특 / 별 / 기 / 고 면역학관점에서본장내미생물의최근연구동향 권미나 서울아산병원울산의과대학교융합의학과부교수 E-mail: mnkweon@amc.seoul.kr 서론사람은끊임없이외부로부터들어오는병원체에대처하기위해면역 (immunity) 반응을유도하거나관용 (tolerance) 을이끌어냄으로써인체의항상성을유지한다 [1]. 점막면역조직 (mucosal immune tissue) 은호흡기, 생식기및소화기에이르는점막으로덮여있는조직들을말하고이조직들은외부환경과직접연결되어외부항원및병원체에쉽게노출되는조직이다. 사람의장내에는 10 13 ~10 14 개에이르는세균, 곰팡이, 원생동물등다양한미생물이군집을이루고있으면서사람의총세포수의 10배에가깝다 [2]. 이러한미생물을 microbiota라고부르고, 그유전자를 microbiome라고명명하며미생물유전자를사람의 2번째유전자 (second genome) 로도부르고있다. 장점막조직은우리몸에서가장많은공생미생물 (commensal microbiota) 과공존하고상호영향을주고받으며또한병원바이러스및박테리아와같은미생물에감염되는장소이자음식물섭취를통한외부항원이유입되는경로이기도하다. 따라서장점막조직은병원미생물에대한일차적인방어를위해신속하고강력한면역반응을일으킬수있는방어면역시스템을갖추고있음과동시에공생미생물 및무해한외부항원에대한불필요한면역반응을억제하기위해다양한단계의면역관용 (tolerance) 기전들을갖추고있다. 사람의장내미생물은체내의소화효소로분해되지않은성분들을발효시켜영양소와에너지의공급을도울뿐만아니라대사물질을생성하고다른장내미생물과의끊임없는상호작용을통해다양한측면에서건강에영향을미치고있다. 장내미생물은유전적인요소뿐만아니라환경적요소, 예를들어항생제과용, 식습관, 스트레스등에따라조성이바뀌므로, 이러한요인의변화는장내미생물균총의불균형을유도하고자가면역질환, 알러지, 비만, 당뇨병, 감염질환등과밀접한관련이있다고보고되고있다 ( 그림 1) [3]. 지난 10여년간을되돌아보면장내미생물과숙주간의균형 (symbiosis) 과불균형 (dysbiosis) 에관한연구가면역학분야에서는주를이루고있으며거의모든숙주의생리기능조절에관여하는것으로밝혀지고있다 [4]. 이에관한역사를거슬러올라가보면 1892년 Doderlein은 Lactobacilli가 vaginal ecosystem의유지를위하여골키퍼역할을하는것으로최초로보고하였고, Metchnikoff는발효유제품을최고의건강식품으로제안해왔다 [5]. 최근눈부시게발전하고있는메타지놈시퀀싱기술은장내미생물연구를심화하는데큰기여를하고있다. 본기고문에서 01 분자세포생물학뉴스레터
molecular and cellular Biology Newsletter 는 이들 장내 미생물의 최근 연구 동향을 면역학 관점에서 부항원이나 미생물 유래 항원들을 인지하여 획득면역 소개하고자 한다. (acquired immunity)을 유도할 수 있게 된다. 점막 조직에 만 존재하는 M 세포는 외부항원을 uptake하는 역할을 하며 점막 면역 조직 점막조직에 유도되는 항체 분비 세포 (plasma cells)는 주로 IgA를 분비하도록 프로그래밍 되어 있으며 분비형 IgA 항 점막면역체계는 유도조직 (Inductive tissue) 과 실행조 체 (SIgA; secretory IgA antibody) 는 상피세포를 통하여 직 (Effective tissue)으로 구성되는 점막 면역 순환 기로 장 내강 (gut lumen)으로 분비된다. Goblet cells에서 분 경로 (Common Mucosal Immune System)를 통해서 전 비되는 뮤신 (Mucus glycoprotein) 은 장의 mucus layer 신 면역계는 물론 점막조직과 그 분비액 중에 항원 특이적 를 구성하는 주 요소이고, paneth cells에서는 defencin으 면역반응을 유도하여 숙주에 이중 방어능을 구축하고 있 로 대표되는 anti-microbial peptide를 분비하여 외부에서 다 [6]. 