1 Notch signal 과혈관발생과정 *, 차종호, 이효종 서울대학교약학대학 To whom correspondence should be addressed. E-mail qwonkim@plaza.snu.ac.kr * 목 차 1. 서론 2. 본론 2-1. Notch signaling 2-1-1. Notch 수용체와그리간드 2-1-2. Notch 의작용기전 2-2. Notch 에의한혈관신생과항상성유지 2-2-1. Notch 와혈관신생 2-2-2. Notch 와혈관의항상성유지 2-3. Notch 에의한동맥과정맥의분화조절 2-4. Notch와병적증상과의연관성 2-4-1. 대뇌상염색체우성동맥병증 CADASIL 2-4-2. Notch와암의혈관형성 3. 결론 4. 참고문헌
2 1. 서론 Notch signal은척추동물에서부터무척추동물에이르기까지진화론적으로잘보존되어있으며발생초기에세포의운명을결정짓는데매우중요한역할을수행하는것으로보고되었다. Notch의수용체와리간드들은모두막단백질로써세포끼리접촉할때이들의세포바깥부분(extracellular domain) 이직접적으로결합해서신호전달이이루어지며리간드와수용체의조합에따라다른세포반응이나타난다. 초기 Notch signal에대한연구는주로초파리와선충에서이루어졌으며그특징적기능인측면억제작용(lateral inhibition) 도이들모델을통해밝혀졌다. Notch signal 은신경, 안구, 림프, 근육, 혈구등의분화과정을조절하는주요인자로보고되어왔다.[1] 또한최근들어 Notch signal이혈관의발생에도관련이있다는증거들이발표되고있다. Notch의수용체와리간드들이혈관내피세포에서발현되며이러한 Notch 수용체와리간드또는 Notch 의하위구성원에인위적으로돌연변이를일으켰을경우, 발생중인배아가유산되고죽은배아의혈관에서심각한기형이발견되었다. 그뿐만아니라혈관발생에이상이있는대뇌상염색체우성동맥병증(CADASIL) 이나아라자일증후군(Alagile syndrome) 환자는 Notch 유전자에돌연변이가발생되어있다는것이확인되었다. 위의사실들을통해 Notch signal이혈관발생에매우중요한역할을할것으로예상된다. 본리뷰에서는최근의보고들을통해 Notch signal의구성원과혈관발생의연관관계를고찰하고자한다. 2. 본론 2-1. Notch 신호전달 2-1-1. Notch 수용체와그리간드 Notch 수용체와리간드는모두막단백질로써세포외부분과세포내부분그리고막에박혀있는부분으로이루어져있으며세포외부분에서수용체와리간드간의결합이이루어진다. 발현된 Notch 수용체와리간드의하위단위는동형복합체(homomeric complex) 를이루어막으로이동하는데, 이복합체형성에있어세포외부분에존재하는반복된 EGF 도메인이중요하다. Notch signal의수용체는초파리에 Notch 한가지만존재하지만선충에는두가지(Lin-12, Glp-1), 포유류에는 4 가지(Notch1~4) 가존재한다. 초파리의경우그리간드로 Delta와 Serrate가존재하며선충에서는 Lag-12와 Apx-1 이이에해당한다. 포유류에서는 Delta에해당하는 Delta like(dll)1,3,4와 Serrate에해당하는 jagged1,2 가확인되었다. 이렇듯 Notch signal의수용체와리간드는종에따라그수와명명법에차이가있으나진화론적으로잘보존되어있고작용기전도매우유사하다.[2]
3 표1. Notch signal의구성단백질단백질종류초파리선충포유류 수용체 Notch LIN-12 Glp-1 Notch1 Notch2 Notch3 Notch4 리간드 Delta Lag-2 Delta-like1 Delta-like3 Delta-like4 Serrate Apx-1 Jagged1 Jageged2 CSL 단백질 Suppressor of Hairless Lag-1 CBF-1/RBP-Jk Fringe Fringe Lunatic fringe Manic fringe Radical fringe 그외 Notch signal에관여하는 CSL 단백질은일종의전사인자이다. 