줄기세포치료제 국외규제정보집 - 일본, 미국, 중국, 캐나다 - 2016. 6. 30.
[ 목차 ] 배경 1 Part I. 일본의재생의료제도 2 1. 서론 3 2. 2014년이전의제도 6 3. 2014년이후의제도 13 4. 결론및고찰 31 5. 참고문헌 35 Part II. 줄기세포치료제국외규정 38 1. 미국인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 39 [Homologous Use of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products(Draft)] 2. 중국 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) 통지 51 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 ) 통지 66 3. 캐나다세포치료제의임상시험계획승인신청준비 80 [Preparation of Clinical Trial Applications for use of Cell Therapy Products in Humans]
이자료집은식품의약품안전처에서수행중인 차세대줄기세포기반제제평가연구사업단 ( 가톨릭대학교오일환교수 ) 의연구결과를바탕으로, 전문가협의체의의견수렴을거쳐마련되었습니다. 여기에제시한내용은식품의약품안전처의정책이나심사방향과는다를수있음을밝힙니다.
배경 일본은 2014년줄기세포를이용한재생의료분야의제도를대대적으로정비한 재생의료등의안전성확보등에관한법률 을제정하였다. 그간자유진료라는명칭으로별도의규제없이시행되어오던재생의료시술을보다안전하게관리하고자국가의개입을규정한법률을새롭게제정한것이다. 이와더불어기존약사법을전면개정한 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 을시행하여세포치료등재생의료제품의산업화에필요한제도적변화를가져왔다. 이와같은변화는일본이가지고있는고유한사회 제도적배경에기인한것으로, 일본재생의료제도의이해를돕기위해일본의재생의료에대한이력과그를바탕으로한최근의제도를관련자료들과분석함으로써, 일본의새로운제도를적절히이해할수있도록하였다. 2015년미국등국외규제기관도줄기세포치료제개발과관련하여일련의지침을제정하거나, 법률을새롭게마련하는등재생의료정책의합리화를위한노력을하고있다. 미국은품목승인에필요한제품 ( 의약품 ) 과시술을구분하는기준을좀더명확히하기위하여 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 을제안하였다. 중국역시 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 및 줄기세포임상연구관리방법 을시행하면서관련부서에통지한바있다. 캐나다는줄기세포를포함한 세포치료제의임상시험계획승인신청준비 을제시하고있는지침서를발간하였기에해당지침및법률의내용을수재하였다. 자료의번역과정에서각국가별로사용되는용어들과그에대한정의가서로일치하지않는경우에는우선적으로원문에충실하였으며, 본문중에사용된다소생소한표현및용어들에대한양해를구하는바이다. 본자료집에서제공하고있는국외규제정보들이, 사회및규제적배경의차이에기인한각국의규제현황을파악하고이해하기위한참고자료이며, 해외진출을계획하고있는국내업계에활용되기를기대한다. - 1 -
Part I. 일본의재생의료제도 - 2 -
1. 서론 줄기세포등을이용한재생의료규제와관련하여일본은다른국제사회와는다른몇가지차이점을보이고있다. 그중에서가장크게다른부분은규제기관의허가가필요한의약품과품목허가없이도적용할수있는의료행위의영역을구분하는규제적정의의유무이다 [ 그림 1]. [ 그림 1. 일본의재생의료규제관리개요 ] 한국을비롯하여미국, 유럽에서는세포나조직을치료에이용하고자하는경우, 투여되는세포의특성 ( 예, 최소한도이상의조작 ) 과투여목적 ( 예, 비동종목적사용 ) 등에따라의약품또는의료기술 / 행위로분류하며, 의약품으로분류될경우허가기관의심사 / 규제적용을받아제품허가후에투여가가능하다. 반면, 일본은의약품과의료기술 / 행위를구분하는기준을별도로두고있지않으며, 개발자또는투여를실시하고자하는주체가결정하여해당규정과관련기관을상대로필요한절차를밟도록한다는점이고유한특징으로, 일본의재생의료제도를이해하기위해서가장우선적으로염두에두어야하는부분이기도하다. - 3 -
2014년규제정비가이루어지기이전에일본에서는제품허가를통한시판승인을받지않은상태에서재생의료를임상적으로투여할수있는경로로, 자유진료, 선진의료또는고도의료, 임상연구, 임상시험 ( 임상치험 ( 治險 )) 의총 4개경로가활용될수있었다. [ 그림 1, 표 1] [ 표 1. 2014 년법개정이전재생의료실시경로 ] 이처럼일본은자유진료등의경로를통해, 상대적으로다른국가들에비해 10여년이상줄기세포를임상에적용해왔다. 그러나, 10여년이상이와같은형태로임상에투여한경험과노벨상수상으로까지이어진유도만능줄기세포 (ipsc) 개발등의기반연구기술력에도불구하고, 일본의줄기세포치료제산업이나제품개발의측면에서는국제적인두각을드러내지못하였다는점에서일본내부에서도원인을분석하고개선책을마련해야한다는요구가지속적으로표출되었다. 이과정에서자유진료나임상연구등규제가거의적용되지않는상태에서재생의료가임상에지속적으로적용되어안전성및유효성에대한자료가축적되지않은것이가장큰원인으로지목되었다 ( 참고문헌 1, 6, 17, 19, 21). 이에, 일본정부는안전성을더높은수준으로담보하고산업계를활성화하는것을주요목적으로, 2014년에 재생의료등의안전성확보등에관한법률 제정과더불어유효성의가능성만입증한상태에서조건및기한부승 - 4 -
인을허가할수있도록기존의약사법을대대적으로개편하기에이른다. 따라서, 일본의재생의료를이해하기위해서는, 이와같은배경속에서관련제도의제 개정이전과이후로나누어서고찰할필요가있다. 2014년새로운법제정에따라자유진료및임상연구는 투여계획승인에따른재생의료제공 제도로바뀌었으며, 약사법개정에따라 임상치험 은조건부승인후시판중에유효성입증이가능한형태로확대되고, 선진의료 / 고도의료는보험급여제도의일종인평가요양의일부로실시되는통합 선진의료 의형태로임상적용이가능하도록변경되었다 [ 그림 2]. [ 그림 2. 일본재생의료제도의변경현황 ] - 5 -
2. 2014년이전의제도가. 자유진료 일본에서자유진료는의료보험제도에서사용되는용어로급여가인정되지않는보험외진료를의미한다. 환자와의사간의계약에의해성립되는진료로, 의사법과의료법외에는특별하게적용되는별도의법적제한이없는상태로시행되어왔다. 공공의료보험제도에서 보험외병용 ( 비급여 ) 요양비 의한형태로서, 보험급여가인정되지않는치료법 ( 미승인의약품등 ) 또는의학적치료를필요로하는상태이외에대한의료행위 ( 일반적치열교정과미용성형등 ) 가자유진료의경우에해당하고, 의료수가는의료기관의재량으로설정가능하며전액환자가부담하도록되어있었다. 일본에서는의약품처럼허가기관의승인을필요로하는경우와, 진료의형태로이루어지는의료행위를구분하는기준이별도로없었기때문에, 다른국가에서의약품으로분류되는세포들도사실상자유진료의범위내에서는별도의검증절차없이진료소에서자유롭게투여될수있었다. 이처럼일본에서자유진료의형태로투여되는재생의료에대한규제가전혀이루어지지않고자유진료를통한재생의료투여현황도제대로파악되지않는상황에서환자피해가발생하자, 2010년 3월 30일후생노동성은 의료기관에소속된자가세포 조직을이용한재생 세포의료를실시하는것에대해 라는권고통지문을각행정자치구역장에게발송하기도하였다 ( 참고문헌 20). 권고통지문에서는세포의품질확보를위한방안 (GMP에준하는기준적용 ) 을비롯하여윤리적이면서도안전한투여실시등을위한각종기준을제안하고있었음에도불구하고 [ 표2], 처벌규정등의효력이수반되지않아실제잘이행되지는못하였으며같은해인 9월 30일교토에서줄기세포를투여받은환자가사망하는사건이발생하기도하였다. 당시일본정부에서는해당사건과관련하여자국내에서는자유진료의형태로이루어진것으로어떤위법적요소도없는것으로발표한바있다 ( 참고문헌 2). 이후 2012년자유진료를통해동종줄기세포를투여받은후증세가악화된환자가임상기관을상대로한법정공방에서 2014년최종승소판결을받은사례도있다 ( 참고문헌 3). - 6 -
이런상황에서재생의료에대한안전성확보가요구됨에따라 재생의료 등의안전성확보등에관한법률 제정의주요배경이되었다. 나. 임상연구와임상치험 일반적으로임상연구또는임상시험이라칭할때에는사람을대상으로새로운치료적접근법에대한안전성과유효성평가를목적으로허가기관의심사를통해이루어는연구로서규정적의미에차이없이혼용되는용어이지만, 일본에서는임상연구와임상시험 ( 임상치험 ) 이서로다른규정적의미로사용되고있어구분할필요가있다. 임상치험은의약품승인에필요한안전성및유효성평가에요구되는임상시험으로, 약사법에따라 GCP 규정을준수하여실시되며, 후생노동성산하의약품의료기기종합기구 (PMDA, Pharmaceuticals and Medical Device Agency) 에서관할한다. 임상연구는후생노동성이 2003년에발간한 임상연구에관한윤리지침 에따르면, 질병의예방방법, 진단방법및치료방법의개선, 질병의원인과상태의이해및환자의삶의질향상을목적으로사람을대상으로하여실시되는비상업적연구 로정의되어있다. 임상연구는후생노동성에서직접관할하며, 기본적인의료법의적용을받는다. 특히임상연구는줄기세포를이용한재생의료등에기대가증가함에따라실용화에필수적인임상연구를좀더활성화할목적으로 2006년도부터별도지침 ( 인간줄기세포를사용한임상연구의치침 ) 을두고줄기세포를이용한임상연구를시행하여왔으며 2014년 11월기준으로진행중인임상연구는 108건에이르는것으로발표된바있다 ( 참고문헌 5, 21). 임상연구는임상실시기관내에서윤리심의위원회의승인을받은임상연구계획서를후생노동성에제출하고, 신규성에따라분류하여신규성이인정되는경우에는후생과학위원회의자문내용과후생노동대신의회신결과를받은이후에실시가가능하다 [ 그림 3]. - 7 -
[ 그림 3. 임상연구승인흐름도 ] 그러나, 안전성과유효성을담보하는측면에서다음과같은문제가존재하는것으로지적되고있었다 ( 참고문헌 1) [ 표 2]. 1) 안전성문제 ( 종양원성등 ) 와그에따른기초자료에대한언급은되어있으나, 구체적인범위나요건이정해져있지않아제출된자료의신뢰성이충분히확보되기어렵다. 2) 제품의품질확보를위한 GMP 제조시설을포함하여대부분의요건들은임상치험과유사하게설명되어있기는하지만, 이를위반한경우에대한처벌규정이마련되어있지않아실효성이낮다. 3) 정기보고의의무가있기는하지만실시현황및안전성관련문제를보고대상으로하고있어서, 연구를통해얻어진유효성과관련한자료축적의한계를가지고있다. - 8 -
[ 표 2. 자유진료, 임상연구, 임상치험비교 ] 다. 선진의료및고도의료 일본의의료보험제도에서는허가외범위에서사용하는의료기술을일반급여대상치료와함께병행하는 혼합진료 의남용을방지하고자모든진료에대해보험급여를인정하지않고전액환자부담으로하는것이원칙으로되어있다. 그러나, 2006년 보험외병용요양비 항목을신설하면서, 혼합진료를받더라도경우에따라함께실시한진료중일부가보험급여인정항목에해당하는경우에는보험진료부분에대하여공적보험급여를인정해주는제도가시행되었다 [ 그림 4]. - 9 -
[ 그림 4. 보험외병용요양의개념도 ] 보험외병용요양 은크게 평가요양 과 선정요양 으로이루어져있다. 평가요양 은추후보험도입을전제로하는것으로서 선진의료 등총 7종류가있고, 보험급여대상지정을위해서는평가가실시되어야한다. 선정요양 은추후보험도입을전제로하지않는것으로총 10종의경우가이에해당하며, 의료서비스에대한피험자의선택범위보장을취지로한다 [ 그림 5]. [ 그림 5. 보험외병용요양의구성 ] 2006 년도선진의료제도가처음도입되었을때에는 약사법상에서허가된 의약품또는의료기기를허가외사용 (off-label use) 하는경우 에국한하였다 - 10 -
( 참고문헌 22). 그러나, 이후첨단의료기술의개발과환자의요구등에대응하는한편약사법상의승인신청등으로이어지는과학적평가가가능한자료를신속하게수집할수있도록하기위하여 2008년건강보험법을개정하여 고도의료 를신설하였다 ( 참고문헌 23). 해당법률의개정을통하여, 약사법상의승인을받지않은의약품또는의료기기를이용한의료기술이라하더라도일정한요건하에서사용하는경우 에는 고도의료 로인정하도록하였다. 재생의료는이들중 선진의료 의일부로시행되기시작하였다. 이후제정당시부터존재하던원래의 선진의료 는 제2항선진의료 로, 고도의료 는 제3항선진의료 로구분하여시행하게되었다 [ 그림 6]. 참고로, 제1항은 선진의료에관한기본적인생각 으로구성되어있다. [ 그림 6. 선진의료및고도의료승인과정 ] - 11 -
2008년에신설된 고도의료 는환자를대상으로미승인치료제등을이용한치료접근성을넓히는한편, 실제유효성을확인하기위한임상시험을목적으로한다. 국내외미승인제품및기술을고도의료로신청하고자하는경우에는다음의조건을충족시켜야하는것으로규정하고있다. 유효한대체의학기술이없는질환을대상으로하고있는것. 관련법령또는지침 (GCP 또는해당임상연구지침등 ) 의준수하에해당시설에서행해진몇명이상의임상사용실적이있는것으로서매증례마다충분한검토가이루어진것. 사용하는의약품및의료기기의품질을담보하기위하여시험약 시험기기개요서 ( 약리독성, 약물동태및약물대사, 비임상시험성적및선행임상시험성적등을기재 ) 가제출된것. 또한, 국내외모두승인된바없는의약품및의료기기를고도의료에사용 하고자할경우에는다음과같은요건을특히더욱엄격하게적용하고있다 ( 참고문헌 24). 고도의료로이루어지는임상연구는임상치험을계획또는실시할수없는정당한사유를명시한후, 의사또는치과의사가주체가되어기획하고실시하는것임. 고도의료기술의시험실시계획 ( 프로토콜 ) 은단순한미승인제품의시험적사용에그치지않고, 해당임상연구를실시한결과를통해해당제품의유효성및안전성임상치험으로이어질수있도록과학적인증거를얻을수있도록설계되거나, 또는그다음단계에서수행될임상치험계획의설정근거가되는증거를만들어낼수있는설계로구성해야함. - 12 -
3. 2014년이후의제도가. 도입배경 앞서기술한바와같이일본에서는의약품과시술을구분하는기준이규정적으로존재하지않아실시자및개발자의선택에따라제품이될수도, 의료기술이될수도있다. 재생의료를의약품으로개발하기위해약사법에적용하는경우에는우리나라및미국, 유럽등과큰차이없이운용되어왔다. 다만, 실시자가의료기술인시술로규정하고자유진료를통하여재생의료를실시하는경우에는의사법및의료법이외에는어떤규정적적용도받지않는상태에있었다 ( 참고문헌 2, 3). 일본정부에서도, 규정이미비한상태에서재생의료가지속적으로실시되는가운데, 자유진료나임상연구에대하여환자의안전보장이나유효성자료의축적의측면에서우려를나타내고있었다 ( 참고문헌 1, 17) [ 그림 7]. [ 그림 7. 개정전제도현황 ( 참고문헌 1. 발췌 )] - 13 -
특히, 2013년 5월기준으로임상연구는총 73건인데반해임상치험은총 6 건에불과하여일본내에서재생의료의산업화실적이심각하게저조함을지적하였다 ( 참고문헌 8). 또한줄기세포치료제개발과관련한기술력을보유하고있음에도상대적으로저조한산업계를육성할제도적인개선이필요하다고보고있었다 ( 참고문헌 6, 9, 13, 17). 이와같은일본국내현황이, 자유진료 와 임상연구 제도를폐지하는동시에투여계획의사전승인을통하여최소한의현황파악및안전성확보를주요내용으로하는 재생의료등의안전성확보등에관한법률 을신설하게된배경이되었다. 또한, 기존에규정적근거를가지고있지않던재생의료에대한규정을마련하면서, 안전성이어느정도입증된상태에서유효성의가능성만추정되면조건부시판승인을허가하는것으로하는내용으로기존의약사법을전면개정하였다 ( 참고문헌 6) [ 그림 8]. [ 그림 8. 주요재생의료제도변화내용 ] - 14 -
재생의료등의안전성확보등에관한법률의적용범위는다음과같이 명시되어있다. 제1장총칙제2조정의이법률에서 " 재생의료등 이라함은재생의료등기술을이용하여행해지는의료 ( 의약품, 의료기기등의품질, 유효성및안전성확보등에관한법률제 80조의 2 제2항에규정하는임상시험에해당하는것제외 ) 를의미한다. 2. 이법률에서 재생의료등기술 이라함은다음각호의의료에이용하는것을목적으로하는의료기술이며, 세포가공물을이용한것 [ 세포가공물로재생의료등제품 ( 의약품의료기기등법제23조 25 또는제23조 37의승인을받은재생의료등제품을말한다. 제 4 항과같다 ) 만을해당승인내용에따라사용하는경우를제외 )] 중그안전성의확보등에관한조치및기타이법에서정하는조치를강구하는것이필요한것으로서시행령으로정하는것을의미한다. 1) 사람의신체구조또는기능의재건, 복구또는형성 2) 사람의질병치료또는예방 3. 이법률에서 세포 란세포가공물의원재료가되는인간또는동물의세포를의미한다. 4. 이법률에서 세포가공물 은사람또는동물세포에배양및기타가공을한것을말하며 특정세포가공물 은재생의료등에사용되는세포가공물중재생의료등제품인것이외의것을의미하며... < 이하생략 > 또한, 개정된약사법에서는 재생의료등제품 에대한정의를신설하고, 의약부외품과화장품을제외하고법령에서정한다음의제품들을의미하는 것으로명시하고있다. 이법률에서 " 재생의료등제품 이란다음각호에해당하는것으로서 ( 의약부외품및화장품을제외한다 ), 정령에서정하는것을의미한다. 1. 다음에열거하는의료또는수의료에사용될목적의것중사람또는동물의세포에배양및기타가공을실시한것. 1) 사람또는동물의신체의구조또는기능의재건, 복구또는형성 2) 사람또는동물의질병의치료또는예방 2. 사람또는동물의질병치료에사용을목적으로하는것들중, 사람또는동물의세포에체내에서발현하는유전자가함유된것 - 15 -
이두법률에서언급된 가공 은재생의료등의안전성확보등에관한법 률, 시행령, 시행규칙에관한해설자료에서다음과같이정의하고있다.( 참 고문헌 26) 가공 이란세포조직의인위적인증식 분화, 세포의주화, 세포의활성화등을목적으로한약제처리, 생물학적특성변경, 비세포성분과조합또는유전공학적변형등을실시하는것을의미한다. 조직의분리, 조직의세절, 세포의분리, 특정세포의분리 ( 약등에의한생물학적 화학적처리에의해분리하는것을제외한다 ), 항생제처리, 세척, 감마선등에의한살균, 냉동, 해동등은 " 가공 " 으로간주하지아니한다 ( 그러나, 본래의세포와다른구조 기능을발휘하는것을목적으로세포를사용하는것에대해서는그러하지아니하다.). 즉, 통상적으로사용되는 최소한의조작 을거친세포로서 동종목적사용 (homologous use) 인경우를제외하고는 재생의료등의안전성확보등에관한법률 또는개정약사법의적용을받게되지만, 실질적으로두법률간의적용범위는별도의구분을하지않고있다. 다만, 동일한대상이두법률에이중적용되는것을방지하기위하여약사법의적용을받고있는 재생의료등제품 의경우에는두법률에이중적용되지않도록 재생의료등의안전성확보등에관한법률 에서는제외하고있다 [ 그림 9]. [ 그림 9. 재생의료의규정적적용대상 ] - 16 -
나. 재생의료등의안전성확보등에관한법률 일본은 2013년 11월 25일 재생의료등의안전성확보등에관한법률 ( 이하 재생의료안전법 으로칭함 ) 을제정하여, 1년후인 2014년 11월 25일부터시행되었다. 경과조치로시행일로부터 1년간의유예기간을부여하여, 기존에재생의료를제공하던기관에서새로운제도에대응할수있도록하였다. 동법률에서재생의료기술을세포가가진고유의위험도와투여방법에따른위험도에따라제1종, 제2종, 제3종으로구분하고있다 [ 그림 10]. 대략 ( 성체 ) 체세포를이용하는경우와활성화면역세포를항암치료에이용하는경우등은저위험군으로, 동종사용 (homologous use) 목적으로자가유래 (autologous) 성체줄기세포를이용하는경우는중위험군, 비동종사용 (non-homologous use) 을목적으로하는자가유래성체줄기세포, 동종유래 (allogenic) 줄기세포, 유도만능줄기세포 (ipsc, induced pluripotent stem cells) 또는배아줄기세포 (ESC, embryonic stem cells), 유전자가도입된세포가관련된경우에는고위험군으로분류되고있다 ( 참고문헌 8). [ 그림 10. 재생의료의위험도구분 ] 3 단계로구분된위험도결정을위한좀더상세한안내는 재생의료등의 안전성확보등에관한법률, 시행령, 시행규칙에관한해설자료에서제시 하고있다 [ 그림 11]. 본자료에서는재생의료기술에사용된세포가공물의 - 17 -
종류 ( 예, 줄기세포 ), 가공의종류 ( 예, 배양, 유전자도입 ), 사용목적 ( 예, 동종 목적 ) 에따라각위험도별로 3 단계로나누어분류를결정하는과정을제시 하고있다. [ 그림 11. 재생의료의위험도구분을위한결정도 ] 이와같이 3 단계로평가된재생의료는, 해당하는위험도에따라재생의료 실시계획의승인경로에도차이를두고있다 [ 그림 12]. - 18 -
[ 그림 12. 재생의료제공계획승인흐름도 ] 2016년 4월 30일기준으로후생노동성이밝힌바에따르면, 승인된재생의료실시계획이치료용 2,981건, 연구용 91건에달한다. 이들중대다수 ( 치료용 2,931건 ( 전체대비 98%), 연구용 46건 ( 전체대비 50%)) 는저위험군 (3등급) 제품이차지하고있으며, 중위험군 (2종) 의경우에도치료용 48건, 연구용 32 건이승인받았으며, 고위험군 (1종) 도치료용 2건, 연구용 14건이승인을받아서실시되고있다 ( 참고문헌 9). 2016년 5월현재까지승인된고위험군실시계획은모두동종줄기세포를이용한경우로, 아직배아줄기세포나유도만능줄기세포에서유래한경우는실시계획승인을받은사례가없는것으로확인되고있다. 동법률에서는의료기관이기업체제조시설등시설등록을마친상업적 - 19 -
제조소에가공및보존과정을위탁할수있도록하고있다. 또한, 고위험군에속하는재생의료실시기관및세포제공기관에대해서는, 후생노동성의요청이있는경우의약품의료기기종합기구 (PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) 가시설을조사할수있도록하고있다 [ 그림 13]. [ 그림 13. 재생의료가공시설및투여기관에대한관리감독체계 ] 이때재생의료안전법에근거하여제조를실시하는시설에대한기준은 임상치험 에적용하는 GMP 수준에비해다소완화된기준이적용된다. 비록고위험군에대하여선택적으로적용되기는하지만, 제조시설에대한 PMDA의조사권을포함하고있다는점에서기존의 자유진료 또는 임상연구 에비해진전된안전성을확보할수있게되었다. 동법률에따른 재생의료등실시계획제출 제도는계획의사전심의및승인, 의료기관의신고등록및제한적인세포가공기관의관리감독등이전제되어있어서, 기존의자유진료에비하여안전성확보차원에있어서상당한진전이이루어졌다고볼수있다. 그외에도다음과같은측면에서추가 - 20 -
