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의학박사학위논문 중증대동맥판막협착증에서 압력부하감소후 심근층별스트레인변화 2017 년 2 월 서울대학교대학원 의학과중개의학전공 김현진
2cm 중증대동맥판막협착증에서압력부하감소후심근층별스트레인변화 2.5cm 2 0 1 7 년 4cm 3cm 김현진 2cm
중증대동맥판막협착증에서압력부하감소후심근층별스트레인변화 지도교수김명아이논문을의학박사학위논문으로제출함 2017 년 2 월서울대학교대학원의학과중개의학전공김현진 김현진의박사학위논문을인준함 2016 년 12 월 위원장 ( 인 ) 부위원장 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 )
초 록 서론 : 본연구는중증대동맥판막협착증환자에서좌심실압력 과부하소실에따른좌심실심근층의역학변화를층별로 평가하고자하였다. 방법 : 중증대동맥판막협착증으로경피적대동맥판막치환술을 시행한 28 명의환자를대상으로 multilayer speckle tracking echocardiography 를이용하여, 시술전, 시술후 1 주일, 1 개월, 1 년 시점의좌심실심내막하심근층, 중벽심근층, 심외막하심근층의 peak global longitudinal strain 과 circumferential strain 을전향적으로 분석하였다. 또한, 대동맥판막치환술을시행후 1 년시점에 경흉부심장초음파검사가되어있는 33 명의환자에대하여도수술 전, 수술후 1 년시점의좌심실역학변화를후향적으로 분석하였다. 결과 : 중증대동맥판막협착증환자의 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 은심실벽의심내막하심근층에서가장높은 값을보였으며, 심외막하심근층에서가장낮은값을보였다. i
경피적대동맥판막치환술이후 1 개월에모든심근층의 global longitudinal strain 은시술전과비교하여유의하게향상되었고, 특히 좌심실비대가관찰되는환자에서유의한호전이관찰되었다. 반면, 좌심실구혈률과 global circumferential strain 의변화는관찰되지 않았다. 또한, longitudinal strain 의호전은심내막하심근층이가장 현저하였으며, 경피적대동맥판막치환술이후이른시점 (1 주일 ) 부터시작되었다. 경피적대동맥판막치환술이후 1 년시점에도 모든심근층의 global longitudinal strain 은시술전과비교하여 유의하게향상되었고, 특히좌심실비대가관찰되는환자에서 유의한호전이관찰되었다. 또한, 대동맥판막치환술이후 1 년 시점의 global longitudinal strain 은좌심실비대가관찰되는 환자군에서 longitudinal strain 의유의한호전이관찰되었다. 결론 : 중증대동맥판막협착증환자의좌심실 longitudinal strain 의 호전은좌심실과부하소실이후모든심근층에서유의하게 관찰되며, 좌심실비대인환자일수록더현저하였다. 좌심실과부하 소실에따라가장이른변화는좌심실심근층중심내막하 심근층에서시작되었다. 좌심실 multilayer strain 분석은중증 대동맥판막협착증환자에서압력과부하소실에따른좌심실역학 ii
변화에대한이해를돕고, 잠재적인수축력의향상을예민하게 발견하여치료후추적관찰에활용할수있을것이라기대한다. ---------------------------------------------------------------------------------------------- 주요어 : 대동맥판막협착증, 심근, strain, 경피적대동맥판막치환술, 대동맥판막치환술학번 : 2014-30683 iii
목 차 초록... i 목차... iv 표및그림목록... v 서론... 1 방법... 5 결과... 18 고찰... 58 참고문헌... 70 초록 ( 영문 )... 78 iv
표및그림목록 표 1. 기초임상특성 21 표 2. 심장초음파측정값의단기변화 24 표 3. 좌심실심근층별 strain 단기변화 30 표 4. 심내막하심근층 global longitudinal strain 호전의예측인자 38 표 5. 심장초음파측정값의장기변화 43 그림 1. 연구프로토콜 9 그림 2. 심근층별 peak systolic global longitudinal strain과 peak systolic global circumferential strain 13 그림 3. 환자등록흐름도 20 그림 4. 좌심실심근층별 strain 단기변화, Scatter dot plot 28 그림 5. 좌심실비대에따른심근층별 strain v
변화 33 그림 6. 좌심실질량과좌심실질량지수변화 41 그림 7. 심근층별 1년추적 strain 변화 45 그림 8. 좌심실비대에따른심근층별 strain의장기변화 50 그림 9. Global longitudinal strain과 global circumferential strain의 Bland-Altman plot 56 vi
