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Pediatr Infect Vaccine Vol.24, No.1, 2017 PEDIATRIC 만인플루엔자 A형과 B형의차이에대한관심은적었다. 그럼에도불구하고이런증상들과동반질환이인플루엔자 A와 B의유형에따라차이가있다는몇몇보고들이있다 1,2). 또한인플루엔자의치료제인 oseltamivir에대한치료반응이인플루엔자 A와 B형이차이가있거나복용시기에따라다를수있다는연구도있었다 3). 이에저자들은 A 형과 B형의인플루엔자감염의증상및발현양상의차이와경구용항바이러스제 (oseltamivir) 의복용시점및바이러스유형에따른반응의차이, 그리고예방접종이발열기간에영향을미치는지등을조사하여기존의연구결과와일치하는지알아보고자하였다. 방법 1. 대상 2013년 10월 2014년 5월과 2014년 10월 2015년 5 월의인플루엔자절기동안동국대학교일산병원소아청소년과에인플루엔자감염으로입원한환아를대상으로후향적으로의무기록을분석하였다. 38 이상의발열이있으면서기침, 콧물, 인후통등호흡기증상이있는환아에대하여 SD BIOLINE Influenza Antigen 키트 (Standard Diagnostics Inc., Yongin, Korea) 를사용한신속인플루엔자 A와 B항원검사 (rapid influenza A & B antigen test) 또는 Anyplex II RV16 Dection 키트 (Seegene Inc., Seoul, Korea) 를사용한다중중합효소연쇄반응검사 (multiplex polymerase chain reaction) 에서양성이며, 다른감염원으로설명되지않을때인플루엔자환자로규정하였다. 외부에서인플루엔자감염으로진단하여본원에서검사받지않았거나, 인플루엔자외에밝혀진다른감염원이동시에있었거나, 인플루엔자 A와 B 항원이동시에양성이나왔거나, 그리고발열이호전되기전에퇴원한경우는본연구에서제외하였다. 2. 임상분석 1) 인플루엔자 A와 B형환자의증상및동반질환증상은기침, 콧물, 가래, 인후통, 근육통, 두통그리고설사, 구토등장염증상의유무를조사하였고동반질환으로는크룹과폐렴, 기관지염, 세기관지염등의하기도감염, 장염, 근육염, 열성경련, 뇌수막염의발현유무를조사하였다. 컹컹거리는기침또는천음 (stridor) 이있을때크룹으로진단하였고폐렴은수포음 (rale or crackle) 이있거나단순방사선촬영에서경화또는흐릿함 (consolidation or haziness) 등의병변이발견될때진단하였다. 기관지염또는세기관지염은천식의병력이없고상기도감염증상이있으면서쌕쌕거림이있을때, 근육염은근육통과함께혈액검사에서미오글로빈 (myoglobin) 이정상 (28 72 ng/ml) 보다상승하여있을때진단하였다. 2) 항바이러스제복용시점과전체발열기간항바이러스제는 oseltamivir로한정지었고항바이러스제의복용후치료반응은발열기간으로평가하였다. 항바이러스제복용시점은복용하지않은군, 열발생 2일이내복용한군그리고열발생 2일이후에복용한군으로분류하였다. 전체발열기간은처음발열시작시각이불분명하여일수로나타내었다. 인플루엔자진단시점에발열이호전된경우에 oseltamivir는투약하지않았다. 3) 인플루엔자 A와 B형환자의항바이러스제복용후발열기간항바이러스제복용후발열기간은시점이명확하여시간으로나타내었으며인플루엔자 A, B형환자에서비교하였다. 4) 나이에따른항바이러스제복용후발열기간나이는질병관리본부에서제시하는고위험군인 1세이상 9세이하를기준으로 1세미만, 1세이상 9세이하그리고 9세초과로구분하여비교하였다. 1세미만인경우에도인플루엔자진단이되고발열이있었을때 oseltamivir를투약하였다. 5) 예방접종여부에따른발열기간인플루엔자백신의효과인감염의예방또는합병증발생의감소이외에발열기간에도영향을미치는지알아보았다. 인플루엔자 A와 B형환자를구분하여조사하였고예방접종여부는입원시의무기록에기록된것과질병관리본부예방접종도우미에등록된것으로확인하였다. 3. 통계 SPSS version 20 (IBM Co., Armonk, NY, USA) 을이용하여분석하였으며인플루엔자감염의종류와증상및동반질환의연관성에대한유의성은 chi-square test를사용하였고, 항바이러스제복용시점에따른전체발열기간과항바이러스제복용한환자중나이에따른항바이러스제복용후발열기간은일원분산분석 (one-way analysis of variance) 을, 인플루엔자 A와 B형환자의항바이러 17

