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주완 국
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1 Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2005;35: ISSN c 2005, The Korean Society of Circulation 관동맥협착질환에서시술전측정한 hs-crp 수치와스텐트시술후시술관련심근손상과의연관관계 아주대학교의과대학순환기내과학교실 최소연 양형모 탁승제 윤명호 최정현 김민철 정진국최병주 최태영 장혁재 황교승 신준한 최병일 Preprocedural hs-crp Level Serves as a Marker for Procedure-Related Myocardial Injury During Coronary Stenting So-Yeon Choi, M.D., Hyoung-Mo Yang, M.D., Seung-Jea Tahk, M.D., Myeong-Ho Yoon, M.D., Jung-Hyun Choi, M.D., Min-Cheul Kim, M.D., Zhen-Guo Zheng, M.D., Byoung-Joo Choi, M.D., Tae-Young Choi, M.D., Hyuk-Jae Chang, M.D., Gyo-Seung Hwang, M.D., Joon-Han Shin, M.D. and Byung-il W. Choi, M.D. Department of Cardiology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea ABSTRACT Background and Objectives:Elevated hs-crp (high sensitivity C-reactive protein) is well known as a biomarker reflecting the inflammatory process that might evoke the potential for microembolization of an atheromatous plaque, and imparts a poor prognosis in patients with coronary artery disease. We designed this study to evaluate whether the preprocedural hs-crp level was associated with procedure-related myocardial injury following coronary stenting. Subjects and Methods:We obtained the plasma hs-crp level from angina patient, who underwent coronary stenting, within 24 hours prior to the procedure, and divided the patients into either the normal CRP (hs-crp <3 mg/l) or elevated CRP groups (hs-crp 3 mg/l). We defined the reduction of TMP (TIMI myocardial perfusion) grade as at least one decrease in the TMP grade following coronary stenting compared with the pre-procedural TMP. We also evaluate the procedure-related myocardial damage by measuring CK-MB leakage after stenting. Results:We enrolled 279 lesions in 226 patients, who were divided into two groups: the normal CRP group (n=137, 1.28±0.71 mg/l) and the elevated CRP group (n=89, 6.89±4.23 mg/l). A reduction in the TMP grade was significantly more prevalent in the elevated CRP (20 lesions, 17.4%) compared to the normal CRP group (6 lesions, 3.7%, p=0.001). An elevated CRP level was related to an increased CK-MB leakage following stenting (elevated CRP group; 23 patients, 25.8%, normal CRP group; 21 patients, 15.3%, p=0.041). In a multivariable analysis, the only significant predictor of a reduction in the TMP grade following stenting was an elevated CRP level. Conclusion:Systemically detectable inflammatory activity, served by the plasma hs-crp level, is associated with procedure-related microvascular injury, as assessed by a reduction in the TMP grade and CK-MB elevation following coronary stenting. (Korean Circulation J 2005;35: ) KEY WORDS:Coronary artery disease;c-reactive protein;microcirculation;stents. 