장 점막 상피조직은 일차적인 방어기능을 담당하는 침입한 병원성 미생물을 중화시켜 숙주를 방어하는 역할을 점액 (mucus)으로 덮혀 있는데, 최근 연구에서 이 점액층 담당하고 있다. 또한 enteroendocrine L cells로부터 분비 은 두층으로 나뉘어지고 장내미생물은 주로 outer mucus 되는 incretin 으로 대표되는 장 호르몬은 다양한 대사 과 layer층에 존재하고 극히 소수만이 inner mucus layer 정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 한편 공생 세균 혹은 세 에 존재하는 것으로 알려져 있다 (그림 2) [7]. 장 상피세포 균 유래 항원이 장벽을 통과하여 숙주 내로 들어오게 되면 와 장 수지상 세포는 선천면역 (innate immunity) 을 유 가장 먼저 조직에 상주하고 있는 대식세포 (macrophages) 도할 수 있는 PAMPs (pathogen-associated molecular 에 의해 처리되게 된다 (그림 3) [8]. 대식세포에 의해 처리 patterns) 가 세포 표면에 발현되어 있고 이를 통하여 외 되지 못한 것은 CD103+CD11b+ 장 수지상 세포 (dendritic 그림 1. 장내미생물에 의해 조절 가능한 질환들 (참고문헌 3 에서 인용). 웹진 2016ㅣ4 02
특/별/기/고 cells)에 의해 포획되어 장에서 장간막 임파절 (MLN; 템이 공생세균과의 관계 정립을 도와주는 것으로 보고 되고 mesenteric lymph node) 로 이동하여 장내 세균 특이적 있다. 대사체 중에는 모유 중 oligosaccharides가 대표적 인 Treg, Th17, IgA 분비 B 세포를 분화시키게 된다. 종합 인 유익균의 증식을 도와 주는 것으로 알려져 있는데 그 중 적으로는 장 상피층, 점액층, SIgA, 면역세포들이 협력하여 Bifidobacterium 이 잘 알려져 있다 [9]. 또한 마우스의 장 장 점막조직에 방어벽 (Firewall) 을 형성하게 되고 숙주와 에서 공생세균의 숙주 내로의 이동은 임신과 수유기에서 증 장내 공생 세균간의 균형을 유지하는데 기여하고 있다. 가하는데 모유의 공생세균을 탑재한 수지상 세포가 태아의 면역 시스템을 결정짓는데 중요한 역할을 하는 것으로 보고 발생 과정에서의 장내 미생물 되고 있다. 유아기 때의 유익한 공생 세균과의 접촉은 염증 반응을 일으키는 세포로 잘 알려져 있는 inkt (invariant 정상 태아의 위장관내는 무균상태가 유지되고 산도를 통 natural killer T) 세포의 유도를 억제할 수 있다 [10]. 최근 한 분만 시에 최초로 면역 시스템이 공생 세균에 노출되 이러한 억제 과정에 공생세균 유래 sphingolipids가 중요한 는 것으로 알려져 있다. 이러한 태아와 모체의 공생세균간 역할을 담당하고 있는 것으로 보고되고 있다 [11]. 의 최초의 접촉이 매우 중요한 단계로써 이때 결정 되어진 공생세균은 유아기 이후의 면역조직 발생에도 중요한 역 숙주와 공생 세균과의 반응 정도가 숙주의 면역체계에 오 할을 담당하고 있는데 다수의 결과들은 무균 (germ-free) 랫동안 영향을 미친다. 