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현화 방
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1 원저 Korean Circulation J 2004;34(8): 한국인급성관동맥증후군환자에서관상동맥중재술후 Azithromycin의이차예방효과 전남대학교병원심장센터, 전남대학교의과학연구소 김원 정명호 홍영준 이상현 임상엽 홍서나 박형욱김주한 안영근 조정관 서순팔 박종춘 강정채 A Randomized Trial for the Secondary Prevention by Azithromycin in Korean Patients with Acute Coronary Syndrome after Percutaneous Coronary Intervention Weon Kim, MD, Myung Ho Jeong, MD, Young Joon Hong, MD, Sang Hyun Lee, MD, Sang Yup Lim, MD, Seo Na Hong, MD, Hyung Wook Park, MD, Ju Han Kim, MD, Young Keun Ahn, MD, Jeong Gwan Cho, MD, Soon Pal Suh, MD, Jong Chun Park, MD and Jung Chae Kang, MD The Heart Center of Chonnam National University Hospital, Chonnam National University Research Institute of Medical Sciences, Gwangju, Korea ABSTRACT Background and Objectives:There is serological and epidemiological evidence of an association between Chlamydia pneumoniae infection and coronary artery disease. We conducted a randomized study using azithromycin treatment in Korean patients with acute coronary syndrome (ACS) who underwent percutaneous coronary intervention (PCI) to determine whether azithromycin treatment reduced the inflammatory markers and major adverse cardiac events (MACE). Subjects and Methods:One hundred twenty nine patients were randomly selected to receive 500 mg azithromycin daily for 3 days before and after PCI, followed by 500 mg/week for 2 weeks (Group Ⅰ:64 patients, 43 male, 60.0±10.0 years), or they received a placebo (Group Ⅱ: 65 patients, 45 male, 59.6±10.1 years). Patients were followed up for 12 months. The primary endpoints were cardiac death, recurrent myocardial infarction (MI), target lesion revascularization (TLR) and Non-TLR during the 12-month follow-up. Results: There were no differences between the two groups in baseline characteristics, coronary angiography finding, lesion characteristics, baseline inflammatory markers and baseline antibody titers of Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pyroli and Mycoplasma. After the antibiotic treatment, ESR and CRP decreased from 19.6±20.7 mg/dl and 0.75±0.99 mg/dl to 9.36±10.5 mg/dl and 0.22±0.20 mg/dl in group Ⅰ (p=0.002, respectively), and from 19.6±21.5 mg/dl, 1.44±2.69 mg/dl to 10.4±10.8 mg/dl, 0.55±1.48 mg/dl in group Ⅱ (p=0.052, < respectively). However, there were no significant changes in the serologic markers. MACE developed in 17 (26.6%) out of 64 patients in group Ⅰ with 2 death, 2 MI and 13 TLR. In group Ⅱ, 14 (21.5%) out of 65 patients had MACE with 2 death, 1 MI and 10 TLR during the 12-month clinical follow-up (p=ns). Conclusion:Short-term treatment with azithromycin does not reduce the major adverse cardiac events in Korean patients with ACS after PCI. (Korean Circulation J 2004;34(8): ) KEY WORDS:Myocardial infarction;coronary disease;infection;inflammation. 논문접수일 :2004 년 4 월 06 일심사완료일 :2004 년 5 월 18 일교신저자 : 정명호, 광주광역시동구학 1 동 8 번지전남대학교병원심장센터, 전남대학교의과학연구소전화 :(062) 전송 :(062) myungho@chollian.net 743

2 서론 일반적인고혈압, 당뇨병등의동맥경화위험인자로설명하기힘든급성관동맥질환자들이있음이밝혀지고있다. 1) 최근염증반응이동맥경화의발생과밀접한연관을가지며, 동맥경화반의파열및혈전형성등을촉발시켜급성관동맥증후군의병인에주요한역할을함이보고되었다. 2)3) 이러한결론을뒷받침하는임상적지표로서 C-반응성단백 (C-reactive protein;crp) 등의유용성이검증되고있다. CRP 는각종염증반응을반영하는지표로서관상동맥질환자에서상승되어있으며, CRP 의증가가심근경색증등불안정한동맥경화반으로특징지워지는급성관동맥증후군의발생과연관되고예후도반영한다. 4-7) 관상동맥질환자에서 CRP 증가에대한자극인자및염증반응을촉발하는원인은정확히알려져있지않지만 Chlamydia pneumoniae(c. pneumoniae) 등의만성감염이직접, 간접적으로연관되어방아쇠역할을함이제시되었다. 6)8-11) 그러나감염과급성관동맥증후군과연관관계는아직까지많은논란이있다. 12) 만성감염과염증반응과의관계규명과항생제를이용한만성감염의치료와이차예방에대한효과를보기위한다양한임상연구가보고되었다 ) 그렇지만아직까지허혈성심질환에미치는항생제치료의예후에관한명확한결론은없다. 오히려안정형협심증환자에서는상반된결론이보고되기도하였다. 13)15) 급성관동맥증후군환자를대상으로항생제의효과를연구한국외의일부연구가있지만, 17)18) 항생제의선택, 용량및기간, 임상효과에대한명확한결론은아직없으며, 동양인을대상으로관상동맥중재술후 azithromycin 단기치료가임상적예후에미치는영향을조사한연구는아직까지없다. 본연구는한국인급성관동맥증후군환자를대상으로 azithromycin 으로단기간치료하여관상동맥중재술후이차예방과재협착에미치는영향을알아보고자하였다. 대상및방법 대상본연구는전남대학교병원심장센터에내원하여불안 744 정형협심증과급성심근경색증으로진단되어관동맥중재술을시행하였던환자중동의서에동의를한환자 140 예중연구를끝까지완결한 129 예 [ 남자 103 예, 60.2±10.3(33~82) 세 ] 를대상으로하여무작위, 전향적, 대조군연구로시행되었다. Ⅰ군 64예 ( 남 43예, 60.0±10.0 세 ) 는 azithromycin 을복용하였고, Ⅱ군 65 예 ( 남 45예, 59.6±10.1 세 ) 는위약을투약하였다. 환자의포함기준은급성관동맥증후군을시사하는 ST분절및 T파변화를보이는심전도소견과전형적인지속적흉통을호소하며응급실에내원한 18~80 세환자로하였다. 급성관동맥증후군환자의심전도소견은적어도 2개이상 ( 흉부유도에서는 3개 ) 의유도에서 0.1 mv 이상의 ST 절하강, 동일한유도에서간헐적인 0.1 mv 이상의 ST절상승, 적어도 3개이상의유도에서 0.3 mv 이상의 T 파역위를보인경우중적어도 1가지를만족한경우로하였다. 흉통은전형적이지만심전도에서전형적인변화를보이지않은경우더라도 creatine kinase(ck)-mb, troponin T 혹은 troponin I 가증가한경우에는포함하였다. 급성 ST절상승심근경색증의진단은심근경색증을시사하는전형적인허혈성흉통, 반복하여얻은심전도에서 ST 분절상승또는비정상 Q파, T파의역전등의변화, 전형적인심근효소의상승중 2가지를만족한경우로하였다. 대상환자중가임연령의여성, 좌심실기능 30% 이하혹은 New York Heart Association functional class Ⅲ 및 Ⅳ의환자, 24시간내의급성심근경색증환자, 6개월내에관동맥중재술혹은관동맥우회술을받은환자, 감염성질환자, 위궤양으로제균요법을받은환자, 간부전증, 신부전증, 악성종양등내과적질환이심한환자, 항생제에부작용이있는환자등은제외하였다. 약물의투여및용량 Azithromycin 은화이자제약사 (Pfizer Lab, USA) 의 250 mg 캡슐제제를사용하였다. 대상환자는관상동맥중재시술당일아침부터 3일간하루 500 mg을복용하였고, 이후 1주일에한번씩일요일마다 2주간 500 mg 을복용하였다. 약물은식간에복용하도록하였다. 시험약물이외에환자들은 aspirin, nitrate, 베타차단제, statin 등의항협심증약물과 heparin 등을치료약물과병용하여투여하였다. Korean Circulation J 2004;34(8):

