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치의학석사학위논문 구강작열감증후군치료법의 체계적고찰 2015 년 2 월 서울대학교치의학대학원 치의학과 이종화
구강작열감증후군치료법의 체계적고찰 지도교수고홍섭 이논문을치의학석사학위논문으로제출함 2014 년 10 월 서울대학교치의학대학원 치의학과 이종화 이종화의석사학위논문을인준함 2014년 11월 위원장 정진우 ( 인 ) 부위원장 고홍섭 ( 인 ) 위 원 박희경 ( 인 )
국문초록 구강작열감증후군 (burning mouth syndrome) 이란구강점막 ( 주로혀 ) 에임상적으로명확한변화소견없이작열감 (burning sensation) 을호소하는구강안면영역의만성적인통증및감각장애이다. 이증후군은주로중년 노년의여성에서호발하며, 혀끝부분이나측면부, 입술, 경구개나연구개영역에서증상을호소하는경우가많다. 환자들은작열감뿐만아니라지속적인통증, 미각이상또는구강건조감을같이호소하기도한다. 구강작열감증후군은두종류의임상적인형태로구분지을수있는데, 원인요소가분명하지않고신경병변성원인이추정되는경우를일차성 (primary) 이라고부르며, 원인요소가발견되는경우를이차성 (secondary) 이라고부른다. 과거에비해구강작열감증후군의병인과치료법에대한연구가축적되고있고, 일반적인치료법으로추천되는약제또한존재하며, 환자를대상으로치료결과를분석한논문에서어느정도의효과를보고하는사례또한존재한다. 하지만일반적인치료에대한반응을보이지않는환자군또한여전히존재한다. 구강작열감증후군을치료하는다양한방법들이많은논문들에서언급되지만, 하나의방법에대하여언급한것이아닌, 각각의방법들에대하여치료효과의관점에서비교가이루어진논문은부족한실정이다. 따라서이러한치료방법에대하여체계적으로비교, 평가함으로써구강작열감증후군의치료법을결정하는데참고자료로서도움을주 i
고자한다. 우선구강작열감증후군의병인에대한연구결과를분석하였다. 국소적, 전신적, 심리적원인그리고신경생물학적원인에해당하는논문들을조사하여분류하였고, 각항목에대해, 유사한주제를가진논문들을비교분석하였다. 필요시, 이해를돕기위해각원인의기저를이루는배경지식을소개하였다. 이후구강작열감증후군의치료법에대한분류를진행하였다. 우선치료법을약물, 약물외복용제제, 기타방법으로분류하였고, 각논문에대해실험조건과치료법의효과를설명하였다. 치료법의효과를분석하기위해서대부분의논문들은환자가느끼는주관적인증상의변화에대해구체적인수치 (scale) 로평가하여분석을진행하였는데각논문들에서사용된평가수치에대해서도조사를진행하였다. 최근의연구에서일차성구강작열감증후군을포함하는신경학적병변의원인을설명할수있는여러발견들이보고되고있다. 구강작열감증후군환자의혀앞부분의측면에서상피층신경의밀도가대조군에비하여현저히낮아져있고, 신경섬유의축삭의변성을동반한형태변형이이루어졌다는발견이보고되었다. 캡사이신 (capsaicin) 에대한통증역치와미각의민감도를조사한연구에서는, 구강작열감증후군환자에서건강한사람들보다통증과미각민감도가현저히저하되어있는사실을보고하였다. 또한기능성자기공명영상 (fmri) 을통해구강작열감증후군환자와정상인의뇌의활성양상의차이를분석한연구도존재하였다. 한편이차적으로구강작열감증후군을유발할수있는요인들은국 ii
소적, 전신적, 심리적인요인들로구분할수있다. 국소적원인요소로는잘맞지않는보철물, 구강악습관, 해부학적형태이상, 알러지반응, 감염, 화학물질, 갈바니즘, 미각변화그리고구강건조증등이보고되고있다. 전신적원인요소로는위장관및비뇨기계질환, 갑상선기능저하증, 당뇨, 폐경등과동반되는내분비장애, 혈액내비타민B 복합체, 철, 아연등의결핍, 빈혈, 약물등과같은요인들이지적되고있다. 또한불안, 우울증, 강박성심리장애, 정신적스트레스와같은정신심리적요소가환자에서증상을일으키는원인요소가될수있다는보고또한존재하고있다. 구강작열감증후군환자들은항경련제 (anticonvulsants), 항우울제 (antidepressants), 비정형항정신병약 (atypical antipsychotics), 알파리포산 (alpha-lipoic acid), 캡사이신, 대체요법 (replacement therapy) 등의약물에반응을보인다고보고되었다. 특히항경련제로분류되는 benzodiazepine 계열의약물인 clonazepam에대한논문의수가가장많았고, 대부분증상개선을보인다는결과를도출하였다. 역시많은논문에서언급된알파리포산은단독제제로서는효과에의문을제기하는연구결과가많았지만 gabapentin과병행시효과를보고한연구결과가존재하였다. 이러한약물이외에도저수준레이저치료 (low-level laser therapy), 침술 (acupuncture) 의방법들이시도되고있으며구강악습관교정 (parafunctional habit control) 과동반된구강윤활제 (topical lubricant) 의처방또한소개되고있다이와는별도로기존의정신과적인문제가존재하거나관련문제로 iii
사전에정신과약물을복용중인환자에게서는보통의환자보다낮은치료예후를보인다는결과또한보고되었는데, 이는해당환자들이일관되지않은증상호소를보이는경향과, 정신과약물이타액분비를저하시킴으로써기인되는것으로보인다. 구강작열감증후군은다양한원인에의해유발될수있으므로, 이질환의본격적인치료에앞서진단단계에서이질병의원인이될수있는다양한기여요인들에대한고려를해야한다. 이러한기여요인들이제거되었거나명확히존재하지않는데도불구하고증상을호소시, 논문에의해치료효과가언급된특정약제들의처방을고려해볼수있다. 또한이러한치료과정시환자의정신과적인병력이나심리상태에의해치료예후가영향을받을수있으므로치료시이러한가능성을환자에게충분히설명할필요가있다. 주요어 : 구강작열감증후군, 병인, 치료법 학번 : 2011-22477 iv
목 차 I. 서론... 1 1. 연구의배경... 1 2. 연구의목적... 3 II. 본론... 4 1. 구강작열감증후군의병인... 4 1) 국소적원인... 4 2) 전신적원인... 7 3) 정신 심리적원인... 10 4) 신경생물학적원인... 12 2. 구강작열감증후군의증상과진단... 16 1) 증상... 16 2) 진단... 18 3. 구강작열감증후군에대한현재의치료법... 19 1) 항경련제 (Anticonvulsants)... 19 2) 항우울제 (Antidepressants)... 25 3) 비정형항정신병약 (Atypical antipsychotics)... 30 4) 알파리포산 (Alpha-lipoic acid)... 33 5) 캡사이신 (Capsaicin)... 37 6) 대체요법 (Replacement therapy)... 41 7) 그외치료법... 45 III. 결론... 51 참고문헌... 56 Abstract... 64 v
I. 서론 1. 연구의배경 구강작열감증후군 (burning mouth syndrome) 이란구강점막 ( 주로혀 ) 에임상적으로명확한변화소견없이작열감 (burning sensation) 을호소하는구강안면영역의만성적인감각장애이다. 이증후군은주로중년 노년의여성에서호발하며, 혀끝부분이나측면부, 입술, 경구개나연구개영역에서증상을호소하는경우가많다. 환자들은작열감뿐만아니라지속적인통증, 미각이상 (dysgeusia) 또는구강건조감 (oral dryness) 을같이호소하기도한다. 1) 이러한증상은질환자체의불편함뿐만아니라환자가느끼는삶의질의저하를야기하기도한다. 2,3) 구강작열감증후군은두종류의임상적인형태로구분지을수있는데, 명확한국소적 / 전신적요소를확인할수없고신경병변성 (neuropathic) 원인이추정되는경우를일차성 (primary) 이라고부르며, 국소적, 전신적, 정신 심리적원인요소에의해발생되는경우를이차성 (secondary) 이라 고부른다. 1) - 1 -
한편다수의논문에서환자에대한임상결과를통해항경련제 (anticonvulsants), 항우울제 (antidepressants), 비정형항정신병약 (atypical antipsychotics), 알파리포산 (alpha-lipoic acid), 캡사이신 (capsaicin), 대체요법 (replacement therapy) 등약물에의한치료효과에대한연구가이루어지고있다. 이러한약물이외에도저수준레이저치료 (low-level laser therapy), 침술 (acupuncture) 의방법들이시도되고있으며구강악습관교정 (parafunctional habit control) 과동반된구강윤활제 (topical lubricant) 의처방또한소개되고있다. - 2 -
2. 연구의목적 과거에비해구강작열감증후군의병인과치료법에대한연구가축적되고있고, 일반적인치료법으로추천되는약제또한존재하며, 환자를대상으로치료결과를분석한논문에서어느정도의효과를보고하는사례또한존재한다. 하지만이러한치료효과에통계학적유의성을찾을수없거나, 특정환자군에서는약물에대한효과가발휘되지않는경우도여전히존재한다. 하지만구강작열감증후군을치료하는각각의방법들에대하여, 개개의연구자들이도출한다양한결론을종합함으로써치료효과의비교가이루어진논문은부족한실정이다. 따라서이러한치료방법에대하여체계적으로평가함으로써구강작열감증후군의치료법을결정하는데참고자료로서도움을주고자한다. - 3 -