적인안전성확보를위한조치가강구되어있다. 1) 서면동의서 : 모든해당의료기관들은환자로부터서면으로동의서를받아야하며환자의개인정보를보호해야할의무를가진다. 2) 이상반응보고 : 모든해당의료기관들은후생노동성에이상반응발생사례를보고해야하고, 필요한경우보건과학위원회의의견을고려하여공중보건을보호하기위한조치를취할수있다. 3) 투여계획변경지시 : 후생노동성은안전성을확보하기위해필요한경우의료기관에투여계획변경을지시할수있으며, 해당의료기관이적절히대응하지않을경우, 재생의료투여계획의정지와같은응급조치를취할수있다. 4) 정기보고의무 : 의료기관은재생의료치료의시행상태에대해, 각투여계획에서정한계획에따라정기적으로후생노동성에게보고해야하며, 후생노동성은일반인들에게해당정보의개요를공개하게된다. 5) 손해보상 : 재생치료및세포치료를이용한임상연구로인하여환자에게손해가발생한경우의료기관은보상하도록되어있다. - 21 -
다. 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 일본은약사법을전면개정한 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 ( 이하 개정약사법 으로칭함 ) 을 2013년 11월 27 일공포하고, 그다음해인 2014년 11월 25일에시행하였다 ( 참고문헌 10). 개정법률에서는 재생의료등제품 에대한정의를신설하고해당제품에대하여법적근거를마련하는동시에, 조건및기한부승인 제도를도입함으로써유효성의가능성을보인제품에대한시판승인이가능하도록하였다. 본개정법의주요골자는, 기존약사법에서는일반적인의약품과동일한단계적임상치험과정을통해재생의료제품의안전성과유효성을확인한후시판허가를승인하던것을, 안전성을확인하고한정된증례에서유효성을평가하여효능 효과가있을것으로추정되는경우에는조건및기한부승인을함으로써시판과정중에서유효성및추가적안전성을검증하도록하는절차를마련한것으로요약할수있다 [ 그림 14]. 조건및기한부승인대상으로는세포치료등제품이균질하지않은것, 효능 효과또는성능을가진다고추정되는것, 효능 효과또는성능에비하여현저하게유해한작용을가지므로세포치료등제품으로서사용가치가없다고추정되는것이아닌것등 3가지경우에모두해당되는경우로정하였다. [ 그림 14. 개정약사법의주요변경사항 ] - 22 -
개정약사법에서조건및기한부승인에따르는조건과시판가능기간은제품별로별도로책정하도록되어있다. 추가되는조건으로는전문성과충분한시설이확보된의사가있는의료기관에제품의시판을한정하는것등이포함될수있으며, 조건부판매가가능한최대시한은 7년으로한정하였다. 조건및기한부승인기간이종료되면신청인은제품시판으로부터얻은결과들을이용하여시판허가를받기위한서류를다시신청해야하며, 위해성대비유익성양상이예상한바와같다는것을입증하지못하면시판허가는취소된다. 안전성확보의측면에서도다음과같은 3가지추가적조치가마련되었다 : 1) 정해진기한내 ( 최대 7년 ) 안전성및유효성확증임상치험을완료한후에는지속적인시판이가능할지에대한평가를한차례추가로실시함으로써최종시판허가승인을결정하기전추가적인평가검증을실시할수있도록하였고, 2) ( 조건부 ) 시판후안전성검증기간동안에는환자에게해당품목이가지고있는위험성을설명하여동의를구한상태에서적용하도록하였으며, 3) ( 조건부 ) 제한적인질환에사용함으로써시판후안전대책을강구하도록하고있다. 규정상으로확인되는사항은아니지만, 2016년 5월현재관계자의대면인터뷰를통해확인된사항으로는, PMDA 자체적으로동법이남용되지않도록하기위하여생명을위협하는질환이거나다른치료적선택이없는중증의질환상태를적응증으로하는경우에한하여적용하고있는것으로알려져있다 ( 참고문헌 16). 또한, 외국에서개발된제품을일본내에서조건부허가를통해출시하고자하는경우는, 실제규정내에서는특별한요건을구체적으로제시하고있지않으나, 2016년 5월현재관계자의대면인터뷰를통하여확인한결과다음요건을내부적으로적용하고있는것으로전해지고있다 ( 참고문헌 16). 원료및완제의약품제조소는일본자국내와외국소재여부에대해특별히제한하고있는바는없지만, 외국제조제품의경우출하시험이외국에서이루어진경우, 주요출하시험에대해서는일본내에서재시험을실시하도록하고있다. 또한, 외국에서모든개발이진행된제품에대해서는, 일본자국내에서최소한한건이상의임상을일본인을대상으로실시한자료를요구하고있다고한다. - 23 -
라. 통합선진의료제도 일본은개정약사법이나재생의료법이외에, 건강보험법을통해서도재생의료를실시할수있는제도적인경로가존재한다. 일괄적으로약사법상승인, 미승인제품을포함하는지여부만을기준으로분류되어있던선진의료와고도의료는 2012년선진의료라는동일한제도로통합된후현재에이르고있다. 선진적인의료기술의심사를효율적이면서도중점적으로수행하기위한목적으로통합하였으며, 통합하는대신안전성및유효성의입증수준과관찰평가의요구정도를함께고려하여선진의료 A와선진의료 B로나누어관리하고있다 [ 그림 15]. [ 그림 15. 선진 / 고도의료제도에서선진의료 A/B 제도로의전환 ] 선진의료로인정받기위해서는실시전에전문위원회에의한치료계획심사를받아야하며, 특히선진의료 B의경우에는단순히치료승인에그치는것이아니라일종의임상시험으로서계획실시전뿐만아니라선진의료실시후유효성이나안전성등에대한심사도받도록하고있다 ( 참고문헌 14) [ 그림 16]. - 24 -
[ 그림 16. 선진의료실시및평가흐름도 ] - 25 -
기존에 선진의료 및 고도의료 로시행되어오고있던의료기술들은새로운법의적용을받아대부분의선진의료기술들은선진의료 A로, 대부분의고도의료기술들은선진의료 B로전환되었다. 2016년 5월기준재생의료기술로서선진의료지정을받은기술은총 8건으로확인되고있으며 ( 참고문헌 12), 이들중법개정이전에선진의료로지정받아한시적으로선진의료 A로분류되어있는 3건은, 2017년 3월까지로설정된유예기간이내에적절한자료를구비하여재평가를받아선진의료 B로이전을완료해야한다 [ 표 3]. [ 표 3. 선진의료실시현황 (2016 년 5 월현재 )] 새로운통합선진의료제도중에서선진의료 B의경우, 실시계획및실시이후결과에대한평가를추가하는등전반적으로안전성및유효성확보수준을높이기위한조치가강화된측면이있다. 그러나, 자료의신뢰도및실시과정에서의윤리성확보를위한기본적인원칙들 (GLP, GMP, GCP 등 ) 의준수여부에대해서는여전히강제력을부여하고있지않은상태이다. 이처럼규정적강제력은없지만 GCP에준하는상태에서과학적으로설계된계획하에수행된선진의료 B의임상연구결과에대해서는, 의약품으로서의상업적개발과정에서임상치험계획승인및시판승인을위한평가시참고자료로활용될가능성이있음을밝히고있다 ( 참고문헌 6) [ 그림 17]. 약사법 - 26 -
에적용을받는미승인제품을치료에활용할수있도록하는 선진의료 제 도의검증절차를강화한것도기존의선진 / 고도의료제도에비하여상대적으 로안전성이나유효성의추가적확보에긍정적으로작용할것이예견된다. [ 그림 17. 선진의료를경유한임상치험및제품개발경로 ] - 27 -
마. 약사전략상담제도및우선심사제도도입 PMDA는 2013년 9월재생의료관련주요기관이밀집해있는간사이 ( 오사카 ) 지방에지부를신설하고, 다양한단계에서재생의료제품의제품화를지원할수있도록약사전략상담업무및 GMP 실사업무를본격적으로시작하였다 ( 참고문헌 13) [ 그림 18]. [ 그림 18. PMDA 본부와관서지부와의업무연계도 ] PMDA 관서지부를신설하면서새롭게도입한 약사전략상담제도 를통해기존의 임상치험상담 에추가하여혁신적인의약품및의료기기의실용화를위하여개발초기부터품질, 비임상시험, 임상치험에관련된지도와조언을본부와연계하여제공하도록하고있다 ( 참고문헌 14) [ 그림 19]. 특히, 재생의료등제품에대해서는기초연구단계에있는기술을대상으로임상치험진입에성공확률을높일수있도록품질및안전성평가등에관한상담을실시하도록하였으며 ( 재생의료등제품의품질및안전성에관한상담 ), 개발로드맵에관한조언을주기위한약사개발계획등전략상담 - 28 -
의경우의약품및의료기기로부터독립적으로재생의료등제품에대한상 담을 2014 년 11 월부터운영하고있다. [ 그림 19. 약사전략상담개요 ] 제품전략상담은개별면담, 사전면담, 대면조언과같은절차로이루어질수있으며, 특히 1회약 2시간가량인대면조언의경우 874,000엔 ( 특정요건을충족하는대학 / 연구소및벤처기업은 87,400엔 ) 의수수료가부과된다 [ 그림 20]. - 29 -
[ 그림 20. 재생의료등의약사전략상담프로세스 ] 개별면담은 1회약 20분간진행되며, 사전면담을위해약사전략상담과기술전문가가약사전략상담사업의절차및사업내용을설명하는것을주목적으로하고상담기록은작성되지않는다. 사전면담은 1회약 30분간진행되며, 약사전략상담에대해미리상담범위및논점을정리하고, 데이터등을확인하며, 승인신청등에관한일반적인조언등에관하여사전에실시하는면담이다. 상담기록은작성되지않으나, 상담내용을정리하기위해기술전문가가주로대응하며, 필요에따라심사팀도동석하게된다. 대면조언은 1 회약 2시간에걸쳐진행되며, 사전면담을통해일정요건을충족하는것으로확인된경우에대하여, 제출된자료에근거해현재얻을수있는데이터를바탕으로향후임상시험실시, 승인신청을향한과제정리및구체적인지도와조언이제공된다. 상담기록이작성되며, 주로심사팀및기술전문가가상담에대응하고, 필요한경우해당분야외부전문가가참석하기도한다. 상담기록은상담일로부터 30일이내확정된다. 이처럼규정의제 개정을통하여제도적인측면외에도, 조직개편및상담제도추가신설등을통하여실질적으로기초연구결과가제품화로이어질수있도록적극적인노력이함께이루어지고있다. - 30 -
4. 결론및고찰 일본은재생의료와관련하여 2012년 건강보험법 개정및 2014년에제정된 재생의료등의안전성확보등에관한법률 및개정된 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 을통하여대대적인제도정비를실시하였다. 이를정리하면다음과같다. 1) 기존에실시되어온 자유진료 와, 사전계획서검토이외의안전성확보를위한요건의실효성이거의없었던 임상연구 의두경로를통한미검증치료실시를중단하고, 제조시설에대한기본적요건설정및관리감독실시와치료계획의사전검토및승인실시를통해재생의료의안전성을좀더확보한상태에서제공되도록조치하였다. 2) 세포치료제를포함하는 재생의료등제품 은안전성확보와유효성의가능성이추정되는시점에서한시적인조건부시판승인을함으로써, 제품의조기시장진출을지원하고있다. 3) 선진의료로실시되는재생의료기술은개정된건강보험법을통하여보험급여실시전검토만실시하던것을, 보험급여치료실시후성적조사를반영하여보험등재및지속여부를재차확인할수있도록하여안전성과유효성을좀더높은수준으로확보할수있게하였다. 4) PMDA 관서지부를신설하여기존의임상치험상담외에 약사전략상담제도 를실시함으로써개발초기부터재생의료등에특화된개발전략상담을지원하고있다. 5) 임상치험이외의임상적적용 ( 재생의료법에따른임상연구, 선진의료 ) 에는 GCP 적용이강제되지는않지만 GCP 기준에부합되는조건하에서실시된경우, 연구용임상연구 에서얻은임상경험은개정된건강보험법에따른 선진의료 B 의승인을위한사용실적기초자료로, 선진의료 B 에서얻어진사용실적자료는제품개발을위한 임상치험 및시판승인과정에서안전성평가자료로활용할수있도록함으로써, 제품개발과정에서활용될수있는자료의범위를유연하게적용할수있도록하고있다 ( 참고문헌 6) [ 그림 21]. - 31 -
[ 그림 21. 재생의료제도별자료의신뢰도및개발흐름도 ] 실제로, 2015 년조건부승인을받은 Terumo 사의 HeartSheet 의경우에도임 상치험으로실시한 7 명증례외에, 임상연구에서얻은 19 명의증례를안전성 평가시참고자료로고려한것으로밝히고있다 ( 참고문헌 7, 18) [ 그림 22]. [ 그림 22. HeartSheet 승인심사개요 ( 발췌자료 )] 일본의재생의료제도가우리나라를비롯한다른국가들과가장큰차이를보이는것은재생의료와관련된의약품과시술에대한구분이없다는점이다. 새롭게제 개정된두개법률의적용범위는개념적으로각각 재생의료등기술 과 재생의료등제품 으로용어를달리하고있는것처럼보이지만, - 32 -
동일한치료요법 ( 또는의약품 ) 이취급자 ( 의료인또는개발자 ) 에따라의료기 술이될수도, 의약품이될수도있는구조를가지고있다 [ 그림 23]. [ 그림 23. 일본내재생의료구분에대한법적정의 ] 또한, 재생의료등의기술을실시또는의약품으로개발하고자하는신청자는이외에도보험급여제도를통하여선진의료로환자에게투여할수있는경로도함께존재한다. 이와같은재생의료구분에대한법적적용범위는과거일본이실시하였던자유진료제도에기인하는것으로, 세포의조작정도나사용하고자하는임상적목적 ( 동종목적 / 비동종목적 ) 에따라의약품으로구분한다른국가와는달리, 규정적체계가없는상태에서임상적으로먼저적용되기시작하였고, 2014년법률제 개정과정을통하여국가차원의규제를시작하는시점에있는일본의특수한여건에서비롯된것으로여겨진다. 새롭게제정된법률로인하여기존에미승인재생의료투여경로는다음의두가지로대폭축소되었다 [ 표 4]. [ 표 4. 제도개정후미승인재생의료제품의투여가능경로 ] - 33 -
새롭게제정된 재생의료등의안전성확보등에관한법률 은안전성확보수준을기존에비해상당수준으로높일수있을것으로전망된다. 그러나, 제품의품질및자료의신뢰성, 투여과정전반에대한윤리적고려를더높은수준으로확보하기위한조치 (GLP, GMP, GCP 등 ) 가추가될필요가있다. 재생의료실시승인신청에요구되는안전성및유효성판단자료의범위및평가기준, 위험도에기초한분류기준이나요건도명확히규정된바가없는가운데, 2016년 4월말기준승인되어있는특정인정재생의료등위원회 ( 고위험군심사 ) 는총 38개, 인정재생의료등위원회 ( 중 / 저위험군심사 ) 는총 98개가등록되어있어 ( 참고문헌 9), 전국 100여개가넘는위원회간의승인편차를최소화할수있는방안이추가적으로보완될필요가지적되고있다 ( 참고문헌 25). 또한, 이상반응사례보고이외에유효성에대한평가나보고는이루어지지않아, 제도개선이전에지적되었던유효성평가자료의축적이이루어질수없다는구조적문제는제도적인개선이필요한상황이다. 의약품 의료기기등의품질, 유효성및안전성의확보등에관한법률 에서따로정한조건및기한부승인제도의경우에는, 시판후임상치험에서는시험대상자가치료에대한비용을지불하는조건이므로, 무작위배정위약대조이중맹검으로시험을설계하는것이불가능하다. 비맹검상태에서얻어진결과는위약효과 (placebo effect) 를배제할수없고, 무작위배정을실시하지않을경우시험군별피험자의기저상태에대한왜곡이발생할수있기때문에, 얻어진임상시험자료에대한과학적신뢰도가낮다는점이문제로지적되고있다 ( 참고문헌 15). 일본은그간관련제도의특수성으로인하여별도의제한없이재생의료가실시되어왔다. 이에새로운재생의료법및약사법의전면개정및시행을실시하여재생의료시술의안전성확보와일본의기술력을이용한제품화및산업육성이라는목적을달성하고자한다. 그러나, 이는일본내규제를체계적으로갖추기위한첫단계로서미국이나유럽등의규제적체계와는상당한차이가있고, 제도가정착하기까지보완이필요한부분이지적되고있어, 제도도입시일본의줄기세포를포함하는재생의료제품의산업화와국민안전확보로설정한당초의목표가실질적인결과로이어질수있을지는좀더두고봐야할것으로여겨진다. - 34 -
5. 참고문헌 1.,, (2013 5 10 ) http://www.nihs.go.jp/kanren/iyaku/20130510-cgtp.pdf 2. Nature Editorial. (2015). Stem the tide. Nature, 528(7581), 163~164. http://doi.org/10.1038/528163b 3. Ikka, T., Fujita, M., Yashiro, Y., & Ikegaya, H. (2015). Recent Court Ruling in Japan Exemplifies Another Layer of Regulation for Regenerative Therapy. Cell Stem Cell, 17(5), 507-508. http://doi.org/10.1016/j.stem.2015.10.008 4., (2013 11 25 ) http://www.mhlw.go.jp/file/06-seisakujouhou-10800000-iseikyoku/0000030847.pdf 5., (2006, 2010 ) http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/iryousaisei.html 6. (2013 2 21 ) http://ogb.go.jp/move/okivision/welness/201302/data3.pdf 7. HeartSheet, (2015 9 2 ) http://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2015/r20151008001/470034000_22 700FZX00002_A100_2.pdf 8., (2013 4 ) http://www.lifescience.mext.go.jp/files/pdf/n1183_09.pdf 9., (2016 4 30 ) http://www.mhlw.go.jp/file/06-seisakujouhou-10800000-iseikyoku/0000085941.pdf 10., http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000045726.html - 35 -
11. (, ), (2012 7 ) http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002fmg5-att/2r9852000002fmks.pdf 12., http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/isei/sensiniryo/kikan02.html 13., http://www.dy-net.or.jp/osirase/documents/uk/005.pdf 14. PMDA, http://atdd-frm.umin.jp/20151113/slides/1-2_nakayama.pdf 15. Sipp, D. (2015). Conditional approval: Japan lowers the bar for regenerative medicine products. Cell Stem Cell, 16(4), 353-356. http://doi.org/10.1016/j.stem.2015.03.013 16. PMDA (, Dr. Yoshiaki Maruyama): International Society for Cell Therapy 2016, 2016 5 24-28 17. ( ), (2012 2 ) http://www.meti.go.jp/policy/mono_info_service/mono/bio/h24kaigaiseido.pdf 18. Regulatory Science ( 2 ), (2015 12 11 ) https://www.pmda.go.jp/files/000210025.pdf 19., (2012 9 26 ) http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002h9ie-att/2r9852000002kfqy.pdf 20. ( 의료기관에소속된자가세포 조직을이용한재생 세포의료를실시하는것에대해 ), 후생노동성 (2010년 3월 30일 ) http://www.mhlw.go.jp/file/06-seisakujouhou-10800000-iseikyoku/0000063433.pdf 21. 규제제도개혁위원회재생세포의료현황및문제, 후생노동성 (2012년 11월 29일 ) - 36 -
http://www.cao.go.jp/sasshin/kisei-seido/meeting/2012/togi/life/121129/item1.pdf 22. 선진의료의개요에대하여, 후생노동성 ( 웹싸이트 ) http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryouhoken/sensinir yo/index.html 23. 고도의료평가제도에관하여, 후생노동성 (2008년 5월 28일 ) http://www.mhlw.go.jp/shingi/2008/05/dl/s0528-8d.pdf 24. 고도의료평가제도, 문부과학성중개연구지원추진프로그램약사전문가연락회 (2010년) http://htr.ctr.hokudai.ac.jp/wp-content/themes/htr/download/publication/document- 03.pdf 25. T. Lysaght and S. Sugii (2016), Uncertain Oversight of Regenerative Medicines in Japan under the ASRM. Cell Stem Cell, 18, 438-9 http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.03.007 26. 재생의료등의안전성확보등에관한법률, 재생의료등의안전성확보등에관한법률시행령 및 재생의료등의안전성확보등에관한법률시행규칙 의취급에대해 ( 후생노동성의정국연구개발진흥과, 의정연발 1031 제1호, 2014년 10월 31일 ) http://www.mhlw.go.jp/file/06-seisakujouhou-10800000-iseikyoku/0000063606.pdf - 37 -
Part II. 줄기세포치료제국외규정 [ 번역자료 ] - 미국, 중국, 캐나다 - - 38 -
1. 미국 미국은 PHS Act 361 규정을통한인체적용을목적으로하는의약품으로서품목허가대상에포함되지않는세포 / 조직및세포 / 조직제품에대한규정적입장을지속적으로제공하고있다. 지난해인 2015년 10월에지침 ( 안 ) 으로마련된 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) 을다음과같이제공하고자한다. 원문자료 http://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregul atoryinformation/guidances/tissue/ucm469751.pdf - 39 -