3 연구종결점일차연구종결점은심인성사망, 급성심근경색증, 목표혈관재개통술, 비목표혈관재개통술등으로하였다. 진단의학검사진단의학검사는약물복용전이른아침에공복상태에서관동맥조영술을시행하기전에혈액을채취하여시행하였다. 채취당일에 C. pneumoniae, Cytomegalovirus(CMV), Helicobacter pylori(h. Pyroli) 의 IgG 항체역가를 enzyme immunoassay(eia) 로측정하였고, erythrocyte sedimentation rate(esr), CRP, fibrinogen, 백혈구수치 ( 단핵구수치 ), lipid profile 등을측정하였다. 환자는실험실검사를외래에서관상동맥중재술 3개월후에다시검사하였다. 치료전, 후두번모두측정이가능하였던대상환자만전, 후결과의통계분석에이용하였다. C. pneumoniae IgG 항체검사는 C. pneumoniae IgG (Radim, Roma, Finland) 를이용하여검사하였고, 양성과음성으로판정하였다. CMV IgG 검사는 AxSYM(Abbott, IL, U.S.A.) 을이용하여검사하였고, 15 AU/mL 이상인경우를양성으로판정하였다. H. pylori IgG 항체는 Pyloriset EIA-G(Orion Diagnostica, Espoo, Finland) 시약을이용하여검사하였고, 300 U/mL 이상인경우를양성으로판정하였다. CRP는 N Latex CRP mono(dade Behring Inc., Marbug, Germany) 를사용하여 Behring nephelometer analyzer Ⅱ(Dade Behring Inc,. Marbug, Germany) 로검사하였으며, 정상참고치는 0.5 mg/dl 이하이었다. ESR은 Starrsed ESR analyzer(mechatronics R & R, Hoorn, Holland) 를이용하여검사하였고, 참고치는 0~15 mm/hr 이었다. Fibrinogen은 Dade Thrombin reagent(dade Behring Inc. Marbug, Germany) 를사용하여 CA-6000 System(Sysmex Co, Japan) 에서측정하였는데, 참고치는 180~350 mg/dl 이었다. 백혈구수치및콜레스테롤검사등은표준화된방법으로실시하였다. 관동맥조영술및중재술관동맥조영술은좌측혹은우측대퇴동맥을 Seldinger법으로천자하거나요골동맥을경피적으로천자하 여심도자를삽입하여확립된방법으로시도하였다. 관동맥의협착은주관상동맥이나주분지의내경이 50% 이상협착된경우로정의하였고, 협착부위형태학적분류는미국심장병학회 / 미국심장학회 (American College of Cardiology/American Heart Association:ACC/ AHA) 의기준에의거하였다. 혈관내경의분석은가장심한협착을보여주는투사면에서확장기말영상을선택, 확대하여표준혈관내경, 최소혈관내경등을시술전, 후로 Phillips H5000 혹은 Allura DCI program을이용하여측정하였다. 관상동맥중재술은 heparin 5,000~10,000 단위를동맥유도초삽입직후에투여하고시행하였다. 병변관상동맥을선택한뒤기존의확립된방법으로풍선확장술혹은스텐트를시술하였다. 대퇴동맥천자부위지혈은숙련된의사에의해약 20분간의압박지혈후압박기구 (Femostop device) 를이용하여압박하거나 Angioseal 과같은지혈기구를이용하였다. 시술후잔여협착이 10% 이하이며, 심전도나심근효소검사에서심근경색증의증거가없고응급관상동맥우회술, 심근경색증, 사망등의주요합병증이없을때성공적인것으로판정하였다. 관상동맥중재술시모든환자는경구용 aspirin 100~200 mg과 ticlopidine 500 mg 혹은 clopidogrel 75 mg을복용하여, aspirin 은지속적으로 ticlopidine 등은시술후 1개월동안복용하였다. 시술 6 개월후재협착은기준혈관직경보다 50% 이상협착이생겼을때로정의하였다. 신체검사및추적관찰관상동맥질환의위험인자로서고혈압, 흡연, 당뇨병, 고지혈증, 가족력등을조사하였다. 고혈압은내원당시항고혈압제를복용하고있었거나약제를복용하기전혈압이 140/90 mmhg 이상인경우로하였으며, 당뇨병은경구혈당강하제혹은인슐린을사용하고있던환자나식전혈당이 126 mg/dl 이상인환자에서경구당부하검사를이용하여확립된기준치를이용하였다. 혈중지질의수치는증상발생후 24시간에서 48시간내에측정한검사치를조사에이용하였으며, 고콜레스테롤혈증은 240 mg/dl 이상인경우로하였다. 환자의병력, 신체검사, 실험실검사및심전도기록은무작위배정기, 퇴원시, 1개월, 6개월에시행하였다. 745