II. 본 론 1. 구강작열감증후군의병인 1) 국소적원인 Lopez-Jornet 등 4) 은구강작열감증후군과관련한논문들을조사한후구강작열감증후군의국소적, 전신적, 심리적원인에대하여설명하였다. 이중국소적원인이될수있는것은잘맞지않는보철물, 구강악습관, 치아이상, 알러지반응, 감염, 화학물질, 갈바니즘, 미각변화, 구강건조증이있다. 이러한원인들은물리적, 화학적또는생물학적기작으로직접적으로구강점막에자극을줌으로서작열감을유발할수있다. 잘맞지않는보철물은물리적으로구강조직을자극하여미세외상이나국소적인홍반을유발할수있다. 5) 또한혀근육의정상적인움직임을제한하는것또한원인으로작용할수있다. 혀내밀기, 틱, 치아와보철물을혀로계속적으로문지르는행동, 구강내조직을씹는행동, 혀를강박적으로움직이는등의구강악습관또한원인이될수있다. 2) 국소적인알러지반응은주로보철물에잔존하는높은농도의잔류 - 4 -
단량체가주된원인으로언급된다. 이외에도나일론 (nylon), 아스코르브산 (ascorbic acid), 니코틴산에스터 (nicotinic acid esters), 과안식향산 (benzoic peroxide), 4-tolyl diethanolamine, N-dimethyl toluidine, 황산니켈 (nickel sulfate) 등이알러지반응의원인으로보고된바있다. 1,5,6) 또한구강작열감증후군의양상을보이지만알러지원을제거하였을때증상이회복되는환자들중피부반응검사에서양성반응을가지는경우가있다. 1) 이러한환자들은구강작열감증후군또는 ( 잠재성으로존재하는 ) 접촉성피부염이라는그룹중어느한쪽으로분류하기어려운경우이다. 다양한미생물에의한구강내감염또한이증후군과연관이있다. 캔디다균 (Candida albicans) 은구강작열감증후군의유발하는중요한원인중하나로언급된다. 구강내 Enterobacter나 Klebsiella 그리고 Staphylococcus aureus 등과같은세균들에의한감염또한구강작열감을호소하는환자들에서높은빈도로관찰된다고한다. 7) Helicobacter pylori 균또한구강내작열감, 혀조직의과증식, 구취등을가지는환자를대상으로진행한조직검사에서 87% 의비율로관찰되어, 구강증상이없는대상자에서조사된 2.6% 와대조를이루었다. 8) 구강건조증 (xerostomia) 또한구강작열감증후군환자에서동반되는흔한증상이다. 관련논문에서구강작열감증후군환자중 34~39% 의비율 - 5 -
로이러한증상이동반된다고보고 9) 되지만, 이러한빈도가 60% 이상이라는보고 10) 도존재한다. 이와는달리어떤학자들은타액의구성성분이구강작열감증후군의중요한원인요소라고주장하며, 타액내의저분자량단백질의양에대해주목을하고있다. 대조군과비교시구강작열감증후군환자에서소듐 (sodium), 총단백질량, 리소자임 (lysozyme), α -amylase 그리고 immunoglobulin의양이높게검출된사실을그근거 11) 로하고있다. 하지만타연구들에서는이러한관찰사실에대한반론을제기 12,13) 하고있다. 최근에는작열감을유발할수있는원인중미각과통증역치의변화와의관련성에대한가설에대한연구가진행되고있다. 미각은기본적으로용상유두 (fungiform papillae) 에서인지되며, 구강작열감을가지는환자들중해당유두의밀도가증가되어있는환자들이발견되는데, 이들을소위 supertaster' 라고명명할수있다. 이가설은 supertaster라고명명된, ( 특히혀의전방부에서 ) 용상유두의밀도가높은사람들이작열감과이로인한통증에위험에대해취약할수있다고추측하고있다. 이러한 supertaster는여성에서빈도가높게관찰되며, PROP(6-npropylthiouracil) 이라는물질에대해쓴맛을느낀다고한다. 1,9,14) - 6 -
2) 전신적원인구강작열감증후군은구강내에서일어나는국소적원인이외에도다양한원인에의해서일어날수있다. 이러한특성은이질환이반드시단순히구강내의원인을찾아내어문제를해결함으로써치료할수있는것이아니라, 그기저에존재하는전신적, 심리적, 신경생물학적원인에대한고려도필요하다는것을의미한다. Netto 등 15) 은구강작열감증후군의국소적, 전신적원인을평가하는논문에서구강작열감증후군에이환된환자와대조군에서의차이를일변량분석법으로조사하였다. 구강작열감증후군환자들에서위장관질환과비뇨기계질환의빈도가통계적으로높게관찰되었다. 이와더불어히스타민 H2 수용체억제제 (histamine H2-receptor antagonist) 와 proton pump inhibitor의복용과의연관성도보였다. 한편많은논문에서구강작열감증후군환자에서정상인과의혈액과타액내성분에대한차이를통해질환의원인을규명하려는시도가존재하였다. 각각의연구에서특정성분들의비율이통계적인차이를보인다는결과가도출되었다. 하지만각각의연구별로상충되는결과가도출되는경우도존재하였다. Gao 등 16) 은 87 명의구강작열감증후군환자와무작위로선택된 82 명 - 7 -
의대조군을비교하여질환의여러기여요인을조사하였다. 이중혈액분석의결과백혈구수, 적혈구수, 헤모글로빈, 혈소판수에서통계적인차이를찾을수없었다. 하지만폐경기나폐경기이후의상태인증후군환자들에게서대조군보다현저히높은혈장내여포자극호르몬 (follicle-stimulating hormone) 수치와현저히낮은혈장내에스트라디올 (estradiol) 수치가관찰되었다. Lin 등 17) 은 399 명의구강작열감증후군환자와나이와성별이짝지어진 399 명의건강한대조군을대상으로혈액내특정성분들의차이를조사하였다. 이때구강작열감증후군환자에서정상인보다혈액내의헤모글로빈, 철, 비타민 B12 와엽산이결핍되어있는비율이높았다. 또한혈액내호모시스테인 (homocystenine) 의비율과 GPCA(gastric parietal cell antibody) 이양성으로검출되는정도도높게관찰됐다. 특히위세포에대한자가면역항체인 GPCA와의연관성은, 앞서 Netto 등 15) 의논문에서언급된구강작열감증후군과위장관질환의빈도의관계와공통점을갖는다. Pekiner 등 18) 은 30 명의구강작열감증후군환자와, 같은수의짝지워진대조군을대상으로혈액내사이토카인과조절 T세포의함유정도를분석하였다. 조절 T세포의경우에는두그룹사이에유의할만한차이 - 8 -
가존재하지않았지만, 구강작열감증후군환자에서대조군보다혈액내에 IL-2 와 TNF-α의농도가현저히감소해있는것을확인할수있었다. 이후같은수의실험대상자를대상으로타액내사이토카인 (IL-2, IL-6) 와무기질 (Mg, Zn, Cu) 의함량에대해서비교분석 19) 하였다. 실험군에서대조군보다현저히낮은수준의 Mg 함량을보였지만, 나머지성분들 (IL-2, IL-6, Zn, Cu) 은통계적으로유의한차이를보이지못했다. Maragou 와 Ivanyi 20) 은 30 명의구강작열감증후군환자와, 같은수의대조군을대상으로한실험에서혈액내 Zn의농도가최소정상수치 (11 μmol/l) 미만인비율이실험군 (30%) 에서대조군 (10%) 보다높게존재함을확인하였다. Cho 등 21) 은 276 명의구강작열감증후군환자를대상으로한실험에서 74 명 (26.8%) 의환자가혈액내 Zn 농도가정상치 (70~150 μg/dl) 보다낮았고, 이환자를대상으로 Zn 대체치료 (replacement therapy) 를한결과대조군보다통증수치의감소효과가높았다는사실을토대로 Zn 의결핍이구강작열감증후군의원인중하나일수있다고보고하였다. 하지만 Bhoopathi 22) 는해당논문에서설정된약물사용기간, 실험군배정, 기준설정등의부정확한설계를근거로결과에신뢰성이부족하다고반박하였다. - 9 -
3) 정신 심리적원인 Amenabar 등 23) 은 30 명의구강작열감증후군환자와그와같은수의대조군을대상으로질환의유무에따른불안감의정도 (Beck's Anxiety Inventory로측정 ) 와타액내코티졸 (cortisol) 의농도의경향성을조사하였다. 이때코티졸은통증, 스트레스, 불안등의상황과연관되어있는호르몬으로, 타액내코티졸은혈장내농도를잴필요없이간편하게체내의코티졸농도를파악하는데사용된다. 실험결과구강작열감증후군에이환된환자에게서대조군보다높은수준의불안감과타액내코티졸농도가조사되었다. Pokupec-Gruden등 24) 은 20 명의구강작열감증후군환자와같은수의대조군을대상으로우울감 (depresson), 적응도 (adaptability), 불안감 (anxiety) 에대한항목을설문형식으로조사하여두그룹의차이점을비교하였다. 이때실험군에서조사된 3 가지항목모두대조군보다높게관찰됨을보고하였다. 한편구강작열감증후군환자에게서처방되는약물에대한효과를분석하는논문들에서도, 심리적인요인과약물의치료효과에상관관계에대한연관성을분석하려는시도가이루어지고있다. Ko 등 25) 은 140 명의구강작열감증후군환자를대상으로구강악습관 - 10 -
