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인환 경
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1 1 Advanced Glycation End Products and the pathogenesis of Diabetic Complications 김인주 *, 손석만, 김보완, 하승우, 김두만, 김용기김태화, 박중열, 유형준, 이문규, 이인규, 차봉연 부산대학교의과대학 * To whom correspondence should be addressed. injkim@pusan.ac.kr* 목차 1. 서론 2. 당뇨병성죽상경화증에서최종당화산물의역할 3. 비수용체매개성기전 4. 수용체매개성기전 5. 치료적적용 6. 참고문헌

2 2 1. 서론 고혈당에의해초래되는혈관조직의변화는죽상경화증을급속하게진행시킬수있다. 당뇨병동물모델및환자의혈관에서나타나는혈관조직의이상을유발하는기전으로최근다음의세가지가관심을받고있다. 1) 단백질과지질의비효소적당화변성, 2) 산화스트레스, 및 3) PKC 활성화. 이러한기전들은독립적이기보다는상호연관성을가진다. 즉, 고혈당으로유발된산화스트레스는최종당화산물의생성과 PKC 활성화를촉진시킨다. 2. 당뇨병성죽상경화증에서최종당화산물의역할 당뇨병에서죽상경화증이촉진되는중요한기전들중의하나로서포도당과혈관벽의단백질또는지단백간의비효소적인상호관계를들수있다. 포도당은혈액중의단백질또는혈관벽의단백질과반응하여초기당화산물인 Schiff-base 를형성한다. Schiff-base 는재배열되어보다안정한초기당화산물인 Amadori product 를이룬다. 당화혈색소가 Amadori product 의대표적인형태이다. Schiff-base 와 Amadori product 는각각수시간과수주에걸쳐평형을이루게된다. ( 그림 1) 혈관벽의콜라겐과같이수명이긴단백질에대한초기당화산물은복잡한화학적변화를계속하여최종당화산물을형성한다. 형성된최종당화산물에의한최종당화산물 - 단백질의결합은매우안정하며비가역적이다. 최종당화산물의화학적구조는다양하지만, 체내에서발견되는최종당화산물의주된형태는 carboxymethyl-lysine-protein 결합이다. 최종당화산물이수명이긴혈관벽단백질에축적되는현상은나이가듦에따라지속적으로일어나며당뇨병에서항진된다. 비효소적당화의정도는고혈당의정도와노출된시간에따라결정된다. 또다른결정인자로는조직의미세환경으로서산화환원상태가중요하다. 조직의산화환원능이산화스트레스상태로치우치면최종당화산물의생성이촉진된다. 최종당화산물은수용체매개및비수용체의존적인기전으로구분되는다양한기전에의해죽상경화증의발생을촉진시킨다.

3 3 그림 1. 최종당화산물의생성 3. 비수용체매개성기전 당화변성된단백질과지단백은정상적인기능에장애를초래한다 ( 표 1). 당화변성된 LDL 또는보체조절단백의당화등에의해죽상생성능이증가되는것을예로들수있다. 보체의세포막공격복합체 (membrane attack complex of complement, MAC) 가혈관벽세포막에축적되면섬유아세포와평활근세포의증식이유발된다. MAC 의작용을받은혈관내피에서유리되는섬유아세포성장인자, 혈소판유래성장인자등의성장인자들이이러한증식을일으키는일부원인으로작용한다. 정상적으로 MAC 의축적은제한적이다. 세포에서 MAC 의형성과보체활성을조절하는조절성세포막단백인 CD59 를생성하기때문이다. CD59 가당화변성되면불활성화되고, 이에따라 MAC 에의해매개되는성장인자나사이토카인의유리에대한당뇨병성혈관내피의민감도가증가된다. 최종당화산물의또다른중요한결과는인접한단백질간의교차결합 (cross-link) 이다. 예를들면, 최종당화산물이분자사이의열안정성공유결합을형성하여콜라겐의교차결합이유발된다. 콜라겐의교차결합양은시간과포도당의농도에따라증가한다. 정상적인콜라겐에서분자간의교차결합은 N- 말단과 C- 말단이라는특정부위에서만일어나는반면, 최종당화산물에의한콜라겐의교차결합은모든부위에서나타난다. 콜라겐의교차결합은조직의기계적인성질을변화시키는데중요한역할을담당한다. 이에따라당뇨병환자에서혈관경축이증가되고, 좌심실의탄성이감소된다.

4 표 1. 죽상경화증에대한최종당화산물의영향 - 비수용체매개성기전 기질성분인콜라겐 IV, 라미닌 (laminin), 비트로넥틴 (vitronectin) 등이당화변성되면음이온성헤파란황산염 (heparan sulfate) 의결합이감소되고, 헤파란황산염의전환 (turnover) 이증가된다.

