대한간학회 간세포암종의새로운치료 : Local therapy HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의새로운치료 가톨릭대학교의과대학내과학교실 조세현 서 론 간세포암 (hepatocellular carcinoma, HCC) 은우리나라 40~50 대남자의중요한사망원인이며인구 10만명당남자는 32.5 명, 여자는 10.0 명이간암으로사망하고있다. 현재까지알려져있는간세포암의치료는완치를목적으로시행되는수술에의한절제술 ( 수술이가능한경우 ; 9~27%), 경피적에탄올주입법, 고주파열치료, 간동맥화학색전술 (TACE), 간동맥화학요법및방사선치료등이있으며, 근래간이식이증가하는추세로간세포암뿐만아니라암전구병변인간경변증까지제거함으로써암재발률이절제술에비해크게낮은장점이있으나아직높은수술위험률과비용, 공여장기의부족, 지속적인면역억제제의부작용등의단점도많이지적되고있다. 최근에고강도초음파집속술 (High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU) 을사용하여간암을치료하는의료장비인 HIFU 가새로이개발되었다. 현재까지중국과유럽에서약 2,000 예이상을치료하여희망적인치료효과를내고있는 HIFU 는기존의치료법에의한부작용을줄이고입원기간을최소화하며, 간에국한된소간암환자에서는완치도기대할수있는비침습적치료법이다. 또한반복시술이가능하며간기능이불량하거나, 심각한다른질병의합병또는종양의위치로인해외과적절제술이어렵거나간이식이어려운환자에서도시술할수있는치료법이다. HIFU 의원리와작용기전 1. HIFU 의원리 HIFU 는 High-intensity focused ultrasound (ablation) 의약자이다. 주위조직에손상을주지않고몸안깊숙이존재하는목표물 ( 주로 solid tumor) 을효과적으로응고시켜괴사시키는비침습적인치료법으로 HIFU 에사용되는주파수는 0.8~3.5 MHz (diagnostic US: 1~20 MHz) 가사용되며특히 0.8 MHz 가사용된다. 초음파는인체조직을통과할때해롭지않으나초점을형성하는 high intensity 의초음파는 tissue 의종류에상관없이 coagulative necrosis 를일으킬수있을만큼충분한에너지를발생한다. 그림 1은 HIFU 병변이생기는원리를보여주는것으로 transducer 는위성안테나모양으로생겨초음파 beam 을 focus 해주면 target region 80
조세현 HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의새로운치료 Skin Lesion of coagulative necrosis at focus (1-3mm x 8-15mm) Target organ (e.g. liver) Multiple-pulse Tumor One pulse of HIFU exposure Scanning beam Line Treatment planning Histology of a liver lesion (24 hours) Volume Treatment plan Transducer Undamaged tissue in front of focus Slice Figure 1. The Schematic representation of HIFU lesion production Figure 2. HIFU 3D Therapeutic Plan 만괴사된다. 이렇게작은괴사부위를반복하여넓은면적의종양을괴사시키게된다 ( 그림 2). 2. HIFU 의작용기전이영역의초음파파장은조직을통과할때기계적인 (mechanical) 효과, 공동화 (cavitation) 효과, 열 (thermal) 효과등에의하여조직을파괴한다. 초음파를어느한부위에초점을맞추어지속적으로조사하면조직이약 70 이상의온도로상승하면서응고성괴사가일어나며 1~3 mm 8~15 mm 정도영역에온도가상승하며조직의괴사가일어나게된다. (1) Heating effect Ultrasound beam 이조직을지나가면열이 deposition 되지만정상에서는이열이빠르게사라진다. 43 에서 60분이상지속되면 cellular reproduction 이멈추게되는데이를 hyperthermia 또는 thermotherapy 라한다. 반면 HIFU 는 coagulative necrosis 를일으켜 irreversible cell death 를만드는 56 이상으로수초안에빠르게온도를올린다. 치료동안 target focus 의온도는 80 이상으로빠르게상승된다. Focus 와주변조직사이의큰온도차이로인해괴사조직과주변정상조직간에뚜렷한경계를보인다. (2) Acoustic Cavitation Mechanical stress 와 thermal injury 의 combination 으로세포괴사를일으킨다. 초음파가조직을진동시키면분자구조에서는압축과팽창이번갈아일어난다. 세포가팽창하는동안액체에서 gas 가나와기포가형성되고압축때빠르게세포가붕괴되며열을발생한다. Cavitation 은매질, pulse length, frequency, intensity 에따라영향을받으며진단영역의초음파에서는발생하지않는다. HIFU 의적응증 간, 췌장, 신장, 유방및골에생긴양성및악성종양치료가모두가능하며그외전립선암, 자궁근종, 복부및근육에발생한종양에대한치료효과가보고되고있다. 그러나저자들의경험과다른문헌을보면간세포암 81