개선과국소윤활제사용의치료효과에영향을줄수있는환자들의심리적상태, 타액분비율, 정신과약물의복용여부, 증상을호소하는부위와지속기간, 증상의심도, 구강내악습관그리고동반되는구강내다른불편감등과같은변수들의양상을분석하였다. 특히환자의정신적인특성을분석하기위해 SCL-90-R(simplified psychological evaluation symptom checklist-90-revision) 라는자가설문분석을통해신체화 (somatization), 강박증 (obsessive-compulsive), 대인민감성 (interpersonal sensitivity), 불안감, 우울감, 적개심 (hostility), 공포불안 (phobic anxiety), 편집증 (paranoid ideation), 정신증적경향성 (psychoticism) 등의특성이포함된심리적증상수치 (psychological symptom dimension) 가산출되었고, 각수치의심도 (T-score 50 기준 ) 에따라 2 그룹으로나누어치료효과의차이를분석하였다. 그결과심리적증상수치가낮은경우, 정신과약물을복용하지않는경우, 자극시타액분비율이 0.5ml/min 이상그리고초기증상이심한경우 (VAS 5 이상 ) 가좀더증상감소폭이더큰것으로조사되었다. 특히정신과적인원인요소가존재하거나관련문제로사전에정신과약물을복용중인환자에서보통의환자보다낮은치료효과를보이는이유는, 해당환자들이일관되지않은증상호소를보이는경향과, 정신과약물이타액분비를저하시킴으로써기인되는것으 - 11 -
로분석되었다. 따라서환자의정신과적인상태가구강작열감증후군의치료에영향을주는중요한요인으로지적되었다. 비슷한방식으로 clonazepam의국소적인투여의치료결과에영향을주는요소를조사한 Ko 등 26) 의후속연구에서도, 마찬가지로심리적증상수치가낮을수록증상개선폭이큰것으로조사되었다. 4) 신경생물학적원인 Zidverc-Trajkovic 등 27) 은 78 명의구강작열감증후군환자와 16 명의건강한대조군을대상으로타액내 CGRP(calcitonin gene-related peptide) 의농도를방사선면역형광법 (radioimmunoassay) 으로조사하였다. 그결과대조군보다통계적으로유의하지는않지만낮은농도의타액내 CGRP 농도가검출되었다. CGRP는삼차신경-혈관계 (trigeminovascular system) 에서통증신호의전달을조절하는단백질 28) 로, 이를통해저자는삼차신경의변성 (degeneration) 이구강작열감증후군이원인이될수있다는추론을제시하였다. 한편 Boras 등 29) 은경쟁적효소를사용한면역분석법을통해타액과혈장내에존재하는 substance P, neurokinin A 그리고 CGRP의농도를조사하였다. 앞서언급한 CGRP와더불어 substance P, neurokinin A 또한통증신호전달에관여하는물질이다. 26 명의구강작 - 12 -
열감증후군에이환된여성과 22 명의대조군여성으로대상으로한실험에서혈장내 neurokinin A의농도가정상인보다낮게검출되었다. 이결과는구강작열감증후군에이환된환자들이신경계의 dopaminergic system이저하되어있을가능성을제시한다. 하지만타액내 substance P, neurokinin A, CGRP의농도와혈액내 substance P, CGRP의농도는유의한차이를보이지않았고, 특히타액내 CGRP 농도의차이를보여주었던이전의논문과상충되는결과가도출되었다. 한편, 타액과혈액내존재하는신경전달물질의양과질환과의연관성을조사하려는앞서의연구와는달리신경계의활성도와조직학적변화를직접분석함으로써질환을설명하려는시도또한존재하였다. Albuquerque 등 30) 은통증이없는군과비교시구강작열감증후군에이환된환자에서기능성자기공명영상 ( 온도자극후측정 ) 에서뇌의활성화영역이다르게나타났으며, 전반적인뇌의활성도또한낮게나타났다고보고하였다. 이러한뇌의활성패턴은다른신경병변성통증 (neuropathic pain) 에서의양상과유사하였고, 질환에이환된환자는온도자극으로유발되는통증자극을삼차신경에서처리하는과정이양적으로나질적으로나정상인과차이가존재할수있다고주장하였다. 또한 Just 등 31) 은 capsaicin에대한통증역치와미각의민감도를조사한연구 - 13 -
에서, 구강작열감증후군환자에서건강한사람들보다통증과미각민감도가현저히저하되어있는사실을보고하였다. Khan 등 32) 은구강작열감증후군환자에서관찰되는해마 (hippocampus) 와내측전전두엽피질 (medial prefrontal cortex) 를포함한뇌영역의구조와기능의변화가우울감, 불안감, 작열감및통증의정도와어떻게연관되어있는지에대한연구를진행하였다. Voxel-based morphometry(vbm) 를통한 gray matter volume(gmv) 의측정과 diffusion tensor imaging(dti) 을통한백질 (white matter) 의 fractional anisotropy(fa) 에대한측정을시행하였다. 또한휴식상태 (resting state) 의기능성자기공명영상을통해각영역의기능적인연결상태를살펴보았다. 대조군과비교시환자군에서우측해마영역의증가된 GMV와감소된 FA값과좌측내측전전두엽피질의감소된 GMV를관찰할수있었다. 이전에보고된논문들에서, 다른만성통증질환에이환된환자들에서이두영역의해당수치의변화가보고된바가있으며 33,34), 이두영역은만성통증의정서적인측면과스트레스조절과억제기전과의연관성이제기되고있다. 또한휴식시기능성자기공명영상을통해뇌영역간의기능적인연결상태를분석한결과, ( 통증과작열감의증상이상대적으로심하게발현될때인 ) 오후에환자군에서좌측내측전전두엽피질영역과우 - 14 -
측해매 / 편도체영역간의기능적인연결도가대조군과현저히다른모습을보였고, 이러한두영역간의기능적인연결도는환자의우울감의정도에따라증가하는모습을보였다. 이러한결과를통해저자는해마와내측전전두엽피질영역의구조적, 기능적인변화가구강작열감증후군이유발하는통증과작열감, 그리고이와연관된환자의불안감과우울감에의해유발될수있다고주장하였다. 앞서언급한영상학적진단도구를이용한방법과더불어, 직접신경조직의변화를통해구강작열감증후군의원인을파악하려는시도또한존재하였다. Lauria 등 35) 은최소 6 개월이상증상을호소하는환자와건강한대조군을대상으로혀의전방 2/3 부위의측면부를채취하여조직검사를진행함으로써, 두그룹간의차이를찾아보려하였다. 그결과환자군에서상피측의신경섬유의밀도가대조군보다현저히낮음을확인할수있었고, 그정도는증상의기간과연관성을보였다. 또한상피와상피유두하방 (sub-papillary) 의신경섬유는축삭변성 (axonal degeneration) 의형태학적변화를보였다. 저자는이를통해구강작열감증후군의원인중하나로삼차신경미세감각신경섬유의신경병변의가능성을제시하였고, 조직표면의생검 (biopsy) 이질환의진단에도움을줄수있을것이라고기대하였다. - 15 -
2. 구강작열감증후군의증상과진단 1) 증상환자들은대개지속적으로느껴지는만성적인불편감과함께자발적으로출현하는급성증상을호소한다. 하지만스트레스와다른심리적인원인을제외하고는명확하게확인할수있는원인요소를가지지않는다. 통증은주로양측성, 대칭적으로혀의전방 2/3 부분 (71~78%) 에호발하며, 그다음으로는혀의배면과측면, 경구개의전방, 순측점막과치은이그뒤를이으며여러부위에서동시에호발하기도한다. 통증의호발부위는질환의진행양상과약물에대한반응과크게연관성은없어보인다. 절반이상의환자들에서별다른자극유발요인없이증상이자발적으로발생한다. 약 17~33% 의환자들이증상의발생시점을이전의상기도감염, 치과치료, 약물치료와같은사건이후로설명하며, 다른환자들은스트레스이후직접적으로발생하였다고설명한다. 9,36) 구강내작열감은대부분의환자들에게서하루동안점점증가하며, 늦은오후, 이른저녁에최대치를이루다가밤에는증상이사라지는경향을보인다. 환자들은일반적으로밤중에증상때문에잠에서깨지는않지만, 잠을이루기힘들다고호소한다. 이러한환자들은종종예민함, - 16 -
불안감과우울감같은감정의변화를동반한다. 많은연구에서구강내작열감과구강건조감, 미각장애, 금속성의맛, 쓴맛등과같은증상들이동반될수있다고설명한다. 또한연하곤란이나비정형성안면, 치아통증도동반된다고한다. 환자가호소하는구강내작열감 (burning sensation) 또한다양한양상으로나타난다. 작열감과쏘이는듯한 (stinging) 통증이단독적으로나타나는경우도있지만가려움, 거친느낌, 끈적한느낌, 연하곤란, 쏘이는느낌, 작열감, 혀유두의자극, 금속맛등의미각장애, 구취, 보철물에대한불편감그리고구체적으로설명하기힘든불편감등을동시에느끼거나, 번갈아가며느끼기도한다. 9,37) 구강작열감증후군을주로호소하는환자군은대부분이폐경기이후인중년여성으로, 정서장애를보이거나증상과관련된어느정도의정신과적요인을가진다. 구강증상이존재하는한편, 환자들은빈번한두통, 쇠약감, 집중저하, 불면증등을호소하며, 거의대부분구체적이지않은건강문제를설명한다. 9) - 17 -
2) 진단구강작열감증후군은구강내작열감을유발할수있는다른원인요소들에대한가능성을배제한후에진단을내릴수있으므로, 일반적으로적용할수있는단일한진단방식은존재하지않는다. 대신우선구강내에관찰할수있는병소의유무를판단하며, 이러한병소가존재하지않을때에는구강작열감증후군과비슷한증상을유발할수있는쇼그렌증후군, 당뇨병, 캔디다증, 철, 엽산, 아연등의무기질이나비타민 B군의결핍등의유무를조사한다. 또한환자에대한의과적, 치과적, 정신적인병력에대한조사도진행되어야한다. 또한증상의심도에대해구체적인수치 ( 예 : visual analog scale) 를통해객관적으로기록을진행하고, 증상의기간, 위치, 시간적인조사도면밀히이루어져야한다. 또한이러한증상이구강건조증이나미각변화와동반되는지, 음식이나다른유발요인에의해완화되거나악화되는지에대한조사도진행되어야한다. 또한구강건조증을유발시킬수있는약제의복용유무, 구강내악습관의존재, 과거나현재에존재한정신적, 사회적인스트레스의존재유무와임상기록에대해서도면밀한검토가필요하다. 또한구강내자극을유발할수있는보철물의이상에대해서도조사가이루어져야한다. 1,9,38) - 18 -