4 Table 1. Baseline clinical characteristics Group I (n=64) Group II (n=65) Age (years old) 60.0± ± Male 43 (67.2) 45 (69.2) Diagnosis Unstable angina 46 (71.9) 43 (66.2) NSTEMI 04 (06.3) 05 (07.7) STEMI 14 (21.9) 17 (26.2) Risk factor Smoking 22 (34.4) 33 (50.8) Hypertension 38 (59.4) 31 (47.7) Hypercholesterolemia 19 (29.7) 16 (24.6) Diabetes 18 (28.1) 20 (30.8) Familial history 03 (04.7) 01 (01.5) Stroke Hemorrhagic stroke 02 (03.1) 02 (03.1) Non-hemmorhagic stroke 02 (03.1) 02 (03.1) Ejection fraction 64.3± ± Medical Treatment ACE inhibitor 34 (53.1) 36 (55.4) Statin 41 (64.1) 44 (67.7) Beta-blocker 44 (68.8) 41 (63.1) NSTEMI: non ST elevation myocardial infarction, STEMI: ST elevation myocardial infarction, ACE: angiotensin converting enzyme p 환자의추적관찰은외래진찰과의무기록지를이용하였고, 외래추적이중단된환자는전화면담을하여생존여부와주요심장사건의발생을분석하였고, 정확한생존여부의분석을위하여통계청의생존분석자료를이용하였다. 통계방법모든자료는평균 ± 표준편차로나타내었고, 양군사이의불연속변수의비교에는 Chi-square test 를이용하였으며, 연속변수의비교에는 Student s unpaired t-test 를이용하였다. 치료전, 후의염증인자등의값의비교는 Student s paired t-test 를이용하였다. p 값이 0.05 미만인경우를통계적으로유의하다고간주하였다. 결과 임상소견및진단의학검사결과초기무작위배정된환자 140명중 Ⅰ군에서 6명, Ⅱ 군에서 5명이연구도중 compliance 문제, 투약의문제등으로중도탈락하였으며, 최종 129 명의환자가연구를완결하였다. 양군에서성별, 연령에서차이가없었다. 내원시진단명은양군에서불안정형협심증이가 Table 2. Baseline laboratory findings Inflammatory marker Group I (n=64) Group II (n=65) p ESR (mm/hr) ± ± CRP (mg/dl) ± ± Fibrinogen (mg/dl) ± ± Lipid profile (mg/dl) Total cholesterol ± ± Triglyceride ± ± HDL cholesterol ± LDL cholesterol ± ± Lipoprotein (a) ± ± WBC count (/mm) ± ± Monocyte count (/mm) ± ± Homocystein (umol/l) ± ± Hemoglobin A1C ± ± Seropositivity of infections Chlamydia pneumoniae 15 (23.4) 13 (20.0) CMV IgG 64 (100). 65 (100) Helicobacter pylori 31 (48.4) 34 (52.3) ESR: erythrocyte sedimentation rate, CRP: C-reactive protein, HDL: high density lipoprotein, LDL: low density lipoprotein, WBC: white blood cell, CMV IgG: cytomegalo virus immunoglobulin G 746 Korean Circulation J 2004;34(8):

5 장많았고, 위험인자는고혈압이가장많았으며, 양군간에차이는없었다. 그외위험인자에서군간의차이는없었다 (Table 1). 실험실적검사에서 ESR, CRP 등의염증인자는군간차이가없었으나, fibrinogen은 Ⅰ군에서높았다. 혈청지질, 백혈구, 단핵구, hemoblobin A 1C, homocystein 등은군간의차이가없었다. C. pneumoniae, CMV, H. pyroli 등에대한혈청항체양성율은군간의차이가없었고, CMV 의 IgG 항체는전체환자에서양성이었다 (Table 2). 항생제치료를시행한후검사한염증인자는치료후유의하게감소하였지만, 감염항체의혈청학적양성소견은변화가없었다 (Table 3). Table 3. Value of inflammatory marker and seropositivity of infection before and 3 months after azithromycin Inflammatory marker Group I (n=64) Group II (n=65) ESR (mm/hr) Baseline ± ±21.50 After ± ±10.60 p CRP (mg/dl) Baseline ± ±02.87 After ± ±01.43 p Fibrinogen (mg/dl) Baseline ± ±79.80 After ± ±69.50 p Seropositivity of infections Chlamydia pneumoniae Baseline 15 (23.4) 13 (20.0) After 13 (20.3) 14 (21.5) p CMV IgG Baseline 64 (100) 65 (100) After 64 (100) 65 (100) p Helicobacter pylori Baseline 31 (48.4) 34 (52.3) After 29 (45.3) 33 (50.7) p ESR: erythrocyte sedimentation rate, CRP: C-reactive protein, CMV IgG: cytomegalovirus immunoglobulin G 관상동맥조영술및중재시술결과병변혈관수, 목표혈관, 스텐트길이및크기에서군간의차이는없었다 (Table 4). 