인간세포, 조직, 세포및조직기반제제의동종목적사용에관한지침 ( 안 ) Homologous Use of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (Draft) 미국식품의약품국 (FDA) 2015 년 10 월 서론 FDA는인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 (HCT/P, human cells, tissues, and cellular and tissue-based product) 를다루는시설, 의료인들과 FDA 직원들에게, 21 CFR 1271.10(a)(2) 동종목적사용의기준을적용하기위한권고사항들을제공하고자한다. 동종목적사용기준의해석과적용, 그리고관련정의들은 FDA가 HCT/Ps에대한정책을만드는동안에제안된이후산업계이해당사자들에게큰관심거리가되어왔다. 본지침이확정되면, 21 CFR 1271.3(c) 항에기술된동종목적사용의정의와함께 21 CFR 1271.10(a)(2) 에기술된규제적기준이 HCT/P에어떻게적용될것인지를좀더잘이해할수있게될것이다. 본지침을포함하여 FDA 지침은법적인강제력을가지고있지않다. 대신, 특이적규제나법적요건에대하여언급되어있지않은이상, 지침은현재 FDA가해당주제에관해가지고있는견해를기술하고있으며, 권고사항으로만보아야한다. FDA 지침에서사용된 해야한다 라는단어는어떤것이제안되거나권고된다는의미이며필요하다는의미는아니다. 배경 HCT/P는 21 CFR 1271.3(d) 항에서인간수여자내에주입, 이식, 투여, 또는전달을목적으로하는인간세포또는조직을포함하고있거나그와같은인간세포또는조직으로이루어진물질로정의되어있다. 1) 공중보건법 - 40 -
(PHS Act) 의 361 조항에따라, FDA 는모든 HCT/P 를대상으로전염성질환의 도입, 전염, 확산을방지하기위한규정들을확립하였다. 이규정들은 21 CFR Part 1271 에서확인가능하다. 21 CFR Part 1271.10 에서는, PHS Act 의 361 항과 21 CFR Part 1271 조항 들만의적용을받는기준을명시하고있다. 다음의기준을모두만족하는 HCT/P 는 PHS Act 의 361 항과 21 CFR Part 1271 조항들만의적용을받게된 다 (21 CFR 1271.10(a)): 1) 해당 HCT/P 는최소한의조작이적용되었다 ; 2) 해당 HCT/P 는표시사항, 광고, 또는제조자의의도한목적을고려할때, 동종목적사용만을목적으로한다 ; 3) 물, 정질 (crystalloids), 혹은멸균, 방부또는보존제를추가함으로써새로 운임상적안전성의우려를야기하지않는다는전제하에, 해당 HCT/P 의 제조과정은물, 정질, 혹은멸균, 방부또는보존제이외의다른물질을 함유한세포나조직의결합과관련되어있지않다. 그리고, 4) 다음중한가지에해당하는경우 : 가. 해당 HCT/P 는전신작용이없으면서, 주기능을위해살아있는세포 의대사적활성에의존하지않아야한다. 또는, 나. 해당 HCT/P 가전신작용이있거나주기능을위해살아있는세포의 대사적활성에의존하는경우이면서, 자기자신에게투여할목적이거나, 일차또는이차혈연관계친척에게투여할목적이거나, 1) HCT/P 의예로는뼈, 인대, 피부, 경질막, 심장판막, 각막, 말초혈액및제대혈에서유래한조혈줄기 / 전구세포, 조작을가한자가연골세포, 합성기질위의상피세포, 정자또는다른생식조직등을포함하나, 이에국한되지는않는다. 다음은 HCT/P 로간주되지않는다 : (1) 혈관화인간이식용장기 ; (2) 각각 21 CFR Parts 607 과 207 의적용을받는전혈이나혈액성분또는혈액유래제제 ; (3) 유즙, 콜라겐, 세포인자등과같이분비또는추출된인간유래물질, 다만정자는 HCT/P 로간주된다 ; (4) 동종목적사용을위해최소한의조작을거치고다른물질 ( 물, 정질또는멸균, 방부, 보존제는제외, 단해당물질의첨가가골수의측면에서새로운임상적안전성문제를야기시키지않는경우 ) 과혼화되지않은골수 ; (5) HCT/P 의생산에이용되는보조제 ; (6) 사람이아닌동물에서유래한세포, 조직및장기 ; (7) 21 CFR 809.3 에정의되어있는체외진단제품 ; 그리고 (8) 42 CFR 121.2 에정의된장기와함께적출된혈관으로장기이식에사용을목적으로하며 장기이식전용 으로표시가기재되어있는경우. (21 CFR 1271.3(d)) - 41 -
생식을위한용도로사용하는경우 만일어떤 HCT/P 가 21 CFR 1271.10(a) 항에서정한모든기준을만족하 지못하고, 해당 HCT/P 를제조하는시설은 21 CFR 1271.15 에서제시한예외 기준중어떤것에도해당하지않는다면, 이 HCT/P 는연방식품, 의약품, 화 장품법 (FD&C Act, Federal Food, Drug and Cosmetic Act), 그리고 / 또는 PHS Act 의 351 항, 그리고 21 CFR Part 1271 를포함하여적용가능한규정들에따 라규제의적용을받는의약품, 의료기기, 그리고 / 또는생물학적제품으로서, 시판전검토가요구될것이다. 1271.10(a)(2) 항 (21 CFR 1271.10(a)(2)) 에서는 PHS Act 의 361 항의적용만 을받는 HCT/P 의기준을 표시사항, 광고, 또는제조자의의도한목적을고 려할때, 동종목적사용만을목적으로한다. 고제시하고있다. 21 CFR 1271.3(c) 항에서의정의에따르면, 동종목적사용이란공여자의체내에서와 동일한기본기능또는기능들을수여자에서도수행할수있도록하는 HCT/P 를이용하여수여자의세포나조직을복구, 재건, 대체, 또는보완하는 것을의미한다. 이기준은, 동종목적사용을위한 HCT/P 의경우에는적절하 게기능할것으로충분히예상이가능한반면 ( 다른모든기준들또한충족된 다고가정하였을때 ), 비동종목적사용을목적으로하는 HCT/P 의경우에는 제품의거동을예견할수있는근거가줄어들기때문에안전성및유효성과 관련하여우려가증가한다는 FDA 의결론을반영하고있다. 2) 동종목적사용 의기준을적용하는데에있어서, FDA 는표시사항, 광고및제조자의사용 목적을나타내는다른지시사항들을고려할때, 해당 HCT/P 의사용목적이 무엇인지를결정하고, 그후에동종목적사용의정의를적용하게될것이다. FDA 는제조자들로부터자신들의 HCT/P 가 21 CFR 1271.10(a)(2) 에제시 된동종목적사용의정의에부합되는지에대한질문을많이받아왔다. 또 한, 이식및보건의료관련종사자들도종종자신들의환자를위해고려하고 있는 HCT/P 에대해관련정보를알고자하는경우도있다. 본지침에서는 2) 세포및조직기반제품에대하여제안되는규제적접근법, FDA 문서. No. 97N-0068 (1997 년 2 월 28 일 ) 19 페이지 http://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinform ation/guidances/tissue/ - 42 -
여러다른종류의 HCT/P들을사례로들어서 21 CFR 1271.10(a)(2) 항의규정이각각어떻게적용되는지를설명하고, 향후개발될수있는 HCT/P에적용될수있는일반적원칙을제시하고있다. 일부사례들에서는, HCT/P가 21 CFR 1271.10(a) 에제시된 4가지기준들중하나이상을충족시키지못할수도있다. 질의응답 1. 동종목적사용의정의는? 동종목적사용이란, 자가사용을목적으로하는세포및조직을포함하여, 공여자의체내에서와동일한기본기능또는기능들을수여자에서도수행할수있도록하는 HCT/P를이용하여수여자의세포또는조직을복구, 재건, 대체또는보완하는것 (21 CFR 1271.3(c)) 을의미한다. 우리는일반적으로 HCT/P가복구, 재건, 대체또는보완에이용될경우동종목적사용으로간주한다. 공여자의세포나조직과동일하고 ( 예, 피부에피부를사용 ), 해당세포나조직이공여자의체내에서수행하던것과동일한한가지이상의기본기능을수행하는수여자의세포또는조직. 또는, 공여자의세포또는조직과동일하지는않지만공여자의체내에서수행하던것과동일한기본기능을하나이상수행하는수여자의세포또는조직. 3) 1-1. 기능장애를가진심장판막을대체하기위해심장판막을이식하는 경우를생각할수있다. 이경우에는공여자의심장판막이수여자의체 내에서도심장내에서혈액의흐름을한방향으로유지할수있도록하 는동일한기본기능을수행하므로동종목적사용이다. 1-2. 경질막손상에있어서상처를피막할목적으로심장막을사용하는 경우이다. 이경우에는심장막이경질막의복구또는재건을목적으로 3) 인간세포및조직기반제품의제조자들을위한시설및제품목록등록 63 FR 26744 와 26749 (1998 년 5 월 14 일 ). - 43 -
하고있으며, 수여자의체내에서피막의역할을하는것을목적으로하 고있으며이는공여자의체내에서수행하고있는기본적인기능들중 하나이므로동종목적사용에해당한다. 일반적으로, 어떤 HCT/P 가무수히많은질환이나상태에대하여검증되 지않은치료법으로사용하고자할경우, 해당 HCT/P 는동종목적사용만을 목적으로하는것이아닐가능성이높다. 4) 2. FDA가수여자의세포나조직을복구, 재건, 대체또는보완한다고할때의의미는무엇인가? 복구는일반적으로덮거나보호하는것을포함하여조직을물리적으로또는기계적으로보존하는것을의미한다. 예를들어, FDA는일반적으로공여자로부터채취한피부를화상상처를덮기위해수여자에게이식하는것은동종목적사용으로본다. 재건은일반적으로외과적재조직또는재형성을의미한다. 예를들어, 재건은일반적으로손상된대동맥의물리적완전성을재확립하는경우를포함한다. 5) 대체는일반적으로결손된조직이나세포를대체하는것으로, 예를들어손상되거나질환상태의각막을건강한각막으로대체하거나, 선천적이거나후천적또는골수절제치료의결과로서조혈계에영향을미치는질환을가진수여자에게공여자의조혈줄기 / 전구세포로대체하는경우가이에해당된다. 보완은일반적으로추가하거나완전하게만드는것을의미한다. 예를들어, FDA는일반적으로수여자의조직을보완할목적으로얼굴주름에진피기질을삽입하는것과뼈의결함을보완하기위해뼈조각을사용하는것은동종목적사용으로간주할것이다. 복구, 재건, 대체또는보완은서로배타적인기능들이아니며, 어떤 HCT/P의경우하나의사용목적에있어서도이기능들중한가지이상의기능을수행할수도있다. 4) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 ). 5) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제시설을위한우수조직기준 ; 실태조사및행정처분 69 FR 68612 ~ 68643 (2004 년 11 월 24 일 ) 에서는 재건또는복구 를표방하는 HCT/P 는최소조작과동종목적사용을포함하여 1271.10 항의기준을모두충족하는경우 PHS Act 의 361 항만적용받을수있다. 라고기술하고있다. - 44 -
3. FDA 가동종목적사용의정의에서 동일한기본적기능또는기능들 이 라고하는것은무엇을의미하는가? 규제적용을목적으로, HCT/P 의동일한기본적기능또는기능들이라는 것은 HCT/P 가공여자의체내에서수행하던기본적기능들이해당 HCT/P 가 이식, 주입, 투여또는전달되었을때수여자의체내에서수행할것으로예 상되는경우를의미한다. 동종목적사용의정의를충족하기위하여해당 HCT/P 가공여자의체내에서수행하였던모든기본적인기능들을수여자의 체내에서수행할필요는없다. 그러나, 동종목적사용의정의를충족하기 위해서는해당 HCT/P 가수여자의체내에서수행할것으로예측되는기본적 기능중하나는공여자의체내에서수행하던기본적기능이어야한다. 구조조직 (structural tissue) 에서의동종목적사용이라는것은, 물리적으 로지지하거나장벽이나도관으로서의역할을하거나연결하거나덮거나완 충역할을하는등의사례와같이일반적으로수여자의체내에서구조적기 능을수행하는경우이다. 세포성또는비구조적조직의경우동종목적사용이라는것은조혈, 면 역, 내분비기능과같이수여자의체내에서대사학적또는생화학적기능을 가지는경우를의미한다. 3-1. 조혈줄기 / 전구세포 (HPCs, hematopoietic stem/progenitor cells) 의기본 기능중에는조혈계를형성하고재보충하는것이포함된다. HPC 의원료 로는제대혈, 말초혈액, 골수를포함한다. 6) a. 말초혈액으로부터유래한 HPC 는선천적, 후천적, 또는골수절제치료 의결과로인하여발생한조혈계에영향을미치는질환에대하여개인 에게이식을목적으로이용된다. b. 말초혈액은수여자의체내에서조혈계를재구성하는동일한기본적 기능을수행하게되므로이는동종목적사용에해당된다. 골수로부터 유래된 HPC 는급성심근경색후심실재형성을목적으로풍선카테터를 통해정맥으로투여된다. 심실재형성은골수가가지고있는기본적기 6) 골수의경우에는최소한도이상의조작이가해지고 ; 제조자가비동종목적사용을목적으로하거나특정한의약품이나의료기기와복합하여사용하는경우에만 HCT/P 의정의에부합된다. - 45 -
능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다. c. 어떤제조업자가제대혈유래 HPC를뇌성마비를치료하기위하여신경세포로분화할수있도록제대혈을정맥투여할수있다고언급하는사용설명서와함께공급하는경우를생각할수있다. 그와같은분화는공여자의체내에서이세포들이가지고있는기본적인기능임을뒷받침하는근거가불충분하므로이는동종목적사용이아니다. 3-2. 각막의기본기능은눈의최외층을형성하고굴절매체로서의역할을담당함으로써눈을보호하는것을포함하고있다. 각막이식편을각막맹 (corneal blindness) 이있는환자에게시력을회복하기위하여실시되는이식이다. 각막이식은수여자의체내에서공여자의체내에에있을때와동일한기본적기능을수행하므로이는동종목적사용에해당된다. 3-3. 정맥이나동맥의기본적기능들중하나는전신에혈류를보내는도관의역할을하는것이다. 동결보존된정맥이나동맥이혈액투석동안에동정맥접근 (arteriovenous access) 을위해사용되는경우가있다. 정맥이나동맥은혈류의도관으로서혈관을보완하고있는것이므로이는동종목적사용에해당한다. 3-4. 양막의기본적기능에는외부와자궁내환경간에영양의이동을위한선택적장벽의역할을하고, 자궁내체액을유지하는것등이포함된다. 수술후뼈의손상을복구하거나대체하기위한목적으로뼈재생을지원하기위한골조직대체요법에양막을사용하는경우를생각할수있다. 이때뼈재생은양막의기본적기능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다. 3-5. 심장막의기본적기능에는심장을둘러싸고감염으로부터보호하고, 심장을종격에고정시키고, 흉부내에서심장이정상적으로활동할수있도록윤활역할을하는것등을포함한다. 자가유래심장막을동일한환자내에서기능장애가있는심장판막을대체하는목적으로사용하는경우를생각할수있다. 혈류를단방향으로유지하는것은심장막의기본적기능이아니기때문에이는동종목적사용이아니다. - 46 -
4. 동일한기본적기능또는기능들을수행하기위해서 HCT/P 가동일한해 부학적위치에사용되어야하는가? HCT/P 는공여자의체내에서존재하던것과동일한해부학적위치에사 용하지않더라도동일한기본적기능을수행할수있다. 7) 이식된 HCT/P 는 수여자의체내에서공여자의경우와동일한기본적기능을수행하는한, 동 일하거나다른해부학적위치에서도소실된조직을대체하거나, 소실되거나 손상된조직을복구, 재건또는보완할수있다. 4-1. 피부의기본적인기능은신체를덮고외부로부터보호하며, 외부환 경에있는병원체나다른유해물질들에대하여방수장벽으로서의역할 도한다. 진피는피부중의탄성결합조직으로, 외피의지지층역할을 하며, 기계적스트레스로부터신체를보호하는역할등을담당하고있 다. 가 ) 어떤무세포성진피제품이힘줄에대하여보완적지지, 보호, 보강, 감싸는역할을하도록사용하는경우를생각할수있다. 두해부학 적위치모두에서진피는연조직구조를지지하고기계적스트레스 로부터보호하는역할을하고있으므로이는동종목적사용에해당 한다. 나 ) 어떤무세포성진피제품을힘줄에대하여대체나복구의목적으로 사용하는경우가있다. 이경우에서는근육과뼈사이의연결체로 사용되었으며이는진피의기본적기능이아니므로이는동종목적 사용이아니다. 4-2. 양막의기본적기능에는외부와자궁내환경간에영양의이동을 위한선택적장벽의역할을하고, 자궁내체액을유지하는것등이포함 된다. 어떤양막제품이진피궤양과결손부위의상처치유를목적으로 사용되는경우이다. 진피병소의상처치유는양막의기본적기능이아 니기때문에이는동종목적사용이아니다. 4-3. 이자섬 (pancreatic islet) 의기본적기능에는체내혈당의항상성을조 7) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 ). - 47 -
절하는것이포함되어있다. 이자절제술후내분비기능의보존을위해간문맥을통하여이자섬을간으로이식하는경우를생각할수있다. 혈당의항상성조절은이자섬의기본적기능이므로이는동종목적사용에해당한다. 5. FDA가 21 CFR 1271.10(a)(2) 항에서 동종목적사용을목적으로 라고기술한구절은무엇을의미하는가? 21 CFR 1271.10(a)(2) 항에서기술한규제적의미는표시사항, 광고또는제조자의사용목적을나타내는것으로고려할때, 해당 HCT/P가동종목적사용만을목적으로하는경우를의미한다. 표시사항으로는 HCT/P의표시물과함께제품과관련되어있으면서제조자에의해혹은제조자를대신하여배포된보충, 설명하거나, 문자그대로제품과관련이있는모든종류의서면, 인쇄, 도표화되어있는매체를포함한다. 8) 광고는표시사항이외에, 제품과동일한원료로부터얻어졌으면서제품과관련하여보충, 설명하거나, 문자그대로제품과연관짓는것을목적으로한정보를포함한다 ( 예, 지면광고, 방송광고, 전자광고 ( 인터넷포함 ), 회사사원들의발언 ). 9) 어떤 HCT/P의표시사항, 광고또는다른정황들에서제조사가의도한목적이해당 HCT/P에대하여동종목적사용만을언급하고있다면, 이경우에는동종목적사용을의도하고있는것이다. 어떤 HCT/P의표시사항, 광고, 또는다른정황들에서제조사가의도한목적이해당 HCT/P에대하여비동종목적사용을언급하고있다면, 해당 HCT/P는 21 CFR 1271.10(a)(2) 에언급된동종목적사용기준을충족하지못하는것이된다. 8) 인간세포, 조직, 세포및조직기반제제 ; 시설및제품목록등록 66 FR 5447 ~ 5458 (2001 년 1 월 19 일 ). 9) Id. - 48 -
6. FDA가 21 CFR 1271.10(a)(2) 항에서 제조사의사용목적 라고기술한구절은무엇을의미하는가? 제조자의사용목적은제조사혹은그사원들의표현에의해결정되거나해당물질을배포하는주변환경에서도나타날수있다. 예를들면, 어떤제조사의사용목적은표시사항에서표방하는바, 광고물, 제조사나그사원들에의한구두또는서면언급에의해서비춰질수있다. 해당 HCT/P가, 제조사나그사원들이알고있는바에따라, 표시되었거나광고되지않은목적으로권유되는상황에서도나타날수있다. - 49 -
2. 중국 중국은줄기세포를이용한치료와관련하여중국식품약품감독관리총국 (CFDA, China Food and Drug Administration) 에서는시판용줄기세포치료제의심사와허가를, 국가위생및가족계획위원회 (NHFPC, National Health and Family Planning Commission) 에서는시술로서이루어지는치료에대한관리감독을담당하고있다. 기본적으로국가의규제적틀을준수하지않고입증되지않은무허가의제제를사용한시술에대한관리가제대로이루어지지않아, 2009년중국정부는줄기세포를이용한시술을 고위험군 으로정의되는 3급의료기술로지정하고, 사전승인및기술및기관에대한실사를요건으로정한바있으나한건의신청도이루어지지않은상황이벌어졌다. 이에, 2015년 7월 20일 CFDA와 NHFPC는 줄기세포임상연구관리방법 발표하여줄기세포제제는임상시험의형태로적법한절차를통해환자에게투여되어야하며, 임상실시기관에대한요건을명확히하여줄기세포치료제의임상연구를촉진하는것을목표로하고있다. 또한, 2015년 7월 31일에는줄기세포제조와임상연구품질관리강화하기위하여 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 을시행하였다. 이에최근중국의관련제도를소개하고자한다. 가. " 줄기세포제조품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 )" 의통지 원문자료 http://www.sfda.gov.cn/ws01/cl1036/127241.html 나. " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 의통지 원문자료 http://www.sfda.gov.cn/ws01/cl0053/127243.html - 50 -
" 줄기세포제조품질관리및임상전 ( 前 ) 연구 지도원칙 ( 시행 )" 통지 각성, 자치구, 직할시위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독국, 시장생산건설병단위생국, 식품약품관리감독국, 국가위생및가족계획직할유관기관, 식품약품관리감독직할유관기관 : 중국의줄기세포제조와임상연구품질관리를강화하기위해국가위생및가족계획위원회와식품약품관리총국은 " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 에근거하여 " 줄기세포치료제품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 )" 을조직하고제정한다. ( 국가위생및가족계획위원회또는식품약품관리감독총국사이트에서다운로드가능 ) 각담당기관은발송한문서를준수하기바란다. 국가위생및가족계획위원회관청식품약품관리감독총국관청 2015년 7월 31일 줄기세포치료제품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) I. 서문 줄기세포란서로다른분화잠재능을갖고비분화상태에서자가복제하는세포를말한다. 줄기세포치료란인체자가유래또는동종유래의줄기세포를체외조작후인체에주입 ( 또는이식 ) 하여치료에사용하는과정을말한다. 해당체외조작은줄기세포의분리, 정제, 증식, 수정, 줄기세포 ( 계 ) 의구축, 분화유도, 동결보존과동결보존후의회복등과정을포함한다. 세포치 - 51 -