3. 구강작열감증후군에대한현재의치료법 1) 항경련제 (Anticonvulsants) Clonazepam은주로뇌전증 (epilepsy) 환자의치료에사용되는항경련제로분류되는약제로 GABA(gamma-amino butyric acid) 수용체의길항제역할을수행한다. clonazepam의전신적인투여는중추신경계의활성을약간억제함으로써, 항경련작용 (anticonvulsant action) 뿐만아니라약한정도의진정 (sedation), 근육이완, 신경안정효과 (tranquilizer effect) 를가질수있다. Barker 등 39) 은같은 benzodiazepine계열인 diazepam과의비교로 clonazepam의전신적인투여의효능을분석하였다. 5 년간 (1999~2004) Brisban oral medicine private practice에서구강작열감증후군으로진단받아치료받은환자들에대한후향적 (retrospective) 조사를진행하였다. 임상적으로점막에병소가없고, 다른명확한원인이없이구강내작열감을호소하는환자중 diazepam과 clonazepam을처방받은 194 명의환자들이대상자로, 치료의효과에대한설문을우편으로보내응답한 92 명을대상으로분석이진행되었다. 대부분의환자들은초기 2 주간의기간동안본격적인치료에앞서진단목적으로 diazepam을매일 2 회 2 mg씩 - 19 -
투여하였고, 이는구강작열감증후군의병인중하나로간주되는불안증세에대한항불안제의효과를통해진단의확정과약물의지속적인투여유무를결정하기위함이었다. 약물에의해증상의개선이있는경우환자와의상의를통해 diazepam을계속투여할지, 아니면 clonazepam으로약물을변경할지를결정하도록하였다. 연구기간동안 clonazepam이점차 diazepam을대체하는경향에따라환자들의선택또한점차 clonazepam으로옮겨졌다. 약물치료시투여량은환자의증상의변화에따라조절하였고, clonazepam의경우가장빈도가높은투여량은매일 0.25 mg씩 2 회로투여하는경우였다. ( 참고로, clonazepam 0.5 mg의 potency는약 5 mg의 diazepam의 potency와유사하다.) 투여된약물치료후증상의개선이존재한환자의비율은 clonazepam이 71.4%, diazepam 이 55.1% 로두약물모두절반이상의환자들이증상개선을보였고, 그정도는 clonazepam이더높았지만그차이가통계적유의성은넘지못하였다. Heckmann 등 40) 이 20 명의환자를대상으로 clonazepam의전신적인투여의효과를살펴보기위해진행한이중맹검무작위 (randomized double-blind) 임상실험에서도실험군 (clonazepam을하루에 0.5 mg 투여 ) 은통증완화의효과를보였고, 대조군 (lactose) 은증상개선의정도가통 - 20 -
계적유의성을가지지못하였다. 한편 clonazepam의국소적인투여는전신적인투여시발생할수있는부작용을일으키지않으면서해당부위의작열감등의증상을감소시킬목적으로시도되고있다. 이러한국소적인투여는 tablet형태의 clonazepam을통증이느껴지는입안부위에침으로녹이면서두고있은후일정한시간후에약제를뱉는방식으로도달성할수있다. 41) Gremeau-Richard 등 42) 은 clonazepam의복용을통한전신적인투여와는다른방식인이러한국소적인투여의효능을분석하기위한실험을시행하였다. 총 48 명중 41 명의환자들로완료된이실험에서환자들은앞서언급한투여방식과같이 1 mg의 clonazepam 또는위약이담겨진 tablet을 3 분간구강내에서녹인후뱉는과정을하루에 3 번, 2 주동안반복하도록지시받았다. 치료전과치료후 (2 주후 ) 의증상의변화를평가하기위해 0( 어떠한증상도없는 ) 부터 10( 상상할수있는가장최대의통증 ) 까지의범위안에서증상의정도를기술하는 VAS(visual analog scale) 측정법에의해기록되었다. 2 주간의치료기간중 clonazepam 투여군의 VAS 변화량은 2.4 ± 0.6 으로위약투여군의 0.6 ± 0.4 보다통계적으로유의하게높았다. 한편전신적인투여방식과의차이를비교하기위해 clonazepam 투여환자들을대상으로조사한혈액내약물수 - 21 -
치를분석한결과, 2 주간하루에 3 번입안에서약제를녹인후뱉는방식으로국소적으로투여한환자의수치가, 1 mg tablet을뱉지않고복용하는방식으로전신적으로투여한환자에서 5 시간이내에측정된수치와비슷한값을나타내었다. 저자는이를통해 clonazepam이국소적인투여방식으로도충분한증상개선효과를가진다고주장하였다. Amos 등 43) 은 36 명의구강작열감증후군환자를대상으로 clonazepam 의복합투여 ( 전신적, 국소적인투여를동시에진행 ) 를통한치료를실시하였다. 환자들은 0.5 mg의 clonazepam을 1일 3회투여받기시작했으며, 투여용량은환자개개인의증상변화에따라조절해가며투여를진행하였다. 환자들은입안에서완전히약제를녹인후삼키도록지시받았고, 6 개월간의조사가진행되었다. 전체의 80% 의환자들이치료기간동안 50% 이상의증상완화효과를보였고, 1/3의환자는완전히통증이사라졌다고보고하였다. 부작용은약 1/3 환자에서나타났고, 대부분가볍고일시적인증상이었다. 한편 clonazepam의효과가모든사람에게서발현되지않고, 효과가존재하지않는환자군들이존재하는사례또한보고되었다. Grushka 등 10) 은 30 명의구강작열감증후군환자를대상으로전신적 clonazepam 투여에대한반응에대한실험을진행하였다. 우선초기 1 주간모든환자들 - 22 -
에게자기전 0.25 mg의 clonazepam의투여를지시하였고, 매주증상의추이를지켜보며약물의용량을조절하였고, 각주당 0.25 mg이하의범위안에서하루투여량을증가하도록허용하였다. 또한약물의 1 일최대투여용량이하루 3 회복용기준으로 3.0 mg이넘지않도록설정하였다. 확실한통증감소나졸림등과같은부작용이존재하지않는한허용범위내에서투여량을늘려가며환자의추이를지켜보았다. 모든환자들은최소 2개월, 최대 2년 ( 조사기간 ) 동안약물을복용하였고, 평균복용량은 1.1 ± 0.65mg이었다. 조사결과약물에대한증상의추이에따라 3가지그룹으로환자를구분지을수있는데, 각그룹은다음과같다. Group 1 : clonazepam에어느정도이상효과를보고있고, 마지막조사때도복용하고있는그룹 (13 명 : 43%) Group 2 : clonazepam에어느정도이상효과를보았으나, 다른부작용 ( 주로졸린증상 ) 때문에복용을중단한그룹 (8 명 : 27%) Group 3 : clonazepam 복용후증상의개선이없거나오히려통증이심해져복용을중단한그룹 (9 명 : 30%) 조사결과 70% 정도의환자들의어느정도의증상개선의결과를얻었지만 30% 의환자들에서는약물의효과가없었고, 이로서 clonazepam의 - 23 -
효과가단순히항불안효과 (anxiolytic effect) 에의해보편적으로작용하는것이아닌구강작열감증후군의여러원인중특정한원인에대하여만작용한다는가설을제시할수있었다. 한편 Gremeau-Richard 등 44) 이구강작열감증후군환자를대상으로국소마취의방법으로설신경전달마취 (lingual nerve block) 를시행한후증상개선효과를관찰한실험에서, 환자들을마취후증상개선을보인 말초성 (peripheral) 그룹 과오히려악화된 중심성 (central) 그룹 으로구분할수있었다. 또한말초성그룹이중심성그룹보다국소적 clonazepam에대한치료효과가높음을확인할수있었다. 이로서저자는구강작열감증후군의신경생물학적기전이두가지형태로존재하기때문에, 국소적인 clonazepam투여는이러한환자중말초성그룹에주로효과를보는것으로추론할수있었다. 한편 Ko 등 26) 은 clonazepam의치료결과에영향을줄수있는여러가지변수들의효과를보기위해서 100 명의환자를대상으로 4 주간하루 1~2 회 0.5 mg의 clonazepam을투여한후환자의특성에따라약물의효과를분석하였다. 그결과정신적인상태, 치료시작시증상의심도, 구강건조증또는미각장애와같은질환의유무가약물의효과를예측할수있는변수로사용될수있다는결론을내렸다. - 24 -
Clonazepam은 1 차성구강작열감증후군의치료에널리사용되는약제로전신적인투여와국소적인투여그리고복합투여형태의연구결과가보고되고있고, 임상적으로도널리사용되고있다. 앞으로더많은연구를통해각투여방식의장단점을체계적으로분석할필요가있으며, clonazepam의효과가없는환자군들의사례를분석함으로써 1 차적인치료법으로서의 clonazepam 투여후약물반응이없을때관련된원인을파악하여적절한후속치료가이루어질수있을것이다. 2) 항우울제 (Antidepressants) 통증과우울증과의밀접한연관성은많은논문들에서보고된바있다. 통증이우울증의악화를유발될수있다는보고와, 반대로지속되는우울증이통증의심도를강화시킬수있다는보고모두존재하고있다. 45) 또한중추신경계로부터척수까지이어지는하행성통증억제계 (descending pain inhibitory system) 의기능이상이통증의인지에영향을줄수있다는사실또한널리알려져있으며, 중추신경에영향을주는항우울제가이부위또한영향을줄수있음을알고있다. 46) 이와관련하여만성통증질환에서항우울제의처방이이루어지고있으며 47), 구강작열감증후군에대해서도마찬가지로이러한처방이시도되고있다. - 25 -