서 관동맥협착질환에서동맥경화반의자발적파열이나관동맥 론 중재술시경화반파열로인해형성되는미세색전 (microembolization) 은병변의원위부에서미세혈관의협착과수축및부종을야기하고혈소판의응괴를유발하여미세심근손상을 논문접수일 :2004 년 1 월 14 일심사완료일 :2005 년 1 월 10 일교신저자 : 탁승제, 경기도수원시영통구원천동산 5 번지아주대학교의과대학순환기내과학교실전화 :(031) 전송 :(031) sjtahk@ajou.ac.kr 140

2 So-Yeon Choi, et al:crp and Myocardial Injury 141 초래하는것으로알려져있다. 1)2) 특히관동맥중재술시발생하는원위부미세색전은흔한합병증으로시술직후뿐아니라장, 단기심장관련사건발생과관련이있음이보고되었다. 3)4) 이러한미세색전의발생은관동맥중재술의복잡성 (complexity) 과병변의특성특히, 동맥경화반의취약성과관련이있을것으로여겨진다. 2)5) 혈장에서측정되는 high sensitivity C-reactive protein (hs-crp) 은신체내의염증상태를반영하는생표지인자로잘알려져있으며, 정상인의경우 hs-crp 가상승되어있으면향후관동맥질환의발생빈도가높고, 다양한관동맥협착질환환자군에서상승된 hs-crp 수치는심장관련주요사건을예측할수있는독립인자임이잘알려져있다. 6-9) 또한, 최근관동맥중재술을시행받은환자에서시술전측정한 hs- CRP 수치가관동맥중재술후임상적예후와관련이있다는보고가있다. 10) 뿐만아니라급성심근경색에서 hs-crp 수치가증가되어있는병변의경우동맥경화반의박리, 파열또는궤양과같은형태적취약성의빈도가증가한다는연구가알려져, 11) hs-crp 가관동맥협착질환에서관동맥중재술과관련된미세색전증을예측할수있는좋은인자로사용될수있을것으로여겨진다. 따라서본연구에서는관동맥협착질환을가진환자에서관동맥내스텐트삽입술시, 시술전측정한혈장 hs-crp 수치와스텐트삽입후시술관련심근손상발생과의관계를알아보고자하였다. 대상및방법 대상 2002 년 5월부터 2003 년 6월까지아주대학교병원에협심증으로입원하여관동맥조영술을시행받고, 관동맥조영술결과 70% 이상의심한협착소견을보여관동맥내스텐트삽입술을시행받은환자를대상으로하였다. 이들중문진, 신체검진및혈액검사소견을분석하여염증지표의혈중농도에영향을미칠수있는심근경색, 과거관동맥질환으로경피적또는수술적치료를받은과거력, 지질저하제나항염증제 ( 아스피린제외 ) 복용, 악성종양, 급성및만성염증질환, 손상질환, 간및신질환환자 (AST 또는 ALT >50 U/L, 혈중크레아티닌 >1.5 mg/dl), 관동맥조영술전 CK-MB 나 troponin T의증가소견이있었던환자의경우는대상에서제외하였으며, 관동맥조영술에서좌주간지병변, 완전협착병변, 원위부병변인경우는제외하였다. 환자의임상진단으로불안정형협심증은 Braunwald 가제 시한기준에의해분류하였다. 당뇨나고혈압으로현재치료중이거나이전에진단받은과거력이있는경우각각당뇨나고혈압으로분류하였고, 고지혈증은약물치료중인환자는제외하였으므로내원당시 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dl 이상인환자를고지혈증으로분류하였다. 혈장 hs-crp 의측정모든대상환자에서 6시간이상의금식후, 관동맥조영술을시행하기전 24시간내에채혈한혈액의혈장으로 hs- CRP 를측정하였다. Latex 응집법 (Denka Seiken Ltd. Tokyo, Japan) 을이용하여 TBA 200FR 자동분석기 (Toshiba Inc, Tokyo, Japan) 로정량적으로측정하였다. 이검사법의최저측정한계는 mg/l 이고 CV(coefficient of variation) 은 5% 미만이다. 검사값이 10 mg/l 이상의값을보인환자는반복측정하였고반복측정에서도같은결과를보인경우는대상환자군에서제외하였다. 대상환자는측정된혈장 hs-crp 의수치에따라 hs-crp 가 3 mg/l 이상인경우를 CRP 상승군, 3 mg/l 미만인경우를 CRP 비상승군으로하여두군으로분류하였다. 관동맥조영술에서정량적분석, TIMI 혈류및 TIMI 심근관류의평가 Seldinger 씨방법으로좌우대퇴동맥에 2% 리도케인 (lidocain) 국소마취하에유도관을삽입한후 Judkins 혹은 Amplatz 진단도자를사용하여서로직각을이루는 4개이상의조사각에서 Philips H3000 혹은 BH3000(Philips Medical Systems, Eindhoven, The Netherlands) 으로선택적관동맥조영술을시행하였으며, 관동맥중재술전과직후에영상을얻어 automatic computerized edge detection method 에의해정량적분석을하였다. 시술도중혈관경련을예방하기위해수시로니트로글리세린 (nitroglycerin) 을관동맥내 (100~300 μg) 또는설하 (0.2~0.6 mg) 투여하였다. 관동맥내스텐트삽입술전과후에관동맥조영술의분석을통해 TIMI 혈류등급 (TIMI flow grade) 및 TIMI 심근관류등급 (TIMI myocardial perfusion grade) 에따라혈류및관류정도를평가하였다. 이전연구에서기술된기준에의해, 12)13) TIMI 심근관류등급은관련혈관이분포하는심근에조영제가충만및염색그리고제거되는정도에따라분류하여등급 0 은관련동맥이분포하는심근부위에조직수준의조영이전혀관찰되지않는경우, 등급 1은심근조직의조영은관찰되나지속적으로남아있으면서제거가전혀되지않는경우, 등급 2는심근조직의조영이관찰되고제거되나제거의속도가정상기준심근보다감소되어있는경우그리고등급 3은