이상민외 8 인 : 인플루엔자 A 형과 B 형의비교 스제복용후발열기간은독립표본 t검정 (independentsample t-test) 과다중선형회귀분석 (multiple linear regression analysis) 을이용하였다. 각통계분석에서유의수준은 P<0.05로하였다. 결과 1. 인플루엔자감염환자의역학연구대상의총환아수는 138명이었고남녀비는 1:1 이었으며평균나이는 3.5±4.0세였다. 이중 A형인플루엔자감염은총 78명 (57%) 이었고 B형인플루엔자감염은총 60명 (43%) 이었다. 연도별로보면 2013 2014년도인플루엔자절기동안총환아수는 89명이고평균나이는 3.15±3.4세였다. A형인플루엔자감염은총 41명 (46%) 이었고 B형인플루엔자감염은총 48명 (64%) 이었다. 2014 2015년도인플루엔자절기동안환아수는총 49 명이고평균나이 4.12±3.8세였다. A형인플루엔자감염은총 37명 (76%) 이었고 B형인플루엔자감염은총 12명 (24%) 이었다. 2013 2014년도와 2014 2015년도인플루엔자예방접종은각각 47명 (53%), 15명 (31%) 이었다. 2. 인플루엔자환자의임상적특성두유형모두기침 (88.4%), 콧물 (83.3%), 가래 (72.4%) 의호흡기증상을가장많이호소하였다. A형과 B형인플루엔자환자를비교하였을때기침, 콧물, 가래, 인후통의증상은유의한차이가없었으나두통이 A형인플루엔자환자에게서유의하게더많았다 (P=0.011). 동반질환은열성경련, 폐렴또는세기관지염은 A형과 B형에유의한차이가없었으나 A형에서크룹이 (P=0.001), B형에서는급성장염 (P=0.038) 과근육염 (P=0.021) 이유의하게더많았다 (Table 1). 근육염을진단받은환아는모두양쪽하지, 특히장딴지부위의걷지못할정도의통증을호소하였고첫혈액검사에서 myoglobin이최저 144.1 ng/ml에서최고 784.8 ng/ml로상승하여있었다. 3. 항바이러스제복용시점에따른전체발열기간항바이러스제를복용하지않은환자군의총발열시간은평균 4.2±3.0일이었고, 열발생 2일이내에항바이러스제를복용한환자군은 2.8±1.1일그리고열발생 2일이후에항바이러스제를복용한군은 5.4±2.5일이었다. 항바이러스제를복용하지않은군과열발생 2일이내에복용한군의총발열시간의평균은유의한차이가있었다 (P=0.026). 열발생 2 일이내에항바이러스제를복용한 환자군과열발생 2 일이후에복용한환자군의총발열시 간평균도유의한차이 (P=0.000) 가있었으나항바이러스 제를복용하지않은환자군과열발생 2 일이후에복용한 환자군과의총발열시간평균차이는유의하지않았다 (P=0.083) (Fig. 1). 4. 항바이러스제복용후인플루엔자 A 와 B 형환자의발열 기간 인플루엔자 A 형감염환자군과 B 형감염환자군의항바 이러스제복용시점이 2.8±1.9, 3.6±2.3 일로차이가있 어 (P=0.033) 발열기간에영향을미칠수있으므로다중 선형회귀분석을사용하여검증하였다. 두환자군의항바 이러스제복용후발열기간은각각 16.0±19.1, 28.9± 27.9 시간으로인플루엔자 A 형감염환자에서유의하게짧 았으며이는복용시점에의한차이보다는인플루엔자유 형에의한차이가있음을보여주었다 (P=0.006) (Fig. 2). 5. 나이에따른항바이러스제복용후발열기간 항바이러스제를복용한환자수는 1 세미만환자군에서 26 명 (81%), 1 세이상 9 세이하환자군에서 82 명 (87%), 9 세초과환자군에서 10 명 (83%) 이었다. 항바이러스제복 용후발열기간은 1 세미만환자군에서 9.9±21.8 시간, 1 세이상 9 세이하환자군에서 25.2±24.8 시간, 9 세초과 환자군에서는 20.9±24.0 시간이었다. 1 세미만환자군과 Table 1. Comparison of Clinical Symptoms and Associated Disease in Influenza Variable Influenza A (n=78) Influenza B (n=60) P-value Symptom Cough 72 (92.3) 50 (83.3) 0.103 Rhinorrhea 63 (80.8) 52 (86.7) 0.357 Sputum 57 (73.1) 43 (71.7) 0.854 Vomiting or diarrhea 23 (29.5) 28 (46.7) 0.038 Sore throat 9 (11.5) 6 (10.0) 0.773 Headache 8 (10.3) 0 0.011 Associated disease Acute gastroenteritis 23 (29.5) 28 (46.7) 0.038 Croup 15 (19.2) 1 (1.7) 0.001 Lower respiratory infection* 13 (16.7) 4 (6.7) 0.076 Seizure 5 (6.4) 7 (11.7) 0.076 Myositis 0 4 (6.7) 0.021 Meningitis 0 0 Values are presented as number (%). *Lower respiratory infection includes pneumonia, bronchiolitis, bronchitis. 18