항우울제중흔히사용되는삼환계항우울제 (tricyclic antidepressants) 가만성통증질환에도 1 차적인치료약으로시도 48) 되었지만무스카린, α1- 아드레날린, 히스타민수용체에대한강한억제작용으로인한구강건조증, 변비, 졸림등의증상이보고되었으며, 심독성 49), 인지기능저하 50) 등다른부작용또한보고된바있다. 따라서상대적으로부작용이적다고보고된다른항우울제에대한치료결과가논문에의해보고되고있다. (1) 세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제 (SNRI) Duloxetine은세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제로삼환계항우울제보다낮은수준의무스카린, α1-아드레날린, 히스타민수용체친화도를보임으로서관련부작용의감소를기대할수있다. duloxetine은주우울증 (major depression) 의치료에일차적으로사용되며, 만성통증의경우에도임상적인통증완화 (analgesic) 효과가보고된바있다. Mignogna 등 51) 은사례보고를통해 duloxetine 사용후구강작열감증후군증상이개선된 65 세여성의경과를소개하였다. 환자는다른추정 되는병인없이 3 년간구강내작열감을호소하였고, 이에따라 duloxetine 을매일 60 mg 처방받아치료를진행하였다. 치료 6 개월후환 - 26 -
자는작열감의증상이완전히사라졌지만, 치료중경증도의변비를호소한것외에는별다른부작용은발생하지않았다. Nagashima 등 52) 은 41 명의환자를대상으로 12 주동안 duloxetine의효과를검증하는실험을진행하였다. 치료초기에는하루 20 mg의용량으로투여를시작하고 2 주마다환자의증상 (VAS) 변화와부작용의유무에따라최대하루 40 mg까지투여용량을조절하였다. 12 주간의치료를완료한 29 명의환자를대상으로분석한결과치료완료시분명한증상완화효과를보여주었고, 이러한증상의개선은특히치료초기 2 주에집중적으로일어난것으로조사되었다. 또한치료도중환자에게심각한부작용또한발생하지않았다. Milnacipran 또한 duloxetine과같은계열의약물로삼환계항우울제와달리다른여러수용체에대한억제작용이존재하지않아부작용의낮은빈도와심도를기대할수있다. Ito 등 53) 은 36 명의구강안면영역에만성통증을호소하는환자 ( 이중 22 명이구강작열감증후군 ) 를대상으로 milnacipran의효과를조사하는실험을진행하였다. 실험방식은앞서언급한논문의방법과유사하였는데,, 치료초기에는하루 15 mg의용량으로투여후 2 주마다환자의증상 (VAS) 변화와부작용의유무에따라최대하루 100 mg까지투여용량을조절하였다. 12 주간의치료를완료 - 27 -
한 32 명의환자들은분명한증상완화효과를보여주었으며, 증상의개선양상이특정시기 ( 초기 ) 에집중적으로일어난것이아닌, 치료기간동안전반적으로이루어진양상을보여주었다. Kato 등 54) 은 milnacipran의투여용량에따른증상개선효과와부작용과관련된환자의수용도의관계를통해, 낮은투여용량에서약물효과를보지못한환자들에대해투여용량을늘려약물을적용할수있는지에대한연구를시행하였다. 56 명의여성환자를대상으로초기투여농도를하루 30 mg으로설정하여약물투여를시작하였고, 4 주마다증상개선의정도와부작용의유무를통해투여용량을증상수치 (VAS) 가 50% 이상감소될때까지그룹에따라하루 60 mg 또는 90 mg까지늘려가며실험을진행하였다. 조사결과효과적인하루평균투여용량은 63.9 mg으로제시되었고, 투여량을높일수록증상개선을보는환자의비율이통계적으로유의할만한수준이상으로증가됨을확인할수있었다. 또한대부분의부작용은낮은투여용량시발생하였고, 투여용량과부작용의관련성에대한증거는발견되지않았다. 하지만이러한 milnacipran의효과에대하여의문을제기하며추가적인검증을제안한논문또한존재하였다. Sugimoto 55) 는 20 명의환자를대상으로한실험에서초기투여농도를하루 15 mg으로설정하여약물 - 28 -
투여를시작하였고, 4주후투여용량을하루 60 mg까지늘린다음, 12주차까지약물의용량을유지해가며환자의반응을살펴보았는데, 우울감의정도 (Hamilton Rating Scale for Depression) 는개선되는모습을보였으나통증수치 (VAS) 는별다른차이를보이지못하였다고보고하였다. 이에저자는좀더정교하고광범위한규모의후속연구를통해 milnacipran의효과를검증해야한다고주장하였다. (2) 선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRI) Paroxetine은선택적세로토닌재흡수억제제계열의항우울제로, 우울증치료와별도로신경병변성통증 (neuropathic pain) 에서효과가보고된바가있다. Yamazaki 등 56) 은 71 명의환자를대상으로 12 주간 paroxetine의효과를알아보기위한실험을진행하였다. 환자를두그룹으로나누어각각초기투여용량을하루 10 mg와 20 mg로시작한후최대하루 30 mg까지투여량을증가하여환자의반응을측정하였다. 그결과 80.8% 의환자에서증상개선의효과를보였다. 이러한증상개선의정도는약물의투여량이증가될수록높아졌지만부작용의발생빈도도투여용량에따라증가하였는데초기하루 10 mg 투여군 (41%) 보다하루 20 mg 투여군 (76%) 에서발생빈도가높게관찰되었지만, 심각한부작용 - 29 -
은보고되지않았다. (3) 모노아민산화효소억제제 (MAOI) Moclobemide는모노아민산화효소 (monoamine oxidase) type A의가역적억제제로이중맹검및위약실험에서주우울증 (major depression) 와기타우울증군들에대하여다른종류의항우울제와비슷한효과를보여주었다. 또한 SSRI와비교시약효 (efficacy) 와수용도 (tolerability) 측면에서유사한수준을나타내었다. 또한현재까지별다른부작용의사례가보고되지않았다. Pekiner 등 57) 은 94 명의구강작열감증후군환자를대상으로나이와성별이일치한같은수의건강한사람을대조군으로설정하여불안감과우울감의정도를비교한결과환자군에서그정도가높음을확인할수있었고, 환자군을대상으로 3 달간 150 mg의 moclobenide를하루 2 회투여하여환자의변화를관찰한결과현저한통증수치 (5- point VAS) 의개선과불안감과우울감의감소를확인할수있었다. 3) 비정형항정신병약 (Atypical antipsychotics) Amisulpride 는선택적도파민억제제 (selective dopamine antagonist) 의일 종인비정형항정신병약 (atypical antipsychotics) 으로, D2 와 D3 도파민수 - 30 -
용체 (dopaminergic receptor) 에높은친화성을갖고있다. 낮은용량 (50 mg 이하 ) 에서는주로 D2 자가수용체 (autoreceptor) 와결합하여도파민의합성과분비를조절하는데, 이러한기작을통해도파민성신호전달을활성화하여약물의효과를나타낸다고추정되고있다. 하지만높은농도에서는시냅스후도파민수용체 (postsynaptic dopamine receptor) 를차단함으로서정신병의증상을오히려악화시키는특성을가지고있다. 58) 앞서언급된항우울제들과마찬가지로 amisulpride 또한중추신경계에영향을미치는약물로서구강작열감증후군의치료법으로서의접근이시도되고있다. Maina 등 59) 은 76 명의구강작열감증후군환자를대상으로시행한단일맹검 (single-blind) 실험에서선택적세로토닌수용체억제제와의비교 를통해 amisulpride 의효과에대한분석을시도하였다. 8 주간 amisulpride ( 하루 50 mg) 와세로토닌수용체억제제인 paroxetine( 하루 20 mg), sertraline( 하루 50 mg) 의 3가지투여군으로나누어진행한실험에서모든투여군에서증상개선의효과를보이는것을확인하였다. 또한 amisulpride는다른약들에비해약물에의한증상개선효과의발현속도가빠르다고언급하였고, 치료초기에유용하게사용될수있다고설명하였다. - 31 -
Rodriguez-Cerdeira와 Sanchez-Blanco 60) 또한구강작열감증후군의치료법으로서의 amisulpride의약효와수용성을조사하는 open label 실험을시행하였다. 24 명의구강작열감증후군의환자들에대하여 24 주동안하루 50 mg의 amisulpride를투여한실험에서별다른부작용없이현저한증상개선의효과를보였다고보고하였으며, 역시약물에대한증상개선의반응이주로치료초기에나타나약물의효과가비교적빠르게나타나는장점을가진다고설명하였다. 한편 Ueda 등 61) 은다른종류의비정형항정신병약물인 olanzapine를이용하여기존에항우울증약물의효과를보지못한환자들에서치료효과를얻은사례를보고하였다. 첫사례는 milnacipran 처방의효과를보지못한 54 세의여성환자로하루 2.5 mg의 olanzapine을추가로투여한후 2 주후에증상의개선을보고하였고, 한달후에 milnacipran 투여를중단한이후 olanzapine 단독투여로바꾼이후에도별다른불편감을느끼지못하였다. 두번째사례는 paroxetine의효과를보지못한 51 세의남성으로 olanzapine을초기에는하루 2.5mg 투여, 1 주후에는하루 5.0 mg으로투여량을늘린후치료시작 2 주만에증상개선효과를보고하였다. olanzapine은도파민, 노르에피네프린, 세로토닌수용체와같은많은신경수용체들에대해강한억제제로서작용한다. 저자는앞서 - 32 -