3 142 Korean Circulation J 2005;35: 심근조직의뚜렷한조영이관찰되면서심장의박동 3회내에완전히조영이제거되는경우로정의하였다. TIMI 혈류및 TIMI 심근관류등급은서로다른두명의연구자에의해평가되었으며서로결과가상이할경우제 3 의연구자와일치하는값으로하였다. 시술전과후의관동맥조영술의분석을통해시술전보다시술후 TIMI 혈류등급또는 TIMI 심근관류등급이 1 등급이상감소된경우를 TIMI 혈류감소 또는 TIMI 심근관류감소 로정의하였다. 혈액내심근효소의측정관동맥중재술전과시술후 2시간, 6시간, 12 시간, 24 시간에심근효소인 creatine kinase(ck) 와 CK-myocardial band (MB) 를측정하였다. 심근효소의상승은시술전에비해시술후 CK-MB 가정상상한선의 2배이상증가한경우로정의하였다. 항응고제및항혈소판제의투여시술중헤파린 (heparin) 을 activated coagulation time 이 300 이상되도록정주하였으며, 아스피린 (aspirin) 은 100 mg 을관동맥중재술 2~3 일전투약하여지속복용하고티클로피딘 (ticlopidine) 500 mg 또는클로피도그렐 (clopidogrel) 75 mg은 2~3 일전투약하여시술후 1개월간경구투여하도록하였다. 시술 2~3 일전투약이어려운경우는 6시간전아스피린 300 mg과티클로피딘 1500 mg 또는클로피도그렐 300 mg을경구투여하였다. 6개월임상추적관찰본연구에포함되었던모든환자는 6개월임상추적관찰을시행하였다. 심혈관계합병증의발생은관찰기간내약물투여에반응없는협심증, 급성심근경색, 입원이필요되는심부전, 시술혈관의재관류술또는사망으로정의하였다. 통계방법자료의통계처리와분석은 SPSS(Window 98 release 10.0) 를이용하였다. 모든연속형자료는평균 ± 표준편차로표시하였으며, 각변수들의정규분포여부는 Kolmogorov-Smirnov 검사를이용하여분석하였다. 양군간의차이는명목변수인경우는카이제곱법을이용하였고연속변수인경우는 unpaired t-test 를시행하였다. 다변량분석을위해서는 logistic regression 을이용하였으며 odds ratio 및그것의 95% confidence interval(ci) 로표시하였다. P값이 0.05 미만인경우를통계적으로유의하다고판정하였다. 결 대상환자의임상특성대상환자는모두 226 명으로이들환자의 279 개관동맥협착병변에대하여평가하였다. 전체환자중남자가 127 명 (56%) 이었고이들의평균연령은 62±10 세이었다. 226명의환자중에서관동맥중재술전측정된혈장 hs-crp 가 3 mg/l 미만이었던 CRP 비상승군은 137 명 (61%) 이었고, hs- CRP 가 3 mg/l 이상이었던 CRP 상승군은 89명 (39%) 이었으며, 각군의평균 hs-crp 값은 CRP 비상승군의경우 1.28± 0.71 mg/l, CRP 상승군은 6.89±4.23 mg/l 이었다. CRP 상승군과비상승군간의임상양상을비교해보면, 평균연령은 CRP 비상승군이 61±10 세, CRP 상승군 64±9 세로 CRP 상승군에서의미있게높았으며 (p=0.028), 당뇨의빈도가 CRP 비상승군은 29%(40/137 명 ), CRP 상승군은 45% (40/89 명 ) 로 CRP 상승군에서더많았다 (p=0.016). 그러나성별, 고혈압의유무, 고지혈증동반여부, 흡연력, 심혈관계질환의가족력등의심혈관계위험인자들은두군간에통계적으로유의한차이가없었다. 또한 CRP 상승군에서불안정형협심증이 93%(83/89 명 ) 로 CRP 비상승군의 72%(98/137 명 ) 에비해통계학적으로유의하게많았다 (p<0.001)(table 1). 대상환자의관동맥조영술결과관동맥조영술의특성을보면 CRP 상승군과 CRP 비상승군두군간에관동맥협착병변의위치, 병변의심한정도및시술전과후의최소내경, 내경협착의정도등은차이가없었다 (Table 2). 시술전 TIMI 혈류등급과 TIMI 심근관류등급의분포를보면, TIMI 3가 CRP 비상승군 84%, CRP 상승군 75% 로두 과 Table 1. Baseline clinical characteristics of patients hs-crp <3 mg/l (n=137) hs-crp 3 mg/l (n=89) hs-crp, mg/l 1.28± ± Age, yr 61.0± ± Male sex 79 (58) 48 (54) Diabetes mellitus 40 (29) 40 (44.9) Hypertension 69 (50) 52 (58) Dyslipidemia TC 220 mmhg 27 (20) 23 (26) Smoking 77 (56) 47 (53) Family history 09 (7) 09 (10) Clinical diagnosis Stable angina 39(29) 06 (7)0 Unstable angina 98(72) 83 (93) Multivessel disease 87(64) 64 (72) Data presented are mean±sd or number (%) of patients. hs- CRP: high sensitivity C-reactive protein, TC: total cholesterol p

