoma), 관상선종과암종의혼합형이유의하게증 가하였다. [ 표 58] 랫드 (Sprague-Dawley) 에서 3-MCPD 에의한발암기관및부위 (Table 58. Carcinogenic 3-MCPD in rats (Sprague-Dawley) by agency and region) Organ and Lesion Water concentration (ppm) Trend test p-values Male: Testis 1/50 1/50 4/50 14/50**** Leydig cell tumors Male: Kidney Tubular hyperplasia 1/50 11/50*** 21/50**** 36/50**** Tubular adenoma 0/50 0/50 1/50 4/50* 0.01 Tubular carcinoma 0/50 0/50 0/50 5/50** Tubular adenoma and 0/50 0/50 1/50 7/50*** carcinoma (combined) Female: Kidney 1/50 0/50 1/50 10/50*** <0.001 Tubular hyperplasia Tubular adenoma 0/50 0/50 1/50 6/50** Tubular carcinoma 1/50 0/50 1/50 3/50 =0.06 Tubular adenoma and carcinoma (combined) 1/50 0/50 2/50 9/50*** *0.05 p<0.06; ** p<0.05; *** p<0.01; ****p<0.001, pairwise comparison with controls by Fisher exact test. 추정폭로량 : 수컷 , 8.27 and 29.5 mg/kg/day, 암컷 , and mg/kg/day 3-MCPD의음용수혼합으로 2년투여를통해수컷 50 마리와암컷 50 마리의 Fischer 344 rat에서발암성이확인되었다 (Sunahara et al., 1993). [ 표 59] 에서처럼 3-MCPD에의해수컷에서는고환 leydig cell의 hyperplasia와 adenoma, 유선의샘증식 (glandular hyperplasia), 섬유선종 (fibroadenoma), 신장의관상증식 (tubular hyperplasia) 과관상선종 (tubular adenoma), 암컷에서신장의 tubular hyperplasia와 tubular adenoma가유의하게증가하였다

130 [ 표 59] 랫드 (Fischer 344) 에서 3-MCPD 에의한발암기관및부위 (Table 59. Carcinogenic 3-MCPD in rats (Fischer 344) by agency and region) Organ and Lesion 3-MCPD Water Concentration (mg/l) Trend test Male: Testis Leydig cell hyperplasia p-value 39/50 27/50* 4/50*** 0/50*** 0.05 Leydig cell adenoma 38/50 43/50 50/50*** 47/50* 0.01 Leydig cell carcinoma 0/50 0/50 0/50 3/ Male: Mammary gland Glandular hyperplasia 2/45 6/48 24/47*** 43/49*** Fibroadenoma 0/45 0/48 2/47 10/49*** Adenoma 0/45 0/48 1/47 1/49 NS Adenocarcinoma 0/45 0/48 1/47 1/49 NS Male: Kidney Tubular hyperplasia 3/50 6/50 15/50** 34/50*** Tubular adenoma 0/50 0/50 1/50 5/50* 0.01 Female: Kidney Tubular hyperplasia 2/50 4/50 20/50*** 31/50*** Tubular adenoma 0/50 1/50 0/50 9/50** * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 pairwise comparison with controls by Fisher exact test. NS: not significant. Sprague-Dawley rat 26 male 과 26 female 에세약 72 주동안주당 2 회 35 와 70 mg/kg bw 3-MCPD 의경구투여를통해발암성이확인되었다 (Weisburger et al., 1981). 수컷에서만 26 마 리중 3 마리 ( 고농도투여군 ) 에서부갑상선선종 (parathyroid adenoma) 이확인되었다. 5 면역독성 (Immunological toxicity) 약 6 주령의마우스에 3-MCPD 0, 25, 50, 100 mg/kg/day 를 14 일동안투여하여 [ 표 60] 과 같은면역학적영향이확인되었다 (Lee et al. 2004)

131 [ 표 60] 마우스에있어서 3-MCPD 에의한면역학적영향 (Table 60. Immunological effects of 3-MCPD) 면역학적지표 mitogen concanavalin A (con A), lipopolysaccharides (LPS) 또는 anti-cd3 antibody 에대한반응비장의세포충실성 (cellularity; the state of having cells) 흉선의절대및상대중량양 (sheep) 의적혈구에대한항체생성및 natural killer cell 활성세군감염에대한면역기능 면역학적영향비장의임파구증식에영향이없음고농도군에서감소고농도군에서감소중및고농도군에서감소감소 3-MCPD에의한이러한면역학적기능의약화특히 natural killer cell( 자연살해세포 ) 활성의감소는 3-MCPD에의한발암을억제하거나감시기능을감소시키는것으로추정되고있다 (Lee et al., 2005). 또한 3-MCPD는 T세포와 B세포의증식을억제하여면역조절과염증반응에관여하는다양한 IL-10 and IL-4 생성을감소시키는것으로추정된다 (Byun et al., 2006). 6 신경독성 (Neurotoxicity) 3-MCPD 0.1~100 μm 을 PC12 와 N18D3 cell line 에가했을때 in vitro 신경독성으로인 한영향이없었으며랫드에게 11 주간 3-MCPD 을 10, 20, 30 mg/kg/day 투여한 in vivo 실험에 서신경행동학적손상과신경독성이나타나지않았다 (Kim et al., 2004). 3-MCPD 10 또는 30 mg/kg 를 13 주간 Sprague awley 랫드에게경구투여했을때, 뇌의 nitric oxide synthase 발현이영향을받았다. 이실험을통해서 3-MCPD 는 nitric oxide 신호 체계의영향을통해신경독성을유발하는것으로추정된다 (Kim, 2008). 7 생식독성 (Reproductive toxicity) In vitro 실험에서 3-MCPD 는사람의정자운동성을감소시키는데이는구리이온과함께 공동적이며부가적작용에기인하는것으로추정되고있다 (Kalla and Singh, 1981)

132 3-MCPD 는사람의정자운동성을떨어뜨리고정자의글루코오스와산소이용, 젖산생성 과같은대사활성도를감소시키는것으로확인되었다 (Homonnai et al., 1975). 3-MCPD는또한 (S)-3-chlorolactaldehyde로대사되어 ATP생성에관여하는정자특이적효소를억제하여정자의운동성을상실시킨다 (Coppola, 1969; Ford and Harrison, 1981). 3-MCPD의 ATP 저하영향은글루코오스 (glucose) 존재하에서더욱현저히확인되었으며이에의한 ATP 농도저하는 fructose-1,6-bisphosphate 농도를더욱상승시켰다. 따라서 fructose-1,6-bisphosphate가 3-MCPD의 ATP 생성억제에주요한작용기전으로관여한다고볼수있다 (Ford and Harrison, 1985). 정자의운동성억제는정자의 cysteine 을알킬화하거나정자의고환및부고환두상피세포 의효소를억제하여해당작용저하를통한 ATP 생성억제에기인하는것으로확인되었다 (Gill and Guraya, 1980). 랫드에 3-MCPD 3 mg/kg/day 투여를통해약 20% 의정자운동성을감소시키는것으로확인되었다 (Ban et al., 1999). Wistar 랫드에게 5 mg/kg/day(sc, 16일투여 ) 을투여한경우에는정자운동성이음성대조군 ( 식염수투여 ) 에비해약 5~10% 정도로경미하게감소되었지만수정률은 75% 까지감소하는것으로관찰되었다 (Paz and Homonnai, 1982). Albino 랫드를이용한정자미숙도연구에서 3-MCPD를 10~12일동안경구투여한용량 (0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0 mg/kg) 에따라정자미숙율이 2.5%, 20%, 45%, 85% 및 100% 로용량- 의존적으로증가하였으며이정도의미숙율은는수정불능 (Sterility) 으로해석할수있다 (Helal, 1982). In vitro 실험으로 Wistar 랫드의고환에서분리한간극세포 (interstitial cells, I cells) 에 3-MCPD 를투여 (10 μg/7~ cells) 했을때산소및글루코오스 (glucose) 이용률과테스토 스테론 (testosterone) 분비량이현저히감소되었다 (Paz and Homonnai, 1985)

133 (4) 제외국의 POD 설정현황 유럽연합의 SCF와 JECFA는 2001년발암시험을근거로 TDI 2 μg /kg/day로설정하였다. 발암성시험은 Fisher 344 rat 의음용수에혼합된 3-MCPD를 2년동안투여하여수행되었다. POD로서 LOAEL(Lowest adversed effect level) 인 1.1 mg 3-MCPD/kg bw/day을설정하였다. [ 표 61] SCF 와 JECFA 및기타연구자의 3-MCPD 에대한 POD (Table 61. SCF and JECFA and other researchers for 3-MCPD in POD) 독성학적종말점 (Critical effects) POD 인용기관 ( 참고문헌 ) Renal tubular hyperplasia( 신장비대증 ) Renal tubular hyperplasia( 신장비대증 ) LOAEL: 1.1 mg 3-MCPD/kg bw/day BMDL 10 :0.66 mg/kg bw/day EU SCF(2001), JECFA(2006) 제안자 : Rietjens, 2011, Cho et al., 2008; Hwang et al;., 2008; Jeong et al., 2010 (5) 제외국의불확실성계수설정현황 SCF와 JECFA 그리고 Rietjens(2010) 등의연구자들은 Sunahara et al. (1993) 가 Fisher 344 rat를이용한 104주, 음용수에혼합한 3-MCPD 0, 20, 100, and 500 mg/l 투여를통해 UF를각각 500과 100을적용하였다. SCF와 JECFA의 UF 500은종간차이에대한 UF 10, 종내차이에대한 UF 10, 그리고 NOAEL 대신에 LOAEL을사용한것에대한 UF 5 등으로부터산출되었다. 3-MCPD의 TDI는앞서이용된 UF 5를적용하지않고종간차이 UF 10, 종내차이 UF 10의총 UF 100을적용하였다

134 [ 표 62] SCF 와 JECFA 및기타연구자의 3-MCPD 에대한 UF (Table 62. SCF and JECFA and other researchers for 3-MCPD in UF) 독성학적종말점 (Critical effects) renal tubular hyperplasia( 신장비대증 ) UF 인용기관 ( 참고문헌 ) 500 EU SCF(2001), JECFA(2006) renal tubular hyperplasia( 신장비대증 ) 100 제안자 : Rietjens, 2011, Cho et al., 2008; Hwang et a;., 2008; Jeong et al., 2010 (6) 제외국의인체노출안전기준설정현황 [ 표 63] 에서처럼 SCF와 JECFA 그리고 Rietjens(2010) 등의연구자들은 Sunahara et al. (1993) 가 Fisher 344 rat를이용한 104주, 음용수에혼합한 3-MCPD 0, 20, 100, and 500 mg/l 투여를통해 UF를각각 500과 100을적용, TDI를산출하였다. SCF와 JECFA는 3-MCPD에대한 PMTDI를 2 μg/kg/day, 기타연구자들은 6.6 μg/kg/day이었다. 특히 2001년 57차회의에서결정된 3-MCPD에대한 TDI에대해 2006년 67차회의에서 3-MCPD에대한위해성평가를다시하였다. 그러나 PMTDI를재고할새로운독성자료가없어 2001 년에결정된 TDI가유지되었다 (JECFA, 2006). [ 표 63] 인체노출안전기준설정에활용된시작값 (Table 63. Utilized to set health-based guidance values to the POD) 종 투여경로 및기간 투여용량 독성학적종말점 (Critical effects) TDI (μg/kg/day) 참고문헌 Fisher 344 rat drinking water, 104 weeks 0, 20, 100, 500 mg/l renal tubular hyperplasia ( 신장비대증 ) 2 Sunahara et al. (1993)

135 사. Glycidyl ester 의위험성확인 Glycidyl ester ( 또는 acid esters of glycidol, Glycidol fatty acid ester) 는식물성오일에서 3-monochloro-1,2-propanediol(3-MCPD) 와 3-monochloropropane-1,2-diol fatty acid ester (3-MCPD ester) 를확인하는과정에서발견되었다. glycidyl ester에대한독성자료는현재보고된연구결과가거의없다. 아. Pyrrolizidine alkaloid 의위험성확인 (1) 체내동태 (toxicokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설 Pyrrolizidine은질소에의해 2개의 5환이연결된화학구조이다. Pyrrolizidine에다양한 alkaloid가결합하게되면 PA가된다. PA는소화관계를통해쉽게흡수되며대사된다. 흡수된 1,2-unsaturated PA의대사는주로 esterase에의한가수분해를통해쉽게무독화된다. 그러나 1,2-unsaturated PA의독성은 cytochrome P450에의한 dihydropyrrolizine(pyrrolic) ester로의전환으로활성중간대사체 (reactive intermediates) 생성에기인한다. 물론활성중간대사체는 glutathione 결합에의해독성을유발하지않고배출될수도있다. (EFSA Journal,2011) (2) 독성자료조사 1 PA 의유전독성과발암성 PA 중 lasiocarpine, monocrotaline과 riddelliine 등은동물에서암을유발하는 Group 2B에속하는발암물질이다. 그러나인체에서발암을유발하는자료는아직확인되지않았다. 1,2-unsaturated PA는간독성, 유전독성, 발암성이있다. 또한폐독성을유발하는 PSA도존재한다. 간은 1,2-unsaturated PA에의한독성의제1 표적기관이다. PA에의한독성은활성중간대사체인친전자성 dihydropyrrolizine 대사체와이들의핵심구조인 N-oxide에기인한다. 활성중간대사체인친전자성 dihydropyrrolizine 대사체는 DNA의친핵성부위를알킬화하여돌연변이를유발한다. 따라서 PA의가장중요한독성은유전독성과이에의한발암성이며간이제1의표적기관이다. 발암성은 PA 특정부위와 DNA 결합에의한돌연변이에기인한다. PA