료에사용하는줄기세포는주로성체줄기세포, 배아줄기세포및유도만능줄기세포 (ipsc) 를포함한다. 성체줄기세포는동종, 이형, 배아또는성인의서로다른분화조직및발육과함께성장하는조직 ( 예 : 탯줄, 양막, 태반등 ) 유래의조혈줄기세포, 중간엽줄기세포, 각종유형의조세포또는전구세포등을포함한다. 현재중국내외에서는이미다양한줄기세포 ( 비조혈줄기세포 ) 임상응용연구가진행되고있으며이는각종줄기세포유형및다양한질병유형과관련이있다. 주요질병유형은골관절질환, 간경화, 이식편대숙주질환 (Graft versus host disease), 척수손상및퇴행성신경계질환과당뇨병등이있다. 줄기세포유형의대부분은척추, 지방조직, 제대혈, 탯줄또는태반조직에서유래한중간엽줄기세포로이들세포는다양한방향으로의분화잠재능뿐아니라항염과면역조절능력등이있다. 줄기세포치료에사용하는세포제조기술과치료방안은다양성, 복잡성및특수성을가지고있다. 그러나, 일종의새로운바이오의약품으로서, 모든줄기세포치료제는하나의공통 R&D 과정을준수해야하며, 이는즉, 줄기세포치료제의제조, 체외실험, 체내동물실험에서인체이식의임상연구및임상치료에이르는과정을말한다. 전과정의각단계에서사용하는줄기세포치료제는품질, 안전성과유효성분야등관련연구에대하여품질관리를해야한다. 본지도원칙은임상에응용할수있는각종줄기세포 ( 이미규정이있는조혈줄기세포이식은제외 ) 의제조와임상전연구단계의기본원칙을제안한다. 구체적인줄기세포치료제의제조와사용과정은표준조작순서에관한엄격한기준이있어야하고, 해당기준에따라시행하여줄기세포치료제의품질관리가능성, 치료안전성과유효성이확보되어야한다. 각연구항목과관련된구체적인줄기세포치료제는본지도원칙에서제시한각단계의기본적인요구에근거하고, 각줄기세포치료제및적응증의특수성과결합하여관련줄기세포의임상전연구를준비하고시행한다. - 52 -
II. 줄기세포치료제의품질관리 1. 줄기세포의채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 구축 1) 줄기세포제공자의기준모든줄기세포치료제는제공자의정보에근거하여, 명확한세포조작및생물학적성질에대하여명백한정보를보유해야한다. 세포제조정보중중요한내용의하나로줄기세포의확보방식과경로및관련임상자료를제공해야하며, 제공자의일반정보, 과거병력, 가족력등의정보를포함해야한다. 과거병력과가족력은유전적질병 ( 단일유전자와다원유전자질병으로심혈관질병과종양등포함 ) 과관련된정보를상세하게수집한다. 동종유래줄기세포임상연구에사용하는제공자에대해서는반드시선별검사를거쳐인간유래특정바이러스 (HIV, HBV, HCV, HTLV, EBV, CMV 등 ) 와매독 (TPPA) 에감염되지않았다는것을증명해야한다. 필요시제공자의 ABO 혈액형, HLA-I류와 II류유형별자료를수집해추적조사에대비한다. 인간배아줄기세포 ( 계 ) 구축시체외수정술로생산한여분의배아를주요유래로사용하는경우배우자의기부검체를추적할수있어야하고선별과검사를받아야한다. 과거병력에심각한전염병이나, 가족력중에명확한유전성질병을가진제공자의동종유래줄기세포를사용해서는안된다. 자가유래줄기세포를제공한경우줄기세포치료제의특성, 유래조직또는장기및임상적응증에따라제공검체의품질요구사항, 선별기준항목에대해서조정을할수있다. 2) 줄기세포채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 구축단계에서품질관리의기본요구사항줄기세포채취, 분리와줄기세포 ( 계 ) 제도의표준조작및관리순서를제정하고 " 의약품생산품질관리규범 "(GMP) 기준에적합하도록엄격히이행해야한다. 표준조작과정은조작자의자재, 기기, 설비의사용과관리에대한교육을포함해야한다. 줄기세포의채취, 분리, 정제, 증식과세포 ( 계 ) 제 - 53 -
조, 세포보존, 운송및관련보장조치및청결한환경에대한기준과일반유지보수와테스트등도포함한다. 서로다른배치 (Batch) 세포의연구과정에서변이성을가능한줄이기위해서연구자는줄기세포치료제의제조단계에서충분한원료로동일배치의특정세대세포에대한마스터세포은행 (Master Cell Bank) 과제조세포은행 (Working Cell Bank) 과같은다양한등급의세포은행을구축한다. 세포은행중세포의기본품질기준은명확한세포감별특징을가져야하며, 외부유래미생물감염이없어야한다. 줄기세포의채취, 분리및줄기세포 ( 계 ) 제조단계에서반드시자가유래, 복잡한체외조작을거치지않은줄기세포에대해서세포감별, 생존률및생장활성, 외부유래발병미생물및기본줄기세포의특성을테스트해야한다. 또한동종유래의줄기세포또는복잡한체외배양과조작을거친후의자가유래의줄기세포, 비임상및임상연구의세포은행 ( 예를들어제조세포은행 ) 중세포를직접이용하는경우위에서언급한검사이외에추가로전면적인내외유래의미생물, 줄기세포특성에관한상세한검사및세포순도분석을진행해야한다. 줄기세포특성은특정세포표면표지자, 발현산물과분화능등을포함한다. 2. 줄기세포치료제의제조 1) 배양배지줄기세포치료제제조에사용하는배양배지성분은충분한순도를가지고무균및엔도톡신시험의품질기준을만족해야하며, 잔여배양배지는환자에게이상반응을일으키지않아야한다. 줄기세포가정상적으로생장하는상황에서줄기세포의생물학적활성즉, 줄기세포의특성및분화능에영향을주지않아야한다. 줄기세포치료제제조과정중가능한항생제의사용을자제해야한다. 시중에서판매하는배양배지를사용하는경우자격을갖춘생산업체를선택해야하고제공하는배양배지의구성성분및품질합격증서가있어야 - 54 -
한다. 필요시각배치배양배지에대해서품질검사를진행한다. 특수한상황을제외하고가능한줄기세포배양과정중인간유래또는동물유래혈청을사용하고동종이형인간혈청이나혈장을사용해서는안된다. 동물혈청을사용해야하는경우해당특정동물유래성바이러스의오염이없도록한다. 해면상뇌병유행지역유래의소혈청사용을금지한다. 배양배지에알부민, 트랜스페린과각종세포인자등인간의혈액성분을포함하는경우해당유래, 배치번호, 품질검정합격보고서등을명확히하고국가에서이미허가한임상에적합한제품을사용한다. 2) 영양층세포체외배양과배아줄기세포및 ips 세포제조에인간유래또는동물유래영양층세포를사용하고, 외부유래성세포를인체에사용할경우존재하는관련위험요소에따라세포유래의제공체, 세포제작과정에서유입되는외부유래발병미생물의위험등관련검사와품질관리를진행한다. 영양층세포의세포은행구축을제안하며세포은행검사기준에따라전면적인검사를실시하고특별히인체유래또는동물유래특이바이러스에대해검사를실시한다. 3) 줄기세포치료제의제조공정줄기세포치료제제조공정의표준조작과정및각과정의표준작업지침서 (SOP) 를마련하고정기적으로심사와수정을진행한다. 줄기세포치료제의제조공정은줄기세포의채취, 분리, 정제, 증식과세대전달 ( 계대 ), 줄기세포 ( 계 ) 의제작, 기능성세포로의방향성분화, 배양배지, 부자재와포장재의선택및사용, 세포동결보존, 회복, 분할포장, 표시사항기재및잔여물제거등을포함한다. 모든치료제의제조과정에서시험대상자체내로주입 ( 또는이식 ) 하는모든과정은추적관찰과상세한기록이필요하다. 불합격되어폐기해야하는줄기세포치료제에대해서는폐기처분과정을규정에따라관리하고기록한다. 잔여줄기세포치료제에대해서는합법적이고합리적인윤 - 55 -
리기준에따라처리하고관련 SOP를제정해엄격하게이행하는것도포함된다. 줄기세포치료제의관련자료는문서화하여장기보관한다. 치료제제조의전과정에대해서세포확보, 세대전달 ( 계대 ), 조작, 분할포장등을포함하며전체공정에대한연구와검증을실시하고적합한공정지표와품질기준을제정해각과정을효과적으로관리한다. 3. 줄기세포치료제의검사 1) 줄기세포치료제품질검사의기본요구사항줄기세포치료의안전성과유효성을확보하기위해각배치의줄기세포치료제는모두현재줄기세포에대한지식과기술조건하에서모든품질기준을만족해야한다. 치료제의검사내용은본지도원칙을바탕으로중국내외의관련세포기질과줄기세포치료제의품질관리원칙을참고하고전반적인세포품질, 안전성그리고유효성검사를진행해야한다. 동시에, 세포출처및특징, 체외처리정도와임상적응증등다른상황에근거하여필요한검사내용에대해서조정해야한다. 이밖에줄기세포지식과기술의인식이지속적으로높아지면서세포검사내용역시그에따라변경되어야한다. 서로다른유형의줄기세포치료제에대해서인체에주입또는이식전에분화유도기준에근거하여미분화세포와최종분화세포는각각필요한검사를진행한다. 배아줄기세포와 ips 세포치료제제조과정중사용하는영양층세포에대해서해당세포출처에근거하여관련위험요소에대한품질관리와검사를진행해야한다. 치료제의품질및품질관리를확보하기위해줄기세포치료제의검사는품질검사와출하검사로구분된다. 품질검사는줄기세포가특정체외처리를거친후안전성, 유효성과품질관리를확보하기위해진행하는비교적전면적인품질검사를말한다. 출하검사는품질검사를완료한후각유형의각배치별줄기세포치료제에대해서임상응용전진행해야하는상대적으로신속하고간단한세포검사를말한다. 치료제공정과품질의안전성확보를위해여러배치의줄기세포치료 - 56 -
제에대해서품질검사를진행하고제조공정, 장소또는규모등에변화가발생할경우여러배치의줄기세포치료제에대해서다시품질검사를진행해야한다. 치료제의배치란동일제공체, 동일조직유래, 동일시간, 동일공정에서채취와분리또는제조된줄기세포를말한다. 배아줄기세포또는 ips 세포치료제에대해서는 1차유도분화에서확보한이식가능한세포를동일배치치료제로본다. 여러개의제공체를혼합해서사용해야하는줄기세포치료제에대해서는, 혼합전각각의독립된제공체또는조직유래에서동일한시간에채취한세포를동일배치세포로본다. 서로다른제공체또는조직유래, 혼합해서사용해야하는줄기세포치료제에대해서는모든독립유래의세포에대해서품질검사를진행해가능한혼합세포치료제에존재할수있는위험요소를피해야한다. 2) 세포검사 2.1) 품질검사 (1) 세포확인반드시세포의형태, 유전학, 대사효소아형스펙트럼분석, 표면표지자및특정 DNA 발현산물등의검사를통해서로다른제공체및서로다른유형의줄기세포에대해서종합적인세포확인을진행한다. (2) 생존율및생장활성살아있는세포수, 세포배가증식시간, 세포주기, 클론형성률, 텔로머레이즈활성화등여러방법의세포생물학적활성시험을적용하여세포활성및생장상태를판단한다. (3) 순도와균질성세포표면표지자, 유전다형성및특정생물학적활성등을통해치료제에대해서세포순도또는균일성을시험한다. 배아줄기세포및 ips세포를인체에인식하기전최종유도분화산물은세포순도그리고 / 또는분화균질성시험을진행해야한다. 혼합사용을해야하는줄기세포치료제에대해서 - 57 -
는각독립적세포유래간의세표표면표지자, 세포활성, 순도, 생물학적활성균질성에대해서검사와관리를해야한다. (4) 무균시험과마이코플라스마검출현행 중화인민공화국약전 중바이오제품무균시험과마이코플라스마검출규정에따라세균, 진균및마이코플라스마의오염에대해서검사를진행한다. (5) 세포내외유래의병원체검사체내방법과체외방법을결합하여각세포치료제의특성에따라인간유래및동물유래특정병원체검사를진행해야한다. 소의혈청을사용한적이있는경우소유래특정바이러스의검사를진행해야한다. 췌장효소등돼지유래재료를사용하는경우최소한돼지유래파보바이러스검사를해야한다. 배아줄기세포와 ips 세포는제조과정중동물유래영양세포를사용하는경우세포유래와관련된특정동물유래바이러스에대한전면적인검사를해야한다. 이밖에도레트로바이러스검사를해야한다. (6) 엔도톡신검사현행 중화인민공화국약전 중엔도톡신검사규정에따라엔도톡신검사를진행한다. (7) 이상면역반응동종이형줄기세포치료제가인체전체의림프세포증식과서로다른림프세포아세포군증식능력에미치는영향또는관련세포인자의분비에미치는영향을검사해줄기세포치료제가유발할수있는이상면역반응을검사한다. (8) 발암성동종유래의줄기세포치료제또는체외복잡한조작을거친자가유래줄기세포치료제에대해서면역결함동물모델의체내발암실험을통해세포의발암성을검사한다. - 58 -
(9) 생물학적효능실험줄기세포분해능력, 분화유도세포의구조와생리기능, 면역세포에대한조절능력, 특정세포인자분비, 특정 DNA와단백질발현등기능에대해검사를통해줄기세포치료제의생물학적효능을판단한다. 중간엽줄기세포는유래에관계없이체외다양한유형의세포 ( 예를들어지방이되는세포, 연골로성장하는세포등 ) 의분화능력검사를진행해해당세포의분화다능성 (multipotency) 을검사한다. 미분화배아줄기세포와 ips세포에서체외에서배아체를형성하는능력이나, SCID 실험쥐체내에서기형종이되는능력을통해해당세포의만능성능 (pluripotency) 을검사한다. 이밖에특정생물학적효능실험으로해당치료적응증과관련된생물학적효능검사를진행해야한다. (10) 배양배지및기타첨가성분의잔류량검사특별하게제조준비하는과정에서잔존하거나줄기세포치료제품질과안전성에영향을주는성분에대해서소혈청단백질, 항생제, 세포인자등을검사해야한다. 2.2) 출하검사과제신청자는위에서언급한품질검사의각항목중명시된검사내용과표준에따라각유형의줄기세포치료제의특성에대해출하검사항목및기준을마련해야한다. 출하검사항목은상대적으로짧은시간내세포치료제의품질및안전성정보를나타낸다. 3) 줄기세포치료제의품질중복검사 세포검사전문기관 / 실험실이줄기세포치료제의품질중복검사를진행하 고검사보고서를작성한다. - 59 -
4. 줄기세포치료제의품질연구 ( 质量研究 ) 위에서언급한줄기세포치료제품질검사기준에적합함을바탕으로임상전과임상연구각단계에서서로다른체외시험법을이용해줄기세포치료제에대해서전면적인안전성, 유효성, 안정성연구를진행하기를권장한다. 1) 줄기세포치료제의품질및특성연구 1.1 생장활성과상태생장인자의의존성검사 : 생장인자의존성줄기세포를배양시세포생장에대하여연속적으로검사하여다른계대세포의생장인자에대한의존성을판단한다. 만약세포가계대배양과정중, 특히높은계대에근접하는경우, 생장인자의의존성을상실하고, 즉더이상계대가유지될수없으면해당세포는합격한것으로간주할수없고, 계속해서배양하고사용할수없다. 1.2 발암성과종양유발성대다수의중간엽줄기세포치료제가상대적으로약한발암성을갖기때문에동물발암성실험중서로다른유형의줄기세포에대해서필요한수량의세포와필요한관찰기간을선택할것을권장한다. 동물발암성실험으로유효한발암성판단을할수없는경우, 세포에있어서생장인자의존성에대한변화, 유전적안전성의변화, 발암성과밀접한관련이있는단백질 ( 예를들어암변화신호채널중핵심제어단백질 ) 발현수준또는활성의변화, 세포자살유도민감성의변화등발암성과관련된생물학적성상의변화를검사하고이를통해세포가악성으로전이될가능성을간접적으로판단한다. 현재, 일반적으로중간엽줄기세포는 암을유발하지않는다 또는 발암성이약하다 라고평가하고있지만이미존재하는종양에대한 종양유발 의역할은배제하지않는다. 따라서각자중간엽줄기세포치료제의조직유래와임상적응증의차이에근거하여그에맞는실험방법을설계해해당치료제의 종양유발성 을판단한다. - 60 -
1.3 생물학적효능연구가발전하면서임상치료의적응성에대해서생물학적효능검사를지속해서변경하기를권장한다. 예를들어임상치료효과의핵심 DNA 또는단백질의발현을연구하거나이를기초로예상되는생물학적효능과관련된대리생체지표물질 (surrogate biomarker) 을제안한다. 2) 줄기세포치료제안정성연구및유효기간의확정줄기세포치료제의보관 ( 액화질소동결보관과세포이식전임시보관 ) 과운송과정중안정성연구를진행해야한다. 검사항목은세포활성, 밀도, 순도, 무균성등을포함해야한다. 줄기세포치료제안정성실험결과에근거하여해당치료제의보존액성분과구성, 보존및운송조건, 유효기간을확정하고동시에유효기간에상응하는운송용기와기기 ( 공구 ) 및합격한세포동결보관시설과조건을확정한다. 3) 신속한검사방법의연구개발새로운줄기세포기초및실험기술연구성과에근거하여각줄기세포치료제의특성, 특정임상적응증에대해서새롭고신속한검사방법을연구개발하고줄기세포제조과정각단계의품질관리와치료제의출하검사에사용한다. - 61 -
III. 줄기세포치료제의임상전 ( 前 ) 연구 줄기세포치료제의임상전 ( 前 ) 연구를진행하여치료방안의안전성과유효성에대한근거를제공해야한다. 임상전 ( 前 ) 연구계획중적응증과관련된질병동물모델을설계하고제시하여줄기세포가인체내에서가능한치료효과, 작용기제, 부작용, 적합한이식또는주입경로와투입량등임상연구에필요한정보를예측하는데사용한다. 적합한동물모델을바탕으로줄기세포의유효표시기술과동물체내줄기세포추적기술을연구하고구축해상기내용연구의편의를도모하고특히줄기세포의체내보존활성, 분포, 귀소 (homing), 분화와조직생착등기능을연구한다. 종합적인동물모델연구를바탕으로줄기세포치료제의안전성과생물학효과에대해서합리적평가를진행한다. 줄기세포치료의특수성을고려하여해당임상전 ( 前 ) 안전성및유효성평가가비교적큰어려움과제한성을갖는경우, 다음의일부기본적인원칙만제시해구체적인연구계획은해당원칙에따라제정할수있다. 진행하는관련연구가다음의원칙에부합하지않는경우그에상응하는근거와자료를제공한다. 1. 안전성평가 1) 독성실험적합한동물실험모델을통해줄기세포이식시, 이식후의국소적이고전체적인독성반응등줄기세포치료제의각종가능한독성반응을관찰할수있다. 만약관련동물평가를적용하기어려운인간줄기세포의독성은가능한임상적용방식과유사하도록고려하며, 동물유래의상응하는줄기세포치료제를적용해임상적용치료제보다많은양을다시동물체내에투입해해당독성반응을관찰한다. - 62 -
2) 이상면역반응줄기세포치료제특히동종유래, 체외계대배양과특수처리를거친자가또는동종유래의치료제는체외및동물실험평가를통해서로다른면역세포유형및관련세포인자의영향을포함하는이상면역반응을평가한다. 배아줄기세포및 ips 세포는체외유도분화후재발현하는제공체의 HLA 항원분자에의해체내이식후발생할수있는면역거부반응에대하여효과적으로평가를실시해야한다. 3) 발암성체외의복잡한제조공정을거친자가유래및각종동종유래의줄기세포치료제, 특히높은계대를이용하는경우는임상전 ( 前 ) 연구단계에서동물발암성평가를진행해야한다. 적합한동물모델을선택해적당한수량의줄기세포를사용하고합리적인투입경로와충분한관찰기관을통해치료제의발암성에대한유효평가를진행한다. 4) 의도하지않은분화의도하지않은분화는의도하지않은세포의분화또는의도하지않은표적부위에서의분화를포함한다. 특정검사기술을이용해체내동물실험중줄기세포의비의도적분화의가능성을연구, 평가및모니터링할것을권고한다. 2. 유효성평가 1) 세포모델 ( 줄기세포치료제의품질연구참고 ) 2) 동물모델이식된줄기세포또는해당분화산물의변형모델중질병의병리진행관찰에사용한다. 줄기세포의귀소능력과면역조절능력을연구한다. 줄기세포이식후분석을통해특정세포의인자그리고 / 또는특정 DNA 발현상황에서대리지표물질을제안한다. 만약신청한연구계획이현재국제적인줄기세포생물지식과기술분 - 63 -
야의제한성으로인해효과적인체내동물모델연구내용을제안할수없는 경우임상전 ( 前 ) 연구보고서에서전체적으로상세하게설명해야한다. 용어설명 : 줄기세포치료제 (Stem cell-based medicinal products): 질병치료또는건강상태개선에사용하며, 서로다른유형의줄기세포가주요성분및그에상응하는품질과안전기준을만족하고명확한생물학적효능을갖는세포치료제를말한다. 배아줄기세포 (Embryonic stem cell): 5-7일의배아중내세포괴 (inner cell mass) 의초기 ( 미분화 ) 세포로체외미분화상태에서 " 무제한 " 으로자가증식을할수있고모든 3개의배엽층세포로의분화능력을가지고있으나배외조직 ( 예를들어태반 ) 을형성하는능력은없다. 성체줄기세포 (Somatic stem cell): 각종분화조직중미분화줄기세포의상태로해당종류의줄기세포는한정적인자가증식과분화능력이있다. 중간엽줄기세포 (Mesenchymal stromal/stem cell, MSC): 일종의다양한조직 ( 예를들어골수, 제대혈, 제대조직, 태반조직, 지방조직등 ) 에존재하고다양하게분화할수있는능력이있는비조혈줄기세포의성체줄기세포이다. 해당줄기세포는다양한종류의중간엽계열세포 ( 예를들어뼈, 연골및지방세포등 ) 또는비중간엽계열세포로분화할수있는잠재능력이있으며독특한세포인자를분비하는기능이있다. 조세포 (Progenitors): 일종의특정세포계열로만분화할수있고국한적인분열증식능력을가진성체세포를말한다. 전구세포 (Precursors): 일종의특정최종미분화세포로만분화할수있고모세포와비교해더제한적인증식능력을가진성체세포를말한다. 조혈줄기세포 (Hematopoietic stem cell): 고도의자가증식능력과다양하게분화할수있는잠재능력을갖는조혈전구세포로, 적혈구, 백혈구, 혈소판및림프세포로분화할수있다. - 64 -
유도만능줄기세포 (Induced pluripotent stem cell, ips): 일종의 DNA 세포내전달 (transfection) 등세포역분화기술을통해인위적으로유도해확보한것으로배아줄기세포와유사한만능분화능을가진줄기세포를말한다. 배아줄기세포주 (Embryonic stem cell line): 체외배양의조건하에서미분화상태의연속증식을유지하는배아줄기세포를말한다. 전능성 (Totipotent): 초기수일이지난배아중모든유형이세포로분화하는유기체와완전한배아능력을갖춘줄기세포를말한다. 만능성 (Pluripotent): 각종유형의세포를형성하는유기체를갖고있는, 즉 3 개의모든배아층유래세포의능력은있으나, 배외조직세포를형성하는능력은없다. 다능성 (Multipotent): 한종류이상의세포를형성하는능력이있지만때로는특정세포로만분화할수있다. 영양층세포 (Feeder layer): 세포-세포간의상호작용을통해또는단백질또는기타물질을분비하고배아줄기세포와 ips세포의배양기저층에위치하여해당줄기세포가동물유래또는인체유래세포생장을지원한다. 테라토마 (Teratoma): 일종의 3개배아층조직세포와분화한조직을갖고있는일종의양성종양 < 원문에기재된참고문헌은생략하였으니원문자료를참고바람.> - 65 -
" 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 통지 국위과교발 ( 国卫科教发 ) 2015 48 호 각성, 자치구, 직할시위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독국, 신장 ( 新彊 ) 생산건설병단위생국, 국가위생가족계획직할유관기관, 식품약품관리감독총국직속관련기관 : 중국의줄기세포임상연구를규범화하고촉진시키기위해국가위생및가족계획위원회와식품약품관리감독총국이공동으로 " 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 )" 을 ( 국가위생및가족계획위원회, 식품약품관리감독총국사이트에서다운로드 ) 제정했다. 각담당기관은발송한문서를준수하기바란다. 국가위생가족계획위원회식품약품관리감독총국 2015년 7월 20일 줄기세포임상연구관리방법 ( 시행 ) 제 1 장총칙 제1조줄기세포임상연구의규범화와촉진을위해 " 중화인민공화국약품관리법 ", " 의료기관관리조례 " 등법률에의거하여본방법을제정한다. 제2조본방법은의료기관에서시행하는줄기세포임상연구에적용한다. 줄기세포임상연구란자가유래또는동종유래의줄기세포가체외조작을거친후인체에주입 ( 또는이식 ) 되는것으로질병예방또는치료를위한임상연구에사용된다. 체외조작은줄기세포의체외분리, 정제, 배양, 증식, - 66 -