어떤 기전에 의해 무균상태의 태아 동물 실험에서 밝혀지고 있다. 무균 상태로 생쥐를 사육하 에 모체 유래 공생세균이 정착할 수 있는지는 확실히 밝혀 면 위장계에서 가장 큰 영향을 받게 되는데 특히 소장의 파 지지 않고 있지만 초유 혹은 모유에 함유되어 있는 공생 세 이엘반 (Peyer s patch) 의 크기가 줄어들어 있으면 CD4+ 균, 대사체, SIgA, 사이토카인을 포함한 복합적인 면역시스 T 세포, IgA+ B세포의 수도 감소해 있는 것으로 알려져 있 그림 2. 장내 공생 미생물에 의해 조절되는 선천성 면역 및 대사조절 관련 세포의 종류 (참고 문헌 7 에서 인용) 03 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
molecular and cellular Biology Newsletter 다 [12-14]. 또한공생세균은장상피세포의분화와혈관생성에도관여하여숙주의방어능구축에절대적인역할을하는것으로보여진다 [15, 16]. 태아기에잘조절된면역시스템과공생세균시스템이구축되면평생동안숙주항상성이유지된다고해도과언이아니다. 이러한가설은최근역학조사에서천식과같은질환이모체혹은태아의공생세균이유해균으로변형되었을때발생하는것으로밝혀졌다 [17]. 장내미생물에의한 Treg 세포조절외부환경에노출되어있는장조직은항상성 (homeostasis) 를유지하기위한면역조절기전이잘발달되어있다. 그기전중공생세균이이러한면역조절기전에중요한역할을하는것으로보고되고있는데여러논문들에의하면공생세균유래시그널이없는경우외부항원들에대한관용조절기전이유도되지못한다 [18, 19]. 면역관용은여러기전에의해유도되는것으로알려져있는데그중에서도 Foxp3 + Treg 세포가그중심에있다. Treg 세포는숙주의생애전주기를통해전신및점막조직의항상성유지에깊이관여하고있고 Treg 세포가비정상적인환경에서는면역관용의유도가되지않고과민반응을초래하게된다 [20, 21]. Treg 세포를주로생산하고분화하는곳은흉선 (thymus) 이지만장점막조직은경구항원특이적인 Treg 세포를생산할수있는것으로알려져있다. 대장조직에서발견된 Treg 세포가공생세균유래항원특이적이고장조직의항상성유지에관여한다는보고가있다 [22]. 또한프로바이오틱이염증이나알러지예방및치료에효과가있는것은유익균에의한 Treg세포의분화촉진에의한것일가능성이제시되고있다 [23, 24]. 그럼실제적으로어떤기전에의해장내공생세균이면역조절세포의분화및증식을촉진시키는것일까? 첫번째로제시된가설은 polysaccharide (PSA) 의역할론이다 [14]. PSA는사람장내의유익균중하나인 Bacteroides fragilis 균이주로분비하는것으로알려져있고마우스의대장염을치유 할수있었는데그이유는 PSA가 IL-10을분비하는 Treg 세포를잘유도하기때문으로밝혀졌다 [25]. 최근에는 Clostridium 세균총이대장에서 TGF-β의발현을증가시켜 Treg 세포의생성을유도한다는보고도있다 [26]. 장내미생물의경우여러기전을통해장내항상성유지및대사조절에관여하여인간의건강과질병에영향을미치는것으로알려져있다 [2]. 장내미생물의주된역할은사람이정상적으로는소화흡수할수없는다당류 (resistant starch, oligosaccharides, inulin등 polysaccharides) 를발효시켜단쇄지방산 (SCFA: short chain fatty acids) 을만들어에너지원을공급하는것으로알려져있다 [27]. SCFA 가여러종류의면역세포활성에관여하는것은잘알려져있었지만최근연구에서 SCFA가 Treg 세포의분화에중요한역할을하는것으로보고되고있는데그중에서특히 butyrate 가대장에서 Treg세포의수와기능을결정짓는것으로알려지고있다 [28]. 