Maina 등 59) 의논문에서언급된도파민수용체에특이적으로작용하는 milnacipran의사례를통해 olanzapine 또한이러한도파민수용체에작용함으로써증상개선의효과를가진다고추정하고있다. 또한 Stuginski-Barbosa 등 62) 은항파킨슨약 (antiparkinson) 으로사용되는, 도파민 D2 수용체에강한특이성을가지고있는효현제인 pramipexol를통한구강작열감증후군치험례를보고하였다. 도파민수용체에작용함으로써효과를발휘한다고추정되는이러한약물들은, 앞서언급된항우울제약물들과다른작용기전을통해약물의효과를발휘하는것으로보인다. 이러한약제들은항우울제약물들에대한부작용을호소하는환자들이나, 항우울제약물들의치료효과를얻지못하는사례에서사용을고려해볼수있을것이다. 4) 알파리포산 (Alpha-lipoic acid) 알파리포산은강한항산화미토콘드리아성조효소 (antioxidant mitochodrial coenzyme) 로신경보호효과 (neuroprotective effect) 와더불어세포내글루타치온 (glutathione) 의농도를높이고자유라디칼 (free redical) 을제거함으로서항산화성 (antioxidant action) 을가지는약물이다. 63) 이러한신경계에대한산화성손상 (oxidative damage) 을감소시키 - 33 -
는특성으로인해주로당뇨병성말초신경병증 (diabetic neuropathy) 의예방과치료에널리사용되고있으며 64), 구강작열감증후군의신경병변성원인이부각됨에따라이에대한치료제로서의접근이이루어지고있는상황이다. Femiano 등 65) 은 42명의구강작열감증후군환자를대상으로임상실험 을실시하였다. 21 명의실험군은알파리포산의한종류인티옥산 (thioctic acid) 를 30 일간경구복용하였는데, 처음 20 일은하루 600 mg을, 다음 10 일은하루 200 mg을처방받았다. 나머지대조군은위약으로셀룰로스녹말을하루 100 mg 처방받았다. 그결과실험군과대조군사이에증상개선비율의차이가보고되었는데, 실험군에서는 2/3 의환자들이명확한증상개선을보였다. 한편대조군에서는 15% 의환자들만이이러한개선을나타내었고, 2/3 가량의환자들이티옥산으로약물을교체하였다. 또한후속적으로 Femiano 등 66) 이 60 명의구강작열감증후군환자를대상으로시행한이중맹검임상실험에서도동일한결과가보고되었다. 이후 Femiano 등 67) 은알파리포산단독사용뿐만아니라다른치료법과병용치료시의효과에대한연구를진행하였다. 192 명의구강작열감증후군환자를대상으로한임상실험에서 2달간매주 2시간의정신치 - 34 -
료 (psychotherapy) 만시행한그룹과, 매일하루 600 mg의알파리포산을복용한그룹그리고두치료를동시에수행한그룹을실험군으로설정하여위약을제공받은대조군과의치료효과를비교하였다. 그결과실험군모두대조군보다증상완화의효과가컸지만, 특히병용치료를실시한그룹에서다른그룹보다현저히그효과가큰것을확인할수있었다. 한편 Lopez-D'alessandro 등 68) 도 gabapentin과알파리포산의병용치료의효과를살펴보려는실험을진행하였다. 2 달간의기간동안앞서의실험과마찬가지로 gabapentin 단독투여군 ( 하루 300 mg), 알파리포산단독투여군 ( 하루 600 mg) 과병용투여군으로각각이루어진실험군과위약을제공받은대조군과의치료효과를비교하였다. 실험결과병용투여군의증상개선비율이위약투여군의 13.2 배로, 각각 5.7 배와 7 배로조사된 gabapentin 투여군과알파리포산투여군보다높음을확인할수있었다. 하지만위약효과와의차이를나타내지못한임상실험결과를통해알파리포산의효과에의문을제기하는연구결과들도존재한다. Carbone 등 69) 은 66 명의구강작열감증후군환자를대상으로한이중맹검실험을실시하였다. 22 명의동일한인원을 3개의그룹으로나누어, A 그룹에서는알파리포산 ( 하루 400 mg) 및비타민복합투여, B 그룹에서는알파 - 35 -
리포산 ( 하루 400 mg) 단일투여, C 그룹에서는위약투여를각 8주간투여한후치료전, 치료시작후 2, 4, 8 주그리고 16 주후에환자의증상변화를관찰하였다. 그결과모든그룹에서현저한증상수치 (VAS) 의감소효과를관찰할수있었고, 응답률 ( 증상수치가 50% 이상감소한환자의비율 ) 은 30% 로조사되었다. 하지만각그룹에서통계적으로유의할만한차이를발견하지못하였다. Cavalcanti 등 70) 이 38명의구강작열감증후군환자를대상으로시행한이중맹검실험에서도알파리포산을 30 일동안하루 200 mg 경구투여한실험군과셀룰로스녹말을투여한대조군모두증상개선의효과를나타내었고, 두그룹간의차이가존재하지않았다. 역시 Lopez-Jornet 등 71) 이 60 명의환자를대상으로 8 주간진행한이중맹검실험에서도실험군 ( 하루 800 mg 경구투여 ) 과대조군모두증상개선효과를보였으나, 두그룹간의유의미한차이가존재하지않았다. 이와같이알파리포산은 clonazepam과더불어많은수의논문에서치료효과에대한연구가이루어져있지만, 단일투여에서의치료효과에대해서는이견이존재하고있는실정이다. 따라서후속적인연구를통해치료효과를검증할필요가있다. 또한기존의다른방법과알파리포산의병용치료는서로다른작용기전을통해치료의효율을높일 - 36 -
수있는시도가될수있기때문에이에대한추가적인연구또한요구 된다. 5) 캡사이신 (Capsaicin) 캡사이신 (capsaicin) 은고추의매운맛을느끼게하는알칼로이드 (alkaloid) 로서, 강력한칼슘채널특이수용체인 TRPV1(transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1) 에결합하여열에대한신경조직의반응을비활성시킬수있는특성을가지고있다. 캡사이신에대한지속적인노출은말초조직에서 TRPV1 수용체의고갈을야기하여, 장기적으로통각수용기 (nociceptor) 의탈감작을유발함으로서, 작열감을감소시킬수있다. 72) 이러한캡사이신에대하여국소적인처방과전신적인처방모두에대해연구가이루어지고있다. Petruzzi 등 72) 은 50 명의구강작열감증후군환자를대상으로캡사이신의전신적인투여에대한임상실험을시행하였다. 같은수의실험군과대조군은각각 0.25% 캡사이신캡슐과모양, 맛, 색, 냄새가유사한위약캡슐을하루 3 번씩 30 일간복용한후증상의변화와부작용의유무를조사하였다. 실험군에서대조군에비해현저한증상개선효과가있었으나, 치료를진행할수록위장통증 (gastric pain) 을호소한환자가증 - 37 -
가하여조사기간종료시에는 32% 에달하였다. 한편 Silvestre 등 73) 은 30 명의구강작열감증후군환자를대상으로캡사이신의국소적인사용의효과에대한이중맹검임상실험을시행하였다. 환자들은각각 2 그룹으로나누어한그룹은캡사이신 0.02% 용액을, 다른한그룹은위약을각각 15 ml 씩먼저사용하여일주일동안매일 3회, 30 초간입안을헹구게한후이어일주일간의중지기간을거친이후에용액을서로바꾸어같은과정을진행하게하였다. 그결과캡사이신을사용했을때의일주일간의증상감소폭이대조군보다현저하게높은것을확인할수있었다. 또한전신적인투여에서발생하였던위장통증과같은부작용또한발생하지않았다. 하지만증상개선의정도가부족한편 ( 평균적으로 VAS 수치가 2 감소 ) 이고약효또한시간이지남에따라사라지는모습을보였다. 또한약제를사용시느끼는작열감또한환자들에게불편감을유발하였다. 한편 Marino 등 74) 은국소적인캡사이신사용 ( 가글 ) 을포함한다양한치료약물들의효과를분석하는연구를진행하였다. 56 명의구강작열감증후군환자를대상으로한단일맹검실험에서, 실험군은각각캡사이신, 알파리포산, lysozyme-lactoperoxidase 복합제제를처방받았고, 60일간의치료기간과 60 일간의관찰기간을거쳤다. 그결과치료기간과관찰 - 38 -
기관동안실험군이현저하게증상수치가감소하였지만, 대조군은유의한차이를보이지못하였다. 또한실험군에서사용한약제에따른증상수치변화의차이는존재하지않아, 세약제모두치료효과를기대할수있다는결론을내렸다. 한편 Toida 등 75) 은캡사이신의작용기전과연관된약제인 lafutidine에대한임상실험을실시하였다. Lafutidine은위궤양치료약으로개발된히스타민 H2 수용체억제제 (histamine H2-receptor antagonist) 로, 수용체억제로인한위산분비저해효과뿐만아니라, CSAN(capsaicin-sensitive afferent neuron; 캡사이신민감성구심성신경 ) 의자극효과 (sensitizing action) 를통한위장관의점막보호효과또한가지고있다. 이러한 CSAN 자극효과에따라 lafutidine의신경성통증완화효과에관한동물실험 76) 이이루어진바있다. 기존에 CSAN 자극효과가없는히스타민 H2 수용체억제제를복용한구강작열감증후군환자를대상으로한 12 주의실험에서, 36 명의실험군은기존의약물대신하루 2 회 10 mg의 lafutidine 복용과더불어 azulene sulfonate sodium 용액가글을시행하였고, 35 명의대조군은기존의복용한약물과더불어 azulene sulfonate sodium 용액가글을시행하였다. 치료기간동안실험군에서대조군에비해유의할만한증상개선의차이를보여주었고, 2 건의경증도의부작용 - 39 -