4 So-Yeon Choi, et al:crp and Myocardial Injury 143 군간에 TIMI 혈류등급의차이는없었으며, TIMI 심근관류등급 2와심근관류등급 3이 CRP 비상승군에서각각 33% 와 44%, CRP 상승군에서각각 30% 와 44% 로 TIMI 심근관류등급의분포도두군간에유의한차이는없었다. 시술후 TIMI Table 2. Baseline angiographic and procedural characteristics hs-crp <3 mg/l (n=164) hs-crp 3 mg/l (n=115) Lesion LAD 84 (51) 56 (49) LCX 31 (19) 34 (30) RCA 49 (30) 25 (22) Reference vessel, mm 03.26± ±0.40 Lesion length, mm 13.1± ± Preprocedure MLD, mm 00.61± ± %DS, % 81.33± ± Poststent MLD, mm 02.88± ± %DS, % 12.29± ± Stent size, mm 03.35± ± Stent/Reference 01.03± ± vessel ratio Data presented are mean±sd or number (%) of patients. hs- CRP: high sensitivity C-reactive protein, LAD: left anterior descending artery, LCX: left circumflex artery, RCA: right coronary artery, MLD: minimal lumen diameter, %DS: percent diameter stenosis p 혈류등급과 TIMI 심근관류등급의분포역시, TIMI 3가 CRP 비상승군에서 93%, CRP 상승군에서 94% 로두군간에 TIMI 혈류등급의차이는없었고, TIMI 심근관류등급은등급 2와 3이 CRP 비상승군에서각각 21%, 69%, CRP 상승군이각각 34%, 55% 로두군간에통계학적으로유의한차이가없었다 (Fig. 1). 그러나, 관동맥중재술전과후의 TIMI 혈류등급과 TIMI 심근관류등급의변화를보면, 시술후 TIMI 혈류감소의빈도는 CRP 비상승군에서 2.4%(4/164 병변 ), CRP 상승군에서 4.3%(5/115 병변 ) 로두군간에의미있는차이가없었던반면 (p=0.227), 시술후 TIMI 심근관류의감소빈도는 CRP 비상승군에서 3.7%(6/164 병변 ), CRP 상승군에서 17.4%(20/115 병변 ) 로 CRP 상승군에서통계학적으로유의하게 TIMI 심근관류의감소가많았다 (p=0.001)(fig. 2). 심근효소의상승여부및시술관련합병증 CRP 상승군과 CRP 비상승군두군간에시술후 CK-MB 의수치로분석한심근효소의상승여부와시술관련합병증을비교해보면, 시술후심근효소의상승은 CRP 비상승군에서 15.3%(21/137 명 ), CRP 상승군에서 25.8%(23/89 명 ) 로 CRP 상승군에서유의하게높았다 (p=0.041)(fig. 3). 그러나혈관박리나급성혈관폐색, no reflow 등의시술관련합병증 Pre-intervention 100% 80% 60% TMPG 0 TMPG 1 TMPG 2 TMPG 4 TIMI flow p=ns 100% 80% 60% p=ns TMP grade TMPG 0 TMPG 1 TMPG 2 TMPG 4 40% 40% 20% 20% 0% CRP <3 mg/l CRP 3 mg/l 0% CRP <3 mg/l CRP 3 mg/l 100% 80% 60% TMPG 0 TMPG 1 TMPG 2 TMPG 4 TIMI flow p=ns Post-intervention 100% 80% 60% p=ns TMP grade TMPG 0 TMPG 1 TMPG 2 TMPG 4 40% 40% 20% 20% 0% CRP <3 mg/l CRP 3 mg/l 0% CRP <3 mg/l CRP 3 mg/l Fig. 1. Comparison of TIMI flow and TMP grade measeured before and after percutaneous coronary intervention between elevated CRP group and normal CRP group. There were no differences of pre-interventional TIMI flow/tmp grade and post-interventional TIMI/TMP grade between two groups. CRP: C-reactive protein, TMP grade: TIMI myocardial perfusion grade, NS: not significant.