관동맥스텐트시술은전예에서성공하였으며, 병원내주요심장사건은 Ⅱ군에서응급관동맥우회술이 1예있었다 (Table 5). 장기추적임상결과 95% 의환자에서 12개월추적관찰이이루어졌다. 심인성사망은양군각각 2예, 심근경색증은 Ⅰ군 2 예, 목표혈관재개통술은 Ⅰ군 13예 (20.3%), Ⅱ군 10 Table 4. Coronary angiographic characteristics of stented coronary artery Group I (n=71) Group II (n=75) Diseased vessels Left main stem 02 (02.8) 00 (00.0) Right coronary artery 18 (25.4) 20 (26.7) Left anterior descending artery 32 (45.1) 42 (56.0) Left circumflex artery 19 (26.8) 13 (17.8) Vessel number vessel 38 (59.4) 41 (63.1) 2 vessel 18 (28.1) 18 (27.7) 3 vessel 08 (12.5) 06 (09.2) ACC/AHA classification Type A 00 (00.0) 02 (02.7) Type B1 40 (56.3) 43 (57.3) Type B2 21 (29.6) 16 (21.3) Type C 10 (14.1) 14 (18.7) Pre-intervention TIMI flow TIMI flow 0 07 (09.9) 07 (09.3) TIMI flow 1 01 (01.4) 03 (04.0) TIMI flow 2 10 (14.1) 18 (24.0) TIMI flow 3 53 (74.6) 47 (62.7) Percutaneous coronary intervention Reference vessel diameter (mm) 3.05± ± Stent use 71 (100) 75 (100) Stent length (mm) 19.1± ± Multiple stents 07 (10.9) 10 (15.3) Stent size (mm) 3.12± ± ReoPro use 3/64 (4.7) 3/65 (4.6) ACC/AHA: American college of cardiology/american heart association, TIMI: thrombolysis in myocardial infarction p 747

6 Table 5. In-hospital primary outcomes after stenting and long-term clinical results 예 (15.4%) 가발생하였고, 그중 Ⅰ군 2예, Ⅱ군 1예에서관동맥우회술이시행되었다. 추적관상동맥조영술은각각 67%, 74% 에서시행되었고재협착율은 Ⅰ군 20.3%, Ⅱ군 17.2% 이었다. 12개월간의전체주요심장사건은 Ⅰ군 17예 (26.6%), Ⅱ군 14예 (21.5%) 가발생하여양군간의차이는없었다 (Table 5). 748 고 Group I (n=64) 본연구의결과는한국인급성관동맥증후군환자에서관동맥중재술을시행한후 azithromycin 의단기치료는사망, 재경색, 목표혈관재관류술등의주요심장사건을대조군에비해감소시키지못하였음을보여주었다. 염증반응이동맥경화의시작과불안정동맥경화반의파열등과밀접한연관이있음은이미잘알려져있으며, 2)3) 이러한염증반응에대한다양한기전들이계속적으로밝혀지고있다. 최근에는 lipoxygenase promoter 의유전자다형성이동맥경화의촉진과관련이있 찰 Group II (n=65) Success rate 64 (100). 65 (100) Primary end points Cardiac death 00 (00.0) 00 (00.0) Acute myocardial infarction Emergent revascularization Emergent bypass surgery Clinical follow-up number Angiography follow-up p 00 (00.0) 00 (00.0) (00.0) 00 (00.0) (00.0) 01 (01.5) (96.9) 64 (98.5) 43 (67.2) 48 (73.8) In-stent restenosis 13 (20.3) 11 (17.2) Total follow-up MACE Cardiac death 02 (03.1) 02 (03.1) Acute myocardial infarction 02 (03.1) 01 (01.5) TLR 13 (20.3) 10 (15.4) CABG 02 (03.1) 01 (01.5) Non-TLR 04 (06.3) 02 (03.1) Total follow-up MACE 17 (26.6) 14 (21.5) MACE: major adverse cardiac events, TLR: target lesion revascularization, CABG: coronary artery bypass graft 음도알려졌다. 