서 론 대동맥판막협착증은만성적으로좌심실의수축기압력의 과부하와좌심실벽 stress 를증가시키며, 이에따라좌심실비대와 기능저하를일으키게된다 (1). 좌심실벽의조직학적구성은 심내막 (endocardium), 심근 (myocardium), 심외막 (epicardium) 으로구성되어있고, 특히심근벽은다시심내막하 심근층 (subendocardial layer), 중벽심근층 (mid-myocardial layer) 와심외막하심근층 (subepicardial layer) 으로구분할수 있다 (2). 각심근층은섬유배열이서로다르고, 관상동맥으로부터 받는혈류공급도상이하기때문에, 허혈과압력부하에대하여 서로다른취약성을갖는다 (3,4). 이러한좌심실심근의구조때문에, 좌심실기능을평가하는 지표로알려진좌심실의구혈률 (ejection fraction, EF, %) 만으로 좌심실기능변화를역학적으로설명하기에는제한이있다. 과거 Carabello BA (5) 의연구에서좌심실비대증이오랜기간동안 지속된환자에서심근세포의손상과섬유화가진행하고, 이에따라 심근의수축력이감소하고좌심실구혈률이감소한다는결과를 제시하였다. 하지만, 대동맥판막협착증환자의좌심실구혈률 1
감소는지속적, 만성적인압력과부하에의한심근세포의이차적인 손상의마지막단계에서발생하는것이며 (6), 이단계에이른 대부분의심근세포손상은비가역적이기때문에, 심근수축력의 완전한회복을위한치료가이루어지는지평가하기위해서는 비가역적인손상이일어나기전에잠재적인심근수축력의감소와 치료를통한잠재적인심근수축력의향상을발견할수있는 예민한측정지표가필요하다. 대동맥판막치환술 (aortic valve replacement (AVR)) 은좌심실 기능저하또는좌심실재형성이있는중증대동맥판막협착증 환자의치료중하나로서, 환자의좌심실에압력과부하를줄여주고 좌심실기능을향상시킨다고알려져있다 (3,6,7). 대동맥판막 치환술은개심술이며, 이전연구들에서보여준중증대동맥판막 협착증환자의대동맥판막치환술을통한좌심실기능의단기추적 기간동안의변화는개심술과연관된다른요인들이배제되지않고 좌심실기능이평가되었기때문에, 단순히대동맥판막협착이 치료되어좌심실의압력과부하가감소되고좌심실기능이 향상된다고해석하기에제한점이있을수있다. 또한, 심근 수축력의변화를 strain value 로제시한과거의연구들 (6,7,8) 에서중증대동맥판막협착증환자에서대동맥판막치환술후 2
좌심실의 longitudinal global strain 과 circumferential global strain 이향상되었다는단기추적과장기추적관찰결과들중, 단기추적관찰결과들도개심술관련요인이배제되지않고 분석되었다는제한점이있었을것이라사료된다. 경피적대동맥판막 치환술 (transcatheter aortic valve replacement (TAVR)) 은 대동맥판막협착증환자에서심장을열지않고대동맥판막 협착증을치료하여좌심실의압력과부하를제거하므로, 수술과 관련된요인들에영향을받지않고단기와장기추적관찰기간 동안순수한좌심실기능과역학의변화분석이가능할것이다. 좌심실벽은심내막하심근층, 중벽심근층과심외막하 심근층으로구분되어있고압력과부하에대한서로다른취약성을 갖기때문에, 대동맥판막협착증환자의치료에따른압력부하 감소로인한좌심실기능향상을예민하게평가하기위해서는 좌심실구혈률이나 one-layer global strain 이아닌, 각각심근층 별로심근역학분석이이루어져야한다. 이러한면에서, multilayer speckle tracking echocardiography 을통한심근층별역학분석 (multilayer strain analysis) 은압력변화에따른심근의반응 평가에새로운견해를제시해줄것이라생각한다. 본연구의최종목표는 speckle tracking echocardiography 를 3
이용한 multilayer strain 분석을통해중증대동맥판막협착증 환자에서경피적대동맥판막치환술후급격한압력과부하소실에 따른심근층의반응이 1 개월단기추적관찰기간동안서로 다른지평가하고, multilayer strain 이좌심실역학의변화의예민한 지표가됨을규명하는것이다. 또한개심술을통한대동맥판막 치환술과경피적대동맥판막치환술후 1 년장기추적관찰후 심근층별반응도평가하고자하였다. 4
방법 1. 대상환자및연구재료 본연구는환자또는보호자의서면동의를얻은자료만을 대상으로연구를진행하였고, 서울대학교병원의생명연구원의 임상시험심사위원회심의를거쳐승인을받았으며, Helsinki 선언 규약을준수하고이에따라시행하였다. 본연구의대상환자군은서울대학교병원 (Seoul National University Hospital, Seoul, Korea) 에서 2011 년 7 월부터 2014 년 8 월까지중증대동맥판막협착증으로진단받고경피적대동맥판막 치환술을시행한환자들이며, 총 41 명의환자가전향적으로 등록되었다. 모집한환자중시술관련합병증이발생하였거나 분석하기어려울만큼경흉부심장초음파영상질이적절하지않은 환자는연구에서제외되었다. 또한, 시술이후 1 개월안에추적 관찰도중탈락한환자도연구에서제외되었다. 모든환자들은 경대퇴동맥접근법을통해 Edwards Sapien XT (Edwards Life Sciences, Irvine, CA, USA) 또는 CoreValve (Medtronic, 5