Pediatr Infect Vaccine Vol.24, No.1, 2017 PEDIATRIC 1 세이상 9 세이하환자군의발열기간은유의한차이 (P= 0.012) 를보였지만 1 세이상 9 세이하와 9 세초과환자군 (P=0.847), 1 세미만과 9 세초과환자군 (P=0.415) 의발열 Table 2. Comparison of Unvaccinated Group and Vaccinated Group in Influenza Variable Unvaccinated Vaccinated P-value 2013 2014 Influenza A No. of patients 19 22 Mean of total fever duration 3.7±2.1 3.6±1.7 0.876 Influenza B No. of patients 23 25 Mean of total fever duration 5.0±2.3 5.4±3.3 0.705 Total no. of patients 42 47 2014 2015 Influenza A No. of patients 24 13 Mean of total fever duration 3.0±1.4 3.5±2.2 0.364 Influenza B No. of patients 10 2 Mean of total fever duration 4.1±2.6 4.5±2.1 0.846 Total no. of patients 34 15 Values are presented as mean±standard deviation. 6.0 P=0.083 P=0.000 기간을비교하였을때는유의한차이가없었다. 6. 예방접종여부에따른발열기간 2013 2014년도인플루엔자절기동안인플루엔자 A형에서예방접종을받은군과받지않은군의총발열기간은두군간에유의한차이가없었으며 (3.6±1.7일 vs. 3.7± 2.1일, P=0.876), 인플루엔자 B형에서도접종군과비접종군의총발열기간은두군간에차이는없었다 (5.4±3.3 일 vs. 5.0±2.3일, P=0.705). 2014 2015년도인플루엔자절기동안인플루엔자 A형환자에서접종군과비접종군의총발열기간은차이는없었고 (3.5±2.2일 vs. 3.0± 1.4일, P=0.705), B형감염환자에서도두군의차이는없었다 (4.5±2.1일 vs. 4.1±2.6일, P=0.846) (Table 2). Mean (hr) The starting time of oseltamivir Duration of fever after the start of oseltmaivir P=0.006 30 25 20 P=0.033 15 Mean total fever duration (day) 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 P=0.026 Did not take oseltamivir Within 2 days after fever After 2 days after fever The starting time for oseltamivir treatment Fig. 1. Comparison of mean total fever duration by the initiation time of oseltamivir. Patients treated with oseltamivir within 2 days after fever had the shortest duration (2.8±1.1 days). 