19) C. pneumoniae, CMV, H. pyroli 등이동맥경화반에서존재함이증명되면서염증반응을촉발시키고진행시키는요소로서주목받게되었다. Choi 등 11) 은 C. pneumoniae가 matrix metalloproteinase의유도에주요한역할을하여동맥경화의진행과관련이있다고하였다. 특히, C. peumoniae와관련되어많은연구에서항체역가의증가가심혈관계합병증과연관되며, macrolide 계열항생제의 C. pneumoniae 제균요법이항체역가를낮출뿐만아니라심혈관계합병증도감소시킬수있음이보고되었다. 12)13) 또한, 비 Q파심근경색증등의급성관동맥증후군환자를대상으로하거나, 항체역가의증가가관찰된환자를대상으로한소규모연구에서도허혈성주요심장사건을감소시켰음을보고하였다. 18)20) 본교실에서관동맥중재술후재협착에대한감염인자의연관성을관찰하였던연구에서재협착이발생하였던군 23.5%, 재협착이발생하지않았던군 36.1% 에서 C. pneumoniae Ig G 항체양성률을보여서, 재협착을유발하는염증반응과감염인자는무관함을보고하였다. 21) 본연구에서도항생제치료와주요심장사건및항체양성율은유의한관계가없었다. 이러한결과는여러대규모연구에서도주요심장사건을감소시키지못하였다는동일한결과로서나타난다. 급성관동맥증후군환자를 roxithromycin 으로치료하였던 RO- XIS 17) 연구, 302명의 C. pneumoniae 항체양성관동맥질환자를대상으로 3개월을 azithromycin 으로치료한 ACADEMIC 22) 연구, 1412 명의관동맥증후군환자를대상으로 5일간 azithromycin 으로치료한 AZACS 23) 연구, 급성심근경색증후회복된 C. pneumoniae 양성환자 3868명을대상으로 azithromycin 으로 3개월치료하였던 WIZARD 24) 연구등에서모두추적기간동안유의하게심장사건을감소시키지못하였다. 본연구를포함하여여러연구를통한다양한종류의 macrolide, 다양한기간의치료를시도하였지만, 임상적인유의한성과를얻을수없어서감염이동맥경화반의일차형성과정중에서일부역할만을담당함을간접적으로추정할수있게하였다. C. pneumoniae 항체역가가양성인환자를대상으로 roxithromycin 을 1일 300 mg 을 28일동안투여하여스텐트재협착의감소효과가있었던 ISAR-3 연구 16) 도있지만, 최근의 AZCAS 연구의대상환자중많은예에서항체양성이었지만항생제치료에서효과가없 Korean Circulation J 2004;34(8):

7 었으며, WIZARD 연구에서도재협착률이나주요심장사건에서차이가없었다. 특히, 본연구에서는 CMV IgG 항체는 100% 에서검출되어외국의 50% 정도에비해매우높았다. 이것은한국인에서관동맥질환에대한만성감염및염증의역할에대해보고한본교실의김등 25) 의연구와동일한결과인데, 특히우리나라를포함한동양에서관상동맥질환과의연관성은단순한혈청 CMV 항체검사만으로는확정짓기어려움을말해주고있다. 이것은 C. pneumoniae 항체역가가양성인환자를대상으로한다른연구에서도 CRP, interleukin(il)- 1, IL-6, tumor necrosis factor-α 등의염증인자의호전을보였지만, 항체역가와주요심장사건은대조군과차이가없었던점으로보아항체검사와연관성의문제뿐만아니라병인으로서감염인자와의연관성에의문을제기할수있다. 22) 본연구에서는비교적짦은기간동안 azithromycin 을투여하였는데, 연구에참여한환자에서비교적안정적으로약물을처방할수있었다. 이기간의선택은스텐트시술후스텐트 strut 에의하여내막세포가손상되고, 중막이침범되고, lipid core 가관통되면서염증반응이촉발되어각종 cytokine 들이활성화되고염증반응이더욱극대화되게되는초기 2~4 주정도의손상반응 26) 을항생제를이용하여억제하면심장사건을예방할수있을것이라는것과현실적으로 3개월이상항생제치료를진행하기가환자의순응도등의문제로인하여쉽지않을것이라는것때문이었다. 다른연구에서도장기간항생제치료는 60~70% 정도의환자순응도라는약물순응도의중대한문제를야기하였으며, 17)18) ACADE- MICS, WIZARD 등의 3개월이상치료에서유의한감소효과를보지못하였던점을고려할때장기간항생제치료의중요성은그다지높지않은것으로생각된다. 그렇지만, C. peumoniae의만성감염을치료하여관상동맥중재술후에 azithromycin 의이차예방효과를보기위해서는본연구방법에서제시된치료기간이불충분할수있겠다. 현재까지연구결과는 12개월의단기추적결과만을포함한것이어서현재진행되고있는다른연구의결과가나올때까지는단정할수없을것으로생각되었다. 본연구에서급성심근경색증환자만을비교하였을때주요심장사건의유의한감소효과는없었다. 이는 Zahn 등 27) 의연구결과와일치하는반면, 다른연구 18)20) 와는 상반된결과를보였다. 