대한간학회 간세포암종의새로운치료 : Local therapy Before HIFU Immediately after HIFU Real-time visualization of coagulation necrosis in in vivo pig liver on the US image immediately after HIFU. Figure 3. Real-time US Monitoring and gray scale change 과췌장암에대한 HIFU 의치료효과가가장뛰어나며, 특히수술이나간동맥화학색전술등기존의치료가어려운환자들에서안전하고효과적인치료로생각된다. 또한 HIFU 단독치료보다는 TACE 나 PEI 등기존치료를병행하면더욱좋을결과를얻을수있었다. HIFU 합병증 HIFU 는비교적안전한시술이지만나타날수있는합병증을정리하면다음과같다. 1. Skin & subcutaneous edema and 1 burn: 대부분의환자에서발생하며 3-7 일후호전된다. 2. Pain: 시술부위를중심으로가벼운통증이발생하며 2~3 일후에호전된다. 그러나시술시간이길었던환자의경우 2~3 개월지속된경우도 4~5 예있었다. 3. Adjacent organ injury: 출혈보고는없으며췌장암과같이장이나중요장기에접근하여치료하는경우 2~3 일금식하고안정하면호전된다. 4. Nerve injury: 간암의경우신경손상은거의없으나자궁근종과같이가까운곳에신경이존재하는경우일시적인장애가보고되고있다. 5. Infection: 응고괴사된조직에서드물지만발생할수있다. 치료효과판정 시술시야에서진단초음파를이용하여치료부위의 gray scale 의변화를통해치료효과를확인할수있다 ( 그림 3). 목표부위가시술후명암이변하게되는데이를 gray scale change 라하고조직이괴사될때생긴다. HIFU 치료후방사선과적인치료효과판정은시술 2주후 MRI 로확인하며이후 2개월간격으로 MRI 또는나선식 CT로추적검사를시행한다. CT 의경우간동맥화학색전술등다른치료후남아있는 lipiodol이나주위구조물의음영으로미세하게남아있을지도모르는종양의진단을어렵게만드는경우가있어 MRI 검사를선호하고있다. 82
조세현 HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의새로운치료 Survival rate (% ) 1 0.8 0.6 HIFU+TACE TACE 1 0.8 0.6 Reduction in size (%) HIFU+TACE TACE 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 5 10 15 20 25 0 1 3 6 12 Time (months) Time (months) Cumulative survival curves, calculated with the Kaplan-Meier method, for patients treated with either TACE alone (solid line) or TACE and HIFU ablation (dashed line). Median rates of reduction in tumor size during the follow-up period for patients treated with either TACE alone or TACE and HIFU ablation. Figure 4. Graph shows Cumulative survival curves Figure 5. Median rates of reduction in tumor size 임상결과 간암의치료에서 HIFU 의역할 2005 년 Wu 등은 stage IVA HCC (TNM classification, T4N0-1M0) 환자들을대상으로 transcatheter arterial chemoembolization (TACE) 치료군과 TACE 시행 2~4 주후 HIFU 치료를시행한병행치료군으로나누어연구를진행하였다. 종양의크기는 4~14 cm이었고 3~24 개월 ( 평균 8개월 ) 동안추적하였으며, TACE 단독군은평균수명이 4.0 개월이었고 6개월생존율이 13.2%, 1년생존율은 0% 였던반면 TACE 와 HIFU 병행치료군은평균수명 11.3 개월, 6개월생존율 80.4~85.4%, 1년생존율 42.9% 였다 ( 그림 4). 