분화유도, 동결보존및회복등을포함한다. 제3조줄기세포임상연구는반드시과학, 규범, 공개, 윤리, 시험대상자의권익보호라는원칙을준수해야한다. 제4조줄기세포임상연구를시행하는의료기관 ( 이하기관 ) 은줄기세포치료제와임상연구품질관리의책임주체이다. 기관은줄기세포임상연구과제에대해서과제심사, 접수서류준비와과정에대한관리감독을해야하고줄기세포치료제준비및임상연구전과정에대해서품질관리와위험관리를해야한다. 제5조국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은줄기세포임상연구정책제정과거시적관리, 조직제정과줄기세포임상연구관련규정, 기술지침과규범배포, 지도감독의협조, 검사기관의줄기세포치료제와임상연구관리체계의구축, 리스크관리방안을마련하여줄기세포임상연구의건전하고체계적인발전을촉진한다. 줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회를공동으로조직하여줄기세포임상연구의규범화된관리를위한기술적지원과윤리적지도를제공한다. 성급위생및가족계획행정부서와성급식품약품관리감독부서에서는행정구역내줄기세포임상연구의관리감독을책임지고기관의줄기세포치료제와임상연구품질및리스크감독관리상황에대하여점검하며문제및리스크발견시감독기관에즉시개선조치를취하도록촉구한다. 작업필요에따라줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회를함께구성한다. 제6조기관은시험대상자로부터줄기세포임상연구관련비용을받아서는안되며줄기세포임상연구광고를내거나변형된형태로알려서도안된다. 제 2 장기관의조건과책임 제 7 조줄기세포임상연구기관은다음의조건을반드시구비해야한다. - 67 -
(1) 3급갑등병원 ( 국가특수병원을제외한최고급병원 ) 으로줄기세포임상연구와그에상응하는진료과목보유 (2) 법에따라관련전문의약물임상시험기관자격획득 (3) 비교적우수한의료및교육, R&D의종합적인능력구비, 줄기세포연구분야의주요연구과제를책임지며출처가합법적이며, 연구비용의지원이안정적이고충분한과제확보 (4) 완전한줄기세포품질관리조건과전면적인줄기세포품질관리체계및독립된줄기세포임상연구품질보증부서구성, 줄기세포치료제품질의권한위임제도구축, 줄기세포치료제제조와임상연구전과정의품질관리및리스크관리절차와관련문서의구비 ( 품질관리매뉴얼, 임상연구작업순서, 표준조작규범과시험기록등 ) 완비, 자격을갖춘내부심사위원과내외부심사제도등을포함하는줄기세포임상연구심사체계의구축 (5) 줄기세포임상연구과제담당자와치료제품질권한위임자는기관의주요책임자로부터정식으로권한을위임받고고위전문기술자격과과학분야의명성도갖춰야한다. 주요연구원은약물임상실험품질관리규범 (GCP) 과정을이수하고, 상응하는자격을갖춰야한다. 기관은충분한자격을갖춘인적자원을배치해그에상응하는줄기세포임상연구를진행하고줄기세포임상연구원의교육계획을제정하고실시하여교육효과에대해서모니터링한다. (6) 줄기세포임상연구의수행에적합하고높은수준의전문가로구성된학술위원회와윤리위원회를구성한다. (7) 줄기세포임상연구위험을예방하기위한관리제도와부작용처리, 사고조치방안을마련한다. 제8조기관학술위원회는줄기세포임상연구수행에적절하고우수한학술수준의기관내외유명전문가로구성하고전문분야는임상관련학과, 줄기세포기초와임상연구, 줄기세포제조기술, 줄기세포품질관리, 바이오의학통계, 역학등분야를포함해야한다. 기관윤리위원회는줄기세포연구의의학, 윤리학, 법학, 관리학, 사회학 - 68 -
등을이해하는전문가및최소 1명의비전문사회인사로구성하고인원은 7 명보다적어서는안되며, 줄기세포임상연구과제에대한독립적인윤리심사를책임지고줄기세포임상연구가윤리규범에부합하는지보장해야한다. 제9조기관의줄기세포임상연구과제계획수립전학술, 윤리심사제도를구축하고국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회의감독을받고학술, 윤리심사의공개, 공평, 공정을추구해야한다. 제10조기관주요담당자는기관의줄기세포임상연구수행에대해전부책임지고기관은줄기세포치료제와임상연구품질관리체제를완비해야한다. 또한줄기세포임상연구의인적, 물적조건을보장하고기관내부의각규정제도를완비하고임상연구과정중돌발사고를즉시처리해야한다. 제11조줄기세포임상연구과제담당자는해당연구작업의운영과관리를전면책임지고연구방안을마련하며심사준비후연구방안을엄격하게시행해야한다. 연구를분석하고보고서를작성하며표준작업지침을파악하고이행한다. 연구를상세하게기록하고연구중나타난문제는즉시처리해각단계가기준을만족하도록한다. 제12조줄기세포치료제품질권한위임자는의학관련전문지식을갖추고줄기세포치료제 ( 또는관련제품 ) 와품질관리분야에서최소 3년간종사한경험이있어야하며관련제품절차관리와품질검사작업에종사해야한다. 품질권한위임자는줄기세포치료제배치기록서 (Batch record) 작성에대한심사를담당하고임상연구에서사용하는모든배치의줄기세포치료제생산, 검사등이관련기준을부합하는지확인한다. 제13조기관은완전한시험대상자의권익보장체계를구축해리스크를효과적으로관리감독한다. 연구방안중리스크예측과관리조치, 연구리스크정도에대한기관학술, 윤리위원회의평가를포함해야한다. 비교적위험한과제에대해서는적절한조치를취해중점관리감독하고제 3자의보험가입을통해연구와관련된손해또는사망등시험대상자가부담해야하는치료비용및그에상응하는경제적보상을책임져야한다. 제14조기관은정보공개원칙에따라의학연구등기준비서류정보시 - 69 -
스템기준에따라줄기세포임상연구기관과과제관련정보를공개하고등록내용심사의사실성을책임져야한다. 제15조줄기세포임상연구과제시행전기관은준비서류 ( 별첨 1. 참고 ) 에대해성급위생및가족계획행정부서가식품약품관리감독부서와함께심사후국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에제출한다. 줄기세포임상연구과제는이미서류가구비된기관에서시행한다. 제 3 장연구의계획과서류준비 제16조줄기세포임상연구는반드시충분한과학적근거를갖춰야하며또한질병예방이나치료의효과가기존의수단보다우수하거나아직까지효과적인예방조치가없는질병에사용되고생명을위협하거나생존에심각한영향을주는질병에사용하고중요한의료위생이필요한곳에사용한다. 제17조줄기세포임상연구는 의약품임상시험관리기준 의기준을만족해야한다. 줄기세포치료제는 줄기세포치료제품질관리및임상전 ( 前 ) 연구지도원칙 ( 시행 ) 의기준을만족해야한다. 줄기세포치료제제조는 의약품생산품질관리규범 (GMP) 의기본원칙과관련기준을만족해야하고적절한자격을갖춘인원과시설, 완전한품질관리문서를갖춰야한다. 원부자재, 제조과정과품질관리는관련기준을만족해야하며제조과정중오염, 교차오염을최대한줄여예정된용도와품질기준을만족하는줄기세포치료제가지속적으로안정하게제조될수있도록한다. 제18조기관내줄기세포임상연구계획심사절차와관련작업제도에따라프로젝트담당자가줄기세포임상연구과제준비자료 ( 별첨 2. 참고 ) 및줄기세포임상연구프로젝트윤리심사신청서 ( 별첨 3. 참고 ) 를제출해야한다. 제19조기관의학술위원회는신고한줄기세포임상연구과제준비자료에대해서과학적심사를진행해야한다. - 70 -
심사의중점내용 (1) 줄기세포임상연구수행필요성 (2) 연구계획의과학적타당성 (3) 연구계획의실행가능성 (4) 주요연구원의자격과줄기세포임상연구교육상황 (5) 연구과정중존재할수있는위험과예방및관리조치 (6) 줄기세포치료제제조과정의품질관리조치제20조기관의윤리위원회는바이오의학연구윤리심사방법의관련기준에따라줄기세포임상연구과제에대해서독립적윤리심사를진행해야한다. 제21조심사시기관의학술위원회와윤리위원회구성원은기밀유지서약및이해관계상충이없다는서약서에서명하고 3분의 2이상의출석구성원이동의해야유효하다. 심사결과에따라기관의학술위원회는학술심사의견을제시하고기관의윤리위원회는심사서류를제출한다. ( 별첨4 참고 ) 제22조기관의학술위원회와윤리위원회는통과된줄기세포임상연구과제를심사하고기관주요담당자는과제에대한감사를책임진다. 제23조줄기세포임상연구과제계획수립후중국의의학연구등록서류정보시스템에사실대로관련정보를등록해야한다. 제24조기관은다음의자료를성급위생및가족계획행정부서에서식품약품관리감독부서와함께심사후국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에제출한다. (1) 기관심사준비서류준수서약서 (2) 과제계획수립준비서류자료 ( 별첨 2. 참고 ) (3) 기관의학술위원회심사의견 (4) 기관의윤리위원회심사회신문서 (5) 필요한기타자료 - 71 -
제 4 장임상연구과정 제25조기관은연구원들이기존에제출한심사및등록서류의연구방법에따라연구를진행하는지관리감독해야한다. 제26조줄기세포임상연구원은일반적이고, 분명하며정확한용어로제공자와시험대상자에게줄기세포임상연구의목적, 의의, 내용및기대효과잠재적위험을고지하고, 자발적인지원의원칙하에동의서에서명을받고, 줄기세포임상연구가윤리원칙과법률규정을만족하도록한다. 제27조임상연구과정중줄기세포제공자와시험대상자선별및심사에관한모든내용, 그리고임상연구의각단계는취급자가즉시기록한다. 모든자료의원본기록은반드시정확하고분명하게작성하며백업파일은임상연구종료후 30년간보존해야한다. 제28조줄기세포의출처와확보과정은윤리적이어야한다. 제조과정중불합격및임상실험에서남은줄기세포또는제공자의배아, 생식세포, 골수, 혈액등기증물은반드시합법적이고타당하며윤리적으로처리해야한다. 제29조줄기세포치료제는확보, 체외조작, 회수또는시험대상자체내이식부터남은치료제의처리까지모든과정을추적기록해야한다. 줄기세포치료제의추적자료는처리마지막날로부터최소 30년간보존해야한다. 제30조줄기세포임상연구종료후시험대상자에대해서장기간에걸쳐방문모니터링을시행해줄기세포임상연구의안전성과유효성을평가해야한다. 방문모니터링중발견된문제에대해서는기관의학술, 윤리위원회에보고하고즉시평가검증을진행하며시험대상자에게그에상응하는의학적처치를한다. 또한평가검증및처리상황은성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에즉시보고해야한다. 제31조과제수행과정중시험대상자의심각한부작용또는사고, 권익침해또는기타윤리에위배되는상황을발견하는모든사람은기관의학술, 윤리위원회에즉시보고해야한다. 기관은학술, 윤리위원회의견에따라시정조치를취하고문제를성실히해결해야한다. - 72 -
제32조줄기세포임상연구과정중연구원은연도에따라중국의학연구등록정보시스템에연구과제의진행정보를기록해야한다. 기관이자체적으로임상연구과제를조기종료한경우서류등록부서에원인과이를해결하기위해취한조치를설명해야한다. 제 5 장연구보고서제도 제33조기관은임상연구중발견된심각한부작용, 오류또는사고및처리조치, 개선상황등을국가와성급위생및가족계획행정부서와식품의약품관리감독부서에신속하게보고해야한다. 제34조심각한부작용사례보고 : (1) 만약줄기세포임상연구과정중시험대상자에게전염성질병, 신체기능또는장기의영구적손실, 생명위험, 사망또는의료적긴급조치가필요한상황등심각한부작용이발생하는경우, 임상연구원은즉시임상연구를중단하고, 24시간내기관학술, 윤리위원회에보고하며, 국가와성급위생가족계획행정부와식품의약품감독부에보고한다. (2) 심각한부작용사건이발생한후임상연구원은즉시시험대상자에게상응하는적절한조치를취하고처리종료후 15일이내기관학술, 윤리위원회에후속작업을보고하며기관은국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고해사건발생원인과취한조치를설명한다. (3) 사고원인조사시줄기세포치료제의제조와품질관리, 줄기세포제공자의선발기록, 테스트결과및조작과정중위법행위등을중점적으로조사한다. 제35조오류보고서 (1) 시험과정중규정을위반하는사건이발생하는경우, 해당사건이질병전파또는잠재적인전파와관련될수있거나줄기세포치료제의오염을초래할수있는경우연구원은반드시사건발생후즉시기관학술, 윤리위원회에보고하고기관은국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고한다. - 73 -
(2) 보고서내용은사건에대한서술, 해당사건과관련된정보와줄기세포치료제제조과정, 해당사건에대해이미취한조치와앞으로취할조치를반드시포함해야한다. 제36조연구진행보고서 (1) 일반적으로서류가준비된줄기세포임상연구과제는연도별로기관학술, 윤리위원회에진행보고서를제출하고기관의심의를거친후국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고한다. (2) 보고서내용은각단계별작업성과, 완료된질병의사례건수, 현재진행중인질병의사례건수와부작용또는사고발생상황등을포함한다. 제37조연구결과보고서 (1) 각단계별줄기세포임상연구가종료된후연구원은연구결과에대해서통계분석, 결론도출, 연구보고서작성을해야하며기관학술, 윤리위원회의심사를거친후기관주요담당자의심사후국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에보고해야한다. (2) 연구결과보고서는다음의내용을포함해야한다. 1. 연구제목 2. 연구원명단 3. 연구보고서개요 4. 연구방법과순서 5. 연구결과 6. 사례통계보고서 7. 실패사례에관한논의 8. 연구결론 9. 향후작업계획 - 74 -
제 6 장전문가위원회의책임 제38조국가줄기세포임상연구전문가위원회의책임 : 중국보건사업발전요구에따라국내외줄기세포연구및성과전환상황에대해서조사연구를진행하고줄기세포임상연구의중점분야및관리감독정책을제안한다. 중국의료기관줄기세포임상연구기초에근거해관련기술지침, 표준및줄기세포임상연구품질관리규범등을제정하고, 상세한조사연구를기반으로맞춤형기관평가, 현장실사를진행하며이미준비된줄기세포임상연구기관과프로젝트에대해심사를진행한다. 국가줄기세포임상연구윤리전문가위원회의책임 : 주로줄기세포임상연구중윤리문제에대해서연구를진행하고정책법규와제도구축에관한의견을제안한다. 관리감독작업기준에근거해이미준비한줄기세포임상연구프로젝트에대해심사평가를진행하고기관의윤리위원회심사를평가해개진의견을제안한다. 성급윤리전문가위원회와기관의윤리위원회의자문을받고지도를받는다. 윤리교육등을마련한다. 제39조성급줄기세포임상연구전문가위원회의책임 : 성급위생및가족계획행정부서의줄기세포임상연구에대한일상관리감독기준에근거하여현지줄기세포임상연구발전상황과문제를이해하고기술적지원을제공한다. 관리감독의작업요구에따라기관에서이미준비한줄기세포임상연구프로젝트에대해심사와점검을진행한다. 성급줄기세포임상연구윤리전문가위원회책임 : 주로행정구역내줄기세포임상연구의윤리문제에대해서연구를진행한다. 행정구역내줄기세포임상연구윤리심사의규범화를추진한다. 관리감독작업의요구에따라행정구역내기관의윤리위원회작업에대해심사를진행하고개진의견을제안한다. 행정구역내기관의윤리위원회의자문을받고작업지도를제공한다. 줄기세포임상연구윤리심사작업인원에대해서교육을실시한다. 제40조국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는기관의학술, 윤리심사현황에대해서감독심사를진행해야한다. 학술분야의심사는주로다음의내용을포함한다. - 75 -
(1) 기관의설립허가, 개요, 상응하는전문과목의약물임상시험기관자격및위생기술인력및관련기술력과시설현황 (2) 기관의학술위원회구성, 표준작업규범 (3) 담당하고있는국가줄기세포관련연구현황 (4) 다음의내용에대한심사현황 : 1. 줄기세포임상연구담당자, 주요임상연구원의현황, 줄기세포임상실험기술과관련법규교육참여현황등 2. 연구계획의과학적타당성과실행가능성 3. 줄기세포임상연구리스크예방을위한관리제도와부작용조치에대한처리 4. 줄기세포임상연구관리제도와표준작업지침의제정 5. 줄기세포치료제품질관리및임상전연구지도원칙 ( 시행 ) 의기준에따라줄기세포치료제의품질관리, 평가기준과그에상응하는시설관리현황 (5) 학술심사순서의합리성여부 (6) 이해관계상충여부 (7) 기타관련사안윤리분야의심사는주로다음의내용을포함한다. (1) 기관의윤리위원회구성, 표준작업지침 (2) 연구과제의윤리심사과정기록, 위해성 / 유익성평가및대책등포함 (3) 시험대상자동의서에관한논의와심사샘플 (4) 윤리심사과정의합리성 (5) 이익충돌여부 (6) 기타관련사안 - 76 -
제41조성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는행정구역내기관에서시행하는줄기세포임상연구과제의계획수립심사, 서류준비에서심의보고, 관리까지모든과정을감독하고점검하는제도를마련해야한다. 제42조성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는기관에제출한심각한부작용사건보고서, 오류또는사고보고서와처리조치등에대해서즉시분석하고자문의견을제공한다. 또한기관의개선상황에대해서심사평가한다. 중요한문제의개선상황은국가줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회에심사평가를제청할수있다. 제43조국가와성급줄기세포임상연구전문가위원회와윤리전문가위원회는이미준비된줄기세포임상연구프로젝트에대해서정기적인평가, 전문항목평가등을진행해야하고국가와성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서에서시행하는전문심사, 랜덤샘플조사, 원인조사등에대해서기술적지원을제공한다. 제 7 장관리감독 제44조성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서는의료기관에서시행하는줄기세포임상연구과제에대해서정기적인감독과점검, 임의표본조사, 원인조사등을실시하고관리감독점검중발견한문제에대해서즉시처리의견을제안한다. 제45조성급위생및가족계획행정부서는식품약품관리감독부서와함께매년 3월 31일전에국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에연간진행한줄기세포임상연구관리감독작업보고서를제출한다. 제46조국가혹은성급줄기세포임상연구전문가위원회는이미준비된기관과프로젝트에대해서현장실사와평가를진행하고평가결과를공시한다. - 77 -
제47조국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은필요에따라이미준비된줄기세포임상연구기관과과제에대해서표본조사, 전문항목또는원인심사를진행하고필요시기관의줄기세포치료제에대해서표본검증을진행한다. 제48조기관은발견한문제에대해서성실하게수정하고수정한보고서를심사후 3개월내심사부서에발송한다. 제49조기관중줄기세포임상연구가다음의상황에속하는경우성급위생및가족계획행정부서와식품약품관리감독부서는해당기관의줄기세포임상연구잠정중단, 기한수정을명령하고법에따라처리한다. (1) 기관줄기세포임상연구품질관리체계가기준에맞지않는경우 (2) 과제담당자와품질권한위임자가자신의책임을효과적으로이행할수없을경우 (3) 네트워크에등록된서류또는서면자료에따라이행하지않는경우 (4) 발생한부작용또는사건, 오류또는사고등을즉시보고하지않는경우 (5) 임상연구방안을임의로수정한경우 (6) 연구진행및결과를즉시보고하지않는경우 (7) 방문시발견된문제에대해서즉시평가, 검증을진행하지않고그에상응하는처리를하지않는경우 (8) 기타관련규정을위반하는행위제50조기관관리작업중다음의상황이발생하는경우국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국은해당줄기세포임상연구수행중단을명령하고경고서한을보내며 R&D 부정행위를기록하고상황이심각한경우관련법률법규기준에따라법에의거하여처리한다. (1) 시정후불합격 (2) 과학연구신뢰성과윤리원칙위반 (3) 제공자또는시험대상자의권익침해 - 78 -
(4) 시험대상자로부터연구관련비용수령 (5) 줄기세포불법치료에관한광고홍보등상업적행위 (6) 기타관련규정을심각하게위반하는행위제51조본방법에따라완료된줄기세포임상연구는임상응용단계로바로진입해서는안된다. 제52조줄기세포임상연구서류준비과정을거치지않고줄기세포임상연구를임의로진행하고규정을위반해임상응용을바로시행한기관과연구자는 중화인민공화국약품관리법 과 의료기관관리조례 등법률에따라처리한다. 제 8 장부칙 제53조본방법은기존의규정이있거나체외처리를거치지않는조혈줄기세포이식및의약품에따라신고해야하는줄기세포임상시험에는적용하지않는다. 의약품을등록임상시험을신청하는경우와같이, 본방법에따라줄기세포임상연구를시행한후에는이미확보한임상연구결과를기술성신고자료로제출하고의약품평가에사용할수있다. 제54조본방법은국가위생및가족계획위원회와국가식품약품관리감독총국에서해석을책임진다. 제55조본방법은공표일로부터시행된다. 동시에줄기세포치료관련기술은더이상제3류의료기술에따라관리하지않는다. < 원문에기재된별첨정보는생략하였으니원문자료를참고바람.> - 79 -
3. 캐나다 캐나다는식품의약품법 (FDA, Food and Drug Act) 과식품의약품규정 (FDR, Food and Drug Regulation) 를근거로세포치료제를관리하고있다. 동법에의해세포치료제 (cell therapy) 는식품의약품규정 Division 4 Scheme D 의약품 ( 생물학적제제 ) 의하나로서 최소조작이상의조작이가해졌고 / 가해졌거나비동종목적으로사용하고자하는인간세포를함유하는제품또는치료제 로정의하고있다. 캐나다보건부 (Health Canada) 는세포치료제의임상시험계획승인신청 (CTAs, Clinical Trial Applications) 시에제출되어야할자료의종류와범위, 그리고과학적타당성등을확보하기위해고려되어야할사항들에대한포괄적가이드라인을지난 2015년 8월에발간하였기에해당자료를제공하고자한다. 원문자료 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-l d/clini/cell-therapy-therapie-cellulaire-eng.php - 80 -