136 의기본적구조인 2개의 5환에서탄소 1번과 2번위치에이중결합이있는 PA인 1,2-unsaturated PA와여러 1,2-unsaturated PA-함유식물과 1,2-unsaturated PA에대한발암성평가가 IARC(International Agency for Research on Cancer) 에의해수행되었다 (IARC, 1976, 1983, 1987, 2002). 각종의 PA에대한발암성시험의결과는다양하다. 동물에서의발암성확인을통해 lasiocarpine, monocrotaline 과 riddelliine 이 Group 2B로 Possibly carcinogenic to humans" 으로분류되었다. 반면에 isatidine, retrorsine과 senkirkine 등의 PA는동물에서발암을유발하지않는 Group 3으로분류되었다. 2 Pyrrolizidine alkaloid 의역학적특성 PA-함유약초와허브차섭취에의한 case report는주로급성 hepatic venoocclusive disease(hvod, 간정맥폐쇄병 ) 의발생으로특정된다. HVOD는급성질환으로아만성간병변에의한치사율이높은질환이다. PA와관련하여사람에서독성을유발하는식물들은 Crotalaria, Gynura Heliotropium, Senecio, Symphytum와 Trichodesma 종으로파악되고있다 (WHO-IPCS, 1988). 사람의급성독성을유발할수있는가장최소용량은 3 mg PA/kg bw/day 노출 4일에의해소년사망, mg PA/kg/day 2일노출에소녀 HVOD로확인되었다 (WHO-IPCS, 1988). 사람에게서 HVOD를유발할수있는최소용량은 6개월동안 15 μ g PA/kg/day로추정되었다 (WHO-IPCS, 1988). 장기간노출에대한추적조사의역학조사를통해 PA에의한발암유발에대한자료는없다. 그러나 CONTAM Panel(EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain) 은 PA는사람에게발암을유발할수있다고추정하고있다 (EFSA Journal, 2011)

137 2) 불확실성계수원칙마련 불확실성계수는기본적으로동물에서사람으로외삽시발생하는종간의차이와개체간의차이를고려한 100을기본계수로서사용되고있으나위해평가의기반이되는자료의확보수준및신뢰성, 독성의심각성및민감성등에따라차등을두어적용할필요성이있다. 따라서불확실성계수는크게동물시험으로부터사람으로외삽시발생하는불확실성을고려하는외삽계수, 시험데이터의질적요소를고려하는데이터베이스계수, 최기형성이나발암성의심각성이추가로고려되어야하는경우처럼위해관리에대한부분을고려하는위해관리계수 ( 또는 modifying factor) 로분류된다 [ 그림 10]. [ 그림 10] 불확실성계수분류 (EVM/01/05) (Figure 10. Uncertainty factor of classification) 검토대상유해물질 60 종중불확실성계수 (UF) 가 100 이적용되지않은사례들을 JECFA, EFSA, 일본식품안전위원회평가내용을검토하여다음 [ 표 64] 와같이정리하였고, 어떠한경 우위에서분류한계수가어떻게적용되는지를확인하였다

138 [ 표 64] 유해물질검토대상물질 (60 종 ) 중 100 이적용되지않은사례 (Table 64. food contaminants under review materials (60 species) of 100 did not apply to cases) 분류 물질 불확실성 계수 외삽계수 데이터베이스계수 & 위해관리계수 Manganese 3(J) 3: 물에서망간의생체이용률증가가능성허용 중금속 Methylmercury 6.4(J) 6.4: CSAF Cadmium 3.9(E) 3.9: CSAF 500(J) 100 5(D): LOEL to NOEL :interspecies OTA 450(E) toxicodynamic 6 : i n t e r s p e c i e s 3(D): LOEL to NOEL 곰팡이 독소 toxicokinetics 10: intraspecies T-2 toxin 500(J) (D&R): LOEL to NOEL & Subchronic to Chronic & 민감성 ( 명확하지않은 NOEL, 장기연구불충분, 민감성 ) Zearalenone 40(E) 4 : i n t e r s p e c i e s toxicokinetics - 10 :intraspecies PCBs 3.2 or 9.6 (J) 3.2: intraspecies toxicokintetics 3(D): LOEL to NOEL 환경유래 오염물질 PFOAs 200(E) 100 DBP 200(E) 100 2(D): Subchronic to Chronic(Chronic 데이터가있으나 NOAEL 이나타나지않음 ) 2(D): LOEL to NOEL( 해당실험에서 NOAEL 이나타나지않았으나, 몇몇생식독성연구에서 30 배높은 NOAEL 이산출 ) Perchlorate 10(J) 10(R): 민감성 제조가공과정중생성물질기타 3-MCPD 500 (J),(E) 100 5(D): LOEL to NOEL ( 생식, 발생독성연구없음 ) Melamine 200(J) 100 2(R): 민감성 ( 영유아 ) Formalin 1000(F) (R): 심각성 ( 중독 ) Aluminum 300(J) 100 3(D): LOEL to NOEL & Subchronic to Chronic ( 평가된연구의대다수에서 NOEL 이현저히부재, 독성종말점관련장기연구부재 ) (J): JECFA 평가내용 (E): EFSA 평가내용 (F): 일본식품안전위원회 (FSC) 평가내용 (E): Extrapolation factor (D): Dtabase factor (R): Risk management factor

139 또한위해평가시고려되어야할국내불확실성계수설정의원칙을마련하기위해 IPCS, EVM, UK, Health Canada 등제외국규제기관및전문가집단의불확실성계수에대한보고서를검토하였다. 국내불확실성계수설정원칙을마련하기에앞서제외국의불확실성계수적용현황을조사하였다. [ 표 65] 는기관별불확실성계수적용현황이다. [ 표 65] 기관별불확실성계수적용현황 Organization Inter human Animal to human Subchronic to chronic LOAEL to NOAEL Incomplete data Modifying fcator WHO 10 ( ) 10 ( ) Part of additional factor - - <100 EPA 1~10 1~10 1~10 1~10-1~10 ATSDR 1~10 1~10 1~10 1~10 - Not mention 3(subacute to Degree of ECETOC 3 4 subchronic) 2-3(subchro 3 - confidence should be nic to stated chronic) German FEA 1~10 1~10 1~10 1~10 - Health canada IPCS 1~10 1~ ~10 1~ ( ~10 1~10 ( ) 6) RIVM NA NA UK Government 현재불확실성계수의연구동향은독성동태 (toxicokinetics) 및독성동력 (toxicodynamics) 에 초점이맞추어지고있다. Renwick 는독성동태및독성동력에서오는종간의차이점과사람개

140 체간의차이에대해데이터분석을하였고, 종간차이및사람개체간차이에서각 10으로설정된계수를세분화하여종간차이에대한독성동태를반영하는 100.6(factor4) 및종간차이에대한독성동력을반영하는 100.4(2.5), 또한사람개체간차이에대한독성동태및독성동력을반영한계수를각각 100.5(3.16) 로세분화할것을제안하였고 WHO/IPCS가이를반영하였다 [ 표 66]. 그럼에도불구하고독성동태및독성동력을고려하기위한자료가물질별로제한되어있기때문에위해평가시이를적용하기에는한계가있다. 따라서본연구에서종간차이와사람개체간차이를고려하는불확실성계수를설정함에있어서기본적으로 10을적용하도록하였으며, 독성동태및독성동력을고려할수있는자료가있을시 [ 표 66] 의단계별검토리스트에따라설정할수있도록하였다. 또한데이터베이스계수중 LOAEL을 NOAEL로추정하는계수에있어서 1~10을설정할수있도록하였다. 다만관찰되는독성영향의정도에따라영향이크지않을경우 3 또는 5를적용하며, 독성영향정도가크면 10을적용하도록하였다. 그리고동일종에서의다른 NOAEL의존재유무에따라 NOAEL이없는경우 10을적용하며, NOAEL이있지만용량-반응상관성이명확한더낮은값의 LOAEL일경우 3 또는 5를적용하도록하였다 [ 표 67]. 아만성 (subchronic) 을만성 (chronic) 으로추정하는계수의경우에도 1~10을적용할수있으나, 90일아만성시험이용량-반응상관성이더명확한경우 3 또는 5를적용하도록하였다 [ 표 67]. 한편사람실생활에서의주노출경로와동물시험에서의노출경로가다른경우, 표준시험동물수를충족하지못한시험일경우등데이터의질적요소를고려하는계수의경우 1~10 을적용할수있도록하였다. 또한최기형성또는발암성과같이독성의심각성에대한고려가필요한경우, 특히민감할것으로추정되는개인이나그룹을위해사용제한이필요한경우, 독성영향이비가역적이어서회복불가능한경우처럼위해관리를위해추가적으로고려가필요한사항에대해 1~10의계수를추가적용할수있도록하였다 [ 표 67]. 이렇게제안된불확실성계수설정원칙에대한적용이용이하도록결정흐름도를 [ 그림 11] 과같이마련하였다

141 [ 표 66] 불확실성계수산출체크리스트 (WHO IPCS, 1994)(Table 64 Uncertainty factors calculated checklist) 1. 연구에적절한방법 ( 예, 분석감도, 특이성등 ) 이사용되었는가? 또한 in vitro 연구에서의측정기간이적절한가? 2. 활성화학물질의성분 (moiety) 이밝혀져있는가 3. 독성이농도-시간곡선아래면적 (AUC: area under the concentration-time curve) 또는표적기관으로이동한최대농도 (Cmax::maximumconcentrationdeliveredtotargetorgan) 에의해결정되는지알려져있는가 4.PBPK(physiologically based pharmacokinetic) 모델이표적기관의역량측정 (dosimetry) 을 AK AF 산출 Check list 적절하게설명하는데활용가능한가 5. 동물과인구집단이적절하고비교가능한가 5.1 활용가능한데이터 ( 예, 수컷 ) 로커버되는집단의제한적인평가가가치가있는가 6. 투여경로가적절했는가 6.1 동태 (kinetics) 를경로에대하여수정할수있는가 7. 용량이예상되는인간의노출에적절한가 7.1 사용된용량으로부터동태를추정할수있는가 8. In vitro 자료가생산되었는가 8.1 샘플들은적절한질을갖추었는가 9. 대상 (subjects) 과샘플의수가적절하였는가 1. 활성화학물질의성분 (moiety) 이밝혀져있는가 2. 활성성분이직접적으로연구되었는가아니면표적조직내그리고 in vitro 실험시스템에서부분적으로발생했는가 3. In vivo 독성과연관된작용양식 (mode of action) 에서주요독성종말점이측정되었는가 AD AF 산출 Check list 4. 데이터는동물과인간에서비교가능하고적합한시스템을갖추었는가 4.1 작용양식이시스템간의외삽에사용될수있는가 5. 동물과인구집단이적절하고비교가능한가 5.1 활용가능한데이터 ( 예, 수컷 ) 로커버되는집단의제한적인평가가가치가있는가 6. 기울기 (slope)/ 역치 (threshold) 에근거한주요반응을확인할수있는가 7. In vitro 샘플들은적절한질을갖추었는가 8. 샘플의수는적절하였는가

142 1. 연구에적절한방법 ( 예, 분석감도, 특이성등 ) 이사용되었는가? 또한 in vitro 연구에서의측정기간이적절한가 2. 활성화학물질의성분 (moiety) 이밝혀져있는가 3. 독성이농도-시간곡선아래면적 (AUC: area under the concentration-time curve) 또는표적기관으로이동한최대농도 (Cmax:: maximum concentration delivered to target organ) 에의해결정되는지알려져있는가 4. PBPK(physiologically based pharmacokinetic) 모델이표적기관의역량측정 (dosimetry) HK AF 산출 Check list 을적절하게설명하는데활용가능한가 5. 데이터가유사경로를이용하여생산되었는가 5.1 경로에대해동태 (kinetics) 를바로잡을수있는가 6. 용량이예상되는인간의노출에적절한가 6.1 사용된용량으로부터동태를추정할수있는가 7. In vitro 자료가생산되었는가 7.1 샘플들은적절한질을갖추었는가 8. 집단의다양성을정의하기에대상 (subjects) 의수가적절한가 8.1활용가능한데이터 ( 예, 수컷 ) 로커버되는집단의제한된평가가가치가있는가 1. 활성화학물질의성분 (moiety) 이밝혀져있는가 2. 활성성분이직접적으로연구되었는가아니면표적조직내그리고 in vitro 실험시스템에서부분적으로발생했는가 3. In vivo 독성과연관된작용양식 (mode of action) 에서주요독성종말점이측정되었는 HD AF 산출 Check list 가 4. 기울기 (slope)/ 역치 (threshold) 에근거한주요반응을확인할수있는가 5. In vitro 샘플들은적절한질을갖추었는가 6. 집단의다양성을정의하기에대상 (subjects) 의수가적절한가 6.1 활용가능한데이터 ( 예, 수컷 ) 로커버되는집단의제한적인평가가가치가있는가 데이터베이스계수 ( D a t a b a s e factor) 1. NOAEL(s) 이산출되었는가? 2. 만성독성연구가충분히이루어졌는가? 3. 생식 / 발생독성등추가연구가이루어졌는가? 3.1 생식 / 발생독성연구로독성종말점이변경될가능성이있는가? 위해관리계수 ( R i s k m a n a g e m e n t factor) 1. 대상독성이기형을발생시키는가? 2. 대상독성이비유전적발암성을가지는가? 3. 대상독성이축적되거나중독성이있는가? 4. 대상독성이특정집단에대해민감성을가지는가?