( 약한구역감, 복부팽만감 ) 만이보고되었다. 캡사이신투여는구강작열감증후군의병인으로지적되는신경생리학적요인에대한효과적인접근법이될수있다. 하지만전신적인투여가가지는위장통증과같은부작용과, 국소적인투여가가지는일시적인효과의한계또한존재한다. 따라서추가적인연구를통해캡사이신의통증억제효과를달성하면서단점을개선하는투여형태에대한보완이필요하며, 캡사이신과유사한기전을보이고약제형태의투여가가능한 lafutidine 같은약제또한전신적인캡사이신투여에좋은대안이될수있다. 한편 Hirsch 등 77) 은 sucralose라는인공감미료 (artificial sweetener) 를통해캡사이신과기전은다르지만단맛을인지하는미각수용체와미각전달신경을자극하는방식으로치료에접근하려는시도를하였다. Sucralose는설탕보다 600 배의단맛을가져적은양으로투여가가능하여, 설탕을사용할시발생할수있는원치않은혈당상승을피할수있다. 76세와 61 세여성, 그리고미각장애가동반된 48 세의남성을대상으로한실험에서, sucralose 투여전평균증상수치 (VAS) 인 5.5 에서사용직후 4 로감소했고, 5~15 분후에는 3 까지감소했다. 저자는이러한결과가단맛을느끼는미각신호전달신경체계와삼차신경의통증신 - 40 -
경과의억제성상호작용에의한효과로추정하고, 추가적인연구를제 안하였다. 6) 대체요법 (Replacement therapy) Forabosco 등 78) 은폐경기여성에서호르몬변화로구강내불편감이증가되는데주목하였고, 호르몬대체요법시에증상의변화와더불어조직학적인변화가존재하는지에대한실험을시행하였다. 국소자극원없이구강내불편감을호소하는 27 명의폐경기여성과 ( 그룹 1), 구강내불편감이없는 47 명의폐경기여성 ( 그룹 2) 을대상으로 3 달간호르몬투여를시행하였다. 28 일을주기로이루어진주기에서처음 21 일간은결합형에스트로겐 (conjugated estrogen) 을하루 0.625 mg 투여하였고, 투여시작 12일째부터 21일까지는 medroxyprogesteron acetate를하루 10 mg 추가로투여하였다. 투여종료후 7 일간약투여를중단하고다시처음의과정을반복하였다. 한편구강내불편감이존재하지않고치료도진행하지않은 40 명의폐경기여성 ( 그룹 3) 들도비교를위해선정되었다. 이들 3 그룹의대상들은치료기간이끝나고구강내증상과더불어구강내면역조직학적특성또한탈락세포검사 (exfoliative cytology) 를통해조사가진행되었다. 호르몬대체요법은구강내불편감이존재 - 41 -
하는 27 명 ( 그룹 1) 중 15 명의환자들의증상을완화시켰고 ( 이중구강내작열감이존재하는 16명중 10명의증상을완화시켰다.), 상피세포의조직학적특성또한개선되는모습을보였다. 하지만불편감이존재하지않지만동일하게치료를받은 47 명 ( 그룹 2) 은치료를받지않은 40 명 ( 그룹 3) 과특별한조직학적차이를보이지않았다. 한편구강내불편감이존재하는환자들을무작위선정하여진행한면역조직화학분석법 (immunohistochemical assay) 에서는, 증상개선이있는 8 명의환자들은핵내에스트로겐수용체가존재하였고, 약물에대한반응이없는 2 명의환자들은수용체가존재하지않았다. 한편구강질환이없는가임기의여성중 10 명중에서는 6 명에서수용체가존재하였다. 저자들은이결과를통해여성호르몬을이용한대체요법은이러한호르몬변화가구강불편감의원인인일부그룹에게한정하여효과가있을수있다고추정하였고, 면역조직화학분석법을통한에스트로겐수용체유무의검사는여성호르몬대체요법이효과가있는환자를선별하는데도움을줄수있다고설명하였다. Sun 등 79) 은비타민 B12, 엽산 (folic acid) 과철 (iron) 과같은조혈성분의결핍 (hematinic deficiency) 을동반하거나동반하지않는 399 명의구강작열감증후군환자를대상으로 ( 조혈성분이결핍되어있는환자의경우 - 42 -
해당성분들이추가로함유되어있는 ) 비타민 B C 캡슐을복용하는실험을진행하였다. 그결과증상이완전히개선된 177 명의환자를대상으로치료전과후의혈중호모시스테인 (homocysteine), 비타민 B C, 엽산, 철그리고헤모글로빈의농도가조사되었다. 해당그룹중조혈성분의결핍이있는환자들에서치료전비정상적으로높은호모시스테인수치가치료후정상으로돌아오는것을확인할수있었다. 또한조혈성분의결핍이없는환자들에서도, 조혈성분의결핍이존재하는환자군보다는정도가낮지만정상수치보다상대적으로높았던호모시스테인수치가정상으로회복되는것을확인할수있었다. 높은농도의호모시스테인은산화스트레스를유발하고이를통해혈전생성을촉진하여관상동맥질환이나뇌졸중을유발한다고보고되고있으며, 비타민 B12, 엽산, 비타민B6 등의보충적인투여는이러한호모시스테인농도를낮춰줄수있다는연구보고가있다. 80) 저자는실험결과를통해높은농도의호모시스테인수치가앞서언급된질환뿐만아니라구강작열감증후군과도연관성을가지고있다고추정하였고, 이를위해서결핍된조혈성분이포함된비타민 B C의대체투여를제안하였다. 또한조혈성분이결핍되지않은것으로조사되었지만치료효과가있는환자군들또한결핍으로분류되지않는정도의조혈성분의상대적인부족이존재할수 - 43 -
있다고추정하였고, 결핍에대한판정기준의완화와그에따른처방이환자의증상개선에도움을줄수있을것이라고판단하였다. 한편 Cho 등 21) 은아연의결핍과질환의연관성을추정하고 276 명의구강작열감증후군환자중혈중아연수치가낮은 74 명을대상으로하는실험을진행하였다. 다른이상수치가존재하는 19 명을제외한 55 명의환자를대상으로 32 명의실험군은스테로이드가글과아연보조제를지급받았고, 23 명의대조군은스테로이드가글만사용하였다. 그결과실험군에서상대적으로증상개선의정도가높았고, 이를통해치료의효과를주장하였다. 또한동물실험을통해아연결핍생쥐가정상생쥐와비교시혀의배면에과각화와증가된세포분열과같은조직학적차이를보인다고언급하였다. 하지만 Bhoopathi 22) 는부정확한치료기간, 동일하지못한실험군과대조군의수, 단일약물사용실패, 스테로이드가글의치료효과로서의개입그리고증상측정방식의구체적인언급부족등실험설계의오류를지적하여논문의신뢰성에의문을제기하였고, 동물실험또한질병의원인으로서의설명력이부족하다고지적하였다 - 44 -
7) 그외치료법 (1) 저수준레이저치료 (Low-level laser therapy) dos Santos 등 81) 은 10 명의구강작열감증후군환자를대상으로한 10 주간의저수준레이저치료를시행하였다. 매주 1 회이뤄진치료에서 660 nm의주파수의출력 40 mw, 20 J/cm2, 0.8 J/ 지점으로지점당 10 초간레이저가조사되었다. 매주간증상의변화가조사되었고, 치료종료시증상의감소를느낀환자의비율은 58% 였다. 도한치료시작후 4 주차이후시점부터평균증상수치가시작시점에비해통계적유의성을가지는낮은수치를보였다. Romeo 등 82) 은 25명의구강작열감증후군환자를대상으로한 4주간의저수준레이저치료를시행하였다. 650 nm와 910 nm의주파수로출력 0.53 J/cm2 으로매주 2회, 15 분간조사된레이저치료후 68% 의환자에서증상개선을보고하였고, 증상수치의변화또한통계적유의성을보였다. 또한별다른부작용없이환자들의협조도또한높았다. Kato 등 83) 은 11 명의구강작열감증후군환자들에서작열감이존재하는총 25 부위 ( 혀, 하순, 상순, 구개 ) 를대상으로 3주간저수준레이저치료를시행하였다. 790 nm의주파수로출력 120 mw, 6 J/cm2 으로매주 1 회, 한부위당 10 초간레이저가조사되었다. 치료후 80.4% 의환자에게 - 45 -
서증상감소가보고되었다. 한편치료효과의지속성을살펴보기위해이루어진치료직후와치료 6 주후이루어진증상비교에서는혀를제외한다른부위에서는통계적으로유의할만한증상변화가존재하지않았다. 한편 Yang 과 Huang 84) 이 17 명의구강작열감증후군환자들에서진행한저수준레이저치료에서는치료후최대 12 개월까지증상개선효과가유지될수있다고보고되었다. 한편 Pezelj-Ribaric 등 85) 은 40 명의구강작열감증후군환자를대상으로저수준레이저치료전후의비자극타액내 TNF-α와 IL-6 의변화를통해레이저치료의효과를설명하려는실험을시행하였다. 4 주간진행된실험에서타액내 TNF-α와 IL-6 이현저히감소한사실을확인하였으나, 치료전후에환자가느끼는증상수치의차이는통계적유의성을가지지못하였다. 구강작열감증후군의병인중신경생리학적원인에대한연구가지속적으로이루어지는환경속에, 다른만성통증질환의치료법으로사용되는저수준레이저치료또한구강작열감작열군의기존의치료법에대한대안으로서연구가이루어지고있다. 앞서언급한논문들에서도전반적으로어느정도의증상개선효과를보여주고있다. 하지만큰규모의환자를대상으로한실험군과이중맹검실험과같은정교한실험 - 46 -