가이드라인 : 세포치료제의임상시험계획승인신청준비 GUIDANCE DOCUMENT: Preparation of Clinical Trial Applications for use of Cell Therapy Products in Humans Health Canada Health Products and Food Branch 2015 년 8 월 21 일 머리말 가이드라인은법률과규정들을준수하는방법에대하여기업체들과의료전문가들을돕고자작성된것이다. 가이드라인은캐나다보건부 (Health Canada) 의권한과목표가공정하고일관성이있으면서도효과적으로시행될수있도록직원들을도와주는역할도한다. 가이드라인은행정적수단으로서법적강제력이없기때문에유연한접근방법을허용한다. 이문서에기술된원칙과방법들이외의다른접근법들은그타당성이적절하다면수용될수있다. 다른접근법들을이용할경우, 적절한부서와함께사전에논의하여적용가능한법적또는규정적으로요구되는사항들을충족하지못하는상황을피하여야한다. 따라서, 캐나다보건부도의약품의안전성, 유효성또는품질을적절히평가할목적으로, 이문서에구체적으로기재되지않은정보나물질을요구하거나, 조건을정의할권리를가지고있음을밝혀두는것역시중요하다. 캐나다보건부는그와같은요구들이정당하게이루어질수있도록, 그리고결정사항들은명확히문서화될수있도록보장하기위한노력을기울이고있다. - 81 -
이문서는관련된고지내용및다른적용가능한가이드라인의관련항 목과연계하여해석해야한다. 비고 : 이문서에서 신청인 (sponsor) 라함은임상시험을목적으로캐나나내에의약품의허가를받고자캐나다보건부에신청서를제출한이해관계당사자를의미한다. 이문서에서 해야할것이다 (shall) 라는표현은요건을나타내기위해사용되었고 ( 즉, 규정적요건사항을준수하기위해사용자가의무적으로제시해야하는사항 ), 해야한다 (should) 는반드시요구되는것은아니지만권고사항을표현하기위해사용되었으며, 할수있다 (may, can) 는가이드라인의제한된범위내에서허용되는선택사항을표현하기위해사용되었다. - 82 -
1. 서론 1.1 목적이가이드라인은세포치료제의임상시험계획승인신청인에게정보를제공하고, 식품의약품규정 (Food and Drug Regulations) Division 5 임상시험계획승인신청 에서정하고있는, 연방법규정사항에적합하도록돕는것을목적으로한다. 1.2 범위및적용이문서의목적에따라, 세포치료제 (cell therapy products) 는연구를목적으로사용되는체세포 ( 태아, 신생아및성인 ) 또는배아에서유래한인간세포를포함한다. 여기에는기증된조직 ( 동종, allogeneic) 은물론피험자자신으로부터유래한세포 ( 자가, autologous) 를모두포함하며, 유도만능줄기세포또는분화능을변형하거나증가시킨다른세포들도포함된다. 이문서는연구단계에있는세포치료제에적용되며, 세포치료제가가지고있는일부고유한특성을고려하고있다. 이문서는캐나다보건부의심사과정의초석인위해성 / 유익성분석체계안에서다음기준중하나이상을충족하는세포치료제에대해다루고있다. 전신작용을나타내며, 대사활성을주요기능으로하는세포치료제국소작용과활성의종류가아직확립되지않은세포치료제 최소조작이상 으로간주되는세포치료제 비동종목적사용 (non-homologous use) 을위한세포치료제 캐나다보건부은세포치료제가최소조작이면서 인간세포, 조직및이 식용장기의안전성에관한규정 (CTO 규정, Safety of Human Cells, Tissues and Organs for Transplantation Regulations) 에적용되는동종목적사용에 - 83 -
해당하는지를결정하는데에있어서신중하게접근할것이다. 보건부는세포치료제가 CTO 규정에적용될지를결정하기전에이해당사자들이이기준들에적합함을밝히는명백한근거를제시할것을기대한다. 이문서는임상시험계획승인을신청 (CTAs, Clinical Trial Applications) 하는신청인을대상으로하는기존의캐나다보건부가이드라인과함께활용되어야한다. 예외이가이드라인은도입된유전자 ( 들 ) 에의해제품의치료적기능을가지게되는경우와같은유전적으로조작된세포들을포함하여, 유전자치료제에는적용되지않는다. 또한, 이가이드라인은인간의보조생식목적으로사용되는세포및조직에대해서도적용되지않는다. 1.3 정책적사항 다음의기술사항들은캐나다내에서연구단계에있는세포치료제의규 제를위해사용되는기본적인개념과원칙을요약하고있다 : 1.3.1 신청인은임상시험계획승인을위해요구되는모든부분을뒷받침하는데필요한근거를제시할의무가있다. 1.3.2 세포치료제와관련된규정적결정은식품의약품법및관련규정들에근거하여내려질것이다. 생물학적제제에대한기존의규제체계와정책문서내에서개념들과과학적및규제적원칙들이세포치료제규제에기초로활용된다. 1.3.3 CTO 규정이세포치료제에적용되는것은아니지만, CTO 규정에서요구되는기본적인공여자스크리닝및검사요건은세포치료제에대해서도적절한스크리닝및검사를결정하는데에좋은근거가된다. 현 - 84 -
재허용되는공여자스크리닝또는검사수행기준을완화하고자하는어떤경우에도근거및타당성이뒷받침되어야한다. 1.3.4 세포치료제의일부분이포함되어있는의약품-의료기기복합제품의분류에관한결정과규정적용경로는캐나다보건부의 의약품 / 의료기기복합제품정책에기술된원칙 에따라결정될수있다. 1.4 배경세포치료제는배아, 태아, 유도만능줄기세포또는성체에서유래한줄기세포들과다양한분화단계에있는세포들을광범위하게포괄하지만이에국한되지는않는다. 이제품들은생물학적기능, 유래조직, 자기증식능, 이동능, 주변분비능, 조직생착가능성, 그리고증식, 분화, 종양형성가능성에있어서큰차이를보일수있다. 조직의보존및대체, 면역계조절, 선천성질환의치료에대한치료적활용도역시다양하다. 이와같이, 각세포치료제는고유한위해성 / 유익성양상과관련되어있다. 정확한위해성 / 유익성평가와의사소통은세포치료제의개발및이후의활용에있어서필수적인단계이다. 위해성 / 유익성분석은잘통제되고적절히계획된비임상및임상시험으로부터얻어진, 신뢰할수있는과학적자료를근거로하여야한다. 그와같은시험을진행하기위해서는해당제품자체와관련된잠재적위험과의도하는유익성에대해심도깊은배경지식과이해가요구된다. 세포치료제와관련된잠재적위해성을평가할때에는, 세포에내재된위해성과가공및제조중유입되는위해성을모두고려해야한다. 세포치료제와관련된많은위험들은제조공정을엄격하게관리함으로써감소될수있다. 다른위해성도적절히설계된비임상및임상연구를통해얻은정보를이용하여확인하고방지할수있다. 남아있는위해성에대하여는의사및잠재적수여자들과의사소통하여정보를바탕으로결정을내릴수있도록전달될수있다. - 85 -
1.5 용어약어및축약어 BGTD = 생물학적제제및유전자치료제심사부 (Biologics and Genetic Therapies Directorate) CTA = 임상시험계획승인신청 (Clinical Trial Application) CTA-A = 임상시험계획변경승인신청 (Clinical Trial Application Amendment) CTD = 공통기술문서 (Common Technical Document) CTO = 세포, 조직및장기 (Cells, Tissues and Organs) CTO 규정 = 이식용인간세포, 조직및장기의안전성에관한규정 (Safety of Human Cells, Tissues and Organs for Transplantation Regulations) DIN = 의약품확인번호 (Drug Identification Number) DP = 완제의약품 (Drug Product) DS = 원료의약품 (Drug Substance) GCP = 임상시험관리기준 (Good Clinical Practices) GLP = 비임상시험관리기준 (Good Laboratory Practices) GMP = 의약품제조및품질관리기준 (Good Manufacturing Practices) ICH = 의약품국제조화회의 (International Conference on Harmonisation) MCB = 마스터세포은행 (Master Cell Bank) TSE = 전염성해면상뇌증 (Transmissible Spongiform Encephalopathies) USP = 미국약전 (United States Pharmacopoeia) WCB = 제조용세포은행 (Working Cell Bank) - 86 -
정의 외래성물질 (Adventitious agents): 바이오의약품의제조공정중의도하지않게혼입될수있는미생물오염원. 동종적사용 (Allogenic use): 한개인으로부터세포혹은조직을다른사람에게이식. 동종이식으로도알려져있음. 자가사용 (Autologous use): 세포또는조직을채취, 가공한후동일한환자에게다시이식. 자가이식으로도알려져있음. 보조재 / 시약 (Ancillary materials/reagents): 의약품제조과정중에사용되었으나최종제품에잔류는의도되지않은모든물질 / 시약. 바이오의약품 (Biological drug): 식품의약품법 Scheme D에열거된의약품들. 생물학적출발물질 (Biological starting material): 활성성분을직접 ( 예, 골수, 혈액, 조직등 ) 또는간접 ( 예, 세포기질, 숙주 / 벡터생산세포, 발육란, 바이러스균주등 ) 적으로얻어내기위해사용되는물질을제조하기위한생물학적공급원에서유래한물질 완제의약품 (DP, Drug product): 시판을목적으로 1차 ( 직접 ) 포장재내에들어있는의약품의최종제형형태. 원료의약품 (DS, Drug substance): 활성성분을포함하고있는, 규정된제조중간물질로서, 이후에는첨가제와의제형화를통해완제의약품으로생산된다. 기관 (Establishment): 의약품의가공, 제조, 보관그리고 / 또는유통의어떤분야에서든관여하는기업, 유틸리티또는조직. 비임상시험관리기준 (GLP, Good Laboratory Practices): 해당공정및조건하에서실험실적연구들이계획, 수행, 감독, 기록, 기록의보관, 보고가이루어지는조직적인공정과조건들의약품제조및품질관리기준 (GMP, Good Manufacturing Practices): 의약품의제조에적용되는, 우수한품질의의약품생산을위한결정요인들과규정하고있는시스템으로서, ( 식품의약품법제2장을참고할것 ). 식품 - 87 -
의약품법 Division 1A, Part C 에서는의약품시설허가를받기전에 GMP 준수여부에대한입증이이루어져야한다고규정하고있다. 동종목적사용 (Homologous use): 세포, 조직또는장기가이식후에도해당세포, 조직또는장기가동일한기본적기능을수행하는경우. 면역원성 (Immunogenicity): 어떤제품이면역반응을유도할수있는능력으로, 환자-/ 질환-관련인자들및제품관련인자들등을포함하여다양한요인들에의해영향을받을수있다. 이는복합적인반응으로, 항체생성과함께 T 세포활성화나선천성면역반응과같은다른종류의반응들도포함될수있으며, 이상반응을유발할수있다. 불순물 (Impurity): 의약품중원료의약품또는첨가제가아니면서, 의약품내에함유되어있는모든성분. 최소조작 (Minimally manipulated): 세포및비구조조직에있어서, 표방하고있는활용목적과관련된생물학적특성을변형시키지않는제조공정 ( 예를들어, 세포, 조직및장기이식을위한가이드라인 [Guidance Documents for Cells, Tissues and Organs for Transplantation-Safety of Human Cells, Tissues and Organs for Transplantation] section 2을참조할것.) 품질보증 (QA, Quality Assurance): 어떤시설이품질요건을충족시킬것이라는충분한신뢰도를보장하기위해, 품질시스템의범위내에서실시되며필요에따라입증될수있는모든계획된총체적활동들. 품질관리 (QC, Quality Control): 기준에따른품질요건을충족시키기위해이용되는운용기술및활동들. 원료물질 (Raw material): 외부공급원으로부터확보한것으로제조에사용되는모든물질들. 체세포 (Somatic cells): 분화된모든세포 ( 즉, 줄기세포나생식세포가아닌세포 ). 기준 (Specification): 제조를위한혹은제조를통해얻어진물질들의통 상적인품질관리를위해, 시험법및기준을사전에규정하여조합한것 - 88 -
으로, 원료물질, 출발물질, 원료의약품, 의약품, 포장재등이이에적용되 지만적용대상이이에국한되지는않는다. 출발물질 (Starting materials): 원료의약품제조에사용하는것을목적으로하는물질들로, 직접적혹은간접적으로출발물질로부터활성성분이유도된다. 전염성해면상뇌증 (TSE): 프리온 (prions) 에의해동물및사람에서발생하는모든진행성신경변성질환으로뇌내에서해면모양의변화가발생한다. 2. 가이드라인 2.1 적용규정식품의약품법은캐나다보건부가캐나다내의임상시험용의약품의판매를규제할수있도록법적권한을부여하고있다. 세포치료제는동법에따라 의약품 으로간주된다 ; 캐나다보건부의생물학적제제및유전자치료제심사부 (BGTD) 는세포치료제를 식품의약품규정 Part C, Division 1 의 1A, 2, 4, 5, 8장에따라세포치료제를규제한다. 동규정 Part C, Division 5은이가이드라인의목적에있어서매우중요하며, 특히, 피험자와관련된임상시험용의약품과관련되어있다. Division 5 은캐나다내에서임상시험계획승인을받기위해어떤기준들이충족되어야하고, 임상시험승인신청서내에어떤정보가캐나다보건부에제출되어야하는지에대해규정하고있다. Division 5은또한 C.05.008(2) (a)-(f) 에열거된기준들중어떤것이라도해당되는변경사항이있는경우임상시험계획변경승인신청 (CTA-A) 으로제출되어야하는정보에대해규정하고있다. 식품의약품규정의 C.05.006에따라, 신청인은캐나다보건부로부터 No Objection Letter 를받거나, 신청서접수 30일이경과한경우임상시험을실시하거나변경사항을적용할수있다. - 89 -
2.2 일반가이드라인캐나다보건부는신청인이제공한과학적정보를평가한후사례에따라임상시험승인과관련된규제적결정을내린다. 캐나다보건부는또한공개적으로활용가능한과학적정보와자료, 캐나다보건부의가이드라인들에제시된정책적원칙들, 그리고 / 또는캐나다보건부에서적절하다고간주하는세포치료제관련외국규정도고려할수있다. 규제적결정을뒷받침하기위해, 캐나다보건부는신청인에게안전성에관한결정을내리는데에필요한의약품또는임상시험과관련된추가적정보를요청한지 2일이내에제출하도록요구할수있다. 2.2.1 개발단계별세포치료제고려사항캐나다보건부는, 세포치료제가생애주기즉, 유익성과위해성에대해서기초연구단계에서는상대적으로알려지지않지만, 초기임상시험단계를거쳐, 후기임상시험이진행되면서점차적으로더많은정보들을알게되어시판승인을뒷받침할정도로충분한수준에까지이르는개발주기를가지고있다는점을인정하고있다. 식품의약품규정에는충분한규제적유연성이존재하여연구가진행될수있도록한다. 세포치료제전개발단계에서임상시험계획승인을뒷받침하는데에필요한제품의특성과제조, 비임상시험과임상시험에서얻어진정보의양은제품의개발단계를고려한사례별위해성평가와직접관련될것이다. 의약품개발에대한일반적접근법은단계별로진행되는특성을가지지만, 1, 2, 3상임상시험을통해개발되는전통적인임상적접근방법은특정세포치료제에는적용될수없을수도있다. 그러한이유로, 이가이드라인의목적에따라세포치료제의임상연구단계들도 초기 와 후기 단계임상으로구분될것이다. 초기임상시험은최초인체적용시험과용량결정 / 내약성연구를포함하며, 일차평가변수로서제품의안전성에중점을두게될것이다. 또한, 초기임상시험은개념을증명 (proof of concept) 하기위한목적으로실시될수도있다. 그와같은임상시험들은더큰규모의환자군을대상으로제품의유효성을연구하기위한후기임상시험및치료적확증시 - 90 -
험을충분히뒷받침할수있도록설계되어야한다. 캐나다보건부는신청인들로하여금임상시험계획승인신청을준비하고제출하기전에대면회의든무선회의든사전상담을하도록독려하고있다. 이런상담을통해신청내용의상세한사항들에대해논의할기회를가질수있고, 신청내용을뒷받침하는데에필요한정보와문제가될수있는부분에대한방향을알수있다. 신청인은세포치료제임상시험계획승인신청에대해이메일로도캐나다보건부에정보를요청할수있다. 2.2.2 추가참고문헌신청인은임상시험에대한일반적인규정요건과함께사전상담을위한연락처정보를제공하고있는캐나다보건부의가이드라인 임상시험계획승인신청인을위한가이드라인 (Guidance for Clinical trial Sponsors- Clinical trial Applications) - 를참고해야한다. 동가이드라인을통하여제공되는정보를보완하기위하여, 신청인은의약품국제조화회의 (ICH) 가이드라인에기술되어있는원칙, 정의, 표준을따라야한다. 캐나다보건부는의약품국제조화회의 (ICH) 의운영위원회회원으로서, ICH 가이드라인을수용하고시행하고자한다. 관련된 ICH 안전성, 유효성및품질가이드라인들의목록은첨부 C ( 참고문헌, 원문자료참고 ) 에포함되어있다. 2.3 제조및품질보증가이드라인식품의약품규정의 C.05.010(f) 항에는임상시험용의약품을 Division 2 (C.02.019, C.02.025, C.02,026항에기술된특별시료검사및보관요건을제외하고 ) 의약품제조및품질관리기준 (GMP) 에따라제조, 취급, 저장하도록요구하고있다. 신청인은임상시험용의약품에대한일반적가이드라인으로 GUI-0036을참조하도록한다. 세포치료제는초기단계에서후기임상단계로개발되는동안점점더엄격한제조관리가적용될것이다. - 91 -
세포치료제의개발은새롭고, 고유하며, 복잡한제조공정들이수반되어장기적안전성에관한우려와도관련될수있다. 이항에서는세포치료제제조와관련된도전적인문제점들의일부에대해서논의하고, 캐나다보건부에임상시험계획승인신청시제출되어야하는화학적성질및제조 (chemistry and manufacturing) 정보의종류와관련된권고사항들을제공하고자한다. 세포치료제는, 임상적사용을목적으로하는다른어떤의약품과도마찬가지로일관성있고재현성있는제품을생산하기에충분한품질보증및품질관리조치들에의해관리되는, 적절히확립되고견고한제조공정을통해, 제조되어야한다. 임상시험계획승인신청을제출하기전에 ( 예. 사전상담이라는면에서 ) 캐나다보건부와제조공정과관련된논의를시작하는것을권고한다. 신청인은이를위해이가이드라인에서언급된주요제조문제들을핵심적으로다루고있는제조공정요약자료를제출해야한다. 캐나다보건부에임상시험계획승인신청을제출할때, 모든품질관련정보를 ICH에서제안한바에따라공통기술문서 (CTD, Common Technical Document) 형식및서식을이용하여제출되어야한다. CTD 모듈에대한구체적인참고문헌은아래를참조하기바라며, 캐나다보건부에서채택한 ICH 가이드라인들과함께참고할수있다. 임상개발의초기단계동안 CTD 문서의모든구성항목들이완성될필요는없다. 대신, 초기단계임상을실시하는동안얻어진정보를후기단계의제품개발을위한문서에포함시킴으로써, 더큰규모의환자군에게투여하기전에모든구성요소들이제대로갖추어지도록할수있다. 캐나다내에서시험중인세포치료제의제조방법변경은, 해당변경사항이해당세포치료제의안전성에영향을미치는지여부에따라두가지방법중하나로캐나다보건부에보고하여야한다. (1) 신청인은세포치료제의안전성에영향을미칠수있는제조방법변경을이행하기전에캐나다보건부에임상시험계획변경승인신청 (CTA-Amendment) 을제출하여심사를받아야한다. 예를들어, 공여자스크리닝및검사요건의변경인경우에는임상시험계획변경승인신청이요구된다. - 92 -
(2) 신청인은안전성에영향을미치지않는제조방법변경인경우, 캐나다보건부에서면으로고지해야한다. 예를들어, 제품의제조과정에서얻은경험을통해보다엄격한품질관리기준을적용한다면변경승인신청이요구되지않을것이며, 서면고지후이행할수있다. 2.3.1 원료, 시약및첨가제의관리 권고사항 - 다음에정보가포함되어있다 CTD 모듈 3.2.S.2.3. 원료의관리 원료, 시약및첨가제는사전에규정되어있거나문서화된기준에따라시험을실시하고평가가이루어져야한다. 사용전시험및평가를실시하는목적은다음과같다. : 원료를확인하고, 원료가정해진제조공정중요구되는양또는수득률을제공할수있는특성을가지고있는지를보증하고 ; 원료의변이성 (variability) 으로인해제형의형태를갖춘의약품의품질이변형되지않음을보증하고 ; 원료들을의도한대로사용하였을경우안전함을보증하기위해서이다. 동항목은모든제조원료 ( 출발물질, 원료물질, 보조재를포함하여 ), 시약, 첨가제와관련이있다. 인간및동물에서유래한원료, 시약및첨가제에대하여요구되는, 스크리닝및검사요건들을포함한추가적고려사항들은 2.3.2 항에논의되어있다. 신청인은세포가공에따른위해성이완화할수있도록모든제조원료, 시약및첨가제를적절하게관리해야한다. 제품개발전과정에서세포생산제조과정을잘관리하는것은임상시험의피험자들의안전에도중요할 - 93 -
뿐만아니라, 이후임상시험신청및최종적인시판승인에서요구되는사항들까지도가장잘뒷받침할수있다. 제조원료, 시약및첨가제를모든개발단계에걸쳐서일관성있게관리하거나, 더욱엄격한관리수준을충족하도록하는것이이상적이다. 원료, 시약및첨가제의관리의어떠한변경이기준완화를초래하다면변경사항을뒷받침할수있는확고한타당성과추가적인정보및근거가요구될것이다. 초기단계의임상제품개발단계에서는제조원료, 시약및첨가제의검증은안전성에초점을맞추어야한다. 개발이진행되고제조공정이점점더확립되어감에따라, 검증프로그램도일관성있고효과있는제품이개발될수있도록보완해야한다. 2.3.1.1 임상시험계획승인신청중원료관리를입증하는근거의종류어떤세포치료제를제형화하는과정에의약품성분이제조원료, 시약또는첨가제로이용될경우, 유효한캐나다의약품확인번호 (Canadian Drug Identification Number) 가있다면신청인은캐나다보건부에게해당의약품사용에대한안전성및품질의충분한예시를제공했다고간주할수있다. 그렇지않고해당의약품이캐나다내에서승인되지않은경우, 신청인은캐나다보건부가해당의약품을해당임상시험에제안된용도로사용하는것과관련된위해성및품질을평가할수있도록충분한정보를제시해야하다. GMP 또는약전등급의제조용원료, 시약및첨가제로서, 캐나다내에서승인되지않은의약품이고외부에서공급받은경우, 최신의분석증명서 (CoA, Certificate of Analysis) 는적절한품질관리에대한근거자료로임상시험계획승인을뒷받침할수있다. 신청인은 (1) 세포치료제를사용전각로트 (lot) 별로 CoA를검토하고, (2) 시험결과를정기적으로확인하기위한시스템을갖추어야하며, 캐나다보건부는사용된모든배치 (batch) 를검토하지는않고, 견본추출에대한타당성이제시될경우대표적인배치분석자료로인정할수도있다. - 94 -