143 [ 표 67] 불확실성계수설정원칙 (Table 67. Uncertainty factor setting principles) 구분 외삽계수사람개체종간차이간차이 (Inter (Inter species) human) 데이터베이스계수 Subchroni LOAEL to c to NOAEL chronic Incomplet e data 위해관리계수 Modifying factor 불확실 성계수 (UF, 1~10 1~10 1~10 1~10 1~10 1~10 uncertainty factor) 비고 toxicodynamic : 2.5 toxicokinetic : 4.0 독성동태, 독성동력차이에대한데이터확보시산출가능 toxicodynamic : 3.16 toxicokinetic : 3.16 독성동태, 독성동력차이에대한데이터확보시산출가능 Default : 10 mild effect : 3 또는 5 severe effect : 10 NOAEL 을설정할수있는다른자료가없고 LOAEL 만있는경우 : 10 NOAEL과 LOAEL이존재하나, 용량반응이적절한더낮은값의 LOAEL이있는경우 : 3 또는 5 Default : 10 만성독성에비해 90일용량반응이더적절한경우 : 3 또는 5 노출경로상이, 시험동물의마리수, 대상자수, 분 석된효과의민감성과같은이유로화합물에대한이용가능한연구가불충분할경우적용 (WHO,1994) -최기성또는비유전발암성과같은독성의심각성 (WHO1994,EV M) -특히민감할것으로추정되는개인이나 그룹을위해사용제한을하거나특별한충고를발행해야하는경우 (EVM) -critical effect 가비가역적인 경 우 (WHO,1994)

144 [ 그림 11] 통합불확실성계수산출을위한결정흐름도 (Figure 11. Decision Flow Diagram for integrated uncertainty factor calculated)

145 3) 생활화학용품성분위해평가기반마련 1. 위해평가대상생활화학용품의노출시나리오기반자료조사 가. 세정제의정의 세정제란먼지나불순물을제거하기위해사용하는물질로정의하고있다. 국내품질경영 및공산품안전관리법 ( 이하 품공법 ) 에서는합성세제, 섬유유연제및표백제를세정제와별도로 정의하고있다. [ 표 68] 세정제의정의 구분 EU TGD ECETOC 정의 세정제 (cleaning/washing agents and additives) : 표면으로부터먼지또는불순물을제거하기위해사용하는물질 비누및세제 (soap and detergents(washing and cleaning agents)) : 옷, 가정용품및상업시설 (commercial establishment) 표면으로부터먼지또는불순 물을제거하기위해사용하는물질 세정제 : 일반가정에서바닥, 욕조, 타일, 자동차등의물체를세정할 ( 깨끗이닦을 ) 용도로사용되는액체상태 ( 에어로졸상, 젤상을포함한다 ) 의화학제품을말한다. 세정제로볼수있는제품중의약부외품 ( 콘텍트렌즈세정용등 ), 인체세정용 ( 모발샴푸, 바디샴푸등 ), 화장용품세정용, 주방용세제류, 합성세제류, 배수관세척제는검사대상에서제외한다. 다만, 제품의주기능이타용도로사용되는제품이더라도부가적으로세정기능을갖는제품은검사대상에포함한다. 품공법 합성세제 : 주로일반가정에서의류등을세탁하기위해사용하는세제를말 한다. 다만, 순비누분만함유되어있는등합성계면활성제가포함되지않은제품은합성세제에해당되지않는다. 섬유유연제 : 일반가정에서의류등섬유제품을세탁할때마지막헹굼단계에서섬유를부드럽게하거나정전기가일어나는것을방지하기위해첨가하는화학제품을말한다. 표백제 : 일반가정에서의류에묻은때를없애고변색된상태를희게할용도로사용되는화학제품을말한다

146 * 출처 : 1. EU (2003) Technical Guidance Document on Risk Assessment 2. ECETOC : Targeted Risk Assessment (User Guide for the integrated tool) 3. 지식경제부품질경영및공산품안전관리법 : 자율안전확인기준생활화학가정용품 나. 국내외소비자제품분류 1) 유럽연합 (EU) 소비자제품목록 위해성평가에관한 TGD(2003) 의소비자노출부분에제시된소비자제품목록을분석하 였다. 제품의기능에따라 15 개제품군 96 개제품으로분류하고있으며세정제는 11 개제품 ( 표 백제는따로 1 개 ) 로분류하고있다

147 [ 표 69] EU 의소비자제품목록 번제품군호세척제및 1 광택제접착제및 2 접합제인쇄및문서 3 관련물질페인팅물질 4 및첨가제 5 연료표백제 / 소독제 6 / 살균제 하위제품 기계및운송수단세척일반적용도의세척제식기세척제 ( 손 ) 식기세척제 ( 기계 ) 위생세척제옷감세척제오븐세척제신발및가죽세척제가구세척제하수구세척제 금속류세척제 일반적용도의접착제바닥재피복접착제의치상접합제직물접착제사진용필름접착제가죽접착제금속류접착제종이접착제플라스틱접착제고무접착제벽이나천장의접합부분접합제벽지접착제목재류접착제염료잉크부식액수정액크레용펜마커 번 호 제품군 7 제거제 8 9 사진인화용 화학물질 직물 화학물질 10 운송수단유지보수 11 화장품및 개인위생 용품 하위제품 접착제 / 풀제거제염료 / 잉크제거제도장제거제광택제거제석회물때제거제 / 박리제기름 / 윤활유제거제녹제거제얼룩제거제벽지제거제사진의화학물질 사진인화지 직물안료 / 염료직물로부터의배출물세탁된직물로부터의잔류물섬유유연제직물내방염성분윤활유수리관련물질부동액자동차앞유리의자동세척제브레이크액연료첨가제난방액변속액 헹굼과관련된제품 헹궈내지않고사용하는제품스프레이점막과접촉할수있는제품 EFG 식품분류시스템에따른식품소 토너 12 식품오염물 비의범주로고려되어야함 용매로구성된페인트 처리및포장과정에서의식품오염 물로구성된페인트 공기중 가구화학물질 수지 (resin) 로구성된페인트 13 건축자재화학물질 에어로졸페인트 오염물질 운송수단으로부터의배출 특정목적으로이용되는페인트 14 장난감및놀이 산업용페인트 냉매제 니스 용매 표백용페인트 물연화제 보호용페인트 에어로졸촉진제 신나 앞서 유리수조 페인트제거제그림이나조형물기술하지가솔린 15 탈취제및공기청정제 석유 않은 스포츠용품 액상의램프유및그릴라이터수영장관련제품기타범주고체상의그릴라이터방수장비 기타고체상의라이터 농약이외의농업용제품 표백제 의학용장비 소독제 피어싱

148 2) 미국환경보호청 (US EPA) 소비자제품목록 노출평가인자핸드북 (1997) 의가정용소비자제품목록에서제품의사용목적에따라 7 개 제품군 122 개제품으로분류하고있다. [ 표 70] US EPA 의소비자제품목록 번호 제품군 하위제품 1 미용위생제품 반창고입욕제 ( 액상형 ) 입욕제 ( 분말형 ) 화장수, 향수, 에프터쉐이브로션콘택트렌즈액탈취제 / 발한억제제 ( 에어로졸형 ) 탈취제 / 발한억제제 ( 왁스형및액상형 ) 탈모제얼굴메이크업손톱미용모발염색제모발영양제헤어스프레이 ( 에어로졸형 ) 입술관련제품구강청정제위생냅킨및탈지면샴푸쉐이빙크림 ( 에어로졸형 ) 피부크림 ( 약품이아닌것 ) 피부오일 ( 약품이아닌것 ) 화장비누썬크림 / 썬탠제품탤컴파우더 / 바디파우더치약물을쓰지않는피부세척제 2 가정용가구 카페트커튼바닥깔개샤워커튼비닐로만든실내장식품, 가구 ( 벽걸이, 의자등에덧대는천 3 의복관리제품 이나천으로만든쇼파등 ) 정전기방지용스프레이가죽처리제 ( 액상형, 왁스형 ) 신발광택제분말형풀 ( 에어로졸 ) 스웨드가죽세척제 / 광택제 ( 액상형, 에어로졸형 ) 직물방수가공제 ( 에어로졸형 ) 일반접착제 ( 액상 )

149 번호제품군하위제품표백제 ( 가정용 )( 액상 ) 표백제 ( 세탁용 ) 양초고양이상자깔짚숯연탄숯점화액배수관청결제 ( 액상형, 분말형 ) 접시세척세제 ( 분말 ) 접시세척세제 ( 액상 ) 직물염료섬유린스 / 직물연화제 ( 액상형 ) 섬유린스 / 직물연화제 ( 분말형 ) 비료 ( 정원 )( 액상형 ) 비료 ( 정원 )( 분말형 ) 소화기 ( 에어로졸형 ) 마루광택제 / 왁스 ( 액상 ) 음식포장재및포장식품가구광택제 ( 액상형 ) 가구광택제 ( 에어로졸형 ) 일반세척제 / 소독살균제 ( 액상 ) 유지보수를위한가일반세척제 ( 분말 ) 4 일반세척제 / 소독살균제 ( 에어로졸형및펌프형 ) 정용제품일반얼룩제거제 ( 액상 ) 일반얼룩제거제 ( 에어로졸형및펌프형 ) 제초제 ( 정원-안뜰 )( 액상형및에어로졸형 ) 유지보수를위한가살충제 ( 가정용및정원용 )( 분말형 ) 4 살충제 ( 가정용및정원용 )( 에어로졸형및펌프형 ) 정용제품벌레퇴치제 ( 액상형및에어로졸형 ) 세탁용세제 / 표백제 ( 액상 ) 세탁용세제 ( 분말형 ) 세탁용전처리제 ( 분말형 ) 세탁용전처리제 ( 액상형 ) 세탁용전처리제 ( 에어로졸형및펌프형 ) 윤활유 ( 액상형 ) 윤활제 ( 에어로졸형 ) 성냥금속광택제오븐세척제 ( 에어로졸형 ) 농약 ( 가정용 )( 고체형 ) 농약 ( 애완동물을담구는액 )( 액상형 ) 농약 ( 애완동물용 )( 분말형 ) 농약 ( 애완동물용 )( 에어로졸형 ) 농약 ( 애완동물용 )( 목걸이형 ) 석유연료 ( 가정용 )( 액상형및에어로졸형 ) 깔개세척제 / 샴푸 ( 액상형및에어로졸형 ) 깔개탈취제 / 탈취방향제 ( 분말형 ) 방탈취제 ( 고체형 ) 방탈취제 ( 에어로졸형 )

150 번호 제품군 하위제품 수세미 (scouring pad) 변기세척제 변기탈취제 ( 고체형 ) 수처리용화학물질 ( 수영장 ) 특수접착제 ( 액상형 ) 천장타일 균열이나틈을막는재료 건조벽면 / 벽판재료 마루바닥 ( 비닐 ) 가정용페인트 ( 내부용 )( 액상형 ) 가정용페인트및착색제 ( 실외용 )( 액상형 ) 5 단열재 ( 고형 ) 주택건축및보수를단열재 ( 폼 ) 위한제품페인트 / 니스제거제페인트희석제 / 브러쉬클리너 때우거나천장을대는데에사용되는벽토 지붕을이는재료 목재나가구표면마무리손질제품 스프레이페인트 ( 가정용 )( 에어로졸형 ) 벽재 벽지 벽지접착풀 부동액 자동차광택제 / 왁스 연료 / 윤활용 첨가제 6 자동차관련제품 가솔린 / 디젤연료내부장식품 / 부품모터오일냉각장치세척제자동차수정용페인트 ( 에어로졸형 ) 자동차유리세척용제 7 개인용품 의류 / 신발기저귀 / 속옷장신구인쇄물 ( 색조인쇄, 신문인쇄, 사진인쇄 ) 침대커버 / 수건장난감 ( 입에가져다댈가능성이있는제품 ) 3) US NIH HPD HPD(Household Product Database) 는미국 NLM NIH(National Library of Medicine, National Institute of Health) 에서제공하고있는가정용제품에대한데이터베이스이다. 제품 군 > 하위범주 > 상세형태 > 상표명으로구성되어있다. 9 개제품군, 하위범주 400 여개, 상세형태