최근논문에서이러한단독장내공생세균대사체에의한 Treg 세포의분화증식이발표되고있지만장내세균의다양성을고려해보면아마도장내에무수히존재하는다양한공생세균, 병원균, 항원들이협력하여이루어진성과임을추측할수있다. 장내미생물에의한방어면역능조절장barrier가무너져장점막면역세포가공생세균에노출되어염증반응이유도될수도있지만선천면역의활성을통하여오히려염증반응을억제하고질병을경감시키는효과가있다는보고가있다 [29]. 이처럼장내미생물의조성과다양성에의해숙주의면역시스템이조절되고이것이다시공생세균의조성과다양성으로피드백되어공생세균과면역시스템간의상호영향을미치게된다. 장점막조직에는장내미생물이개체마다서로다른다양한조합으로다양성을유지하며존재하고이중의일부미생물은영양소의경쟁적인사용의원리에의해병원균 ( 예 ; E. coli, Clostridium difficile) 의독성및증식을억제할수있는간접적인방어기전으로작용할수있다 [3, 11]. 또 웹진 2016 ㅣ 4 04
특 / 별 / 기 / 고 한공생세균의대사과정에서발생하는대사체에의해병원미생물의독성이조절될가능성도있는데, SCFA 과같은대사체가고병원성 Salmonella 균의병원성을결정하는유전자를조절하고, Lactobacilli 와같은공생세균은 ph를조절하여병원균이살기힘든환경으로바꾸어간다는결과도발표되었다 [30]. 또다른흥미로운가설은공생세균이직접항박테리아펩타이드를분비하여병원균의증식을억제할수있는것이다 [31]. 피부의공생세균인 Staphylococcus epidermidis 는여러종류의항박테리아단백질과 proteases를분비하는능력을가지고있으며이로인해피부염의주원인균으로알려진 Staphylococcus aureus의증식을억제하는것으로알려져있다 [32]. 한편으로는장내공생세균이직접적으로선천면역과획득면역이관여하는숙주방어능을증가시켜병원균을제어할수있는데, 많은연구에서항생제를처리하거나무균상태의마우스는병원체감염에대해방어면역의유도가저하되어감염에대한저항성이낮아지는것으로보고되고있다 [33]. 즉공생세균이 면역증강제 (adjuvant) 와동일 한역할을할수있다는것이다. 예를들어마우스소장에 Encephalitozoon cuniculi 기생충을감염시키면 Th1 과 Th17 반응을유도하게되는데공생세균이없는환경에서는이러한면역반응이유도되지않았다 [34]. 대장균의마우스감염모델인 Citrobacter rodentium 의경우에도 Th17 반응이중요한데공생세균이이러한획득면역유도에매우중요한역할을하는것으로밝혀졌다 [35]. 흥미롭게도경구백신에대한효과도장내공생세균에의해조절되는것으로발표되어앞으로의효과적인점막백신개발을위해서도공생세균의역할을참고해야할것으로보여진다 [34]. 이러한특정공생세균에의한연구결과들은빈번한항생제사용으로인해야기되는질환들의치료용으로도응용되고있는데, 건강한사람의대변에있는장내미생물을질병을지닌수여자에게이식하는분변이식 (FMT: fecal microbiota transplantation) 시술법이다. 건강한사람의분변추출액을 Clostridium difficile에감염된중증환자에게 FMT 시술한결과감염환자의장내균총이건강한사람의균총과유사하게 Bacteroidetes문이증가하고 3. ( 8 ). 05 분자세포생물학뉴스레터