보통, 전사억제자로서특정유전자의전사를억제하지만 Notch의활성화된형태인 NCID와결합하면전사활성인자로전환이된다. 그리고 Fringe는 Notch 수용체하위단위체를당화하여복합체형성을조절한다고알려져있다. 2-1-2. Notch의작용기전신경발생초기에전신경군집(proneural cluster) 내세포들은 서로차이가없지 만발생이진행되면서신경모세포(neuroblasts) 와외피모세포(epidermoblasts) 로분 화한다. 이때신경모세포로분화되는세포는인접한세포가같은신경모세포로분화 되는것을막음으로써외피모세포로분화되게한다. 인접한세포들이동종세포로분 화되는것을억제하는이러한기작을측면억제작용(lateral inhibtion) 이라한다. 측면억제작용은발생초기에동일한세포들이서로다른종류의세포로분화되는데
4 Delta B Notch B A B B 그림1. lateral inhibiton에서의 Notch와 Delta 의발현패턴[3] 중요한작용을하며 Notch와 Delta 의불균형에의해나타나는현상이다. 측면억제작 용이이루어지는인접한세포들은 Notch와 Delta 의발현패턴이역전되어있다. 즉그 림1에서와같이한세포는 Notch가강화되고 Delta 가약화된반면, 다른세포는 Delta 가강화되고 Notch 가약화되어있다. 최근의연구들을통해이러한역전된발현패턴 이설명되고있다. 이에따르면 Notch signal이강화된세포에서는 Delta 유전자의전 사억제인자가활성화되어 Delta 의발현이억제된다. Notch와 Delta는한세포내에서반대되는발현패턴을나타내며 Delta의발현이증 가된세포 A에인접한세포 B는 Notch 의발현이증가한다. 그리고 그림2와 같이 Notch와 Delta는 세포막 상에서 모두 동형질 복합체 (homomeric complex) 를이루며이러한형태에서기능을발휘할수있다. 하지만 Delta 와 Serrate의발현양이많아지면 Notch와 Delta 또는 Notch와 Serrate가이형질복합 체(heteromeric complex) 를형성하는데이런형태에서 Notch는 ER과 Golgi에정체되어 세포막으로의이동이억제된다. 이형질복합체 (ER,Golgi) 동형질복합체 ( 세포막 ) Notch/Delta Notch/Serrate Delta/Delta Serrate/Serrate Notch/Notch 그림2. Notch 복합체에따른세포내위치[3]
5 즉 Delta와 Serrate는 Notch 에대한리간드인동시에, 복합체형성을통해세포내부에서만들어진 Notch 가막으로이동하는것을조절한다. Notch의복합체형성은당전이효소인 Fringe 에의해서도조절된다. Fringe 에의한당화(glycosylation) 는 Notch 와그리간드가이형질복합체를형성하는것을막음으로써 Notch 동형질복합체의막상발현을증가시켜 Notch signal 을강화한다.[3] Notch signal의수용체와리간드는막단백질이며세포간의접촉을통해신호가개시된다. 일단수용체와리간드가결합하게되면단백질분해효소의일종인 presenilin이 Notch 의세포안쪽부분 (NICD-Notch IntraCellular Domain) 을잘라준다. 잘린 Notch의 NICD는핵내로이동하여특정유전자의전사를억제하고있는 CSL ( 포유류:CBF, 초파리:Su(H), 선충:Lag-2) 과결합한다. 이결합으로전사억제자로작용하던 CSL 은활성자로전환되며억제되었던유전자의전사가활성화된다. Notch에의해직접적으로전사가조절되는유전자에는 Hairy/Enhancer of Split(HES) 와 HES related gene(hey,chf,hrt,hesr) 가있으며 Notch signal이강화되면 HES와 Hey의발현이증가한다. Sel-10은 Notch signal의내부억제인자로서 NICD에유비퀴틴을붙여주어프로테아좀에의해분해되게한다.( 그림3) 그림3. 포유류 Notch signaling 의작용기전[2] Notch signal은세포에따라분화를유도하거나억제하기도하고증식력과생존력을증진시키는등세포마다특이적인반응을일으킨다. 이러한세포특이적반응은세
6 포마다제공되는리간드와수용체가다르기때문에다른조합의 NICD가만들어지고이것이조절하는 CSL 의종류도다르기때문으로생각된다. 실제로 Deltex 같이 NICD에의해조절되는새로운전사인자들이확인되고있다.[2] 2-2. Notch 에의한혈관신생과안정화의조절 2-2-1. Notch와혈관신생혈관이발생되는과정은크게혈관형성(vasculogenesis) 과혈관신생 (angiogenesis) 으로나눌수있다. 혈관형성동안혈관모세포(angioblast) 는혈관내피세포로분화되고분화된내피세포들이모여서엉성한형태의원시혈관을만든다. 혈관신생단계에서는혈관형성으로만들어진원시혈관으로부터모세혈관들이뻗어나면서복잡한혈관망이만들어진다. 마지막으로혈관주위세포(pericyte) 와혈관민무늬근세포(vascular smooth muscle cell) 들이결합하고혈관은완전한기능을할수있게된다. 혈관신생동안혈관벽과세포외기질(extracellular matrix) 의분해, 내피세포의증식과이동등많은과정이단계별로일어나며각단계는엄밀하게조절된다. 최근의연구들은 Notch signal이혈관신생의주요한조절자일가능성을확인시켜주고있다. 혈관내피세포에서 Notch signal의수용체와리간드가발현되는것이확인되었으며 Jagged1, Notch1,Notch1/4, presenillins 에돌연변이를일으킬경우, 발생 9.5~10.5 일째쥐배아가유산되고유산된배아에서심각한혈관기형이관찰되었다. 또한쥐배아의혈관내피세포에서 Notch4를과발현시킨경우에도배아발생 10.5일째에서비슷한결과가나타났다. [4,5] 이밖에많은보고들을통해 Notch signal이혈관발생초기인혈관형성단계에크게영향을주지않지만, 혈관신생에는중요할것이라는유추가가능하며그기능을위해서활성의정도가중요할것으로생각된다. 혈관신생에는 VEGF, ephrin, angiopoietin, PDGF등의다양한신호경로가관여하며 Notch signal 이이러한경로와연관되어있을가능성이있다. Notch signal에의해직접적인조절을받는 Hey1과 2가 VEGFR2(flk1) 를억제하며 Hey2의경우에는 VEGF의발현도억제한다는보고가있다. Hey1/2는 VEGF 경로를억제함으로써혈관내피세포의증식력과이동성을떨어뜨리고혈관구조형성을저해하는것으로나타났다.( 그림4) 이것은 Notch signal를활성화시켰을때혈관내피세포에서나타난표현형과유사한것이다.[6,7] 또한 VEGF를처리했을때 Notch1과 Dll4의발현이증가한다는보고는 Notch signal과 VEGF signal 이상호조절할가능성을제시한다.[8]
7 그림4. 혈관에서의 Notch 구성원의발현과혈관구조형성억제 A. 다양한혈관내피세포에서 Notch 의수용체와기질이발현된다.[6] B. 혈관내피에서 Dll4 를과발현시킨경우혈관구조형성이감소한다.[7] 2-2-2. Notch와혈관의항상성유지혈관형성과혈관신생에의해만들어진새로운혈관이기능적으로성숙되기위해서는혈관주위세포(pericyte) 와혈관민무늬근세포(vascular smooth muscle cell) 가결합해야한다.( 그림5) 이러한세포들은구조적으로혈관을유지시킬뿐아니라혈관내피세포의생존력을증진시킨다.[9] 혈관내피세포와혈관민무늬근세포의상호작용에 Notch signal 이관여한다는증거가보고되고있다. Notch4를혈관내피세포에서과발현시킨경우혈관과민무늬근세포의결합이잘이루어지지않았으며이때의표현형은 PDGF-B나 PDGFR- β 에돌연변이를일으켰을때와유사했다. [10] 또한 Notch1,4의결손으로나타나는혈관붕괴의주요원인중하나가혈관내피세포와혈관민무늬근세포사이의조직화이상으로확인되었다.[11] 13.5일된쥐배아의대동맥에서 Notch3와 jagged1 은혈관민무늬근세포에, Notch1,4 와 Jagged2 은혈관내피세포에각각한정되어있다.[12] 이렇게혈관내피세포와혈관민무늬근세포가각기다른종류의 Notch 수용체와리간드를발현한다는사실은혈관내피세포와민무늬근세포의상호작용에 Notch signal 이주요한역할을할것이라는가설을뒷받침해준다.