151 1,500 여개제품목록을제형별로상세분류하고있다. 세정제및물티슈와관련된제품군은아 래표와같고이는 EPA 결과와유사한것으로나타났다. [ 표 71] US HPD 의세정제관련제품의분류 카테고리제품군하위제품군 Automatic Dishwashing detergent Bleach laundry bathroom bleach carpet cloth/wipe electronics fabric floor furniture glass Cleaner kitchen laundry leather metal microwave multipurpose oven Inside the home toilet bowl wipes bleach cleaner Fabric softener spot/stain remover kitchen drain cleaner/opener bar soap bleach detergent Laundry dry cleaner fabric softener stain remover Soap carpet Spot/Stain Remover fabric multipurpose Toilet Bowl cleaner Auto Products Cleaner multipurpose 출처 :

152 4) 환경부 환경부 유해물질용도별분류체계확립 연구에서국외분류체계, 소비자제품모델, 규제품목및사회적이슈제품등을참고하여전문가의견을수렴한결과를토대로작성한제품목록이다. 최종 13개제품군, 83개제품으로분류되어있으며세정제는목적에따라 10개제품으로분류되어있다. [ 표 72] 환경부소비자제품목록 Product Category 제품군제품설명및예시 01 : 어린이용품 (Child-care products) 수유용품 (Products for lactation) 젖병, 젖병세척제등 일회용제품 (Disposable products) 기저귀, 물티슈등 목욕제품 (Child-care products for bath) - 화장품 (Child-care cosmetics) - 가구 (Child-care furniture) - 풍선, 점토, 블록, 매트, 공, 물놀이용품 장난감 (Toys) 등 장신구 (Child-care jewerlys) - 의복 (Child-care clothes) - 필기류 ( 색연필, 형광펜, 네임펜, 크레파스, 학용품 (Stationeries) 물감, 수정액, 지우개, 연필, 볼펜등 ), 문구류 ( 종이, 고무줄, 투명테이프, 02 : 페인트및첨가제 (Painting materials and additives) 유성페인트 (Solvent based paints) - 수성페인트 (Water based paints) - 분사형페인트 (Aerosol paints) - 특수용페인트 (Paints for specialty) 니스 (Varnish) - 신나 (Thinner) - 포스트잇, 색종이, 노트, 문구용풀등 ) 결로방지용, 내열도료, 방청하도도료, 전자파차단용도료, 플라스틱용도료등 03 : 접착제및 접합제 (Adhesives and sealants) 다목적접착제 (General purpose adhesives) - 바닥용접착제 (Floor covering adhesives) 마루용접착제 직물용접착제 (Fabric adhesives) 옷에장식품을붙일때사용 가죽용접착제 (Leather adhesives) - 금속용접착제 (Metal adhesives) - 종이접착제 (Paper adhesives) 풀 플라스틱용접착제 (Plastic adhesives) - 고무용접착제 (Rubber adhesives) - 목재용접착제 (Wood adhesives) - 벽지용접착제 (Wallpaper adhesives) 도배풀 실리콘실란트 ( 균열이나틈을메우는 접합제 (Sealants) 데에사용 ) 04 : 탈취제, 실내탈취제 (Room deodorizer) 방탈취제

153 Product Category 제품군제품설명및예시 공기청정제및방향제 (Deodorize r and air freshner) 변기용탈취제 (Toilet bowl deodorant) - 섬유용탈취제 (Fabric deodorant) - 냉장고탈취제 (Refrigerator deodorant) - 방습제 (Desiccants) - 액상형 ( 세탁용전처리제등 ), 세탁용세제 (Laundry detergents) 분말형 ( 슈퍼타이등 ), 고체형 ( 세탁비누 등 ) 다용도세정제 (All purpose cleaners) 찌든때가있는곳에뿌린후닦아내어 사용 ( 액상형, 분말형, 에어로졸형등 ) 05 : 세정제 (Cleaners) 06 : 표백 / 소독 / 살균제 (Bleach/disinfecta nt/ sterilizer) 식기용세정제 (Dish washing cleaners) 오븐용세정제 (Oven cleaners) 배수관용세정제 (Drain cleaners) 가구용세정제 (Furniture cleaners) 가죽용세정제 (Leather cleaners) 전자제품용세정제 (Cleaners for electrical & electronical equipments) 금속용세정제 (Metal cleaners) 유리용세정제 (Glass cleaners) 표백제 (Bleach) 소독살균제 (Disinfectant) 얼룩제거제 (Stain removers) 액상형 ( 퐁퐁, 트리오, 자동식기세척기전용린스등 ), 분말형 ( 자동식기세척기에투입하는식기세척제 ) 오븐크리너뚫어펑등가구에기름이나오물이묻었을때가구세척제로가볍게닦아내고물걸레로다시닦아냄스웨드가죽 ( 양가죽 ) 세척제등컴퓨터나 TV 찌든때세정티슈 / 스프레이등금속표면의기름때나이물질제거유리표면얼룩제거가정용 ( 가정용락스등 ), 세탁용 ( 옥시크린등 ) 화장실용변기세정살균제, 옥시싹싹, 에어컨살균제등액상형, 에어로졸형, 펌프형등 접착제 / 풀제거제 (Adhesive/glue removers) - 07 : 얼룩제거제 (Removers) 08 : 개인위생용품 (Cosmetic and personal hygiene products) 벽지제거제 (Wallpaper removers) - 염료 / 잉크제거제 (Dye/ink removers) - 도장제거제 (Seal removers) - 페인트제거제 (Paint removers) - 광택제거제 (Polish removers) - 녹제거제 (Rust removers) - 기름 / 윤활유제거제 (Oil/grease removers) - 물때제거제 (Limescale removers) 어항, 커피메이트등에낀물때제거 입욕제, 모발염색제, 모발영양제, 샴푸, 두피및모발제품 (Rinse-off products) 피부접촉제품 (Non-rinse products) 쉐이빙크림, 화장비누, 스프레이 (spraying) 등 화장수, 향수, 에프터쉐이브로션, 탈취제 / 발한억제제, 탈모제,

154 Product Category 제품군 제품설명및예시얼굴메이크업, 손톱미용, 입술관련제품, 피부크림, 피부오일, 썬크림 / 썬탠제품, 탤컴파우더 / 바디파우더, 물을쓰지않는 09 : 가정용살충제 (non-agricultural pesticides) 10 : 오염물질배출가정용품 (Emmissioned air pollutants from hosehold products) 일회용위생용품 (Disposable personal hygiene products) 점막과접촉할수있는제품 (Products that can contact mucous membranes) 제초제 ( 정원용 ) (Herbicides-garden) 살충제 ( 가정용 ) (Insecticides-home) 살충제 ( 정원용 ) (Insecticides-garden) 살충제 ( 애완동물용 ) (Insecticides-pet) 곤충퇴치제 ( 액상형및에어로졸형 ) (Insect repellents) 미끼형살충제 (Baits) 직물제품 (Emmissions from textiles, textile colors and dyes, residues from cleaning textiles, fire protection agents in textiles) 가구용품 (Emmissions from furniture chemicals) 가전제품 (Emmissions from electrical & electronical equipments) 건축자재 (Emmissions from buiding chemicals) 피부세척제, 모발용왁스, 모발용젤등휴지, 물티슈, 위생냅킨및탈지면, 성인용기저귀, 반창고등콘택트렌즈액, 구강청정제, 치약, 칫솔등액상형, 에어로졸형분사형모기약 ( 에프킬라 ), 매트형전기모기향 ( 홈매트 ), 액체형전기모기향화초진드기제거제벼룩잡기모기물림방지스프레이, 모기퇴치크림개미용베이트, 바퀴벌레용베이트카페트, 커튼, 바닥깔개, 샤워커튼, 침대커버 / 수건, 의류 / 신발, 속옷등에서발생하는물질 ( 직물내방염성분, 방수성분, 색소및염료, 섬유유연제, 풀먹임등 ) 목재가구, 벽걸이, 의자, 쇼파 / 그림, 조형물등음이온살균기, 가습기등벽재, 벽지, 천장타일, 마루바닥, 단열재, 지붕을이는재료, 때우거나천장을대는데에사용되는벽토, 목재나가구 표면마무리손질제품 등 운송수단 (Emissions from vehicles) 시트직물, 카시트, 내장재, 핸들커버등 11 : 인쇄관련용품 (Printing/writing materials) 12 : 광택제 (Polishes) 염료 (Dyes) - 잉크 (Inks) - 부식액 (Etching fluids) - 토너 (Toners) - 사진인화물질 (Photographic chemicals) - 가구광택제 (Furniture polishes) 왁스등마루광택제 (Floor polishes) 왁스등신발및가죽광택제 (Shoes and leather 구두약등 polishes) 금속용광택제 (Metal polishes) - 자동차등의광택제 ( 오토바이, 자전거등 ) (Car 크림왁스, 물왁스, 타이어광택제등 polishes)

155 Product Category 제품군 제품설명및예시 수처리제품 (Water treatment chemicals for 수처리화학물질 swimming pools) 99 : 기타 의료용품 (Medical devices) 수액백, 임플란트 관심제품 (Other 장신구 (Jewelry) 성인용 products) 음식포장용품 (Contaminations of food by - processing and packaging material) 전기용품 (Electric devices) 형광등, 건전지등 출처 ; 환경부 (2006) 유해물질용도별분류체계확립 소비자제품의분류, 유해성분조사및용도분류를중심으로 - 5) 지식경제부품공법자율안전확인기준 지식경제부품공법의 자율안전확인기준 - 생활화학가정용품 에서는세정제, 합성세제, 표백 제, 섬유유연제, 물티슈에서대한규제를하고있다. 각제품별로종류에서예로들고있는제 품을제품분류도에반영하였다. [ 표 73] 품공법자율안전확인기준의소비자제품종류 구분적용범위종류 세정제란일반가정에서바닥, 욕조, 타일, 자동차등의 세정제 합성세제 물체를세정할 ( 깨끗이닦을 ) 용도로사용되는액체상태 ( 에어로졸상, 젤상을포함한다 ) 의화학제품을말한다. 세정제로볼수있는제품중의약부외품 ( 콘텍트렌즈세정용등 ), 인체세정용 ( 모발샴푸, 바디샴푸등 ), 화장용품세정용, 주방용세제류, 합성세제류, 배수관세척제는검사대상에서제외한다. 다만, 제품의주기능이타용도로사용되는제품이더라도부가적으로세정기능을갖는제품은검사대상에포함한다. 합성세제란주로일반가정에서의류등을세탁하기위해사용하는세제를말한다. 다만, 순비누분만함유되어있는등합성계면활성제가포함되지않은제품은합성세제에해당되지않는다. 욕조, 타일, 유리, 합성수지제품, 하수구, 자동차등기타물체의세정에사용하는세정제 ( 강력세정제, 다목적세정제, 하수구세척제, 유리세정제, 건물바닥용세정제, 자동차용세정제, 곰팡이제거제, 얼룩제거제등 ) 로에어로졸및물티슈형제품포함성상에따른종류 (1) 분말상 (2) 작은입자상 (3) 액상 (4) 고체상 표백제 표백제란일반가정에서의류에묻은때를없애고변색 된상태를희게할용도로사용되는화학제품을말한다. 산소계

156 섬유 유연제 물티슈 섬유유연제란일반가정에서의류등섬유제품을세탁할때마지막헹굼단계에서섬유를부드럽게하거나정전기가일어나는것을방지하기위해첨가하는화학제품을말한다. 물휴지란인체를청결하게하기위해사용하는수분을함유한부직포를말한다. 다만, 음식점등에서제공하는등소비자가직접구입하여사용하지않거나병원등에서특별한용도에사용되는것은안전인증대상으로보지아니한다. 3.1 표준형 3.2농축형 -영 유아용 : 주로 24개월미만의영 유아용으로제조된물티슈 -일반용 : 24개월미만의영 유아가아닌사람에게사용할용도로제조된물티슈 다. 소비자노출평가모델에서의제품분류 1) CONSEXPO CONSEXPO 에서제공하고있는노출시나리오를검토한결과 6 개대분류, 144 개제품에대 해분류하고있다. 이중세정제는 7 개제품군, 36 개제품으로분류하고있다. [ 표 74] CONSEXPO 에서의제품분류 Product database Product categories Defalut products 페인트 화장품 브러쉬및롤러형페인트스프레이형페인트모발관리제품목욕및샤워제품피부관리용제품 Solvent rich High solid Water borne Water borne wall Two-component 스프레이캔압축공기가든스프레이샴푸컨디셔너젤무스염색브리치파마염색스프레이헤어스프레이비누 ( 고체 ) 비누 ( 액체 ) 목욕용폼목욕용솔트목욕용오일 Face 크림핸드크림 바디로션