5 144 Korean Circulation J 2005;35: TIMI flow No change or improved Decreased TMP grade No change or improved Decreased p=0.227 p= % 4.3% 3.7% 17.4% A 0 B 0 Fig. 2. Reduction of TIMI flow and TMP grade after percutaneous coronary intervention. The incidence of reduction of TIMI flow was not different between elevated CRP group and normal CRP group (A), but elevated CRP group had significantly high incidence of reduction of TMP grade compared to normal CRP group (B). CRP: C-reactive protein, TMP grade: TIMI myocardial perfusion grade. 30 Increased CK-MB 20 Procedural Cx p= p= % 25.8% 5 5 A 0 0 B 2.5% 3.6% Fig. 3. After coronary stenting, elevated CRP group related significantly to myocardial damage evidenced by CK-MB measurement (A). But there was no difference of procedural complication such as side branch occlusion, no-reflow and dissection between elevated CRP group and normal CRP group (B). CK-MB: creatine kinase-myocardial band, CRP: c-reactive protein, Cx: complication. 의빈도는 CRP 비상승군에서 2.5%, CRP 상승군에서 3.7% 로두군간에차이가없었다 (p=0.570)(fig. 3). 스텐트시술후미세심근손상에미치는영향인자스텐트시술후미세심근손상을예측하는인자에대한다변량분석의결과는 Table 3과같다. Forward Wald selection 을추가로적용한결과이상의변수들가운데시술전 CRP 의상승 (hs-) 이시술후 TIMI 심근관류의감소로평가한미세심근손상과연관된유일한변수로나타났다 (odds ratio 4.35, 95% CI 1.11~17.09, p=0.035). 시술관련미세심근손상여부와 6개월임상추적결과 6개월임상추적관찰결과심혈관계합병증은대상환자 226 명중모두 29명 (12.8%) 에서발생하였다. 이들중급성 Table 3. Multivariable analysis of predictors for myocardial damage after stenting Odds ratio 95% CI p hs-crp 3 mg/l Age Diabetes mellitus Unstable angina Preprocedural MLD CI: confidence interval, hs-crp: high sensitivity C-reactive protein, MLD: minimal lumen diameter 심근경색이 1명, 입원이필요되는심부전의발생이 2명, 재관류술이 15 명, 약물투여에반응없는협심증이 10 명그리고사망은 1명이었다. 관동맥스텐트삽입술후 TIMI 심근관류등급의감소및심근효소수치의상승으로평가한시술관련심근손상여부와 6개월심혈관계합병증의발생빈도를보면, 시술후 TIMI 심근관류등급의감소및심근효소수치의상

6 So-Yeon Choi, et al:crp and Myocardial Injury 145 승이없었던환자 189 명중 19명 (10.1%), 시술후 TIMI 심근관류등급의감소또는심근효소수치의상승을보였던환자 32명중 8명 (25.0%), 시술후 TIMI 심근관류등급의감소하고심근효소수치가상승되었던환자 5명중 2명 (40.0%) 에서심혈관계합병증이발생하여시술관련미세심근손상의여부와심혈관계합병증의발생은통계적으로유의한상관관계를보였다 (p=0.012). 고찰 최근까지도살아있는사람에서미세혈관손상 (micrvascular damage) 을평가하는데제한점을가지고있었기때문에이에대한중요성이간과되어온것이사실이다. 최근몇년사이에미세혈관손상을평가하는여러진단기법의발전으로관동맥협착병변그자체나시술과관련된미세심근손상이결코적지않은빈도로발생하고그결과관동맥협착질환에서단기및장기임상예후와관련있음이밝혀져심혈관협착질환의개념및치료에현격한전환을보이고있다. Alexander 등 14) 은불안정형협심증및비ST분절상승심근경색환자에서관동맥중재술후 CK-MB 로측정한심근괴사의정도가시술후의 6개월심혈관합병증및사망의발생율과관련이있다고보고하였다. 