승인받은의약품이아니거나, GMP 또는약전등급이아니거나, GMP/ 약전등급이라는근거가제시되지않은제조원료, 시약및첨가제의경우, 제조자는해당물질들을사용하는것과연관된위해성수준을평가하고완화하기위한관리가제대로기능을하고있다는근거자료를캐나다보건부에제출해야한다. 의약품이첨가제로사용되는경우, 어떠한임상효과도첨가제자체만에의한것이아니라는것을입증하기위한적절한근거를축적해야한다. 신청인이원료, 시약및첨가제에관한정보에접근할수있는권한이제한적이고 ( 예, 소유권의이유 ), GMP에대한필요한근거를제시할수없는경우, 캐나다보건부는원료의약품등록자료 (Drug Master File) 의형태로해당정보에접근권한을제공받을수있다. 2.3.2 인간 / 동물유래원료의관리에관한추가적고려사항들 권고사항 - 다음에정보가포함되어있다 CTD 모듈 3.2.S.2.3. 원료의관리 (CTD 모듈 3.2.S.2.2- 제조공정및공정 관리의기술을적절히상호참조할것 ) 많은경우에, 세포치료제의출발물질은인간유래의일차 ( 신선분리된 ) 세포, 조직또는장기지만이전에확립해둔인간세포주도포함될수있다. 그러한원료들을사용하는것은내재된안전성위험요소가있기는하지만, 이위험요소들은스크리닝및검사를포함하는세심한관리를통해적절히완화될수있다. 특히, 감염성질환과 TSE 위해성은아래에언급되어있다. 또한, 인간이나동물에서유래한시약이나첨가제를사용하여제조된모든세포치료제들은위해성이더높은것으로간주될수있으므로, 그와같은물질들의사용에대하여충분한타당성이제시되어야한다. - 95 -
2.3.2.1 감염성질환스크리닝및검사과정공여된인간유래원료들중의병원체는제조단계에서선택적으로불활성화시키고감소시킬수있지만, 살아있는세포들을포함하는제품을멸균할수는없을것이다. 그렇기때문에, 세포치료제를통한감염성질환의전염가능성은주의깊게다루어져야하며, 이위해성은조합가능한수준의공여자스크리닝과검사를포함한적절한관리를통하여완화되어야한다. 공여자스크리닝은의학적및사회적이력에대한설문과신체검사를통해완료된다. 공여자에게그들의기증으로부터유래되는제품을치료목적으로사용하는것은감염성질환에대한위해성과관련이있고, 공여자가설문에정확히대답하는것이중요하다는것을알고있는지확인하는것이중요하다. 공여자검사에는관련된감염성질환물질또는질환을검출하기위한기구또는장비의사용이수반된다. CTO 규정이세포치료제의임상시험계획승인신청인들에게직접적으로적용되지는않지만, 이규정들 ( 관련된기준및가이드라인과함께 ) 은캐나다보건부가식품의약품법에서정하고있는일반적의무사항들을충족하기위해감염성질환스크리닝및검사과정의기대수준에대한좋은기준점을제공하고있다. 따라서, 세포치료제의임상시험계획승인신청인들은스크리닝및검사요건을이탈하는경우확인하고타당성을제시해야한다. 세포치료제를통한감염성질환의전염위해성에대해적절히대응하는것은제조자의책임이다. 인간세포또는조직의공여자로부터선별, 시험, 채취하는데제3자 ( 외부기관 ) 가활용될수도있다. 외부시험기관및세포또는조직은행은, 요구되거나가능한경우, 각각의관할권에따른등록을해야한다. 세포치료제가구상되기이전시점에외부시설 ( 제대혈은행이나확립된줄기세포주유통기관 ) 에보관되어있던세포치료제제조원료를제공받는경우, 신청인은해당외부시설의선별, 검사, 기록관리를통해공여자로부터 - 96 -
감염성질환이전파될위험이어떻게적절히관리되고있는지를입증할필요가있다. 선별, 검사또는기록의관리가적절하게시행되고있지않을경우공여자스크리닝그리고 / 또는검사를재실시해야할수도있다. 이는유익성-위해성평가를통해남아있는위해성을구체적으로살펴보고, 이런방법들이남아있는위해성을감소시키는데얼마나효과적인지에어는정도달려있다고할수있다. 외부기관의법적상태에관계없이, 신청인은외부기관과의정당한연계, 계약, 기록유지, 정보공유, 변경관리등이제대로이루어질수있게해야한다. 세포치료제생산을담당하고있는제조자는, 자신들을대신하여적절히스크리닝및검사를실시하고있는지를확인하기위한정기적감사실시계획을세워야할것이다. 해당시설이캐나다보건부에등록이되어있는경우, 공여자의원료가적절히스크리닝및검사되었음을뒷받침하는근거로활용될수도있다. 2.3.2.2 TSE 위해성프리온오염을확인하기위한적절한검사법이없으므로, 세포치료제제조자들은 TSE 위험가능성을예측하는것이요구된다. 품질관리프로그램은이런위해성들을적절히관리하고, 제품에서 TSE 위해성양상이변할가능성을설명할수있어야한다. 세포치료제제조에동물유래원료를사용함으로써수반되는위해성수준은여러이슈들에따라달라진다. 이슈들로는원료유래국, 해당국가에서취하고있는 TSE 위해성감소방안, TSE 조직의감염력, 해당원료가보조적시료이거나첨가제인지여부등이포함되지만이에국한되지는않는다. 캐나다보건부는 BSE/TSE 위해성을관리하기위한구체적인권고사항은 Schedule D ( 생물학적 ) 해당의약품생산에사용된동물유래원료를통한전염성해면상뇌증 (TSE) 전염위해성을최소화하기위한규정적요건들 (Regulatory Requirement to Minimize the Risk of TSE via Animal-Sourced Materials used in the Manufacture of Schedule D (Biologic) Drugs) 가이드라인에서다루고있으며, 이메일 bgtd.opic@hc-sc.gc.ca로요청시제공하고있다. - 97 -
2.3.3 공정특성확인 권고사항 - 다음에정보가포함되어있다 CTD 모듈 3.2.S.2.2. 제조공정및공정관리의기술 CTD 모듈 3.2.S.2.3. 원료의관리 CTD 모듈 3.2.S.2.4. 주요공정및중간산물관리 CTD 모듈 3.2.S.2.5. 공정밸리데이션및평가 CTD 모듈 3.2.S.2.6. 제조공정개발 2.3.3.1 주요공정및중간산물제조자들은안전하고유효한세포치료제의개발에필수적인품질의속성, 품질지표들및공정관리를고려할것이권고된다. 제조공정들이성공적으로이루어지기위해충족되어야하는모든지표들은물론각공정들을확인하는것이중요하다. 확인된각주요공정단계에서중요한지표들을측정할수있도록기준을설정할것이권고된다. 해당공정중사용되는장비를모니터하거나생성된중간산물의품질을측정하기위한기준이이에해당될수있다. ICH Q11은의약품개발중임상연구단계동안에는제출해야할내용에는적용되지는않지만, 신청인은임상시험단계에서그안에포함된원칙들을고려하는것이중요할수도있다. 2.3.3.2 공정밸리데이션초기임상단계에서는세포치료제와관련하여최소한도의공정밸리데이션만요구되며, 안전성에중요한측면에주로초점을두게된다. 이에해당하는것으로는무균공정및기구멸균을위한밸리데이션및 / 또는평가연구와멸균, 엔도톡신, 마이코플라스마와같은안전성인자측정에검증된평가법이사용되었다는근거등이포함될수있다. 세포치료제의개발이후기임상단계로진행됨에따라추가적인공정밸 - 98 -
리데이션조치들이포함되어야한다. 제품의개발단계에걸쳐서발생하는모든공정상변경 ( 들 ) 을기술하고타당성을제시해야한다. 모든공정변경에대해서는, 그것이제품품질에영향을미칠가능성을평가함으로써해당변경이가지는유의성을평가해야한다. 비교동등성시험은그와같은평가를하기위해선호되는방법이다. 후기임상연구단계에서는, 충분한밸리데이션자료의축적을통해제조공정이확고하고일관성있음을입증할수있어야한다. 많은세포치료제들의경우, 새로운제품의개별롯트는서로다른조직공여자로부터유래될것이다. 따라서, 전통적인생물학적제제및의약품들과비교하여세포치료제는로트간변이도가매우높을수있다. 그와같은공정변이도는본질적으로밸리데이션을어렵게만들수있지만, 매우중요하기도하다. 특정환자를위해단일공여자에서유래하여단일용량으로로트가구성되는동종또는자가유래제품인경우특히더욱중요할수있다. 관리와밸리데이션이잘이루어진공정은제조공정자체와관련된잠재적변이도를감소시킴으로써로트간변이도를낮추는데에도움이될수있다. 일부세포치료제의경우시간에구애받거나활용할수있는시료가제한적이라는특성을가지고있어서투여전에모든검사를빠짐없이실시할수없을수도있다. 그런경우에는, 제조공정의특성을잘파악하고밸리데이션이잘이루어지도록함으로써적절한안전성및역가의기준을충족하지않는제품이투여될확률을낮출수있다. 2.3.3.3 세포은행시스템일부의경우, 세포치료제제조는마스터세포은행 (MCB) 과제조용세포은행 (WCB) 의중간산물생성이관련될수있다. 모든세포은행에대하여품질을평가할수있도록기준이설정되어야한다. 기준은세포은행으로만들어진세포들이이후제조단계에사용하는데적절한지확인하기에충분한수준이어야한다. 전통적인생물학적제제의경우, MCB와 WCB의각로트에대하여기준에적합한지평가되어야한다. 캐나다보건부는각 WCB를검사 - 99 -
하는것이모든세포치료제의경우에서가능하지않을수있다는점을인정하고있다. 그런경우에는, 적절한타당성이제시되는가운데, 각세포은행에서무작위로선택한로트중변이도를분석하기위한통계학적접근법을이용할수도있다. 제안된보관기간동안 MCB와 WCB의안정성을측정하는것도중요하다. 제품의안정성측정에대해서는이문서에이어지는장에서더자세히다루고있다. 2.3.4 제품의특성분석권고사항 - 다음에정보가포함되어있다 CTD 모듈 3.2.S.3. 특성분석 ( 원료의약품 ) CTD 모듈 3.2.S.3.2. 불순물 ( 원료의약품 ) CTD 모듈 3.2.S.4. 원료의약품의관리 CTD 모듈 3.2.S.4.1. 기준 ( 원료의약품 ) CTD 모듈 3.2.S.4.4. 배치 (batch) 분석 CTD 모듈 3.2.S.4.5. 기준의설정근거 ( 원료의약품 ) CTD 모듈 3.2.P.4.1. 기준 ( 완제의약품 ) CTD 모듈 3.2.P.5.6. 기준의설정근거 ( 완제의약품 ) 2.3.4.1 원료의약품 / 완제의약품확인세포치료제와다른생물학적제제간에제조와관련된우려에있어서차이가있기는하지만, 캐나다보건부는캐나다내에서규제적용을받는모든의료제품에대하여원료의약품 (DS) 과완제의약품 (DP) 에대한정의를공통적으로적용하고있다. 원료의약품은약리학적활성을나타낼목적으로사용된활성성분을함 - 100 -
유하고있다. 일반적으로말해, 캐나다보건부는최종제형화직전단계의생산물을원료의약품으로간주하고있다. 환자에게투여를목적으로최종제형화된형태인제품은완제의약품으로간주된다. 이와같이지정하는것은제품이출하되고환자에게투여되기전에, 제품의제조공정을감시하고제품의품질을평가하기에적절한시점을제시하게될것이다. 캐나다보건부는일부세포치료제는원료의약품과완제의약품제조공정이연속적으로이어진다는것을인정하고있다. 이경우, CTD 포맷의허가신청양식에서요구되는원료의약품과완제의약품을명확히구분짓거나분리하여확인하는것이어려울수있다. 신청인은완제의약품제형화에최대한가까운시점에서타당한지점을원료의약품으로구분하여적절한검사및특성분석이가능하게하여야한다. 원료의약품의선택은타당성이있어야한다 ( 즉, 완제의약품의제조에중요한적절한특성분석이가능하게한다.). CTD 모듈중원료의약품항목은전반적제조공정중해당지점까지수행하는제조관련정보를포함하게되며, 이정보는완제의약품항목에서다시반복제출할필요는없다. CTD 모듈중완제의약품항목은원료의약품으로부터완제의약품을제제화하기위해수행하는제조관련정보를포함하게된다. 2.3.4.2 기준원료의약품과완제의약품의기준은제조공정의품질을확립및모니터하고세포치료제의핵심적인지표들에대한기준을설정하는데에중요한수단이된다. 기준은안전성과역가를모두고려하여, 제품의품질에대한핵심적측면을감시할수있어야한다. 그예로서, 세포생존율, 세포확인, 세포수득률 / 수 / 농도, 세포조성, 순도, 역가, 그리고외래성물질, 세균, 엔도톡신또는마이코플라스마로인한오염등을포함하지만이에국한되지는않는다. 캐나다보건부는원료의약품과완제의약품제조가연속적인공정으로이루어진경우에는원료의약품에대하여모든파리미터들을검사하는것이불가능할수도있다는것을인정하고있다. 또한, 완제의약품이상대적으로반감기가짧아서모든검사결과 ( 예, 무균시험 ) 를얻기전에출하가이루 - 101 -
어져야하는경우, 로트출하기준에모든관련파라미터들에대한시험이포함되지못할수도있다. 이런경우, 생략된시험은공정관리에서가능한한완제의약품에가까운시점에실시되어야한다. 의약품개발초기단계에는비임상시험자료에근거하여기준을개발하는것이어려울수있다는것이알려져있다. 따라서, 캐나다보건부는제품의개발주기에서초기단계의임상시험중에는제품의안전성에필수적인기준을중요시한다. 세포치료제의비임상및임상개발단계를거치는동안, 안전성및유효성자료의축적을통해생성된지식을결합시켜서, 제품의기준을확립하고, 설정근거를마련하며, 기준을강화하는것이권고된다. 후기임상시험으로갈수록, 세포치료제의임상결과와연계된품질평가를충분히, 정확히실시할수있도록최종제품의기준을확립해야한다. 이와같은기준에는제품의역가측정이포함되는것이권고된다. 2.3.4.3 배치분석최종제품시험은제조공정동안실시되는품질관리를보완한다. 각세포치료제에게시험을실시하고적절한기준을설정하는것은제조자의책임이며, 이것은제품에대한일관성있는안전성을보증하는데에도움이될것이다. 공정변이도를측정하기위해서는여러개의제품배치분석결과를평가해야한다. 실시가가능한경우, 제품의일관성을완전히평가하기위해원료의약품과완제의약품모두에대하여배치분석이완료되어야한다. 제품의임상개발단계가완료되었을때공정의일관성을뒷받침할수있는충분한자료가얻어질수있도록, 배치분석자료는제품의임상개발과정에걸쳐서축적되어야한다. 배치분석을위한검사에서는가능할때마다원료의약품과완제의약품의모든기준과잠재적인불순물존재여부를평가해야한다. 3개의연속적으로생산된완제의약품을대상으로확립된허용기준을충족하는지를확인함으로써배치간일관성을입증해야한다. 하나의출발물질 - 102 -
배치가여러다른배치의완제의약품생산에사용될수있는경우에는, 3개의연속적인출발물질을사용하거나다른가능한공정밸리데이션접근법을이용하여제조된 3개완제의약품배치에대한자료가제시되어야한다. 다른접근법들도타당성이나 / 또는근거자료가확실한경우에는적절성이인정될수있다. 궁극적으로는, 선택한밸리데이션접근법이출발물질과원료의약품모두에존재하는잠재적변이성을설명할수있어야한다. 가능한모든경우자가유래및특정인을위한동종유래제품에대해서도배치분석자료제출이권고된다. 제품의생산량으로인해배치분석을완료할수없거나, 임상시험전에이제품을생산하는것이불가능한경우, 건강한공여자로부터시험배치를제조하고분석하는것도적절한대안이될수있다. 시험배치에대한시험을완료하였을때, 신청인은건강한개인과연구에등록될환자간의잠재적차이가있는지, 제조공정이그와같은차이에의해어떤영향을받을지에대해알고있어야한다. 2.3.4.4 불순물의특성분석생물학적제제의복잡성은공정및제품에관련된불순물, 그리고각제품개발단계에서허용되는불순물에대한사례별평가에매우큰영향을미친다. 세포치료제는다음과같은여러종류의불순물을함유할수있다. 비생존세포세포치료제의작용기전에기여하지않는세포종류원치않는증식능을가진세포세포기질에서유래한불순물 ( 예, 숙주세포단백질및 DNA) 외래성물질미립자 공정 / 제조과정에서첨가된물질 (DMSO 등 ) - 103 -
이와같은불순물은독성, 종양원성, 면역원성, 잔류활성과같은안전성우려와관련될수있다. 모든경우에, 선택된분석방법은생물학적으로유의한수준의불순물을검출, 확인, 정확히정량하기에적합해야한다 [ICH Q2(R1) 참조 ]. 2.3.4.5 외래성물질세포치료제는살아있는세포를기반으로한제품에는외래성물질을불활성화또는제거하는데사용되는많은접근법들이적절하지않기때문에, 세포치료제의제조공정은외래성물질유입에특히취약하다. 임상시험계획승인신청시외래성물질의위해성확인및관리전략이명확히확인되어야한다. 해당전략이원료물질검사, 제조공정중검사, 최종제품검사를통해외래성물질관리에대한적절성을고려해야한다. 외래성물질오염의위해성을낮추기위해특이적인관리방안을필요로하는제조공정들의예로는조직의취급, 생물학적온도에서세포조작, 동물기원물질과같은것들이있다. 각제조공정은잘규명되어야하고, 외래성물질유입의위해성이높은공정들이확인되어야한다. 정해진제조공정동안외래성물질의유입을피할수있도록, 통합멸균보증시스템을활용해야한다. 폐쇄시스템제조또는첨단제조시스템과같은것들이이에해당할수있다. 외래성물질의잠재적유입을감시하기위해위해성이높은공정단계에서생성되는중간산물에대해간헐적으로멸균시험이수행되어야한다. 인간또는동물유래원료물질은외래성물질에의한잠재적오염원이될수있다. 인간또는동물기원물질에서외래성물질의부재를뒷받침하는정보가제시되어야한다. 해당정보에는기원종과관련된공통바이러스에대한바이러스안전성자료는물론세균및진균에대한멸균, 엔도톡신시험자료가포함되어야한다. 원료물질에대한검사가실시되지않았고, 해당배치에대한원료물질의시료가보관되지않은경우, 원료를통해서혹은세포치료제가공그자체를통해서외래성물질이유입되었는지여부를확 - 104 -
인하기가어려울것이며, - 예를들어세포치료제가최종제품마이코플라스마시험에서양성을보였을때, 신청인은위험한공정을확인하고제시된위험관리전략을입증하는데에어려움을겪을수도있다. 각완제의약품로트별로최소하나의시료에대하여외래성물질의존재여부를검사하는것이중요하다. 특정인을위한동종유래혹은자가유래제품의경우, 각완제의약품로트의분석이종종불가능한경우가있다. 이경우에는외래성물질의유입위험을관리하고완화하기위해제조공정을관리하는것이필수적이다. 외래성물질로인한환자의위해성을완화하는방안에대해위험관리계획내에서요약하고명확하게다루어져야한다. 여기에는세포치료제가투여된후에만결과를알수있는검사결과를통해외래성물질이검출되었을때어떤조치를할것인지에대한기술을포함하고있어야한다. 2.3.4.6 안정성시험 권고사항 - 다음에정보가포함되어있다 CTD 모듈 3.2.S.7. 안정성 식품의약품규정에서는각제조자들로하여금원료의약품또는완제의약품이최종제품의출하기준에적합한상태로유지될수있는기간을확립하도록요구하고있다. 이는일반적으로안정성시험프로그램을실시하여결정된다. 초기임상시험을목적으로하는경우라하더라도, 제조자는세포치료제의제조직후, 보관그리고 / 또는운송후, 그리고투여직전시점에서주요안전성파라미터들과가능한경우, 역가 ( 세포수, 세포확인, 생존율등 ) 의유지와관련된정보를제공할것이기대된다. 제조후제품의유효기한은다양한보관시간과조건에서시험을실시하는한편, 실행가능한경우모든예측가능한극한조건들을포함하는안전성시험을실시하여결정할수있다. - 105 -
안정성시험은제조또는보관및운송공정상의어떤변화도포함될수있도록제품의전개발주기에걸쳐서재평가가실시되어야한다. 안정성시험은출하기준이변경되면재논의되어야하지만, 캐나다보건부는제품의로트크기의제약으로인해일부시험은실시가어려울수있다는점을인정하고있다. 안정성시험을실시하는동안모든기준항목에대하여실시하는것이타당한지여부는경우에따라서검토될것이며, 신청인은시험범위축소하는경우충분한타당성을제시해야한다. 2.4 비임상및임상가이드라인 2.4.1 임상시험시위해성평가에대한일반적기준 Part C, Division 5 - 식품의약품규정의임상시험계획승인신청에서는임상시험관리기준 (GCP) 은피험자및다른사람들의권리, 안전성및복지를보장하기위해고안된일반적으로인정된기준으로정의하고있다. 특히, C.05.010항에서는신청인의 GCP 준수의무를명시하고있으며, 이개념은 ICH E6(R2) 에까지확장되어있다. GCP에위배되는경우임상시험계획승인신청이거절될수있으며, 특히 (1) 세포치료제의위해성 / 유익성비율이수용가능한범위가아닐때, (2) 임상시험이피험자의최상의이익에반하는경우, 또는 (3) 임상시험의목적이달성될수없는경우가이에해당된다. 세포치료제의투여와관련될수있는전반적인위해성기준을평가하는데에있어서다음의일반적기준 ( 완전한것은아님 ) 을이용할수있다 : 공여자에서유래한조직의기원 ( 자가 / 동종 ; 배아 / 태아 / 성체 ; 혈액 / 간 / 신경 ) 증식능그리고 / 또는분화능 의도하지않은면역반응이발생할가능성 ( 면역거부및지속 ) 세포조작의정도 ( 시험관내 / 체외증식. 활성화 / 분화유도 / 유전적조작 / 동결보존 ) 투여경로 ( 예, 체외관류, 주사, 국소또는전신수술 ) - 106 -
종양형성가능성바이러스전파의위해성생착위치및기간생체분포 복합제품 ( 세포와생물활성분자또는구조재 ) 유사한제품의비임상시험또는임상시험자료존재여부 2.4.2 비임상시험인체에세포치료제를사용하고자하는연구를시작하기전에비임상시험가요구된다. 이런비임상시험들은제품과제품의투여방법모두와관련된잠재적위해성을설명하기위해, 시험관내혹은동물모델에서실시될수있다. 캐나다보건부는과학적가치에기초하여자국내또는국외에서실시된비임상시험결과를고려하게될것이다. 또한, 비임상시험연구를통해임상적활용을뒷받침할수있는과학적타당성을확립할수도있다. 비임상시험안전성연구에관한일반적원칙들은 ICH S6 (R1): 생명공학유래의약품의비임상시험안전성평가가이드라인 (Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceutical) 에서확인할수있다. 일반의약품및생물학적제제와관련하여공통적으로적용되는비임상시험들과결과변수는세포치료제의비임상시험안전성평가시에적절하지않을수도있다. 모델시스템, 연구의종류, 결과변수의선택은사례별로인간과의상관성을주의깊게고려하여야한다. 2.4.2.1 비임상시험관리기준 (GLPs) 의중요성위해성평가에핵심적인것으로고려되는비임상시험들은비임상시험관리기준 (GLP) 을준수해야한다. 그러나, 보조적비임상시험의경우항상 GLP 를준수해야하는것은아니다. GLP 준수필요여부는해당시험이제품의전반적위해성평가에있어서미치는중요성에따라달라지며, 사례별로고 - 107 -
려되어야한다. 세포치료제의경우, 핵심적인일련의연구는다음사항을포함할수있지만, 이에국한되지는않는다 : 1) 종양원성 ( 시험관내및생체내연구 ) 2) 생체분포및생착연구 3) 이소성 (ectopic) 조직형성가능성 4) 안전 / 내약용량의확인을뒷받침하기위한연구 5) 면역원성 6) 기타제품의특성에특이적인시험들 임상시험계획승인신청에는핵심적인비임상시험을실시한기관이지정된 GLP 감시단에의해실태조사및감사를받았다는근거를포함하고있어야한다. 신청인은 GLP 기준을따르지않은비임상안전성시험자료의품질을뒷받침할수있도록적절한과학적타당성을제시해야한다. 2.4.2.2 핵심적인안전성문제를평가하기위한비임상시험각세포치료제는각자의고유한위해성 / 유익성양상을가지고있을것이라는점을인식하는것이중요하다. 신청인은개발하고자하는제품과관련된잠재적안전성우려를적절히평가해야하며, 임상시험계획승인신청서에제안된치료조건속에서이런우려들을명확하게설명할수있는비임상시험을개발해야한다. 임상시험계획승인신청에는비임상시험평가동안축적된모든안전성자료뿐만아니라얻어진근거들이인체에해당제품을사용하는것을어떻게뒷받침하는지에대한축약된요약을포함하여설명해야한다. 세포치료 - 108 -