8 그림5. 혈관의안정화단계[9] 2-3. Notch에의한동맥과정맥의분화조절동맥과정맥은구조적, 기능적으로차이가있으며아직까지그분화기작이명확하게밝혀지지않았다. 발생초기 Notch signal의수용체와리간드는모든혈관에서발현되지만점차그발현이정맥에서는억제되고동맥에서만유지된다. 이러한현상은쥐배아의생식샘(gonads) 과심장에서명확하게나타난다. 9.5일된쥐배아의앞기본정맥(anterior cardinal vein) 에서관찰되는 Notch4의발현이 13.5일에사라지는반면, 대동맥에서는그발현이변함없이관찰된다.[13] 또한 11.5일된수컷배아의생식샘에서 Notch1,4와 Dll4가동맥과정맥의내피세포에서모두발현되지만발생이진행됨에따라그발현이동맥에한정된다.[14] 이렇게발생단계에따라 Notch signal의발현이전환되는사실에의해정맥, 동맥내피세포의분화와동맥의유지에 Notch signal 이관여할것으로예상할수있다. 최근제브라피쉬를이용해서 Notch signal이동맥과정맥의분화에중요한역할을한다는사실이확인되었다. 발생중인제브라피쉬에서 Notch signal의수용체나그하위유전자인 Gridlock( 포유류 Hey2) 이놋아웃되면동맥내피세포의마커인 ephrinb2는감소하고정맥내피세포마커인 EphB4가증가한다. 반대로 Notch signal이나 Gridlock을활성화시키면정맥세포의마커인 flt4 발현이감소한다.[15,16] 즉 Notch signal이하위유전자인 Gridlock를거쳐동맥의발생을유도하고정맥으로의분화를억제하는것으로보인다. 포유류에서도 Notch signal이 ephrinb2의발현을유도한다는보고가있으며 Gridlock에해당하는 hey2가존재한다. Hey2를놋아웃시킨쥐에서동맥의분화에이상이발견되지않았지만 Hey1 과 Hey2 를모두놋아웃시켰을때대동맥의발생이제한되었다.[17] 2-4. Notch와병적증상과의연관성 2-4-1. 대뇌상염색체우성동맥병증(CADASIL) 대뇌상염색체우성동맥병증 (CADASIL-Cerebral Autosimal Dominant Ateriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) 은유전성뇌질환으로대략 45세
9 에서그증상이나타난다. 대부분의환자들이편두통과함께간질성발작과뇌졸중이 반복되며사망에이른다. 또한질환이진행됨에따라인지능력의감퇴가치매로발전 하기도한다. CADASIL환자들은혈관민무늬근의생존력과조직화에이상이있으며이 로인해뇌혈관의구조가불안정하고그두께도얇아져있다. 따라서뇌혈관의선택적 투과성이파괴되어혈관으로부터독성물질이새어나와주위뇌세포를파괴하게되며 장기간에걸쳐뇌세포가파괴되면서중년에치매와같은증상이나타나는것으로생각 된다. 이 질환에서 혈관구조의 이상은 뇌뿐만 아니라 피부와 망막에서도 관찰된 다.[18] 이러한 CADASIL환자의대부분에서 Notch3 유전자의돌연변이가확인되었다. 실제 CADASIL 환자의혈관을관찰해보면혈관조직이엉성하고 Notch3 가민무늬근세 포내부에정체되어있는것을확인할수있다.( 그림6) 더욱이 Notch3를놋아웃시킨 쥐에서 CADASIL 의증상이나타나며[19], 혈관민무늬근세포에 Notch3나그하위유전 자인 Hey1을 과발현시킨경우세포사멸의길항제인 cflip이유도되고 Akt 경로가활 성화됨으로써세포사멸이억제된다는보고가있다.[20] 이는 Notch signal이혈관민 무늬근세포의생존능력을증가시키고혈관내피세포와의상호작용을조절하여동맥의 항상성을유지시킨다는것을의미한다. 정상 CADASIL 그림6. CADASIL 환자의혈관단면[2] 왼쪽은정상, 오른쪽은 CADASIL 환자의피부혈관의단면도이다. 정상혈관에서는민무늬근세포들이잘조직화되어있지만( 빨간화살표) CADASIL의경우혈관민무늬근세포사이의결합이엉성하여혈관의구조가불안정한것을확인할수있다( 파란화살표 ). 2-4-2. Notch와암의혈관신생종양의성장과전이를위해서는혈관신생이필수적이며암혈관신생에있어암세포와혈관내피세포그리고간질세포(stromal cell) 사이의상호작용이매우중요하다. 그동안의연구는 VEGF와 FGF 같이분비되는성장인자에의한세포상호작용에집중