또한 Gibson 등 15) 에의한 ESPRIT substudy 에의하면안정형및불안정형협심증환자들을대상으로스텐트삽입술후에 TIMI 3를획득하였을때, 시술 24시간내최대 CK-MB 가정상상한선의 2배이상증가된빈도가 TIMI 심근관류등급이 3인환자군에서 4% 인데반해심근관류등급이 3 미만인환자군에서 40% 로 10 배이상빈도가높음을관찰할수있었다. 또한, TIMI 심근관류등급이 3 미만으로감소되어있는환자군에서 48시간내에사망, 심근경색, 시술혈관의응급재관류술, 혈전형성의빈도가통계적으로유의하게증가되어있었고장기적심장관련합병증발생의빈도도통계적으로유의하게높았다. 15) 이처럼많은연구들이관동맥협착질환에서관동맥중재술시시술관련심근손상이흔하게발생하고또이것이심혈관계의나쁜예후와관련이있음을지지하지만시술관련심근손상의기전에대해서는아직까지명확히밝혀져있지않다. 2)14) 관동맥중재술시시술관련심근손상은풍선확장이나스텐트확장에의해병변부의경화반이나혈전이미세색전을형성하게되고회복된혈류를통해원위부미세혈관에서혈관폐색을야기하며, 혈관손상에따라강력한혈소판작용제인응괴결합트롬빈의노출에의해활성화된혈소판으로부터분비되는 serotonin 이나 thromboxane A 2 같은세포활성물질이혈관경련을야기시키면서원위부미세혈관의폐색을 악화시킬것으로여겨진다. 또한갑작스런혈류회복으로유입되는산소에서유도되는과산화음이온 (superoxide anion) 등과같은 free radical 의활성과세포내칼슘의과부하로인한재관류손상도관련이있을것으로여겨진다. 16) 관동맥중재술시시술관련심근손상은시술의복잡성및병변의특성과관련이있을것으로여겨진다. 일반적인풍선확장술보다는스텐트삽입술, 고압풍선확장술, 고속회전또는 directional 죽상반절제술의경우시술후심근효소의증가를더많이관찰할수있었으며, 17) 협착관동맥의병변길이가길수록심근손상의위험이증가될것으로여겨진다. 그러나아직까지시술관련심근손상과연관된동맥경화반의특성은잘알려져있지않은데, 저자등은관동맥협착병변에서관동맥중재술시시술과관련된심근손상과동맥경화반의특성과의관계를혈관내초음파검사를통해분석한결과, 연성죽상반특히지질속을함유한죽상반의경우시술후에협착병변을제거했음에도불구하고시술전에비해시술후관동맥혈류예비력이감소함을보고하여시술시죽상경화반의특성이혈관내도플러검사를통해확인한미세심근손상과관련있음을제시한바있다. 18) 하지만혈관내초음파를통해시술관련심근손상을유발할수있는병변을선별하기위해서는시술이복잡하고이에따른시간과비용이요구되므로따라서시술전이런경화반의특성을반영하는보다쉽고간단한혈액검사를통해시술관련미세심근손상의고위험군을밝힐수있다면큰도움이될것이다. 동맥경화증이지속적이고만성적인염증반응에의해발생하고진행하는것이알려지면서관동맥질환과혈중염증지표들의관계에대한많은연구들이진행되고있다. 염증인자들중에서가장많이알려진 CRP 는건강인에서향후심혈관계질환의발생을예측할수있는독립적인인자임이잘알려져있고, 6) 관동맥협착질환이나말초혈관질환이있는환자들은정상인에비해상대적으로염증지표들의혈중농도가높다는것이알려져있으며, 7) 다양한관동맥질환환자군들을대상으로한연구에서염증인자의상승은미래의심장관련사건의발생을예견할수있고환자들의예후를반영하는독립적인인자로알려져있다. 8)9) 최근 Chew 등 10) 은심근경색을제외한환자군에서관동맥시술전측정한 CRP 의값이시술후 30 일내심근경색, 사망과같은심장관련합병증의발생을예측하는독립인자임을보고하였다. 시술전심근효소수치가모두정상인환자들을대상으로하였던이연구에서증가된 CRP 의수치는관동맥병변의염증상태즉, 활성화된관동맥질환을반영한다고할수있겠다. CRP 3 mg/l 를기준으로 CRP 상승군과비상승군으로분류하였던이연구에서두군간의사망이나심근경색발

7 146 Korean Circulation J 2005;35: 생의차이는시술 5일내에현격한차이를보이고 30 일동안이러한차이는지속되었다. 10) 이는관동맥질환의염증정도를반영하는 CRP 가시술결과에직접적인영향을줌을보여주는결과이다. 지금까지 CRP 가동맥경화증의심한정도와관련이있다는보고가있었지만대부분의연구에서 CRP 는관동맥조영술상의협착정도, 다혈관질환등병변의심한정도와는직접적인연관성이없었다. 한국인관동맥질환을대상으로한구등 19) 의연구에서도 CRP 의증가는병변의심한정도와관련이없었으며불안정형협심증에서유의하게상승되어임상양상과관련이있음이보고되었다. 따라서체내염증반응의정도는병변의심한정도보다도죽상반의안정성과관련이높다고볼수있다. 최근급성심근경색환자를대상으로한연구에서도 CRP 와죽상반의특성을분석한결과 CRP 가 3 mg/l 이상상승되어있는환자에서관동맥초음파분석결과경화반의파열의빈도가유의하게높아염증인자의상승은경화반의취약성과관련있음을보고하였다. 11) 또한혈중콜레스테롤농도가낮더라도 CRP 가높은환자들의경우스타틴계열의지질저하제를사용하면주요심장빈도를낮출수있다는연구결과들이보고되었고국내에서도불안정형협심증환자에서통상용량의심바스타틴을투여하여 interleukin-6 와 CRP 같은혈중염증인자의수치가혈중콜레스테롤의감소와는상관관계없이감소함을보고하였다. 20) 이는지질저하제가경화반의안정성을유지한다고알려져있으므로염증인자는경화반의안정성을반영한다는것을보여주는연구라할수있다. 