157 Product database Product categories Defalut products 해충관리제품 세정제 메이크업제품 탈취제품 구강관리제품 발관리제품 향수 필링젤 Face 팩바디팩스킨화이트닝로션얼굴메이크업메이크업제거제 / 클린징로션아이쉐도우마스카라아이라이너아이메이크업리무버립스틱매니큐어매니큐어제거제데오드란트스틱데오드란트스프레이치약구강청정제 Foot 크림 ( 땀억제용 ) Foot 크림 ( 항균용 ) 향수 면도크림남성용화장품애프터쉐이브자외선보호제품썬크림로션베이비크림유아용제품베이비오일베이비파우더탈모크림기타에센셜오일페이스페인트갈라진틈에적용표적지점에적용스프레이제품일반적표면에적용공기중분사 Mixing & loading Mixing & loading Strips : sealed area Strips & cassette Strips & cassette : 적용, living area 전기증기화장치제품전기증기화장치제품해충퇴치제해충퇴치제베이트 ( 미끼형살충제 ) 쥐덫분말제품분말제품분말세제섬유유연제액상세제세탁용세정제얼룩제거제 ( 스프레이형 ) 얼룩제거제 ( 액상형 ) 세탁용풀먹임손설거지세정제 ( 액상형 ) 설거지세정제기계설거지세제 ( 분말형 ) 기계설거지세제 - 헹굼보조 ( 액상형 ) 액상형세정제다목적세정제스프레이형세정제물티슈액상형연마제분말형위생용세정제욕실세정제 ( 스프레이형 )

158 Product database Product categories Defalut products 소독살균제 자체제조제품 마루, 카페트및가구용세정제기타이끼제거제검정곰팡이제거제실내소독제수영장용소독제 Waterbed conditioners 화장실약품소독제쓰레기통용소독제가축용위생살생물제먹는물소독제접합제접착제충진재 욕실세정제 ( 액상형 ) 변기세정제 ( 산 ) 변기세정제 ( 표백 ) 변기가장자리세정제 ( 고체형 ) 변기가장자리세정제 ( 액상형 ) 바닥세정제 ( 액상형 ) 바닥청소시스템바닥광택제바닥얼룩벗겨냄제 (stripper) 바닥용씰러카페트세정제 ( 액상형 ) 카페트세정제 ( 분말형 ) 카페트얼룩제거제 ( 분사형폼 ) 가구광택제가구가죽용스프레이유리세정제오븐세정제금속세정제하수구배관제신발광택스프레이신발용크림이끼제거제검정곰팡이제거제실내소독제액상형과립형정제형 (tablets) Waterbed conditioners 화장실약품소독제쓰레기통용소독제조류사육장동물사육장동물운반장유축기계소독제먹는물소독제냉각기소독제접합부접합제 (Joint sealants) 조립접합제 (Assembly sealants) 튜브형보틀형 ( 목재용 ) 보틀형 ( 건축용 ) 강력접착제 Two-component 목재세공용접착제 ( 표면에붙임 ) 목재세공용접착제 (floating parquet) 카페트접착제타일접착제벽지용풀홈멜트접착제스프레이형접착제파우더를이용한일반적필러큰구멍에대한필러튜브필러 / 퍼티 Two-component 퍼티스프레이

159 Product database Product categories Defalut products 코팅제기타플라스터 /equalizer 제거제 일반용코팅움푹하게패인홈코팅절연폼 Joint colour 바닥 equalizer 벽플라스터페인트제거제접착제제거제벽지제거제접합제제거제 2) ECETOC 20 개제품군으로분류하고있으며세정제는다시세제, 비누, 드라이클리닝용액, 표면세정 제, 주방용세정제, 문질러닦는제품 (scouring compound) 으로 6 개하위범주 / 제품형태로분류하 고있다. [ 표 75] ECETOC 에서의제품분류 제품군접착제, 결합성분및접합제 (Adhesives, binding agents and sealants) 예술작품및공예품 (Artists supplies and craft/hobby materials) 자동차관리제품 (Automotive care products) 건축용자재 (Construction materials) 전자제품 (Electrical and electronic products) 직물및기성복 (Fabrics, textiles and apparel) 유리및자기류제품 (Glass and ceramic products) 잔디및정원관리용제품 ( 비농약류 / 제초제 ) (Lawn and garden products (non-pesticide/herbicide)) 가죽제품 (Leather products) 윤활유, 그리스, 연료및그첨가제 (Lubricants, greases, fuel and fuel additives) 금속제품 (Metal products) 페인팅및코팅제품 (Paintings and coatings) 종이제품 (Paper products) 사진및복사제품 (Photographic and reprographic products) 플라스틱제품 (Plastic products) 광택제 (Polishes) 고무제품 (Rubber products) 비누및세제 (Soaps and detergents (washing and cleaning agents)) 운송관련제품 (Transportation products) 목재및가구 (Wood and wood furniture) 기타 (Other)

160 3) CEM 5 개범주, 8 개제품군으로분류하고있다. 일반세제, 세탁세제, 섬유보호제제품이해당된다. [ 표 76] CEM 에서의제품분류 일반세제라텍스페인트섬유보호제에어로졸페인트 제품군세탁세제고체방향제비누자동차엔진오일 라. 제품분류도 ( 안 ) 1) 1 차제품분류도 ( 안 ) 국내외기존제품분류도조사현황을취합하여다음표와같이분석하였다. [ 표 77] 제품분류도분석 구분세정제 기관 모델 용도세부용도제형환경 CONSE ECE EPA EU HPD XPO 부 TOC CEM 고체 ( 분말 합성세제 ) O O O O O O X 액상 O O O O O X 액상 O O O X X X 표백제 분말 X O O X X X X 세탁용젤 X O X X X X 섬유유연제액상 O O X O X X O 티슈형 X O X X X X 얼룩제거제 액상 X X O X O X X 에어로졸 X X X X O X X 홈 액상 X X O X X O X 드라이클리닝 젤 X X X X X X X 고체 ( 분말 주방용 주방세제 ) O X O X X X X 액상 O X O O X X X

161 구 분 용도세부용도제형 오븐용 세제 식기세척기 용세제 욕실용 기관 EPA EU HPD 환경 부 CONSE XPO 모델 ECE TOC CEM 에어로졸 O O O O O X X 액상고체 ( 분말 X O O O X O O X O X X X ) 액상 X X O X O X X 에어로졸 X X O X O X X 폼 X X O X X X X 고체 ( 분말 욕실용 O X O X O X X 변기용 ) 액상 X O X O X X 에어로졸 X X X X X X X 배수관용 액상 O O X O X X X 거실용 카페트용 액상 O X O X O X X 에어로졸 O X O X X X X 다용도 ( 일반액상 O X O O O O X 에어로졸 O X 용 ) 티슈형 X X O X X X X 공용 가죽액상 O O X O X X X 세정제에어로졸 O X O X X 유리액상 X X O O X 에어로졸 X X O X O X X 세정제티슈형 X X O X X 금속액상 X O X X X O O 세정제에어로졸 X O X X 물티슈 O X O O O X X 분석된조사결과를바탕으로제품분류도 ( 안 ) 을작성하였다. 품공법에서는합성세제, 표백 제, 섬유유연제는세정제와별개로보고있으나본제품분류에는세탁용에우선포함시켰다. [ 표 78] 1차제품분류도 ( 안 ) 구분 용도 세부용도 제형 주방용 액상 / 고체 ( 분말 ) 주방용 오븐용 에어로졸 식기세척기용 액상 / 고체 ( 분말 ) 세정제 욕실용액상 / 에어로졸 / 폼욕실용변기용액상, 에어로졸 / 고체 ( 분말 ) 배수관용 액상 거실용 카페트 액상 / 에어로졸 세탁용 합성세제 액상 / 고체 ( 분말 )

162 물티슈 공용 표백제섬유유연제얼룩제거제홈드라이클리닝다용도 ( 일반용 ) 가죽용유리용금속용 액상 / 분말 / 젤액상 / 티슈형액상 / 에어로졸액상 / 젤액상 / 에어로졸 / 티슈형액상 / 에어로졸액상 / 에어로졸 / 티슈형액상 / 에어로졸 2) 2 차제품분류도 ( 안 ) 실무자회의를통해기술표준원에서작성된국내에서유통되고있는제품목록을추가하여 제품목록을수정하였다. [ 표 79] 2 차제품분류도 ( 안 ) 구분 용도 세부용도 제형 비고 주방용 액상 / 고체 ( 분말 ) - 오븐용 에어로졸 - 주방용식기세척기용액상 / 고체 ( 분말 ) - 기표원제품목록 렌지후드용 액상 확인 ; 추가 욕실용 액상 / 에어로졸 / 폼 - 욕실용액상, 기표원제품목록확인변기용에어로졸 / 고체 ( 분말 )/ 젤젤추가 거실용 카페트 액상 / 에어로졸 - 합성세제 액상 / 고체 ( 분말 ) - 표백제 액상 / 분말 / 젤 - 섬유유연제액상 / 티슈형 - 세정제세탁용얼룩제거제액상 / 에어로졸 - 홈드라이클리닝액상 / 젤 - 기표원제품목록 세탁조용 액상 / 고체 ( 분말 ) 확인 ; 추가 다용도 ( 일반용 ) 액상 / 에어로졸 / 티슈형 / 고체기표원제품목록 ( 분말 ) 확인 ; 고체 ( 분말 ) 추가 가죽용 액상 / 에어로졸 - 공용유리용액상 / 에어로졸 / 티슈형 - 금속용액상 / 에어로졸 - 배수관용 액상 / 고체 ( 분말 )/ 에어로졸 공용으로이동 건물바닥용 액상 추가 곰팡이제거용 액상 기표원제품목록

163 구분 용도 세부용도 제형 비고확인 ; 추가 자동차용 액상 / 에어로졸 가습기용 액상 스티커 / 접착제 에어로졸 물티슈 영유아용일반용 자국용 표면용 액상 / 에어로졸 / 티슈형 에어컨용 에어로졸 구두용 고체 ( 분말 ) 가구용 에어로졸 3) 3 차제품분류도 ( 최종 ) 국내에서유통되고있는세정제의 90% 이상을생산하는대기업들의자문회의에서나온의 견들을토대로제품목록을수정하였다. 자문의견은 < 부록 1. 제품분류도마련을위한관련업체 자문의견 > 에수록하였다. 이를반영하여최종제품분류틀을다음 [ 그림 12] 와같이결정하였다. 타블렛과페이스트 상이추가되었고에어로졸, 스프레이및젤은품공법에서액상으로보고있으므로액상에포함 시켰다

164 * 고체 ( 분말 ) 에는스틱타입과스푼타입이추가되었음 [ 그림 12] 제품분류틀 ( 최종 ) 최종제품분류도를다음표와같이수정하였다. 이분류도는현재사용되고있는제품을자 세하게분류한것이므로이후에제품평가시에는우리생활에서많이쓰이는제품을우선적 으로선별할필요가있을것으로보인다. [ 표 80] 3 차제품분류도 ( 최종 ) 구분용도세부용도제형상세제형고체 ( 분말 ) 주방용액상액상액상젤오븐용액상주방용에어로졸스프레이액상액상식기세척기용세제고체 ( 분말 ) 렌지후드용액상액상액상액상욕실용에어로졸세정제폼욕실용고체 ( 분말 ) 액상변기용액상에어로졸젤 거실용카페트용액상 세탁용 합성세제 고체 ( 분말 ) 액상 액상 에어로졸스푼타입스틱타입 액상

165 구분 용도 세부용도 제형 상세제형 젤 에어로졸 스프레이 세정제 물티슈 영유아용일반용 세탁용 공용 표백제 섬유유연제 얼룩제거제 홈드라이클리닝 세탁조용 다용도 ( 일반용 ) 가죽용 유리용 금속용 배수관용 건물바닥용 곰팡이제거제 고체 ( 분말 ) 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 액상 티슈형타블렛 티슈형 고체 ( 분말 ) 티슈형고체 ( 분말 ) 페이스트 티슈형 고체 ( 분말 ) 고체 ( 분말 ) 페이스트 스푼타입액상젤액상 액상젤에어로졸스프레이액상젤액상 액상에어로졸스프레이 액상에어로졸액상에어로졸스프레이 액상에어로졸액상에어로졸스프레이 액상에어로졸스프레이 액상젤 에어로졸 스프레이 액상 자동차 액상에어로졸스프레이 티슈형 가습기용 액상 액상 스티커 / 접착제자국용 액상 에어로졸 액상액상표면용에어로졸 티슈형 에어컨용 액상 에어로졸 구두용 고체 ( 분말 ) 가구용 액상 에어로졸

166 2. 제품정보조사 가. 제품별노출시나리오작성 최종결정된제품분류에대한 CONSEXPO 에서제공하고있는제품별노출시나리오를분 석하였다. [ 표 81] CONSEXPO 제품별노출시나리오 구분세정제세정제 CONSEXPO 용도세부용도제형상세제형흡입경피경구제공여부고체 ( 분말 ) 주방용액상액상 O O O O 액상 젤 오븐용액상주방용에어로졸 O O O - 스프레이 식기세척기용액상액상 O O O O 세제 고체 ( 분말 ) 렌지후드용 액상 액상 액상 O O O - 액상욕실용에어로졸 O O O - 폼 욕실용 고체 ( 분말 ) O O - - 변기용 액상 O O - - 액상에어로졸 젤 거실용 카페트용 액상 액상 O O O - 에어로졸 고체 ( 분말 ) 스푼타입 O O - - 스틱타입 O O - - 액상 O O O - 합성세제 액상 젤 에어로졸 세탁용 스프레이 티슈형 타블렛 고체 ( 분말 ) 스푼타입 표백제액상 액상젤 섬유유연제 액상액상 O O O - 티슈형 세탁용 얼룩제거제 액상 액상 O - O - 젤 에어로졸 O O O - 스프레이 홈 드라이클리닝 액상 액상 젤