molecular and cellular Biology Newsletter Proteobacteria문이감소하는등환자분변의균총다양성이증가하여 Clostridium difficile의감염으로인한질환이개선되는연구결과가보고되었다 [36]. 장내미생물과대장염 (IBD) 크론병 (CD: Crohn s disease) 과궤양성대장염 (UC: Ulcerative colitis) 으로잘알려진염증성장질환 (IBD: Inflammatory bowel disease) 은재발과호전을반복하는원인불명의만성적질환이며, 최근국내에서도발병율이점차증가하고있지만기존의치료로는완치가어려운난치성질환이다. IBD의발병원인은복잡한데크게는유전적요인, 숙주면역조절기능, 장내세균의불균형을들수있다 [37]. 이중 IBD환자의장내세균의가장유의적인변화는세균의다양성 (diversity and complexity) 이줄어들어있는현상을들수있다. 감염상황에서와동일하게 IBD 환자에게서도특정공생세균이늘어나있다는보고가많이있는데특히 Proteobacteria 중에서 Enteribacteriaceae 가과잉증식하고있는것으로밝혀졌다 [38]. 특히 CD환자에서 E. coli, Yersinia, Clostridium difficile 등과같은유해공생균의과잉증식이빈번하게발견된다 [39, 40]. 자연적으로 IBD를유발하는유전자변형마우스에서흥미로운결과들이다수도출되었다. IL-10과 TGF-β가결손된마우스는자연적으로 IBD가발생하게되는데이들마우스의공생세균에는 Helicobacter hepaticus 와 Bacteroides 가증가해있음이발견되었다 [41]. 이들세균들은염증반응을유도할수있도록선천및획득면역계를자극하는것으로알려져있는데최근연구에서 CD환자의혈청중에는공생세균유래항원에특이적인항체가유의적으로높게검출되었다 [42]. T-bet과획득면역이결손되어 IBD를발병하는마우스의장내공생세균을정상마우스에이식하면정상마우스에서 IBD가발병하고주로 Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Helicobacter typhlonius 균이검출되었다 [43, 44]. 이러한공생균들이유해균 (pathobiont) 으로작용하여 IBD의원인균이되는기전은 아직소상히밝혀져있지않치만가설중하나는유해균이과다증식하면서제한된에너지원을다소비해버려유익균 (symbiont) 이정상적으로자리잡지못하는데있다. 이러한가설을뒷받침해주는결과로써대장의유익균중에하나인 Clostridia가 IBD환자에게서유의하게감소해있다는것이다 [38]. 장내미생물과자가면역질환자가면역질환의유발에도장내공생세균이조절자역할을하는것으로잘알려져있다. 장내공생세균인 SFB (segemented filamentous bacteria) 는소장에서 Th17 cell 분화에관여하여자가면역질환발생에영향을주는것으로알려져있다 [35]. 대표적인자가면역질환인류마티스관절염유발마우스를무균화하게되면염증성 Th17세포가줄어들어발병률이저하하고, 이무균마우스에 SFB 를단독으로정착시키게되면다시관절염증상이재발함이보고되었다 [45]. 최근관절염환자에서 Prevotellaceae 가과다증식되어있다는보고가있는데이균이어떤기전으로면역과잉반응을유도하는지는아직밝혀져있지않다 [46]. 앞으로실험적으로증명되어야하겠지만건강한사람에비교하여자가면역질환을가지고있는사람의경우장내공생균중유해균일부가자가항원에비정상적으로높게반응하고있을것으로추측된다. 사람의다발성경화증 (Multiple sclerosis) 동물모델인 EAE (experimental autoimmune encephalitis) 의경우도공생세균에의해병이유발되는것으로알려져있다 [47]. 질환을유도하는단백질특이적인 B 세포와 T 세포가신경조직으로들어가서질병이유발되게되는데이러한세포의이동에공생세균이관여하는것으로밝혀졌다 [47, 48]. 하지만 EAE의경우정반대의역할도제시되고있는데 Bacteroides fragilis에서분비되는 PSA가 IL-10을분비하는 Treg을유도하여병의유발을억제한다는보고가있다 [49]. 웹진 2016 ㅣ 4 06