최근에는 CRP 가단지염증을반영할뿐아니라동맥경화반의염증반응에직접적인역할을할가능성이제시되었다. 21)22) 심한관동맥협착질환과연관된급사환자에서시행한조직학적연구에의하면 CRP 에대한면역조직화학염색 (immunohistochemical staining) 를통해 thin capped atheroma 의수와관련이있음을보고하였다. 23) 본연구에서는 2003 년제시된 AHA/CDC 의지침에의해심혈관계의고위험군으로분류된 hs-crp 3 mg/l 이상인경우를 CRP 증가군으로 3 mg/l 미만인경우를 CRP 비증가군으로분류하여두군간의시술관련심근손상정도를비교하였다. 24) 연구결과시술전측정된 hs-crp 의값은관동맥조영술에서의병변의심한정도와관련이없었으며 CRP 상승군에서불안정형협심증의빈도가유의하게높았다. 또한시술전후두군간의 TIMI 혈류등급이나 TIMI 심근관류등급의차이는없었으나 CRP 증가군에서시술전에비해시술후 TIMI 심근관류감소의빈도가높았고, 시술후심근효소의증가의빈도가많았다. 뿐만아니라다변이분석결과관동맥 내스텐트시술후 TIMI 심근관류감소의유일한예측인자는시술전측정된 hs-crp 의상승이었다. 이러한결과로보아시술전측정된혈장 hs-crp 는동맥경화반의활성도즉병변의취약성을반영하여불안정형의임상양상을나타내고시술관련심근손상을예측할수있을것으로보인다. 뿐만아니라 6개월임상경과의관찰을통해시술관련미세심근손상은임상적예후에영향을미친다는것을알수있었다. Alexander 등 14) 과 Gibson 등 15) 에의한연구에서와같이시술후평가한 TIMI 관류등급의감소및심근효소수치의상승으로평가한미세심근손상여부는장기적심혈관계합병증발생의빈도와관련이있음을알수있어, 시술전 CRP 의증가는시술관련심근손상및이로인한심혈관계합병증을예측할수있음을알수있다. 본연구의제한점본연구에서는 CRP 외에다양한염증인자의예측도를보지는못하였다. 향후다양한염증인자의비교분석을통해임상적예측도가높은인자를밝히는것이중요할것으로보인다. 그러나기존에알려진 soluble adhesion molecule, IL-6, tumor necrosis factor-a 같은세포활성물질, serum amyloid A protein SAA, fibrinogen 등다양한염증인자들중에서도 hs-crp 는비교적안정성이있어여러가지방법으로측정이가능하고임상적인의의가잘알려져있어임상에서유용하게사용될수있을것으로생각된다. 24) 또한본연구에서는심근손상의지표로심근효소수치와 TIMI 심근관류를보았다. TIMI 심근관류는복잡한기구의사용없이관동맥조영술만으로심근관류를평가할수있는지표로알려져있다. 25)26) 그러나관련혈관이분포하는미세혈관내조영제의침투로인한심근의 opacification 의정도와그잔존시간으로정도를육안적으로평가하므로다소주관적인것이단점이다. 12) 또다른심근손상의평가지표인심근효소수치에서 troponin T 또는 I가보다특이적이며심근손상의정도를잘반영하는것으로되어있지만, 27)28) 본연구는 CK-MB 만을측정하였고아직까지심근손상을평가하는많은연구에서 CK-MB 를측정하고있다. 관동맥중재술후의심근효소의상승은비관혈적검사를통한심근관류정도와도좋은상관관계를보여시술후 CK-MB 가상승되어있었던환자에서 thallium 심근관류검사나 MRI 에서심근관류저하소견을보고하고있다. 29)30) 본연구의결과측정된혈장 hs-crp 는시술관련심근손상을예측할수있었고이는혈장 hs-crp 가경화반의활성도즉병변의취약성을반영한것으로여겨지나직접적인 hs- CRP 수치와경화반의특성그리고이때의심근손상여부를

8 So-Yeon Choi, et al:crp and Myocardial Injury 147 본연구에서는살펴보지못하였다. 추후이에대한연구를통해직접적인관련성을알아보는것이필요하다. 결론적으로시술전측정된 CRP 는동맥경화반의활성도즉, 병변의취약성을반영하여불안정형의임상양상을나타내고시술관련심근손상을예측할수있을것으로보인다. 시술전간단하게혈장 hs-crp 를측정하여 CRP 가증가되어있는고위험군에서경화반안정성을얻기위해약물을투여하거나시술시원위부보호기구와같은기계적인보조요법으로시술관련심근손상의위험을줄일수있을것으로생각된다. 요약 배경및목적 : 관동맥협착질환환자에서시술전측정한 CRP 를비롯한염증수치가스텐트시술후장기예후와연관되어있음은잘알려져있고스텐트시술후시술관련심근손상은동맥경화반의원위부색전과관련될것으로여겨지나아직까지 CRP 와시술관련심근손상의직접적인관계는알려지지않았다. 방법 : 협심증으로입원후관동맥조영술을시행하여관동맥협착질환으로진단받고스텐트삽입술이필요했던환자를대상으로관동맥스텐트삽입술전후에관동맥조영술을비교분석하였다. 대상환자에서급성심근경색은제외하였다. 시술전시행한 hs-crp 검사의결과에따라 3 mg/l 이상인환자를 CRP 상승군, 3 mg/l 미만인환자를 CRP 비상승군으로분류하였으며이들의임상양상과관동맥조영술상의결과, 시술후심근효소의증가여부를평가하였다. 