4 4 표 1. 죽상경화증에대한최종당화산물의영향 - 비수용체매개성기전 기질성분인콜라겐 IV, 라미닌 (laminin), 비트로넥틴 (vitronectin) 등이당화변성되면음이온성헤파란황산염 (heparan sulfate) 의결합이감소되고, 헤파란황산염의전환 (turnover) 이증가된다. 헤파란황산염의결핍은세포와기질성당단백사이에작용하는성장조절성인자들의변동에의하여다른기질성분들의보상적인생산증가를촉진한다. 기질의최종당화산물은세가지특이기질리간드를가지는세포막통과성인테그린수용체의정상적인작용을또한변화시킨다. 예를들면, 세포결합부위의제 4 형콜라겐이변화되면세포접착이감소된다. 4. 수용체매개성기전 최종당화산물과세포간의작용은세포표면의최종당화산물에대한특이수용체에의해매개된다. 최종당화산물수용체 (RAGE) 는면역글로불린상과의수용체중의하나이며, 단핵구유래대식세포, 내피세포및평활근세포등죽상경화증의발생과정에관여하는모든세포에서발현된다 ( 표 2). 성체동물의이들세포에서최종당화산물수용체의발현은낮다. 하지만, 특정병리적상태에서최종당화산물수용체의발현은지속적으로증가된다. 병리학적인병소에서최종당화산물수용체를발현하는세포의증가는최종당화산물수용체리간드의축적과연관되어나타난다. 당뇨병성혈관에서최종당화산물수용체의발현이증가된세포는대개최종당화산물이많은부분에가까이위치한다. 수용성최종당화산물이최종당화산물수용체에결합되면단핵구화학주성이유도되고, 이에따라단층의내피세포를통과하여단핵구의침윤이일어난다. 인간의죽상경화반을병리적으로조사하여혈관내막에최종당화산물수용체를표현하는세포가침윤하였다는것이알려져있다. 단핵구 - 대식세포와최종당화산물의상호작용을통해서도인터류킨 -1, 종양괴사인자 -α, 혈소판유래성장인자, 및인슐린양성장인자등과같은매개물질들이생성된다. 평활근세포에서최종당화산물에의해변성된단백과최종당화산물수용체가

5 5 결합하면세포의증식이유도된다. 이러한세포증식의기전이자세히밝혀지지는않았지만, 최종당화산물수용체에의해매개되는성장촉진반응은사이토카인이나성정인자에의해매개되는것으로여겨진다. 그러므로, 조직에최종당화산물이축적되는상황에서, 최종당화산물에의해변성된단백과혈관벽세포의수용체에의해매개되는상호작용의결과는염증세포가병소로이동하는것이촉진되고, 성장촉진사이토카인들의유리가증가되는것으로요약된다. 표 2. 죽상경화증에대한최종당화산물의영향 - 수용체매개성기전 5. 치료적적용 혈당을정상적으로조절하면최종당화산물의생성과조직축적을감소시킬수있다. 아미노구아니딘은아르기닌측부사슬의동족체인친핵성물질로서최종당화산물의형성및단백 - 단백과단백 - 지질의교차결합을강력하게억제한다. 이화합물의아미노말단은 Amadori 이후시기의포도당유래중간활성물질과반응한다. 아미노구아니딘과피리독사민등의화합물은동물실험및임상시험에서최종당화산물의생성을억제하고당뇨병성합병증의발생을억제하는효과가있다는것이입증되고있다. 조직이이미손상되고나면아미노구아니딘과같은화합물은효과적이지못하다. 이러한경우에는이중케톤결합을분해하는 N-phenacylthiazolium bromide 와같이교차결합을절단하는물질이유용한치료방법이될수있다. 당뇨병동물모델에서최종당화산물절단제가큰동맥의경직성을회복시키고좌심실의탄성을증가시키는효과를보였다. 이러한결과는이미손상을받은조직을회복시킬수있는약물을고안함에있어기본적인단서를제공하고있다. 항산화치료로당화및산화의복합적인과정을통해생성되는당산화물질의생성을지연시킬수있다. 이에따라최종당화산물과세포표면의최종당화산물수용체의상호작용에의해초래되는산화스트레스가완화된다. 당뇨병성혈관질환을가속화하는만성적인염증반응의저변에최종당화산물과최종당화산물수용체의상호작용이나타난다. 최종당화산물수용체의수용성, 세포외부위를투여하면최종당화산물과최종당화산물수용체의상호작용을중단시킬수있고, 이를통해혈관투과도를줄이고, 가속화된당뇨병성죽상경화증의발생을억제할수있다는것이동물모델에서알려져있다.

6 6 6. 참고문헌 1. 대한당뇨병학회. 당뇨병학제 2 판. 고려의학, Matsumura T, Yamagish S, Brownlee M. Advanced glycation endproducts and the pathogenesis of diabetic complications. In LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM ed. Diabetes Mellitus/A fundamental and clinical text 2nd ed. pp , Philadelphia, Lippincort Williams & Wilkins, Brownlee M, Livingston J. Biochemical mechanisms of microvascular disease. In Porte D Jr, Sherwin RS, Baron A ed. Ellenberg & Rifkin's Diabetes Mellitus 6th ed. pp , New York, McGraw-Hill, Taguchi T, Brownlee M. The biochemical mechani 는 of diabetic tissue damage. In Pickup Jc, Williams G ed. Textbook of diabetes 3rd ed. pp , Massachusetts, Blackwell Publishing, Aronson D, Rayfield EJ. Diabetes. In Topol EJ ed. Textbook of Cardiovascular Medicine. Books@Ovid, Lippincott Williams & Wilkins, 2002 본글의저작권은 " 생물학연구정보센터 BioWave" 에있습니다. 일부내용인용시 " 생물학연구정보센터 BioWave ( Vol. 6 No. 5" 으로정보출처를밝혀야합니다. 전체내용에대한인용시생물학연구정보센터의사전허락 (mail: biowave@bric.postech.ac.kr Tel: ~8) 을받으신후전재가가능합니다. ( 단. 원저작자의경우는정보출처만밝히시면됩니다.)

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bc1101.hwp 당뇨병과혈관노화 유형준*, 김두만, 김보완, 김용기, 김인주, 김태화, 박중열, 손석만, 이문규, 이병완, 이인규, 차봉연 한림대학교 To whom correspondence should be addressed. E-mail yooyoo1@kornet.net 목차 1. 최종당화산물(Advanced glycosylation end products, AGE) 1)