167 구분물티슈 CONSEXPO 용도 세부용도 제형 상세제형 흡입 경피 경구 제공여부 세탁조용 액상액상 고체 ( 분말 ) 액상 O O O - 액상 에어로졸 O O O - 다용도 ( 일반용 ) 스프레이 티슈형 고체 ( 분말 ) 페이스트 가죽용 액상 액상 에어로졸 O O O - 액상 유리용 액상에어로졸 O O O - 스프레이 티슈형 금속용 액상 액상 O O O - 에어로졸 O( 다용도와 액상 O O - 유사 ) 배수관용 액상 에어로졸 O( 다용도와 O O - 유사 ) 스프레이 고체 ( 분말 ) 공용 액상 O O O - 액상 에어로졸 건물바닥용 스프레이 고체 ( 분말 ) 페이스트 액상 O O O - 곰팡이제거제 액상 젤 에어로졸 스프레이 액상 자동차 액상에어로졸 스프레이 티슈형 가습기용 액상 액상 스티커 / 접착제 액상 에어로졸 자국용 액상 액상표면용에어로졸 티슈형 에어컨용 액상 에어로졸 구두용 고체 ( 분말 ) 가구용 액상 에어로졸 영유아용 O O O - 일반용 O O O - 각제품의경로별상세노출시나리오는 < 부록 2. CONSEXPO 노출시나리오 > 에수록하였다

168 나. 노출시나리오에따른노출계수목록및조사 1) 제품사용정보 대상제품별제품사용량, 노출기간, 사용빈도등제품사용정보에대한노출계수를조사 하였다. 1 주방용세정제 [ 표 82] 주방용세정제에대한제품사용정보 세부용도주방세제오븐용 상세 노출 국외 국내 제형 제형 경로 구분 1 2 비고 고체 ( 분말 ) 액상 액상 액상 흡입 경피 제품사용량 500 g 2.57 ml(g)/ 일 ( 산술평균 ), 0.76 ml(g)/ 일 ( 기하평균 ) 분 / 회 ( 산술평균 ), 노출기간 0.75분 - 분 / 회 ( 기하평균 ) 2.03 회 / 일 ( 산술평균 ), 1.41 사용빈도 426 회 / 년 - 회 / 일 ( 기하평균 ) 적용시간 0.3분 - - 배출면적 m2 - - 제품사용량 8.6 g 2.57 ml(g)/ 일 ( 산술평균 ), 0.76 ml(g)/ 일 ( 기하평균 ) 분 / 회 ( 산술평균 ), 노출기간 16 분 - 분 / 회 ( 기하평균 ) 사용빈도 426 회 / 년 - - 노출면적 860 cm2 - - 접촉비율 경구 섭취량 g - 사용후 사용빈도 365 회 / 년 - 잔류 액상 제품사용량 노출기간 60분 - - 사용빈도 26회 / 년 - - 흡입 0.5분 ( 스프레 적용시간 - - 이기간 ) 에어로졸 배출면적 15 m3 - - 제품사용량 노출기간 경피 사용빈도 노출면적 배출기간 0.5 분

169 세부 상세 노출 국외 국내 용도 제형 제형 경로 구분 1 2 비고 접촉비율 46 mg/ 분 - - 젤 스프레이 제품사용량 500 g - - 노출기간 0.75 분 - - 흡입 사용빈도 35 회 / 년 - - 적용시간 0.3분 - - 식기세배출면적 m2 - - 액상액상제품사용량 0.01 g - - 척기용 노출기간 0.75분 - - 경피 사용빈도 노출면적 215 cm2 - - 접촉비율 고체 ( 분말 ) 렌지후 액상 액상 드용 * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 2. 환경부 (2010), 제품에의한소비자노출평가기반구축 (III)-국내적용가능한노출계수확보 (III) 2 욕실용세정제 [ 표 83] 욕실용세정제에대한제품사용정보 세부용도 제형 상세 제형 노출 경로 구분 국외 1 2 제품사용량 500g (mix&loading), 260g( 샤워용벽세정 ) - 20 분 / 회 ( 욕조청소 ), 노출기간 0.75 분 (mix&loading), 25분 ( 샤워용벽세정 ) 16분 / 회 ( 욕실바닥청소 ), 34분 / 회 ( 욕실타일또는 욕실용액상액상 흡입 사용빈도 4 회 / 년 세라믹벽 ) 44시간 / 년 ( 욕조청소 ), 20시간 / 년 ( 욕실바닥청소 ), 16시간 / 년 ( 욕실타일또는 세라믹벽 ) 적용시간 0.3분 (mix&loading), 20분 ( 샤워용벽세정 ) - 배출면적 m2 (mix&loading), 0.4 m2 ( 샤워용벽세정 ) - 경피제품사용량 0.01 g(mix&loading),

170 세부용도 제형 상세 제형 노출 경로 구분 국외 g( 샤워용벽세정 ) 20 분 / 회 ( 욕조청소 ), 노출기간 0.75 분 (mix&loading), 20 분 ( 샤워용벽세정 ) 16분 / 회 ( 욕실바닥청소 ), 34분 / 회 ( 욕실타일또는세라믹벽 ) 44시간 / 년 ( 욕조청소 ), 사용빈도 cm2 (mix&loading), 20 시간 / 년 ( 욕실바닥청소 ), 16 시간 / 년 ( 욕실타일또는 세라믹벽 ) 노출면적 1,900 cm2 ( 샤워용벽 - 세정 ) 접촉비율 - - 제품사용량 30 g - 20분 / 회 ( 욕조청소 ), 노출기간 25 분 16분 / 회 ( 욕실바닥청소 ), 34분 / 회 ( 욕실타일또는 흡입 사용빈도 52 회 / 년 세라믹벽 ) 44시간 / 년 ( 욕조청소 ), 20시간 / 년 ( 욕실바닥청소 ), 16시간 / 년 ( 욕실타일또는 세라믹벽 ) 적용시간 1.5 분 ( 스프레이기간 ) - 욕실용 액상 에어로졸 배출면적 6.4 m3 - 제품사용량 0.3 g - 20분 / 회 ( 욕조청소 ), 노출기간 20 분 16 분 / 회 ( 욕실바닥청소 ), 34 분 / 회 ( 욕실타일또는 경피 사용빈도 - 세라믹벽 ) 44시간 / 년 ( 욕조청소 ), 20시간 / 년 ( 욕실바닥청소 ), 16시간 / 년 ( 욕실타일또는 세라믹벽 ) 노출면적 215 cm2 - 접촉비율 46 mg/ 분 - 배출기간 1.5분 - 폼 제품사용량 30 g - 흡입 노출기간 1,440분 - 변기용 고체 ( 분말 ) 사용빈도 365회 / 년 - 경피 제품사용량 - - 노출기간

171 세부용도 제형 상세 제형 노출 경로 구분 국외 1 2 사용빈도 - - 노출면적 - - 접촉비율 - - 제품사용량 70 g - 흡입 노출기간 1,440분 - 사용빈도 365회 / 년 - 제품사용량 - - 액상노출기간 - - 액상경피사용빈도 - - 노출면적 - - 접촉비율 - - 에어로졸 젤 * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 2. 미국 (Exposure Factors Handbook) 3 거실용세정제 [ 표 84] 거실용세정제에대한제품사용정보 세부용도 카페트용 액상 제형 상세노출국외구분제형경로 1 제품사용량 500 g 노출기간 0.75분 흡입 사용빈도 0.5회 / 년 적용시간 0.3분 액상 배출면적 m2제품사용량 0.01 g 노출기간 0.75분 경피 사용빈도 - 노출면적 215 cm2 접촉비율 - 에어로졸 * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models)

172 4 세탁용세정제 [ 표 85] 세탁용세정제에대한제품사용정보 세부 용도 제형 상세 제형 노출 경로 구분 국외 국내 비고 ml(g)/ 일 ( 산 제품사용량 2.7X10-7 g 10 g/ 회 - 술평균 ), ml(g)/ 일 ( 기 하평균 ) 분 / 회 ( 산술평 흡입 노출기간 0.25 분 0.3 시간 - 균 ), 분 / 회 ( 기하평 균 ) 0.6 고체 ( 분 말 ) 스푼타 입 / 스틱 타입 사용빈도 365 회 / 년 0.15 회 / 일 / 주 - 회 / 일 ( 산술평균 ), 0.37 회 / 일 ( 기하평균 ) 합성세 제 제품사용량 19 g - - ml(g)/ 일 ( 산 술평균 ), 0.90 ml(g)/ 일 ( 기 - 경피 하평균 ) 분 / 회 ( 산술평 노출기간 10 분 - - 균 ), 분 / 회 ( 기하평 - 균 ) 사용빈도 104 회 / 년 노출면적 1900 cm2 840 cm ml(g)/ 일 ( 산 제품사용량 500 g - - 술평균 ), 액상 액상 흡입 ml(g)/ 일 ( 기 하평균 ) 노출기간 0.75 분 / 회 시간 / 회 분 / 회 ( 산술평 균 ),

173 세부 용도 제형 상세 제형 노출 경로 구분 국외 국내 분 / 회 ( 기하평 비고 균 ) 0.56 사용빈도 회 / 년 회 / 일 ( 산술평 균 ), 0.31 회 / 일 ( 기하평 - 균 ) 적용시간 0.3분 제품사용량 0.01 g 분 / 회 ( 산술평 경피 노출기간 0.75 분 / 회 - 57 년 균 ), 분 / 회 ( 기하평 - 표백제섬유유연제얼룩제거제 균 ) 사용빈도 노출면적 215 cm 젤 에어로 졸 스프레 이 티슈형 타블렛 고체 스푼타 ( 분말 ) 입 액상 액상 젤 제품사용량 500 g 흡입 노출기간 0.75분 / 회 - 시간 / 회 - - 액상 액상 사용빈도 - - 3회 / 년 - - 적용시간 0.3분 제품사용량 0.01 g 경피 노출기간 0.75분 / 회 사용빈도 노출면적 215 cm 티슈형 제품사용량 흡입 노출기간 사용빈도 액상 제품사용량 0.65 g 액상 경피 노출기간 사용빈도 노출면적 430 cm 젤 에어로 제품사용량 졸 흡입 노출기간 10분

174 세부 용도 제형 상세 제형 노출 경로 국외 국내 구분 비고 사용빈도 128회 / 년 분 ( 스 적용시간 프레이 기간 ) 배출면적 제품사용량 분 ( 스 홈 노출기간 프레이 경피 기간 ) 사용빈도 노출면적 접촉비율 46 mg/ 분 스프레 이 액상 드라이 클리닝세탁조 액상 젤 고체 ( 분말 ) 용 액상 * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 2. EU ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 3. 미국 CEM(Consumer Exposure Model) 4. 환경부 (2010), 제품에의한소비자노출평가기반구축 (III)- 국내적용가능한노출계수확보 (III)

175 5 공용세정제 [ 표 86] 공용세정제에대한제품사용정보 세부용도다용도 ( 일반용 ) 가죽용 상세 노출 국외 제형 제형 경로 구분 1 2 비고 제품사용량 500g - - 노출기간 0.75분 - - 흡입 사용빈도 104회 / 년 - - 적용시간 0.3분 - - 액상 배출면적 m2 - - 제품사용량 노출기간 0.75분 - - 경피 사용빈도 노출면적 215 cm2 - - 접촉비율 제품사용량 액상 노출기간 60분 - - 흡입 사용빈도 365 회 / 년 분 ( 스프레 적용시간 - - 이기간 ) 에어로졸 배출면적 제품사용량 노출기간 경피 사용빈도 노출면적 접촉비율 46 mg/ 분 - - 배출기간 0.41분 - - 스프레이 티슈형 고체 ( 분말 ) 페이스트 액상 제품사용량 노출기간 240분 - - 흡입 사용빈도 1회 / 년 - - 3분 ( 스프레이 적용시간 - - 기간 ) 액상배출면적 에어로졸제품사용량 노출기간 경피 사용빈도 노출면적 접촉비율 5 mg/ 분 - - 배출기간 22 분

176 세부용도 제형 상세 노출 국외 제형 경로 구분 1 2 비고 액상 제품사용량 분 / 회 ( 창문바깥쪽 청소 ), 127분 / 회 ( 창문 노출기간 240 분 안쪽청소 ), 24 분 / 회 ( 거울과 - 테이블과같은유리 흡입 표면청소 ) 13시간 / 년 ( 창문바깥쪽 청소 ), 18 시간 / 년 ( 창문 사용빈도 365 회 / 년 안쪽청소 ), 34 시간 / 년 ( 거울과 - 테이블과같은유리 유리용 액상 에어로졸 표면청소 ) 0.7분 ( 스프레 적용시간 - - 이기간 ) 배출면적 제품사용량 분 / 회 ( 창문바깥쪽 청소 ), 127 분 / 회 ( 창문 노출기간 - 안쪽청소 ), 24 분 / 회 ( 거울과 테이블과같은유리 - 경피 표면청소 ) 13시간 / 년 ( 창문바깥쪽 청소 ), 18 시간 / 년 ( 창문 사용빈도 - 안쪽청소 ), 34 시간 / 년 ( 거울과 테이블과같은유리 - 표면청소 ) 노출면적 접촉비율 46 mg/ 분 - - 배출기간 0.7분 - - 스프레이 티슈형