특 / 별 / 기 / 고 장내미생물과소화기관련암장내미생물에의한소화기계암유발에관련한최초의보고는 Helicobacter pylori가위궤양에서위암으로의변이에관련한다는논문일것이다 [50]. 최근임상보고에서크론병과같은대장염이대장암발병과직접적으로연관이있는것으로밝히고있으며대장암유발마우스의 FMT에의해정상마우스에서대장암표현형을보임으로써대장염뿐만아니라대장암유발에도장내세균이깊이관여하고있음을시사하고있다 [51, 52]. 한편대장암환자의장내세균조성은정상군에비교하여많은변화가발견되는데그중에서 Prevotella가증가되어있었다. 또한 Fusobacteria 균이대장암조직에서높은비율로발견되고이는암유발에관여하는 myeloid cell의이동에관여하는것으로보여진다 [53]. 간암의경우에서공생세균이분비조절하는담즙 (bile acid) 이간의 DNA 일부를손상시켜발생한다고알려져있다 [54]. 소화기계암은다른조직의암과달리과한염증반응이발병의시발점으로간주되고있고이러한과도한염증반응은주로공생세균의자극에의해발생하는것으로추측된다. 하지만많은사람들이 Helicobacter pylori 를가지고있지만무증상으로지내고있는것을보면만성염증에서암발병을결정짓는공생세균과숙주와의상호반응에관한기전연구는계속되어야할것이다. 장내미생물과비만장내미생물이숙주의에너지균형과대사조절기능에영향을줄수있다는보고들이지속적으로제시되고있다. 비만마우스모델에서 Bacteroidetes의비율이 50% 이상감소하고 Firmicutes의비율이증가하는현상이보이고 [55], 쌍둥이사람비교실험에서는마우스와는달리 Bacteroidetes는감소하였지만 Firmicutes대신 Actinobacterium의비율이증가해있는것으로보인다 [56]. 이는장내미생물의조성이음식으로부터에너지추출효율에영향을주어비만과밀접한관련이있음을시사하고 있다. 흥미롭게도비만인사람혹은여윈사람의장내미생물을정상인에게이식하면공여자의표현형을따르는것으로밝혀졌다 [57, 58]. 장내미생물의종류및다양성이저하되어있는비만인사람의경우지속적으로염증과유사한증상들을보이는것으로알려져염증유도가비만과상관관계가있을것으로추측되고있다 [59]. 즉비만인사람의경우 TNF-α, IL-1 β, CCL2 레벨과염증에관여하는면역세포의수가유의적으로증가해있는것으로알려져있다 [59]. 비만마우스를이용한기전연구를살펴보면 Bifidobacteria가염증을저하시켜비만을개선시킬수있는데이는이유익균에의해 glucagon-like peptide-2 (GLP-2) 의분비가증가하고이로인해장투과성을감소시켜 LPS의침투를저하시키는것으로보고되었다 [60]. 또한국내연구진에의해당뇨병치료제인 메포민 을처리한마우스에서 Akkermansia 균이마우스의분변중에증가하고이들장내미생물에의해고지방식유도당뇨병마우스의글루코스항상성이개선되는결과가발표되어비만치료를위한유익균의후보군으로주목을받고있다 [61]. 맺음말 우리가매일섭취하는식이에의해장내공생미생물의구성과다양성이결정지어지고이로인해숙주의면역체계가조절된다. 건강한상태를유지하기위해중요한이세가지요소의상호조절작용을이해하고조절기전을밝히는것이다양한질병을이해하는근간이될것이다. 앞으로공생세균의구성과역할, 다양한질병에주도적인역할을하는유해균과유익균의발견, 공생세균유래부산물과대사체의동정및역할규명이건강한삶을영위하기위해서필수불가결한연구분야일것으로생각된다. * 본기고문은 Dr. Yasmine Belkaid 의최근리뷰논문 ( 참고문헌 8) 을참조하여작성되었음. 07 분자세포생물학뉴스레터
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