시술관련심근손상여부를평가하기위해관동맥조영술상의 TIMI 혈류및심근관류등급을측정하였으며, 시술전과비교하여시술후 TIMI 혈류가감소한경우 TIMI 혈류감소, 시술후 TIMI 심근관류가감소한경우 TIMI 심근관류감소 로정의하였고시술후 CK, CK-MB 를 2, 6, 12, 24 시간측정하여심근효소수치의증가를평가하였다. 결과 : 226 명의환자 ( 평균연령 62±10 세, 남자 127 명 ) 에서 279 개의병변 ( 좌전하행지 140 개, 좌회선지 65 개, 우지 74 개 ) 을대상으로하였다. 대상환자중불안정형협심증 181 명, 안정형협심증 45 명이었다. 전체환자중 89 명이 CRP 상승군이었고 (6.89±4.23 mg/l) CRP 비상승군은 137 명이었으며 (1.28± 0.71 mg/l), CRP 상승군에서비상승군보다불안정형협심증환자가많았다 (CRP 상승군 93%, CRP 비상승군 72%, p= 0.000). 관동맥조영술상의특징은 CRP 상승군과비상승군사이에차이가없었으나시술후 TIMI 심근관류감소는 CRP 상승군에서 20병변 (17.4%) 이었고, CRP 비상승군에서 6병변 (3.7%) 으로 CRP 증가군에서유의하게빈도가많았다 (p= 0.001). 또한시술후심근효소의증가는 CRP 상승군에서 23 명 (25.8%) 이었고, CRP 비상승군에서 21명 (15.3%) 으로 CRP 상승군에서유의하게빈도가많았다 (p=0.041). 다변량분석결과시술전 CRP 의상승은스텐트시술후 TIMI 관류감소로평가한미세심근손상과관련된유일한예측인자이었다. 결론 : 관동맥협착질환에서관동맥스텐트삽입술시시술전측정한혈장 hs-crp 의수치는관동맥조영술상의 TIMI 관류등급, 시술후심근효소수치의증가로평가한시술관련심근손상과유의한연관관계가있었으며, 따라서시술전간단하게혈장 hs-crp 를측정하여 CRP 가증가되어있는고위험군에서경화반안정성을얻기위해약물을투여하거나시술시원위부보호기구와같은기계적인보조요법으로시술관련심근손상의위험을줄일수있을것으로생각된다. 중심단어 : 관동맥질환 ;C-reactive protein; 관동맥미세혈류 ; 스텐트삽입술. REFERENCES 1) Hori M, Inoue M, Kitakaze M, et al. Role of adenosine in hyperemic response of coronary blood flow in microembolization. Am J Physiol 1986;250:H ) Topol EJ, Yadav JS. Recognition of the importance of embolization in atherosclerotic vascular disease. Circulation 2000; 101: ) Topol EJ, Ferguson JJ, Weisman HF, et al. Long term protection from myocardial ischemic events after brief integrin beta 3 blockade with percutaneous coronary intervention. JAMA 1997; 278: ) Lincoff AM, Tcheng JE, Califf RM, et al. Sustained suppresion of ischemic complications of coronary intervention by platelet GP IIb/IIIa blockade with abciximab: one-year outcome in the EPILOG trial. Circulation 1999;99: ) Topol EJ, Leya F, Pinkerton CA, et al. A comparison of coronary angioplasty with directional atherectomy in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1993;329: ) Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336: ) Tataru MC, Meinrich J, Junker R, et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris. Eur Heart J 2000;21: ) Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97: ) Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to longterm mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000;343: ) Chew DP, Bhatt DL, Robbins MA, et al. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among established

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