이는대상환자의선정, 치료항생제의차이등을고려할수있겠지만아직확정적이지않다. 또, 본연구에서는수행되지못하였지만항생제치료와대동맥류, 말초혈관질환과의연관성을살펴본연구는비록소규모연구이고관동맥사건과직접연관은없는사건을관찰하였던제한점은있지만모두유의한긍정적인결과를보였다. 28)29) 현재까지모든연구결과는다소상반된것이지만초기의소규모연구의긍정적인결과와달리최근의 AZACS 연구를비롯한대규모연구결과는부정적인결과를보여주고있는데, 이것은사용되어진항생제의종류, 항생제의기간, 협심증, 비Q파심근경색증, ST절상승심근경색증등환자의종류, C. pneumoniae 항체역가의정도등과관련없다. 이것은감염 ( 급성혹은만성 ) 이동맥경화증의진행과불안정성에주요한인자가아니라보조적인역할혹은병인과는관련없는우연한존재 (innocent bystander) 임을강하게암시한다하겠다. 최종적인결론은현재거의연구가마무리되어가는 ACES 연구와 PROVE IT 연구결과가나오면확정할수있을것으로생각된다. 30) 본연구는전향적인연구이지만단일센터에서시행된적은수의연구이며, 항생제치료기간의불충분성에대한주요한제한점은남아있다. 결론적으로한국인에서관동맥중재술을시행한급성관동맥증후군환자에서 azithromycin 을이용한단기간의보조적치료는허혈성심장사건의이차예방에효과적이지않았다. 요약 배경및목적 : 최근염증반응및 C. pneumoniae 등의만성감염이직접, 간접적으로연관되어동맥경화의발생과밀접한연관을가지며, 동맥경화반의파열및혈전형성등을촉발시켜급성관동맥증후군의병인에주요한역할을함이알려지고있다. 한국인급성관동맥증후군환자를대상으로 azithromycin 으로단기간치료하여관상동맥중재술후이차예방과재협착에미치는영향을알아보고자하였다. 방법 : 연구는무작위, 전향적, 대조군연구로서, 전남대학교 749

8 병원심장센터에내원하여불안정형협심증과급성심근경색증으로진단되어관상동맥중재술을시행하였던환자 129 예를대상으로하였다. 환자는관상동맥중재술당일아침부터 3일간하루 500 mg 의 azithromycin 을복용하였고, 이후 1주일에한번씩 2주간 500 mg을복용하거나 (Ⅰ군, 64예, 60.0±10.0세 ), 위약을투여 (Ⅱ 군, 65예, 59.6±10.1 세 ) 하였다. 연구종결점은 12개월내심인성사망, 급성심근경색증, 목표혈관및비목표혈관재개통술등으로하였다. 결과 : 내원시연령, 성별, 진단명, 위험인자등의기본적인특성과실험실적검사결과는양군간의차이가없었다. C. pneumoniae, CMV, H. pyroli 등에대한혈청항체양성율은양군간의차이가없었고, CMV의 IgG 항체는전체환자에서양성이었다. 병변혈관수, 목표혈관, 스텐트길이및크기에서군간의차이는없었다. 관상동맥스텐트시술은전예에서성공하였으며, 병원내주요심장사건은 Ⅱ군에서응급관동맥우회술이 1예있었다. 98% 의환자에서추적관찰이이루어졌다. 심인성사망은양군각각 2예, 심근경색증은 Ⅰ군 2예, 목표혈관재개통술은 Ⅰ군 13예 (20.3%), Ⅱ군 10예 (15.4%) 가발생하였고, 그중 Ⅰ군 2예, Ⅱ군 1예에서관동맥우회술이시행되었다. 12개월의전체주요심장사건은 Ⅰ군 17예 (26.6%), Ⅱ군 14예 (21.5%) 가발생하여양군간의차이는없었다. 결론 : 한국인에서관상동맥스텐트시술을시행한급성관동맥증후군환자에서 azithromycin 의단기간의보조적치료는허혈성심장사건의이차예방에효과적이지않았다. 중심단어 : 심근경색증 ; 관동맥질환 ; 감염 ; 염증. REFERENCES 1) Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fruster V. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple risk factor assessment equations. Circulation 1999;100: ) Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340: ) Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation 1999;100: ) Ridker PM. On evolutionary biology, inflammation, infection, and the causes of atherosclerosis. Circulation 2002;105: ) Mendall MA, Patel P, Ballam L, Strachan D, Northfield TC. 750 C-Reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. BMJ 1996;312: ) Anderson JL, Carlquist JF, Muhlestein JB, Horne BD, Elmer SP. Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32: ) Jeong WK, Jeong MH, Kim KH, Lee SR, Park OY, Yum JH, Kim JH, Kim W, Rhew JY, Ahn YK, Cho JG, Ahn BH, Park JC, Kim SH, Kang JC. An elevated value of C-reactive protein is the only predictive factor of restenosis after percutaneous coronary intervention. Korean J Intern Med 2003;18: ) Mattila K, Valtonen VV, Nieminen MS, Asikainen S. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction and stroke. Clin Infect Dis 1998;26: ) Zhu J, Nieto FJ, Horne BD, Anderson JL, Muhlestein JB, Epstein SE. Prospective study of pathogen burden and risk of myocardial infarction or death. Circulation 2001;103: ) Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96: ) Choi EY, Kim D, Hong BK, Kwon HM, Song YG, Byun KH, Park HY, Whang KC, Kim HS. Upregulation of extracellular matrix metalloproteinase inducer(emmprin) and gelatinases in human atherosclerosis infected with Chlamydia pneumoniae: the potential role of Chlamydia pneumoniae infection in the progression of atherosclerosis. Exp Mol Med 2002;34: ) Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Wong Y, Bernardes-Silva M, Ward M. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000;321: ) Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;96: ) Gurfinkel E, Bozovich G, Daroka A, Beck E, Mautner B. Randomised trial of roxithromycin in non-q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 1997;350: ) Muhlestein J, Anderson JL, Carlquist JF, Salunkhe K, Horne BD, Pearson RR, Bunch TJ, Allen A, Trehan S, Neilson C. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study. Circulation 2000;102: ) Neumann F, Kastrati A, Miethke T, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Valina C, Jogethaei N, da Costa CP, Wagner H, Schomig A. Treatment of Chlamydia pneumoniae infection with roxithromycin and effect on neointima proliferation after coronary stent placement(isar-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2001;357: ) Gurfinkel E, Bozovich G, Beck E, Testa E, Livellara B, Mautner B. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-q-wave coronary syndromes: the final report of the ROXIS study. Eur Heart J 1999;20: ) Stone AF, Mendall MA, Kaski JC, Edger TM, Risley P, Korean Circulation J 2004;34(8):

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Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy

Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy Treatment and Role of Hormone Replacement Therapy Chung-Ang University Hospital Chee Jeong Kim 7.2 5.3 6.4 5.6 7.3 5.5 1 1 2 3 4 10 11 7 34 49 122 123 1.0 - - 10. 2001 1998 1998 Improvement of postmenopausal