또한 1,3,6 및 12개월동안종양크기의평균감소율은 TACE 단독군은 4.8%, 7.7%, 10.0% 및 0% 였고병행치료군은 28.6%, 35.0%, 50.0% 및 50.0% 였다고보고하였다 ( 그림 5). 몇편의 HIFU 치료에대한많은논문들이보고되고있기는하지만아직많은연구가필요한상태이다. 그러나간암에서 HIFU 치료가심각한부작용이없었고, 기존치료를할수없었던환자들에서도합병증없이만족한치료를할수있었으며수회반복해서시행해도문제가없었던경험은향후간암치료에큰희망을줄수있을것으로보인다. 특히간암의크기가 5 cm 미만이고혈액또는간기능이상으로수술이어려운환자의경우가장좋은 HIFU 치료의적응증이될것이다. 결 론 HIFU 는안전하고비교적쉽게시술할수있는간암치료의새로운방법이다. 특히근치적치료를시도할수있고기존치료에실패하거나환자의상태가좋지않아기존치료를시행할수없을경우에도시술할수있다. 중국및영국등에서시행한임상연구결과와저자들의경험들을종합해보면 5cm 이하의간암으로기존치료법으로치료가어려운간암환자에서 HIFU 치료는매우유용한치료방법으로평가받을수있을것이다. 83
대한간학회 간세포암종의새로운치료 : Local therapy 다음은저자가경험한증례이다. 증례 1) 60세여자환자로간우엽중앙부에간세포암이발생하여간동맥화학색전술시행후외과적절제를시행하려하였으나간중앙부에위치하여절제가어려운예로 HIFU 치료를시행하였다. HIFU 치료후 2주에시행한자기공명영상에서간암은잘치료되었고 6주후추적검사사진에서검게보이는괴사에빠진종괴의크기가 2 cm 에서 1 cm으로감소하였다. 28개월이지난현재는완전히소멸된상태이다. Pre HIFU (MRI) Pre HIFU (Spiral CT) Post HIFU 2 wks Post HIFU 6 wks 증례 2) 46세남자로말기췌장암으로극심한통증을호소하여통증완화의목적으로 HIFU 를시행하였다. HIFU 치료이전의종괴가치료후완전히괴사되어검게보인다. 환자는 HIFU 치료후약제로쉽게조절할수있을만큼통증은감소되었다. 췌장암의치료에서종괴의크기를감소시키고항암치료효과를증대시키는역할도하지만 84
조세현 HIFU (high intensity focused ultrasound): 간세포암의 새로운 치료 이 환자와 같이 말기 췌장암의 경우 발생하는 심각한 통증의 완화에 큰 효과를 나타낸다. Pre HIFU Post HIFU 증례 3) 35세 여자로 2004년 8월에 진행된 위암으로 total gastrectomy를 시행하였으며 2005년 12월에 both ovary 에 발생한 Krukenberg s tumor로 양쪽 난소를 제거한 후 3차례 항암 치료를 시행하면서 추적검사 하던 중 간전 이가 발견되었고 환자분이 HIFU 치료 원하여 본원에 내원하였다. 전이된 종괴가 매우 크고 복부 통증도 매우 심해 고용량의 morphine 투여가 필요하였다. 간종괴 감소를 통한 통증 완화를 위하여 2006년 6월 HIFU 치료를 시행하였다. Initial 2Wks PreHIFU 2 Wks 85
대한간학회 간세포암종의 새로운 치료: Local therapy 환자는 간헐적인 항암치료를 받으면서 20개월이 지난 현재 종양의 재발없이 양호한 상태 유지 중이다. 참 고문헌 1. Lee NW, Wong J, Ong GB. The surgical management of primary carcinoma of the liver. World J Surg 1982;6:66-75. 2. Kennedy JE, Haar GR, and Cranston D. High intensity focused ultrasound: surgery of the future? Br. J Radiol 2003;76:590-599. 3. Kennedy JE. High-intensityh focused ultrasound in the treatment of solid tumors Nat Rev Cancer 2005;5:321-327. 4. Wu F, Wang Z, Chen W, Zou J, Bai J, Zhu H, et al. Extracorporeal focused ultrasound surgery for treatment of human solid carcinomas: early chinese clinical experience Ultrasound in Med. & Biol. 2004;30:245-260. 5. Wu F, Wang Z, Chen W, Zou J, Bai J, Zhu H, et al. Advanced hepatocellular carcinoma: treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization. Radiology 2005;235:659-667. 86