177 세부에 금속 제형 액상 액상 상세 제형 노출 경로 흡입 구분 국외 1 2 비고 제품사엔겪 10g - - 노출기간 60분 - - 사 6회 / 년 - - 적 10분 - - 배출면적 1.71 m2 - - 제품사엔겪 0.1 g - - 노출기간 10분 - - 경피 사 노출면적 215 cm2 - - 접촉비율 에어로졸 제품사엔겪 500g - CONS 노출기간 0.75분 - 흡입사 4회 / 년 - EXPO; 적 0.3분 - 다에 배수관 액상 액상 배출면적 m2 - 와제품사엔겪 - - 노출기간 0.75분 - 유사- 경피 사 - - 노출면적 215 cm2 - 다에 값 접촉비율 - - 차 제품사엔겪 노출기간 60분 - - 사 4회 / 년 - - 흡입 0.41분 ( 스프레 적 - - 이기간 ) 배수관 액상에어로졸배출면적 제품사엔겪 노출기간 경피 사 노출면적 접촉비율 46 mg/ 분 - - 배출기간 0.41분 - - 스프레이 고체 ( 분말 ) 제품사엔겪 37g - - 노출기간 240분 - - 흡입 사 104회 / 년 - - 적 30분 - - 배출면적 22 m2 - - 액상제품사엔겪 19 g - - 건물바닥액상노출기간 30분 - - 경피 사 노출면적 1,900 cm2 - - 접촉비율 에어로졸 스프레이 고체 ( 분말 ) 페이스트

178 상세 노출 국외 세부용도 제형 제형 경로 구분 1 2 비고 액상 곰팡이제젤 액상거용에어로졸 스프레이 자동차용액상에어로졸 스프레이 액상 티슈형 가습기용액상 스티커 / 접 착제자국 용 표면용 액상에어로졸 액상 액상에어로졸 티슈형 에어컨용액상에어로졸 구두용 고체 ( 분말 ) 가구용 액상 에어로졸 * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 2. 미국 (Exposure Factors Handbook) 6 물티슈 물티슈에대한제품사용정보는다음표와같다. 영유아용에대해이용가능한자료는현 재없다. [ 표 87] 물티슈에대한제품사용정보 노출 국외 국내 세부용도구분경로 영유아용 제품사용량 3.42g 3.42g - 노출기간 60분 60분 - 흡입 사용빈도 365 회 / 년 365 회 / 년 - 적용시간 2분 2분 - 일반용 배출면적 2 m2 2 m2 - 제품사용량 노출기간 경피 사용빈도 노출면적 - - 2,453.7 cm2 접촉비율 - - * 출처 1. 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 2. EU ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 3. 환경부 (2010), 제품에의한소비자노출평가기반구축 (III)- 국내적용가능한노출계수확보 (III)

179 2) 생리적모수 생리적모수는다음표에제시하였다. [ 표 88] 노출계수 ( 생리적모수 ) 모수값비고출처 62.8kg 남성 : 69.2 kg, 여성 56.4kg, 전체 62.8±10.9kg 1 체중 62kg 성인평균, 표준편차 8.8 kg 2 60kg 성인 60kg, 어린이 15kg 3 70kg kg default 5 70kg kg - 7 보건복지부의국민건강영양조사표, 지식경제부 60kg 70.2kg( 남성 ), 57.1kg( 여성 ) 15.7m3 /day 기술표준원의한국인의연령별체중을활용하여한국인평균체중 [ 전연령대상 55kg, 성인평균체중 (19세이상 ) 60kg] 이사용됨남자 19세이상 : 70.2±0.30kg, 여자 19세이상 57.1±0.18kg 성인남성 : 15.7±1.2m3 /day, 성인여성 : 12.8±0.9m3 /day( 심박동수측정을통한직접추정법. 전체성인에대한값은제시되지 호흡율 체표면적 않음 ) 13m3 /day 성인평균, 표준편차 0.9m3 /day 2 20m3 /day m3 /day 성인남성 4 20m3 /day 성인평균 20m3 /day, 성인상한 30m3 /day m3 /day 성인평균 L/min( 가벼운 활동 ), 9L/min( 휴식 ) - 8 남성 : 18,318m2, 여성 : 15,853cm2, 17,084cm2 전체 : 17,084cm2 1 17,000cm2 성인 : 17,000m2, 어린이 6,500m2 3 19,400cm2 성인 50 th percentile 4 18,150cm2 성인 7 19,400cm

180 모수값비고출처 0.1% 카드뮴피부흡수 3% 비소 3 율 10% 반휘발성유기물 50% 휘발물질 * 출처 1. 한국형노출계수핸드북 (Korean exposure factors handbook) 2. 국립환경과학원 (2007) 위해성평가의대상물질선정기준, 절차및방법등에관한지침 ( 국립환경과학원고시제 호 ) 3. 환경부 (2006) 토양환경보전법토양오염위해성평가지침 ( 환경부예규제 283 호 ) 4. US EPA(1997) Exposure Factor Handbook 5. EU ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 6. US EPA(1989) Assessment Guidance for Superfund Volume I Human Health Evaluation Manual (Part A) 7. Kofi Asante-Kuah(1998) Risk Assessment in Environmental Management guide for Managing Chemical Contamination Problems. John Wiley & Sons Ltd. 8. 식약청식품의약품안전평가원 (2011) 위해평가지침서 9. 보건복지부 (2010) 국민건강통계국민건강영양조사제 5 기 1 차년도 (2010) 3) 공간관련모수 공간관련모수는다음표에제시하였다. [ 표 89] 노출계수 ( 공간관련모수 ) 모수 구분 값 비고 출처 20m3-1 20m3-2 주방용세정제를사용하는주요공간의 부엌 19.4 m3 평균면적 2.41(±1.26) 평과평균높이 2.44(±0.26)m를곱하여산정주방찌든때제거용세정제를사용하는주요 m3 공간의평균면적 2.33(±1.10) 평과평균높이 3 실내공간 부피 2.44(±0.23)m를곱하여산정 20m3-1 9m3-2 하수구배관제를사용하는주요공간의 17.3m3 평균면적 2.12(±1.05) 평과평균높이 3 욕실 / 화장실 15.7 m3 2.46(±0.14)m를곱하여산정락스를사용하는주요공간의평균면적 1.87(±0.84) 평과평균높이 2.46(±0.26)m를 3 곱하여산정 15.0 m3 욕실용세정제를사용하는주요공간의평균면적 1.91(±0.90) 평과평균높이

181 모수 구분 값 비고 출처 2.42(±0.20)m를곱하여산정 10m3 평균. 범위 6~50m3 (uniform 분포 ) 4 수도권지역의모델하우스 27곳의욕실면적 10.9 m3 1.5 평 (4.95 m2 ), 건설교통부에서규정한주택건설 기준등에관한규칙에따른 1 층당실내높이 5 2.2m, 4.95m2 *2.2m=10.9m3환기율 0.5회 / 시간임의입력값 6 * 출처 1. EU ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 2. 미국 CEM(Consumer Exposure Model) 3. 국립환경과학원 (2008) 취급제한금지물질지정을위한노출실태조사및분석 4. Thomas E. Mckone(1987) Human Exposure to Volitile Organic Compounds in household Tap Water : The Indoor Inhalation Pathway, Environ.Sci. Technol. 1907(27), pp 정회진 & 신경주 (2004) 서울지역아파트모델하우스욕실의평형대별평면구성, 한국실내디자인학회학술발표대회논문집 6(6) pp 네덜란드 RIVM(National Institute for Public Health and the Environment), CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models) 3. 제외국의소비자노출평가모델현황조사 가. CONSEXPO 1) 개요 CONSEXPO(CONSumer EXPOsure models, 소비자노출모델 ) 프로그램은농약류를포함한소비재의노출에대한계산과정을제공하기위하여네덜란드 RIVM(The Dutch National Institute of Public Health and the Environment) 에서개발한것이다. CONSEXPO는스크리닝모델역시포함하고있으며, 이모델은 EUSES의일부이기도하다. 다양한제품군에대한노출시나리오가내장되어있어다양한제품군에대한노출평가가 가능하다. 평가가능한대상제품으로는페인트, 화장품, 세정제, 소독살균제, 해충관리제품, 접착제등이며흡입, 섭취, 피부노출에대한평가를할수있다. CONSEXPO 는다른모델에비해서정교하고, 가장체계적인소비자노출평가모델로볼 수있다. 그러나요구되는변수가매우많아서, 각변수에대한모수값을알고있어야한다

182 프로그램은홈페이지 ( ConsExpo.jsp) 에서다운 로드받을수있다. [ 그림 13] CONSEXPO 모델의메인화면 2) 평가대상제품 CONSEXPO 에서평가가능한대상제품은 1. 위해평가대상생활화학용품의노출시나리오 기반자료조사 의 다. 소비자노출평가모델에서의제품분류도 의 1) CONSEXPO 에서제시 하고있다. 3) 노출경로및산정수식 CONSEXPO 4.1 에는다음 [ 그림 14] 와같은노출시나리오가내재되어있으며, 각각제품 의노출특성에맞게노출경로가설정되어노출량을평가할수있다 ( 국립환경과학원, 2007)

183 [ 그림 14] CONSEXPO 내노출시나리오의적용특성 경로별노출산정수식은다음표에제시하였다. [ 표 90] CONSEXPO 노출산정수식 흡입 : 증기노출 노출경로 노출량산정수식 인자 C air : 실내공기중물질의농도 [kg/ m3 ] A 0 : 제품의양 [kg] 즉각적배출 C air={(a 0 W f)/v } e -qt W f : 제품내물질의중량비율 [ 비율 ] V : 실내공간의부피 [ m3 ] q : 실내공간의환기율 [ 횟수 /s] t : 노출기간 [s] 일정한배출 휘발배출 C air ={(A 0 W f /t r ) (1-e -qt )}/qv (t<t r 인경우 ) C air ={(A 0 W f /t r ) (1-e -qt ) (e -q(t-tr )}/qv(t<t r 인경우 ) da air /dt=k (P eq -P air )-Q V room C a ir da prod /dt=-k (P eq -P air )+A tot /T app W f C air : 실내공기중물질의농도 [kg/ m3 ] t r : 노출기간 [s] A 0 : 제품의양 [kg] W f : 제품내물질의중량비율 [ 비율 ] V : 실내공간의부피 [ m3 ] q : 실내공간의환기율 [ 횟수 /s] A prod : 제품내물질의질량 [kg] P eq : 평형증기압 [Pa] P air : 실제증기압 [Pa] V room : 실내공간의부피 [ m3 ] q : 실내공간의환기율 [ 횟수 /s] A tot : 사용된제품의총량 [kg] T app : 적용시간 [s] W f : 제품내물질의중량비율 [ 비율 ] K : 질량전이계수 흡입 : 스프레이노출 C air (t)= A air (δ,t)dδ/v V : 실내공간의부피 [ m3 ]

184 피부노출 : 제품과직접접촉 노출경로 노출량산정수식 인자 A air (δ,t) : 시간 t에서직경 δ인비말의질량 C air : 실내공기중물질의농도 [kg/ m3 ] 즉각적접촉 D=A prod w f/w body w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] A prod : 피부에접촉한제품의양 [ kg ] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] 일정속도로의접촉 Rubbing off D=R t w f/w body D=S area F dislodge w f/w body S area=max(r trans t,s max) R : 제품을피부에적용하는속도 [ kg /s] t : loading time [s] w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] S area : 노출시문지른총면적 [ m2 ] S max : 노출시문지를수있는최대면적 [ m2 ] w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] F dislodge : 단위표면적당문지를수있는제품의양 [ kg / m2 ] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] R trans : 단위시간당문지를면적 [ m2 /s] 이동 D=A o S contact F leach/w body A o : 피부와접촉하는제품의양 [ kg ] F leach : 용출될수있는비율로단위제품량당피부로이동되는물질의양 [ 비율 ] S contact : 피부접촉인자로피부에제품이부분적으로접촉하는경우사용되는인자 [ m2 ] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] 경구노출 : 제품에대한경구노출 확산 C(x,t)/ t = D ( 2/ x2) C(x,t) D : 제품내물질의확산계수 [ m2 /s] C(x, t) : 제품의깊이 x 지점에서의시간 t 에서의물질농도 [ kg / m3 ] 직접섭취 D=A w f/w body w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] A : 삼킨제품의양 [ kg ] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] 일정속도의섭취 이동 D=R w f t/w body D=A w f/w body (1-exp{(-(R m S) /(A w f)} t) R : 제품의섭취율 [ kg /s] w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] t : 제품의섭취시간 [s] W body : 노출된사람의체중 [ kg ] A : 입에넣어져있던제품의총량 [ kg ] R m : 제품으로부터물질의이동속도 [ kg / m2 s] S : 입으로넣어져있던제품의표면적 [ m2 ] w f : 제품내물질의질량비율 [ 비율 ] t : 입에넣어져있던시간 [s] W body : 노출된사람의체중 [ kg ]