설계를통한추가적인연구의필요성또한존재한다. (2) 침술 (Acupuncture) Sardella 등 86) 은 10 명의구강작열감증후군환자를대상으로 8 주간 20 회에걸쳐침을놓은후증상변화를관찰하였다. 시술은 10 년이상의침시술경력이있는술자가중의학 (traditional Chinese medicine) 의진단과치료기준에의해시행하였다. 실험결과환자들의증상수치 (VAS) 가평균 0.99 ( 최대 2.1, 최소 0.1) 감소한것으로나타났다. 이는비교적작은값이지만통계적으로유의한감소폭으로판단되었다. 한편삶의찔변화를분석한수치 (36-item Short-Form Health Survey; SF-36) 에서는큰변화를보이지못하였다. Scardina 등 87) 은 30 명의구강작열감증후군환자와 30 명의건강한대조군을대상으로중의학을바탕으로한 3주간의침구시술후의결과를분석하였다. 우선영상혈관촬영 (videocapillaroscopy) 을통해침술치료전, 침구삽입 1 분, 5 분후의미세혈관의변화를관찰하였고, 침구치료후환자의증상변화또한기록하였다. 저자는대조군과비교시실험군에서침구시술시조직내미세혈액순환과관련된증가된모세혈관의굴곡도 (tortuousness) 와밀도가증가한것을확인할수있었고, - 47 -
작열감또한감소하였다고보고하였다. 또한이러한증상개선이침구치료후 18 개월동안유지되었다고보고하였다. 한편 Yan 등 88) 은총 547 명의무작위배정된구강작열감증후군환자를대상으로침구시술의효과를검증하기위해중국의연구기관에서진행된 9 개의연구를대상으로한분석에서침구치료가구강작열감증후군환자의통증및증상완화에효과가있다고주장하였다. 침술은동양의학 (oriental medicine) 을바탕으로한치료법으로기존의약물치료법에비해약물투여에의한부작용의우려가없는대안적인치료가될수있고, 앞서의연구에서도환자의증상의개선효과가보고되었다. 하지만관련연구의규모가부족하고관련논문의상당수가동양의학과연관이있는국가에서주로보고되고있어, 연구에 bias가개입될우려가존재한다. 따라서추가적인연구를통하여구강작열감증후군에대한침술의효과에대한검증이필요하다. (3) 구강악습관의개선과국소적인윤활제사용 Kho 등 89) 은구강작열감증후군환자들에서구강악습관과구강건조증의빈도가높다는것을지적하였고, 이러한요인들은반복되는미세외상 (microtrauma) 을통해임상적으로발견되지않는염증을유발함으로서 - 48 -
구강작열감의원인이될수있다고설명하였다. 이에따라구강악습관의개선과함께국소적인윤활제의사용을제안하였고, 이를검증하기위해환자의상황을구체적으로조사한설문지가포함된실험을시행하였다. 각각의환자들은치료시작시의사에게구강작열감증후군의원인들과해당원인들을유발할수있는악습관에대해교육을받았다그루처음 25 명의그룹은글리세린이함유된 carboxymethylcellulose(cmc) 용액을처방받았고다른 29 명의그룹은동일한용액에 0.1% 의 dexamethasone이추가된용액을처방받았다. 환자들은하루에 3~4 번 10 분간 2~3 ml의용액을입에머금고있다가뱉어내도록지시받았고, 2 주마다이루어진내원기간마다증상의변화를관찰하였다. 그결과두그룹모두구강내불편감이현저히감소하였고, 구강증상이삶에미치는영향또한역시감소하였다고보고하였다. 또한두그룹간의증상개선효과의차이는크게존재하지않음으로써, 구강악습관의개선과동반된, 스테로이드약제가함유되지않은구강윤활제의처방의효과를주장할수있었다. Ko 등 25) 은 140 명의구강작열감증후군환자를대상으로 2주간진행한후속연구에서환자들의특성에따른구강악습관개선과국소윤활제병행치료의효과의차이를분석하였다. 환자들은심리적상태, 타액분 - 49 -
비율, 정신과약물의복용여부, 증상의영역과지속기간, 증상의심도, 구강내악습관그리고동반되는구강내다른불편감등에따라각각분류되었고, 각변수에따른치료효과의차이를분석하였다. 그결과심리적증상수치가낮은경우, 정신과약물을복용하지않는경우, 자극시타액분비율이 0.5 ml/min이상그리고초기증상이심한경우 (VAS 5 이상 ) 가좀더증상감소폭이더큰것으로조사되었다. 특히정신과적인원인요소가존재하거나관련문제로사전에정신과약물을복용중인환자에서보통의환자보다낮은치료효과를보이는이유는, 해당환자들이일관되지않은증상호소를보이는경향과, 정신과약물이타액분비를저하시킴으로써기인되는것으로분석되었다. 따라서이러한타액분비저하대한대책으로구강내국소윤활제의사용의필요성을주장하였다. - 50 -
III. 결 론 최근의연구에서일차성구강작열감증후군을포함하는신경학적병변의원인을추정할수있는여러발견들이보고되고있다. Lauria 등 35) 은구강작열감증후군환자의혀앞부분의측면에서상피층신경의밀도가대조군에비하여현저히낮아져있고, 신경섬유의축삭의변성을동반한형태변형이이루어졌다는발견을보고하였다. Just 등 31) 은캡사이신에대한통증역치와미각의민감도를조사한연구에서, 구강작열감증후군환자에서건강한사람들보다통증과미각민감도가현저히저하되어있는사실을보고하였다. 또한 Albuquerque 등 30) 과 Khan 등 32) 은기능성자기공명영상을통해구강작열감증후군환자와정상인의뇌의활성양상의차이를분석하여질환의원인을규명하려시도하였다. 한편이차적으로구강작열감증후군을유발할수있는요인들은국소적, 전신적, 심리적인요인들로구분할수있다. 국소적원인요소로는잘맞지않는보철물, 구강악습관, 해부학적형태이상, 알러지반응, 감염, 화학물질, 갈바니즘, 미각변화그리고구강건조증등이보고되고있다. 전신적원인요소로는위장관및비뇨기계질환, 갑상선기능저하증, - 51 -
당뇨, 폐경등과동반되는내분비장애, 혈액내비타민B 복합체, 철, 아연등의결핍, 빈혈, 약물등과같은요인들이지적되고있다. 또한불안, 우울증, 강박성심리장애, 정신적스트레스와같은정신심리적요소가환자에서증상을일으키는원인요소가될수있다는보고또한존재하고있다. 구강작열감증후군환자들은항경련제, 항우울제, 비정형항정신병약물, 알파리포산, 캡사이신등의약물투여및대체요법등의치료에반응을보인다고보고되었다. 특히항경련제로분류되는 clonazepam에대한논문의수가가장많았고, 전신적인투여와국소적인투여그리고복합투여형태의연구결과가보고되고있으며, 임상적으로도널리사용되고있다. 하지만 clonazepam의효과가없는환자군들의사례또한존재하기때문에약물의작용기전에대한추가적인이해와대안적으로사용될수있는다른약물들에대한연구또한필요하다. 또한통증과우울증과의밀접한관련과더불어, 통증인지와중추신경계의밀접한관계에의하여항우울제또한구강작열감증후군의치료제로서사용되고있다. 일반적으로널리사용되는항우울제인삼환계항우울제대신상대적으로부작용이적다고보고된세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제, 선택적세로토닌재흡수억제제, 모노아민산화효 - 52 -
소억제제와같은약제들의효과가최근에보고되고있다. 항우울제외에도도파민수용체에특이적으로작용하는일부비정형항정신병약과, 항파킨슨약인 pramipexol 또한약물효과가보고되고있다. 특히이러한약물들을다룬논문중에기존의 clonazepam 치료나다른항우울제의처방에반응이없던환자가증상이개선된사례도존재하였다. 이는각각의약물의작용기전이서로다름으로써각각의약물이상호보완적성격을가질수있음을시사하고있기때문에좀더많은사례를통해이러한관계를살펴볼필요가있다. 구강작열감증후군의신경병변성원인에대한항산화제로서의보호작용을통한기작으로치료제로서시도되는알파리포산은많은수의논문에서치료효과에대한연구가이루어져있지만, 단일투여에서의치료효과에대해서는이견이존재하고있는실정이다. 따라서후속적인연구를통해치료효과를검증할필요가있다. 한편다른치료법과알파리포산의병용치료가효과가보고된사례가있고, 이는서로다른작용기전을통해치료의효율을높일수있는시도가될수있기때문에이에대한추가적인연구또한요구된다. 캡사이신은말초신경조직을탈감작시킴으로서작열감을해소하려는목적으로치료제로서연구가진행되고있다. 하지만전신적인투여가 - 53 -
가지는위장통증과같은부작용과, 국소적인투여가가지는일시적인효과의한계또한존재한다. 따라서추가적인연구를통해캡사이신의통증억제효과를달성하면서단점을개선하는투여형태에대한보완이필요하며, 캡사이신과유사한작용기전을보이는 lafutidine나단맛을인지하는미각신경계를자극하는 sucralose 또한캡사이신투여에대한대안으로서연구할가치가있다. 한편여성호르몬, 조혈성분및비타민 B C, 아연등의성분의결핍에의한이차성구강작열감증후군의가능성을추정하고, 이에대한치료적접근으로대체요법을시행한논문또한존재한다. 이러한연구들은앞서언급된약제들의투여보다우선하여해당성분들의결핍을 screening 하여질환을치료할수있는가능성을제시한다. 또한이러한이외에도저수준레이저치료 (low-level laser therapy), 침술 (acupuncture) 의방법들이시도되고있으며구강악습관교정 (parafunctional habit control) 과동반된구강윤활제 (topical lubricant) 의처방또한소개되고있다이와는별도로기존의정신과적인문제가존재하거나관련문제로사전에정신과약물을복용중인환자에게서는보통의환자보다낮은치료예후를보인다는결과또한보고되었는데, 이는해당환자들이일관되 - 54 -
지않은증상호소를보이는경향과, 정신과약물이타액분비를저하시킴으로써기인되는것으로보인다. 구강작열감증후군은다양한원인에의해유발될수있으므로, 이질환의본격적인치료에앞서진단단계에서이질병의원인이될수있는다양한기여요인들에대한고려를해야한다. 이러한기여요인들이제거되었거나명확히존재하지않는데도불구하고증상을호소시, 논문에의해치료효과가언급된특정약제들의처방을고려해볼수있다. 또한이러한치료과정시환자의정신과적인병력이나심리상태에의해치료예후가영향을받을수있으므로치료시이러한가능성을환자에게충분히설명할필요가있다. - 55 -
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