제와공통적으로관련되어있고, 비임상평가중에확인하는것이중요할수도있는일부위해성에대해서는아래에논의되어있다. 동물을대상으로핵심적인안전성문제들을평가하기위해비임상시험을수행하는연구자들은충분한자료를축적해야할필요성과시험에사용되는동물수를감소시키는것과관련된 GLP 원칙사이에서균형을유지할필요가있다. 이런이유로, 어떤시험이이미수행되었고, 비임상자료가시험관내 (in vitro) 또는실험실적평가법 (benchtop assays) 을통해서적절히얻어졌는지를결정하기위한노력을기울여야한다. 또한, 동물을사용한비임상시험계획서는이장에서논의하고있는핵심적인안전성문제들과함께 2.4.2.3 장에서논의하게될잠재적유용성에대해서모두평가가가능하도록설계할수도있다. 종양형성일부세포치료제는종양형성을촉진시키는것이입증된바있다. 이위해성은유래조직, 세포의종류, 제조공정과관련되어있다. 예를들어, 줄기세포의경우특정유전자돌연변이가도입될경우종양이발생할수있는것이입증되어있다. 세포배양과관련된제조공정의경우, 종양형성가능성은세포군배가횟수에비례하여증가할수있다. 종양원성을초래하게되는자연발생적세포전환의위해성은이식이전의장기간배양 (4~5 개월 ) 동안, 분화이전에소요된시간에따라증가한다. 시간의경과에따라축적되는세포주내유전적, 후성유전적변화는분화능에영향을미치고, 종양형성을유도하거나증가시키는경향이있다. 비임상시험자료는종양형성가능성은물론, 정상세포의증식속도와세포전환의발생빈도증가를초래할수있는다른요인들에대해서도비교하고, 그에관하여충분히설명할수있는자료가제출되어야한다. 임상시험에사용하기전에방사선조사된세포들도종양형성가능성에대한비임상시험을필요로할수있다. - 109 -
비임상시험을바탕으로하여세포배양기간또는세포군배가횟수에 대한적절한한도가확립될수있으며, 배양으로인해유도되는세포전환의 발생과관련된위해성을관리하는데에도움이될수있다. 면역원성동가이드라인의목적에따라, 면역원성은제품이투여후면역반응을유도할수있는능력으로광범위하게정의할수있다. 면역원성은환자-/ 질환-관련인자들및제품관련인자들등을포함하여다양한요인들에의해영향을받을수있다. 이는복합적인반응으로, 항체생성과함께 T세포활성화나선천성면역반응과같은다른종류의반응들도포함될수있으며, 이상반응을유발할수있다. 면역원성반응은중증도및종류에따라투여부위국소염증반응에서부터중증의알러지반응이나이식편거부에이르기까지다양하게나타날수있다. 면역반응의가능성및반응정도는바람직하거나바람직하지않거나관계없이평가가이루어져야한다. 세포치료제의면역원성을적절히확인하기위해서는, 가능한경우임상적용을목적으로하는최종완제품을이용하여비임상시험이완료되어야한다. 이런시험들은세포치료제와인간면역세포를이용하여시험관내시험으로수행될수있다. 그렇지않으면, 면역을억제시킨동물 ( 정상면역을가진동물을대상으로 ) 또는면역결핍동물과같은적절한동물모델이필요할수도있다. 임상투여부위에서의잠재적효과도타당한동물모델에서시험해야한다. 캐나다보건부는비임상시험에서충분히유사한공정하에서동물에대하여특이적으로만들어진동족 (analogous) 세포치료제를이용하여실시한면역원성자료에대해서도사례별로적절성여부를고려할것이다. 이경우, 동족세포치료제를이용하여생성된자료가타당성이있다는충분한이유 / 근거로뒷받침되어야한다. 이소성 (ectopic) 조직형성 일부세포치료제는다양한세포종류로분화하는능력을가지고있다. - 110 -
그러한세포치료제의분화능은해당세포의종류와투여후세포가머물게되는곳의조직내미세환경에따라달라진다. 따라서, 세포치료제는투여후의도하지않은세포종류 ( 이소성조직 ) 를형성할잠재적위해성이존재한다. 이소성조직형성의위험정도는개별적으로검토되어야하겠지만, 만능분화능줄기세포에서유래한제품의고유한특징으로간주될수도있다. 생체분포와생착세포가체내에서이동하여, 장기간동안표적및비표적장기 / 조직모두에머물수있다 ( 생착 ) 는것은기존의약품및다른생물학적제제들과비교하여세포치료제가가지고있는새로운측면이다. 이러한이유로, 투여후세포의생체분포와관련한비임상시험자료도제출되어야한다. 신청인은표적및비표적조직모두에대하여세포생착의정도및기간을확인하는것이권고된다. 또한, 특정한세포치료제의경우이소성 ( 의도하지않은 ) 세포 / 조직의형성가능성을규명하는것도중요할수있다. 전신투여제품의경우, 세포의저류지가될수있으면서색전이형성될가능성도있는폐에특별한주의관찰이요구된다. 투여경로비임상시험을통해제품의투여경로로인하여발생할수있는어떤잠재적인위험에대해서도직접적으로다루어져야한다. 잠재적위험에는중등도내지중증의조직손상, 염증또는급성장기기능상실등이포함될수있다. 최소한, 동물모델을대상으로하여임상적으로사용하고자하는상황과최대한유사한정도로상대적투여용량과투여경로를이용한시험들을수행할것이권고된다. 임상시험계획승인신청에서의도한임상투여경로와비임상시험투여경로가다르거나임상용량보다유의하게더낮은용량을이용하는경우타당한사유가제시되어야한다. 승인받은의약품을첨가제로사용하는것이제안된경우, 의약품확인번호 (DIN) 로는임상시험계획승인신청을뒷받침하기에충분하지않을수도있 - 111 -
으며, 임상시험에사용하는것을뒷받침할수있는추가적비임상시험안전 성자료가요구될수도있다. 2.4.2.3 잠재적유익성평가를위한비임상시험활용비임상시험연구는해당제품의임상적사용을뒷받침할수있는심도깊은잠재적유익성평가결과를제시해야한다. 이러한시험에서는효과의지속기간, 정도, 재현성이다루어져야하다. 가능한경우, 용량-반응상관관계가연구되어야한다. 또한, 제품의품질기준개발에대한설정근거를제시하고임상계획에대한방향성을제시할수있는모델시스템과평가시험법을이용하여작용기전을이해하기위한노력도기울여야한다. 임상시험중제안된적응증에대하여세포치료제의유효성을측정하는동물시험자료를생성하기위해최선을다해야한다. 그러나, 캐나다보건부는특정질환에대해서는동물모델을이용하여세포치료제의유효성을연구하는것이가능하지않을수도있다는점을인정하고있다. 그와같은경우, 동물에서유효성평가를실시하지못한것을뒷받침할수있는충분한타당성입증자료가제시되어야한다. 적절한경우, 유효성을측정하는동물모델은세포치료제의안전성을뒷받침하기위한추가적비임상정보를얻는데에이용될수도있다. 2.4.2.4 적절한실험적모델확립세포치료제와관련된위해성과유익성을평가하는데에사용된비임상시험방법들은제품의특성및임상적사용목적에따라크게달라질것이다. 비임상시험모델시스템의적절성을뒷받침하는근거 / 정보를확립하고제시하는것은신청인의의무이다. 이러한이유로, 신청인은비임상시험에활용된모델시스템및평가법을선택한것에대하여명확한근거를제시해야한다. 각시험법이가지는유익성과한계를모두종합적으로설명해야한다. 여러가지시험방법을활용가능한경우에는, 선택한시험법에대하여타당성을제시해야한다. 세포치료제의안전성및유효성을평가하기위한적절 - 112 -
한비임상시험모델선정에관한가이드라인이아래에제시되어있다. 전체적으로, 복수의모델시스템에서시험하는것이권고되며, 이는세포치료제의임상적사용을뒷받침하는보다정확한위해성 / 유익성평가를제시할수있을것이다. 시험관내및실험실적평가법사용시험관내시험들은비임상시험위해성 / 유익성평가에있어서충분한방법이라고할수없지만, 제품의특성규명에는핵심적인역할을할수도있다. 세포성분의면역표현형, 생존율, 증식능및기능적특성을측정하는평가법은제품의기준을개발하고측정하는데에기초자료가될수있다. 시험관내시험결과도해당제품의임상적사용을적절히뒷받침하도록동물을대상으로하는비임상시험을계획하는데에도움이될수도있다. 임상시험계획승인신청을위한비임상시험자료를준비할때에는검증된평가법을사용할것이권고된다. 평가법이검증되어있지않은상태라면자사밸리데이션이필요할수도있다. 자사밸리데이션을수행할경우, 신청인은 ICH Q2(R1) 에기술된분석시험법벨리데이션을위한방법론을참고해야한다. 소동물모델사용소동물모델은유효성과관련한정보를뒷받침하는것은물론세포치료제와관련된잠재적안전성문제에대한이해를제공할수있다. 특히, 면역결핍설치류는종양형성가능성을측정하고, 인간세포가다양한조직및장기에생착, 생존, 분화할수있는능력을측정하는데에중요한역할을한다. 그러나, 소동물모델에서얻어진정보를활용하는데에는한계가있을수도있으며, 인체를대상으로의미를해석할때에는주의를기울여야한다. 생체분포와관련된안전성시험, 장기독성평가, 또는직접적인투여에기인한이상반응이반드시인간에외삽될수있는것은아니다. - 113 -
대동물모델사용세포치료제에따라서대동물모델에서비임상시험을수행함으로써위해성을더잘평가할수도있다. 돼지, 양, 사람이아닌영장류와같은동물들은체중및장기의크기가사람의것과더욱유사하여, 투여관련위해성에대한중요한정보를제공할수도있다. 이들은또한, 초기임상시험단계에서내약용량을확인하거나, 인체와더욱유사한환경에서면역원성과종양형성가능성을확인하고자할때유용할수있다. 캐나다보건부는인간유래세포치료제와같은계통에상응하는제품을개발할필요가있을수도있다는점을포함하여, 대동물을사용하는데에여러가지어려움이있다는것을인정하고있다. 또한, 대동물질환모델은경우에따라서사용하기어렵거나비윤리적인경우도있을수있다. 대동물모델의필요성은해당제품이인간에사용되는것과관련된위해성의종류와정도에기초하여평가할것이다. 타당성이입증되었거나잘알려진대리모델을허용하는것도고려해볼수있다. 동물실험은불필요하게동물이나다른자원들을사용하는것을피하면서도, 시험참가자들을잠재적인위험으로부터보호할수있도록하기위해잘계획되어야한다. 생식선전이일부세포치료제는생식세포를형성에기여하는능력을가지고있을수도있다. 이는종종세포종류와투여형태에따라달라진다. 제품에서유래한유전물질이생식선으로전달될가능성이이해및언급되어야한다. 이는만능줄기세포에서유래한제품의경우특히중요할수있다. 2.4.3 임상시험 임상시험수행과관련된일반적원칙과방법들에대한정보를제공하는 가이드라인이다수존재한다. 이참고자료들중다수는이가이드라인의별 - 114 -
첨 B ( 캐나다보건부발간가이드라인목록, 원문자료참고 ) 에인용되어있으며, 신청인은해당자료들을참조해야한다. 다음장에서는세포치료제임상시험과관련된구체적인가이드라인들을제시하게될것이다. 2.4.3.1 서면동의와연구윤리위원회의참여임상시험계획승인신청에는각임상시험기관별연구윤리위원회의연락처정보가포함되어있어야하며, 계획서승인을반대한연구윤리위원회에대한정보도제공해야한다. 연구윤리위원회는계획서와관련된윤리적문제들 ( 서면동의과정을둘러싼실질적인문제들을포함하여 ) 에초점을두고있는반면, 캐나다보건부는서면동의양식내에서잠재적인위해성과기대되는유익성이어떻게전달되고있는지에대한부분을심사의일부로간주하고있다. 신청인은제품과관련된위해성은명확하고정확하게기술되고, 잠재적인유익성이과장되지않도록보장해야한다. 신청인은인간유래원료의공급원과관련한윤리적인문제들에대해잘알고있어야하고, 해당임상시험을심사하는연구윤리위원회와함께이문제를다루어야한다. 동종공여자의서면동의는중요한고려사항이며, 신청인은이문제를적절하게다루어야한다. 공여자동의과정에서세포 / 조직기증과관련된모든잠재적건강상의위해성이제시되어야하고, 잠재적공여자를대상으로정확한정보제공의중요성을강조해야한다. 공여자에대한문서보관지침과공여자와수여자간의이력추적유지필요성에대해서도기술되어있어야한다. 공여자의서면동의절차와사생활문제를포함하여일부세포치료제가가지고있는고유한윤리적문제들은연방관할권에해당되지않으며, 줄기세포네트워크백서나캐나다 3대기관정책성명서제2개정 : 인간관련연구의윤리적수행, 또는 TCPS 2 (2014) 와같은전문가업무표준 / 가이드라인또는단체들의정책에서다루고있다. - 115 -
2.4.3.2 초기임상시험의설계캐나다보건부는건강한개인들을대상으로세포치료제를투여하는전통적인최초인체안전성임상시험을실시하는것은세포이식이안고있는내재적위험때문에윤리적이지않을수도있다는점을인정하고있다. 대신, 세포치료제의최초인체임상시험은대상질환의소규모환자군을대상으로수행될가능성이있다. 최초인체임상시험에적절한환자군은사용목적에따른유익성과함께제품과관련된잠재적위해성을주의깊게고려하여결정되어야한다. 기존의치료제에대한일반적임상개발가이드라인들, 또는활용가능한경우특정한질환상태를치료하는제품의개발에대한특이적가이드라인도따라야한다. 세포유래제품을인간에게투여하기전에, 타당성이잘입증되고적절한시험모델및동물모델에서실시된비임상시험으로부터효능및안전성에대한근거가제시될필요가있다. 2.4.2.4장에서논의된한계들로인하여비임상시험자료가없거나실시가불가능할경우, 신청인이임상시험이피험자를위험에빠뜨리지않고피험자에대한최상의이익에반하지않으며시험목적이잘달성될것이라는대해서적절히타당성을제시할수있다면, 최초인체임상시험은허용될수있다. 초기임상시험이라하더라도, 세포치료제의장기적인안전성에대한불확실성에대해서언급되어야한다. 피험자들의잠재적장기위해성을확인하고완화하기위한조치를논의하고, 시작시점부터주의깊게계획해야한다. 개발초기단계의임상시험의고려사항은후기단계에서도 감시와추적조사 항목에서논의되어야한다. 최초인체임상시험으로부터축적된임상적안전성자료의양은일반적으로제품의위해도평가를뒷받침하기에는불충분하다. 기본적인안전성양상을확인하기위해이어지는초기단계임상연구들은내약성또는용량범위탐색시험으로구성될수있다. 그와같은임상시험들의일차목적은추가적인안전성정보를제공하는것이며, 이차목적은유효성탐색그리고 / 또는용량결정이된다. 그와같은임상시험을설계할때다루어져야하는세 - 116 -
포치료제특이적인몇가지이슈는아래에논의되어있다. 임상용량확립초기임상시험에서사용할적정용량또는용량범위결정에사용하는전통적인방법들은특정세포치료제에적용할수없을수있다. 해당제품을단독요법으로쓰지않고추가요법으로사용하는경우, 용량과상관성을가지는장기적부작용의가능성, 비임상시험자료를임상으로외삽하기위한방법이잘확립되어있지않은경우등은당혹스러운문제들이다. 사례별로적절한용량이결정되어야하고, 모든비임상시험으로부터얻어진지식을결합시켜야한다. 특히, 생체분포와생착, 종양형성및면역원성반응을평가하는시험들이고용량투여와관련된잠재적이상반응에초점을두고고려되어야한다. 가능한경우, 용량추정은유사한세포종류에대한이전의임상경험에근거하여이루어져야한다. 특히, 적절한용량또는용량범위를결정하기위한전통적인방법을적용하는것이어려운경우, 신청인은과학적인타당성과근거가있는외삽, 모형화, 그리고 / 또는시뮬레이션기술들을사용할것이권고된다. 경우에따라서, 세포치료제의치료목적과효과지속을유지하기위해다회투여가필요할수도있다. 그와같은경우, 임상시험계획승인신청서에제안된임상투여방법을모사하는비임상시험을통해다회투여를가장잘뒷받침하는근거가제시될수도있다. 다회투여임상시험을설계할경우, 피험자에게동일한횟수의용량을투여하여평가지표의비교에의미있도록하는것이권고된다. 위약대조군을활용한초기단계다회투여임상시험으로는교차임상설계가적절할수있다. 그러나, 그와같은접근법은시험약투여사이의적절한 휴약기 (wash-out period) 를두는것이필요하지만, 이것도일부세포치료제의경우에는가능하지않을수도있다는점을유의해야한다. - 117 -
약력학 / 약동학시험작용기전이잘확립되어있지않거나상세히알려져있지않은경우, 초기임상시험에서세포치료제가인체에미치는주요치료효과를이해하기위한노력을기울여야만한다. 유효성과안전성의추적조사가요구되는기간을결정할때, 비임상시험과초기임상시험단계에서알게된지식을활용하여야한다. 치료효과가결여또는손상된세포 / 조직을대체 / 복구하는것에기초한것이라면, 조직의기능을평가하는것도중요할수있으며, 정량적방법이나정량및정성적방법을혼합한방법을쓰는것이가장이상적이다. 인체내에서생체분포를평가하기위한전통적인약동학시험은세포치료제에실시하는것은어려울수있으며, 적절한세포추적기술개발이요구될수도있다. 표적으로하지않은곳에세포가존재하는것은추가적으로조사되어야하며, 위해성에대해서는가능한모든경우완전히평가가이루어져야한다. 캐나다보건부는종양원성이나이소성조직형성의위해성이높은세포치료제에대하여대규모의피험자를대상으로한임상시험개시전에약동학적평가를실시할것을강력히요구할수도있다. 용량과투여빈도를결정시, 제시된타당성이수용가능하다면, 전통적인약동학적정보를제공하는비관례적인방법들도고려될수있다. 개념증명시험최초인체임상시험과초기안전성시험들을성공적으로수행한후, 개념증명시험을임상연구개발초기단계에개시하여, 일차평가변수는유효성에초점을맞추더라도, 안전성자료를더욱축적할수있다. 전통적으로이런임상시험들은최초인체임상시험이나용량결정시험들에비해더많은수의환자를모집하고, 후기개발단계에서유효성확증시험을시작을뒷받침하기위하여안전성과유익성에대한충분한정보를제공하기위한목적으로수행된다. - 118 -
2.4.3.3 후기단계임상시험설계초기단계임상시험으로부터축적된근거에더하여, 후기임상시험단계는, 마지막시판허가시에확증적자료로간주될수있는임상적안전성및유효성에관하여주요근거를수집하는것을목적으로한다. 일반적으로, 해당의약품이치료하고자하는환자군에서, 표준치료또는위약군과비교하여제품의유효성과위해성을정확하게평가하기위해서는, 적절한수의피험자를등록하도록설계된장기간의임상연구를필요로한다. 세포치료제의후기임상시험단계에서는고유한문제들에직면할수도있다. 이런문제들중일부는아래장에서논의하고있다. 통계학적고려세포치료제에특이적인통계학적문제는없을지모르지만, 통상적으로확고한통계학적계획은잘설계된임상시험의지표가된다. 임상시험을설계할때에는, 시험의평가변수의신중한선택, 다양한문제들을다루는것, 그리고치우침을관리하기위한전략에관한논의와같은것들이고려해야할사항들이다. 가능하다면자료의임의분석 (ad hoc analysis) 과사후분석 (post hoc analysis) 은피해야한다. 이와같은분석들은앞으로의임상연구를진행하는방향을일부제시할수도있기도하지만, 임상적유효성의직접적근거로이분석결과를활용하는것은본질적으로어려움이있다. 2.4.3.4 임상적유효성에대한고려임상적유효성의평가변수는생리학적반응이나면역기능상의변화, 유전자발현, 또는세포생착등을포함할수있으며, 이들에국한되지는않는다. 평가변수의선택, 대리변수의사용, 적절한대조군, 시험진행기간, 장기유효성추적관찰의잠재적필요성등은모두세포치료제임상설계에있어서고려되어야할사항들이다. - 119 -
2.4.3.5 임상적안전성에대한고려세포치료제의안전성을다룰때에는생물학적제제의안전성을연구할때와동일한원칙이적용된다. 세포치료제에더욱특이적인문제들로는다음과같은것들이있다. 이식실패, 종양형성, 면역반응, 이소성조직형성, 염증반응, 바이러스활성화, 체내에세포의분포및생착, 제품에특이적인우려사항들에대해서도다루어져야한다. 이와같은우려사항들로는다음과같은것들이포함된다 : 폐색전형성 호흡및심장이상반응 국소및전신독성 안전성고려사항은종종제품과환자상태특이적이다. 안전성평가변수를설계하고이상반응을모니터링할때에는, 특정환자군을대상으로시험중인제품과유사한모든세포치료제에대해축적된지식을주의깊게고려하는것이중요하다. 2.4.3.6 모니터링과추적관찰대부분의세포치료제임상연구설계에서일반적인기간보다더장기간의모니터링과추적관찰기간으로수행되도록계획되어야한다. 필요한기간을결정할때에는유효성과안전성모두에대한고려가포함되어야한다. 정확한모니터링기간은제품의종류에따라예상되는위해성수준, 예상적응증및환자군에맞추어서계획될필요가있을것이다. 장기모니터링은생존과심각한이상반응 ( 예, 종양학적, 혈액학적, 면역학적이상반응등 ) 에초점을맞추어야한다. 조기중단의경우에장기모니터링을유지할수있도록상세한계획을사전에마련해두어야한다. 적절한대리평가변수의검증에대한필요성도고려되어야한다. 모니터링전략과추적관찰기간을설정할때, 일차조직의공여자에대한위해성과다음의목록에있는내용과관련하여환자에게미칠수있는 - 120 -
위험성을고려해야한다. 제품의품질투여절차제품의생체분포제품의체내에서의장기적 ( 일생동안이될수도있는 ) 잔존도 지지체 (scaffolds), 기질 (matrices) 및생체재료 ( 생체내분해 ) 다른의약품과세포치료제간의부적합 (incompatibility) 감염성질환의전파면역원성반응종양이나이소성조직형성다회투여세포치료제의보관및유통예상하지않은효과의발생가능성예상효과의지속성 2.4.3.7 희귀질환및생명을위협하는질환의적응증을위한임상시험설계신청인들은희귀질환이나생명을위협하는질환을적응증으로하는세포치료제의경우다양한임상시험단계에서안전성및유효성에대한충분한근거를확보하는것이어려울수도있다. 예를들어, 후기임상개발단계에서대규모환자군을대상으로하는치료적확증시험이가능하지않을수도있다. 개발에장애가되는요인들로는희귀질환에대한적응증그리고 / 또는대규모환자군을치료할만큼충분한제품생산이불가능한경우등이포함될수있다. 따라서, 일부세포치료제의경우, 개념증명임상시험이제품의유효성을뒷받침하는자료를얻을수있는유일한실시가능한방법일수있다. - 121 -
환자수가적은질환과생명을위협하는질환을적응증으로하는세포치료제의임상시험개발계획에대하여캐나다보건부와사전상담을통해논의할수있다. 또한, 이문제들을다루기위한정책과규정들도마련되어있다 : 신청인들은캐나다보건부의가이드라인 : Notice of Compliance with Conditions (NOC/c) 를참조하도록한다. 캐나다보건부의희귀의약품제도를통해희귀한질환치료제를개발하는신청인은도움을받을수있다. 2.4.3.8 임상시험위험관리계획임상시험에있어서, 의학적처치와의학적결정은자격을갖춘담당시험자의책임하에있다하더라도, 신청인은세포치료제를이용한임상시험이진행되는동안연구중지에대한명확한기준을사전에설정할것이권고된다. 이는, 알려져있거나알려져있지않은잠재적안전성위해성을시험자가어떻게확인하고대처할수있을것인지기술하기위해개발될수있다. 심각하고예상하지못한이상약물반응이발생하였을때, 신청인은식품의약품규정 Part C, Division 5, C.05.014에따라장관에게보고해야한다. 또한, 신청인은이상약물반응을통해서관찰된안전성문제들을포함하여어떤이유에서든지임상시험이중단되었을경우, 해당항에따라캐나다보건부에도고지해야한다. < 원문에기재된별첨정보는생략하였으니원문자료를참고바람.> - 122 -
줄기세포치료제국외규제정보집 발행일 : 2016년 6월 30일발행인 : 식품의약품안전평가원장손여원편집위원장 : 의료제품연구부장홍성화편집위원 : 첨단바이오제품과서수경, 류승렬, 엄준호, 김호, 백정희, 우정남, 이보연차세대줄기세포기반제제평가연구사업단오일환, 임현우, 조미영, 박현숙 KRIBB 생명공학정책연구소김무웅가톨릭대학교최송이 발행부서 : 식품의약품안전평가원첨단바이오제품과 연락처 : 식품의약품안전평가원첨단바이오제품과 전화번호 : 043) 719-4751~7 팩스번호 : 043) 719-4750