185 4) 노출평가 ( 인터페이스 ) 절차 1 평가대상물질확인 : 평가제품명, 평가대상물질의정보 ( 온도, 분자량, Kow, 증기압등 ) 을입력한다. [ 그림 15] CONSEXPO 평가화면예시 - 평가대상물질확인

186 2 평가대상제품및노출시나리오결정 : 평가하고자하는제품을선택한다. 화면에서임의입 력값을확인할수있다. [ 그림 16] CONSEXPO 평가화면예시 - 평가대상제품및노출시나리오 결정 3 공통적용노출계수수정 : 체중및노출빈도를수정할수있다 ( 선택사항 ). [ 그림 17] CONSEXPO 평가화면예시 - 공통적용노출계수수정

187 4 노출시나리오확인 : 관련노출경로및모델확인하고 ( 시스템에서자동결정됨 ) 해당부 분에자료를입력한다. [ 그림 18] CONSEXPO 평가화면예시 - 노출시나리오확인 5 노출계수입력 : 노출계수를수정하거나입력한다. 적용가능한계수가없으면임의 입력값을그대로쓴다. [ 그림 19] CONSEXPO 평가화면예시 - 노출계수입력

188 6 결과도출 : 노출량산정결과를볼수있다. Point value를누르면계산을진행하고 Output을확인하면전체노출량및경로별노출량을확인할수있다. 노출모수에분포값을입력한경우, 민감도및분포분석이가능하며결과를레포트로출력가능하다. 위해도는별도로산정해야한다. [ 그림 20] CONSEXPO 평가화면예시 - 결과도출 나. ECETOC 1) 개요 ECETOC TRA (European Center for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals-Targeted Risk Assessment) 은 EU 생태및독성연구센터에서소비자위해성평가 를위해개발한인터넷웹기반의프로그램이다. 평가대상소비자제품은접착제, 결합성분및접합제, 비누및세제등 20 가지이다. 흡입, 섭취, 피부경로별평가가가능하며제품별심플한노출시나리오로구성이되어있다. 하위 제품에대한상세노출시나리오는없다

189 프로그램은홈페이지 ( 에접속하여다운로드를실행하면메일로전 송받을수있다. [ 그림 21] ECETOC 홈페이지화면 2) 평가대상제품 ECETOC 에서평가가능한대상제품은 1. 위해평가대상생활화학용품의노출시나리오기 반자료조사 의 다. 소비자노출평가모델에서의제품분류도 의 2) ECETOC 에서제시하고 있다. 3) 노출경로및산정수식 1 흡입노출량 흡입노출량산정수식은다음표와같다

190 [ 표 91] ECETOC 흡입노출량산정수식 Exposure={(PI/100) A FQ PU IR DP F CF (PA/100)}/(V BW 24) 노출모수 내용 단위 Exposure 흡입노출량 mg / m3 PI 제품내물질의성분비율 unitless A 회마다제품의사용량 g FQ 사용빈도 #/day/week PU 사용기간 hours IR 호흡율 m3 /hr DP 제품의밀도 g/ cm3 F 제품에서공기중으로의이동비율 unitless CF 단위전환상수 g mg PA 폐를통한체내흡수비율 % V 사용시의조건을대표하는공간의부피 m3 BW 체중 kg 2 경피노출량 경피노출량산정수식은다음표와같다. [ 표 92] ECETOC 경피노출량산정수식 Exposure={(PI CA FQ TL DP (PT/100) CF PU (PA/100)}/(BW Time) 노출모수 내용 단위 Exposure 피부노출량 mg / kg /day PI 제품내물질의성분비율 unitless CA 제품과의피부접촉면적 cm2 FQ 사용빈도 #/day/week TL 피부와접촉하는층의두께 cm DP 제품중농도 g/ cm2 PT 피부로의전이비율 % CF 단위전환상수 g mg PU 제품사용기간 hours/day PA 피부흡수비율 % BW 체중 kg Time 시간 hours

191 3 경구노출량 경구노출량산정수식은다음표와같다. [ 표 93] ECETOC 경구노출량산정수식 Exposure={(PI CA FQ TC PT PC (PD/100) (PA/100)}/(BW) 노출모수 내용 단위 Exposure 경구노출량 mg / kg /day PI 제품내물질의성분비율 unitless CA 제품과의입으로접촉하는면적 cm2 FQ 사용빈도 #/day/week TC 접촉하는층의두께 cm PT 제품에서섭취할수있는전이비율 % PC 제품농도 mg / m3 PD 제품으로전이되거나침적될수있는비율 ( 예. 물질을함유한용액으로부터 ) % PA 체내흡수비율 % BW 체중 kg 4) 노출평가 ( 인터페이스 ) 절차 1 변수입력 : 엑셀스프레드시트를실행시키고증기압, 용량 - 반응자료를입력한다. [ 그림 22] ECETOC 평가화면예시

192 2 시나리오선택및변수입력 : 평가하고자하는시나리오를선택하고 ( X 로표시 ) 변수를 입력한다. 시나리오별로입력해야하는변수가색깔로표시되고입력하지않아도되는부분은 회색으로표시된다. [ 그림 23] ECETOC 평가화면예시 - 시나리오선택및변수입력

193 3 결과보기 : 경로별노출량및위해도를한눈에볼수있다. 또한개별시트에서경로별 노출량산정알고리즘과전체시나리오에대한임의입력값을보여주고있어결과도출과정 을확인가능하다. [ 그림 24] ECETOC 평가화면예시 - 결과보기 다. CEM 1) 개요 CEM(Consumer Exposure Model) 은미국 EPA 산하 OPPT(Office of Pollution Prevention and Toxics) 에서 TSCA(Toxic Substances Control Act) 에의거하여신규및기존화학물질에대해소비자의흡입, 피부노출평가를쉽게수행할수있도록하기위해 Drewes & Peck(1999) 에의해개발되었다. CEM은신규및기존화학물질평가프로그램인 E-FAST(Exposure and Fate Assessment Screening Tool Ver 2.0) 에서소비자노출평가를쉽게수행할수있도록설계되었다

194 CEM에서는일반세제, 라텍스페인트, 섬유보호제, 스프레이페인트, 액상세탁세제 ( 세탁기용 ), 액상세탁세제 ( 손빨래용 ), 고체방향제, 비누, 자동차엔진오일등 9개제품에대해흡입과경피노출경로에대한노출시나리오를제공하고있다. 주로스크리닝수준의기술을적용하여신속하게노출량을산출하도록하고있다. 프로그램은홈페이지 ( 에접속하여다운 로드받을수있다. E-FAST 내의계산모듈이기때문에 E-FAST 를실행해야한다. [ 그림 25] CEM 모델메인화면

195 2) 평가대상제품 CEM 에서평가가능한대상제품은 1. 위해평가대상생활화학용품의노출시나리오기반 자료조사 의 다. 소비자노출평가모델에서의제품분류도 의 3) CEM 에서제시하고있다. 3) 노출경로및산정수식 1 흡입노출량 [ 표 94] CEM 흡입노출량산정수식 출력변수 노출량산정수식 입력변수 FQ : 제품사용빈도 (events/year) ED : 노출기간 ( 제품사용기간, year) BW : 체중 (kg) Potential Lifetime average Daily Dose (LADDpot) (mg/kg/day) Potential Acute Rate (ADRpot) (mg/kg/day) LADD POT=Dose ati FQ ED/BW AT CF1 Dose ati= (C i,t Δt InhR i,t CF2) ADR pot=dose ati FQ ED/BW AT Dose ati=max AT : 평균시간 (years) CF1 : 변환인자 (365days/year) Dose ati : 제품사용시작부터끝나기까지 사례에대해서시간통합적인 공기양 (mg/event) ET : ST=60days(60일이아니라면, 사용날 수를더한다 ) C i,t : t 시간에구역 i 에서의농도 (mg/ m3 ) Δt : 시간간격 (1.16x10-4 days/event) InhR i,t : t 시간에구역 i 에서의 호흡속도 ( m3 /hr) CF2 : 변환인자 (24 hours/day) Dose ati : 시간통합적공기양 (mg/event) FQ : 제품사용빈도 (1 event/day) ED : 노출기간 (1 day) BW : 체중 (kg) AT : 평균시간 (1 day) ET : ST=60days(60일이아니라면, 사용날수를더한다 ) Ci,t : t시간에구역 i에서의농도 (mg/ m3 ) Δt : 시간간격 (1.16x10-4 days/event) InhRi,t : t시간에구역 i에서의호흡속도 ( m3 /hr) CF2 : 변환인자 (24 hours/day)

196 2 흡입노출농도 [ 표 95] CEM 흡입노출농도산정수식 출력변수노출량산정수식입력변수 Potential Lifetime average Daily Concentration (LADCpot) (mg/ m3 ) LADC pot=c ati FQ ED/AT CF1 C ati= (C i,t Δt) C ati : 제품사용사례당시간통합적인공기농도 (mg/ m3 per day/event) FQ : 제품사용빈도 (events/year) ED : 노출기간 ( 제품사용기간, year) BW : 체중 (kg) AT : 평균시간 (years) CF1 : 변환인자 (365days/year) Ci,t : t시간에구역 i에서의농도 (mg/ m3 ) Δt : 시간간격 (1.16x10-4 days/event) Potential Peak Concentration( CPpot) (mg/ m3 ) Cppot=Max Ci,t : t 시간에구역 i 에서의농도 (mg/ m3 ) 3 경피노출량 [ 표 96] CEM 경피노출량산정수식 출력변수노출량산정수식입력변수 LADDpot (mg/kg/day) ADRpot (mg/kg/day) LADDABS (mg/kg/day) ADRABS (mg/kg/day) LADD POT=(AR SA/BW FQ ED WF CF1)/(AT CF2) ADRpot=(AR SA/BW FQ ED WF CF1)/AT LADDABS=(Kp DEv Dil Den SA/BW FQ D E WF CF1)/AT CF2 ADRABS=(Kp DEv Dil Den SA/BW FQ DE WF CF1)/AT AR : 피부에남는양 )g/ cm2 per event) SA/BW : 체중에대한표면적비 ( cm2 /kg) FQ : 사용빈도 -LADD : events/year, ADR : 1event/day -손세척 : 2 events/day ED : 노출 ( 제품사용 ) 기간 -LADD : years, ADR : 1 day WF : 화학성분의무게분율 -LADD : 중간값, ADR : 최고값 AT : 평균시간 -LADD : years, ADR : 1 day CF1 : 전환인자 (103 mg/g), CF2 : 전환인자 (365 days/year) Kp : 점성계수 (cm/hr) DEv : 사례당기간 (hr/event) Dil : 희석, Den : 밀도 SA/BW : 체중에대한표면적비 ( cm2 /kg) FQ : 사용빈도 -LADD : events/year, ADR : 1event/day -손세척 : 2 events/day ED : 노출 ( 제품사용 ) 기간 -LADD : years, ADR : 1 day WF : 화학성분의무게분율 -LADD : 중간값, ADR : 최고값 AT : 평균시간 -LADD : years, ADR : 1 day CF1 : 전환인자 (103 mg/g), CF2 : 전환인자 (365 days/year)

197 4) 노출평가 ( 인터페이스 ) 절차 다. 1 물리화학적성질 / 거동입력 : CAS 번호, 물질명, 무게분율, 분자량및증기압을입력한 [ 그림 26] CEM 평가화면예시 물리화학적성질 / 거동입력

198 2 모델선택 : E-FAST 모델내에서 Consumer Exposure Pathway 를선택한다. [ 그림 27] CEM 평가화면예시 모델선택 3 시나리오선택 : 해당하는제품군을선택한다. [ 그림 28] CEM 평가화면예시 시나리오선택

199 4 흡입노출변수입력 : 사용빈도, 사용기간, 제품사용량등흡입관련변수를입력한다. [ 그림 29] CEM 평가화면예시 흡입노출평가 5 Day of use data 입력 : 흡입노출에만적용되는단계이다. CEM 프로그램에서는집을두개의구역으로나누고있다. Zone 1은제품이사용되는공간이고 Zone 2는나머지공간이다. 각공간별부피 ( 임의입력값 ) 는침실은 40m3, 부엌은 20m3, 침실은 9m3, 거실은 40m3, 다용도실은 20m3, 자동차는 2.4m3이고전체집의부피는 369m3이다. 예를들면, General Purpose Cleaner 시나리오에서 Zone 1은부엌이되며부피는 20m3이다

200 [ 그림 30] CEM 평가화면예시 Day of use data 입력 6 Day of use data 입력 : 역시흡입노출에만적용되는단계이다. day of use 단계에서 소개된집안내위치중에서하루 24 시간을한시간단위로그위치를선택한다. [ 그림 31] CEM 평가화면예시 Day after use data 입력

201 7 경피노출변수입력 : 피부에남아있는양, 사용빈도, 사용기간등경피관련변수를입 력한다. [ 그림 32] CEM 평가화면예시 경피노출평가 8 평가결과확인 : 변수입력후 Run model 의 Submit data 를클릭하면아래그림과 같이경로별노출량산정결과가나온다. [ 그림 33] CEM 평가화면예시 평가결과확인