10 5 Influenza A Type of influenza Influenza B Fig. 2. Comparison of fever duration of after initiation of oseltamivir between influenza A and B. The fever duration after initiation of oseltamivir for influenza A infection was shorter than that for influenza B infection (16.0±19.1 hours vs. 28.9± 27.9 hours). Although the initiation time of oselta mivir was significantly different between influenza A and B (2.8±1.9 days vs. 3.6±2.3 days, P=0.033), the difference of fever duration after the initiation of oseltamivir was affected by type of influenza (multiple linear regression analysis, P=0.006). 19

이상민외 8 인 : 인플루엔자 A 형과 B 형의비교 고찰 2013 2014년도와 2014 2015년도인플루엔자절기동안국내에서유행하고있는인플루엔자 A형과 B형의임상양상및 oseltamivir의치료반응, 나이에따른 oseltamivir 의치료반응그리고예방접종이발열기간에영향을미치는지알아보았다. 인플루엔자에서기침, 콧물, 인후통의상기도감염증상과근육통은본연구에서 A형과 B형인플루엔자환자에게서차이가없었지만두통은 A형환자에게서, 장염증상은 B형환자에게서많았고두통과뇌수막염의진단은유의한관련이없었다. 동반된질환으로크룹은 A형인플루엔자환자에게서, 급성장염과근육염은 B형인플루엔자환자에게서유의하게더많이발견되었다. 인플루엔자에관한연구는많이나오고있지만, 인플루엔자의유형을비교한자료들을보면연구마다임상증상에대한결과는다양하였다. 기침, 콧물, 인후통, 구토, 두통등의증상이인플루엔자 A형과 B형에서의미있는차이가없다는연구가있는반면기침, 구토, 두통등이인플루엔자 B형에서더많다는연구도있다 1,4,5). 본연구에서는인플루엔자 A형과 B형의증상에서두통이차이가있었으나, 증상을표현하지못하는영아에서는증상유무를파악하지못하는한계점이있었다. 또다른해외연구에서는본연구의결과와같이인플루엔자 B형에서 A형보다근육염이더많이동반되었고병리학적으로근육의변성과괴사가보였지만정확한기전은불분명하다고보고하였다 6). 인플루엔자 B형과근육염의연관성에대한대규모환자에서의연구가필요해보인다. 본연구에서첫발열 2일이내에 oseltamivir를투약한환자군이발열 2일이후에투약한환자군과치료를하지않은환자군에비해유의하게발열시간이짧았으며 2일이후에투약한환자군과치료를하지않은환자군은유의한차이가없었다. Oseltamivir 복용시기에대한다른많은연구에서도발열이시작된시점부터 48시간이내에항바이러스제를복용한환자군이치료하지않거나 48시간이후에복용한환자군보다입원후발열시간및전체발열시간이짧은것으로나타났고어느한연구에서는특히 24시간이내에복용한환자에게서발열기간이더단축된다는보고가있었다 7-9). 발열 48시간이내에투약하는것이투약후발열기간에영향을미치므로조기에인플루엔자감염을진단하는것이중요하겠다. Oseltamivir 복용후발열기간은본연구결과에서인플루엔자 A형환자가 B형환자보다짧았다. 최근연구들 에서 oseltamivir에대한효과는인플루엔자 A형바이러스에비해 B형바이러스가더적다고보고하고있다. Sheu 등 10) 과 Sugaya 등 3) 은 neuraminidase inhibitor assay로 oseltamivir에대한평균 IC50을측정한결과, 인플루엔자 B가 A보다크게측정되어인플루엔자 A 바이러스가 B 바이러스보다 oseltamivir에대해더감수성이있다고보고하였다 3,10-12). 향후인플루엔자바이러스의약제내성이나감수성에대한연구가필요할것으로사료된다. 국내에서는보건복지부고시제2011-16호에서 1세이상 9세이하의소아를고위험군으로분류하고 oselta mivir에대한보험급여를인정하고있다. 나이에따른 oseltamivir 의효과의차이가있는지알아보기위해 oseltamivir 복용후발열기간을비교해보았으며서로약복용시점의차이는없었으나약복용후발열기간이 1세이상 9세이하인환자군에서가장길게나왔다. Sugaya 등 3) 은인플루엔자 A형에서는나이에따른 oseltamivir 복용후발열기간이차이가없었고 influenza B형환자에서는 1세에서 5 세사이의소아들에게서 oseltamivir 복용후발열기간이다른나이의소아에비해현저히길었다고보고하였지만나이에따른약제효과의차이는일반적으로알려져있지않다. 2013 2015년절기동안예방접종여부에따른발열기간에는유의한차이가없었다. 