10 되어왔으며세포간접촉에의한신호전달연구는많이이루어지지않았다. 유방암과신장암에서 Notch signal의리간드중하나인 Dll4의발현이증가되며 Notch 수용체역시루이스폐암종양의혈관에서증가된다는것이밝혀졌다.[21] 최근에암세포주위의혈관내피세포에서 Notch signal이활성화되며활성화된 Notch signal이혈관신생을촉진한다는연구결과가발표되었다. 이보고에따르면 HNSCC(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) 세포에서 Jaggged1이과발현되며이세포를 HDMEC(Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) 와함께배양했을때 HDMEC 내 Notch signal 이강화되고혈관구조형성이향상된다. 또한 Jagged1을인위적으로과발현시킨 SCC9 종양세포를 HDMEC와함께배양했을때도같은결과가나타났으며 HDMEC와 SCC9/Jag1을면역력이결핍된쥐(SCID mice) 에이식했을경우암혈관신생과종양의성장이증진되었다. 더욱이 102명의암환자를대상으로 Jagged1의발현량과암혈관의밀도가비례한다는사실도확인되었다.[22] 그림7. 암세포와혈관내피세포그리고간질세포사이의 Notch singnaling [22] 이연구는암세포가하지만혈관내피세포사이의 Notch signal 을통해혈관신생을조절할가능성을제시한다. Notch signal이혈관신생을억제하는반면종양이제공 하는 Notch signal 은 혈관신생을촉진하는이유에대한명확한설명이없다. 따라서 암세포로부터의 Notch signal이혈관내피세포의 Notch signal에영향을줄가능성과 혈관내피세포의 Notch signal과본질적인차이가있을가능성에대한연구가진행되 어야할것이다. 또한간질세포와염증작용이암의혈관신생을증진시키므로암세포, 간질세포, 혈관내피세포들에서 Notch signal의연관관계도중요한연구대상이될
11 것이다.( 그림7) 이러한연구를통해암세포의 Notch signal이밝혀진다면항혈관신생치료법의새로운장을열게될것이다. 3. 결론 기존의혈관에대한연구는분비되는혈관신생인자들에대한연구가중심을이루어왔다. 하지만세포는분비경로뿐만아니라직접적인접촉을통해서도정보를교류하며상호작용한다. 본리뷰에서살펴본것과같이세포간접촉에의한 Notch signal 은혈관의발생과정맥/ 동맥의분화, 그리고항상성유지에주요한역할을한다. 하지만 Notch signal 에대한연구는기존의혈관연구와모순되는면이있다. 그동안의보고들을종합해보면저산소상태(hypoxia) 에서 HIF-1α는활성화된 Notch의 NCID부위와직접적으로결합하여이를안정화시킴으로써 Notch signal을강화한다.[23] 강화된 Notch signal로 Hey 1,2의발현이증가되면 VEGFR2와 VEGF-A 의발현이억제되고이로인해혈관내피세포의증식력과이동성이감소되어혈관신생이억제된다. 이것은저산소상태에서강화된 VEGF signal이혈관신생을촉진한다는기존의학설과모순되는것이다. 그러나 Notch signal이과발현되거나억제되었을때모두혈관발생에이상이생기며 VEGF를혈관내피세포에처리했을때 Notch signal이강화된다는보고는모순된두가지연구결과의연결고리를제공해준다. 즉 VEGF signal 과 Notch signal 이피드백을통해상호조절할가능성을제시하는것이다. 하지만이런가설을명확하게뒷받침해줄연구결과가아직까지보고되지않았으며이에대한연구가진행되어야할것이다. 또한혈관내피세포간의 Notch signal이혈관신생을억제하는반면암세포가제공하는 Notch signal에의해서는혈관신생이촉진되는사실에근거하여암세포가제공하는 Notch의리간드가혈관내피세포의 Notch signal 를변화시키는것인지, 그리고두 Notch signal에본질적인차이가있다면어떠한차이점이있는지에대한연구가진행되어야한다. 이러한연구로암세포 Notch signal의작용기작이밝혀진다면새로운항암치료법개발에이용될수있을것이다. 4. 참고문헌 1. Carrie, J. S., Jan, K. Notch function in the vasculature: insights from zebrafish, mouse and man BioEssays 26 issue3 p225-234(2004) 2. Nicola, H., Kenneth D.I., Glycosylatiojn regulates notch signaling. Nature Reviews 4 p786-797(2003) 3. Sakamoto, K., Ohara, O., Takagi, M., Takeda, S., and Katsube, K.
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