2015년도에배포한식품의약품안전처의보도자료에서 2013 2014년절기에국내인플루엔자백신의예방효과가소아청소년에게 57.6% 였고 2010 2011년절기의 84.5% 보다낮은것으로발표하였다 13). 2013 2014 인플루엔자절기에서인플루엔자 A는사용된백신과그해유행했던인플루엔자균주가일치하였지만, 인플루엔자 B는백신주인 Yamagata lineage 와포함되지않은 Victoria lineage 모두분리되었다 14). 2014 2015 인플루엔자절기에서는신종인플루엔자 A 와 B는일치하였고, A (H3N2) 는 A/Texas/50/2012-like 가포함되고 A/Switzerland/9715293/2013이분리되었다 15). 본연구에서 2013 2014년에인플루엔자 A형과 B 형으로입원한환자들은접종군과비접종군이비슷한숫자 (22:19, 25:23) 이며, 접종군이약간많아, 일견접종효과가없는것처럼보이나감염된환자를대상으로조사한것이므로이를통해예방효과를논할수는없다. 예방접종이인플루엔자감염후발열기간이나치료반응에영향을주는지는향후더많은환자를대상으로한연구가필요해보인다. 결론적으로, 인플루엔자유형별로동반되는질환이나항바이러스치료반응에차이점이있을수있으며, oselta 20

Pediatr Infect Vaccine Vol.24, No.1, 2017 PEDIATRIC mivir는인플루엔자감염후발열 2일이내에투여하는것이필요해보인다. References 1. Kim MS, Sung HW, Bae EY, Han SB, Jeong DC, Kang JH. The clinical characteristics of influenza B infection during the 2011-2012 influenza season. Korean J Pediatr Infect Dis 2013;20:89-97. 2. Choi JW, Cho HJ, Kim HM, Hahn S. Clinical and laboratory findings of the 2012 winter seasonal influenza A and B outbreak at a single institution. Korean J Pediatr Infect Dis 2014;21:1-8. 3. Sugaya N, Mitamura K, Yamazaki M, Tamura D, Ichikawa M, Kimura K, et al. Lower clinical effectiveness of oseltamivir against influenza B contrasted with influenza A infection in children. Clin Infect Dis 2007;44:197-202. 4. Kang TG, Kim MJ, Kim BG, An HS, Yun HJ, Choi EJ, et al. Comparisons of clinical features among influenza A (H1N1) and seasonal influenza A and B during 2009 to 2010 at a single institution. Pediatr Allergy Respir Dis 2011;21:269-76. 5. Daley AJ, Nallusamy R, Isaacs D. Comparison of influenza A and influenza B virus infection in hospitalized children. J Paediatr Child Health 2000;36:332-5. 6. Noma S. Acute myositis associated with influenza. Nihon Rinsho 2006;64:1921-3. 7. Youn SE, Chun JH, Lee KS, Rha YH, Choi SH. Clinical characteristics of influenza B virus in children and the efficacy of oseltamivir: data from two university hospitals. Korean J Pediatr Infect Dis 2014;21:199-206. 8. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, Trottier S, Carewicz O, Mercier CH, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000;355:1845-50. 9. Mitamura K, Sugaya N, Nirasawa M, Shinjoh M, Takeuchi Y. Effectiveness of oseltamivir treatment against influenza type A and type B infection in children. Kansenshogaku Zasshi 2002;76:946-52. 10. Sheu TG, Deyde VM, Okomo-Adhiambo M, Garten RJ, Xu X, Bright RA, et al. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance among human influenza A and B viruses circulating worldwide from 2004 to 2008. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3284-92. 11. Burnham AJ, Baranovich T, Govorkova EA. Neuraminidase inhibitors for influenza B virus infection: efficacy and resistance. Antiviral Res 2013;100:520-34. 12. Fujisaki S, Takashita E, Yokoyama M, Taniwaki T, Xu H, Kishida N, et al. A single E105K mutation far from the active site of influenza B virus neuraminidase contributes to reduced susceptibility to multiple neuraminidase-inhibitor drugs. Biochem Biophys Res Commun 2012;429:51-6. 13. Ministry of Food and Drug Safety. Proven domestic influenza vaccine safety, efficacy and effectiveness [Internet]. Cheongju: Ministry of Food and Drug Safety; 2015 [cited 2016 Dec 22]. Available from: http://www.mfds.go.kr/index.do?mid=675& seq=26946&cmd=v. 14. Ki HO, Kim IH, Cho EH, Kang MG, Chu H. Korean influenza sentinel surveillance report, 2013-2014. Public Health Wkly Rep 2014;7:1089-98. 15. Ki HO, Kim IH, Cho EH, Kang MG, Chu H, Lee JY. Korean influenza sentinel surveillance report, 2014-2015. Public Health Wkly Rep 2015;8:1096-106. 21

이상민외 8 인 : 인플루엔자 A 형과 B 형의비교 요약 목적 : 인플루엔자 A형과 B형의임상양상이나항바이러스제에대한치료반응에차이가있을것이라는가정에따라본연구를시행하였다. 방법 : 2013년 10월부터 2015년 5월까지인플루엔자감염으로동국대학교일산병원에입원한환자를대상으로인플루엔자임상양상, oseltamivir의복용시간및인플루엔자유형에따른치료반응의차이를조사하였다. 결과 : 총환자는 138명 ( 남 69명, 여 69명 ) 이고평균나이는 3.5±4.0세였다. 동반질환으로 A형에서는크룹 (19.2% vs. 1.7%, P=0.001) 이, B형에서는근육염 (0% vs. 6.7%, P=0.021) 과장염 (29.5% vs. 46.7%, P=0.038) 이더자주발병하였다. Oseltamivir의투약시점과투약후발열시간을비교하면열발생 2일이내투약한환자군이다른군에비해전체발열기간이유의하게짧았다. Oseltamivir 복용후발열이지속된시간은 A형이 16.0±19.1시간, B형이 28.9±27.9시간으로 A형의발열이더빨리호전되었다 (P=0.006). 결론 : 인플루엔자는 A형과 B형에있어서동반되는질환과항바이러스제의치료반응은차이가있을수있으며, oseltamivir 투약은열발생 2일이내에복용하는것이중요하다. 22