Minneapolis, MN, USA) 로경피적대동맥판막치환술을 시행하였다. 이에더하여, 대동맥판막치환술과경피적대동맥판막 치환술후심근반응의변화비교를위해 2012 년 5 월부터 2014 년 12 월까지서울대학교병원에서중증대동맥판막협착증으로 진단받고대동맥판막치환술을시행한 78 명의환자를후향적으로 등록하여분석하였다. 2. 연구수행방법 (1) 연구프로토콜 전향적으로등록된환자들은그림 1 의프로토콜을바탕으로 진행되었다. 1) Baseline (-1 주 ): 동의서를취득한환자의과거력, 인구학적 자료, 활력징후, 몸무게, 키, 임상증상 ( 흉통, 실신의유무, New York Heart Association functional class (NYHA Fc) 포함 ), 혈액검사, 기초경흉부심장초음파검사 ( 좌심실구혈률, 좌심실격벽 두께 (inter-ventricular septal thickness, IVSD), 좌심실후벽 6
두께 (left ventricle posterior wall thickness at diastole (LVPWd), 좌심실이완기말내경 (LV end-diastolic diameter, LVEDD), 좌심실수축기말내경 (LV end-systolic diameter, LVESD), 좌심실이완기말부피 (LV end-diastolic volume, LVEDV), 좌심실수축기말부피 (LV end-sistolic volume, LVESV), 좌심실질량 (LV mass), 좌심실질량지수 (LV mass index, LVMI), 대동맥판막구면적 (aortic valve area, AVA), 대동맥판막평균압력차이 (AV mean pressure gradient, AV mean PG)) 로기초자료를확보한다. 2) 0 일 : 경피적대동맥판막치환술을진행한다. 3) 1 주 : 경피적대동맥판막치환술시행후 7 일이되는시점에, 경흉부심장초음파검사를시행하면서 strain analysis 를위한 speckle tracking image 를확보한다. 4) 4 주 : 경피적대동맥판막치환술시행후 4 주가되는시점에 경흉부심장초음파검사를시행하면서 strain analysis 를위한 speckle tracking image 를확보한다. 5) 1 년 : 경피적대동맥판막치환술시행후 1 년이되는시점에 경흉부심장초음파검사를시행하면서 strain analysis 를위한 speckle tracking image 를확보한다. 7
후향적으로모집한대동맥판막치환술환자는수술전, 수술후 1 년후시점의모든심장초음파영상을확보하여분석하였으므로, 수술후 1 년시점에경흉부심장초음파를시행하지않은환자는 연구에서제외되었다. 8
그림 1. 연구프로토콜 9
(2) 경흉부심장초음파측정 경피적대동맥판막치환술시행전, 시술후 1 주일후, 시술후 1 개월, 시술후 1 년시점의모든경흉부심장초음파영상은모두 Vivid7 echocardiography System (GE Vingmed, Horton, Norway) 를이용하여획득하였다. 경흉부심장초음파영상촬영시 American Society of Echocardiography 의권고대로 standard parasternal view 에서 LV end-systolic diameter (LVESD), LV end-diastolic diameter (LVEDD), inter-ventricular septal thickness (IVSd), LV posterior wall thickness at diastole (LVPWd) 를측정하였으며, 좌심실질량과좌심실질량지수는 ASE-recommended formula 에따라계산하였다 (9). 이권고안에 따르면, 중등증이상의좌심실비대 (moderate to severe LV hypertrophy) 는남자에서는 LVMI 132 g/m 2, 여자에서는 LVMI 109 g/m 2 로정의하고있어, 본연구에서도이를적용하여 중등증이상의좌심실비대환자들을분류하였다. 또한좌심실 수축력평가를위해서 M-mode 영상에서좌심실구혈률을 구하였으며, biplane Simpson s method 을이용하여 LV volume 을측정하였다. 대동맥판막평균압력차이를구하기위해 apical 10
window 에서대동맥판막혈류속도를 continuous wave (CW) Doppler 로 recording 하여계산하였고, 대동맥판막구면적은 대동맥판막위치에서 CW Doppler 의 time-velocity integral 과 좌심실유출로위치에서 pulse-wave Doppler 의 time-velocity integral 을이용한 continuity equation 으로도출하였다 (10). (3) Multilayer strain 분석 Multilayer strain 분석을위해오프라인소프트웨어인 EchoPAC PC version 113 (GE Vingmed Ultrasound, Horton, Norway) 을 이용하였다. Multilayer strain 분석에사용될이면성심장초음파 영상은평균 frame rate 가 70 ± 10 frames/sec 이었으며, longitudinal global strain 분석을위해서는 apical 4-, 3- and 2- chamber view 영상이필요하고, circumferential global strain 분석을위해서는 mid-ventricular level 의 LV short-axis view 영상이필요하였다. 상기소프트웨어를이용하여, 심실벽의심내막 하심근층, 중벽심근층과심외막하심근층각각의 peak systolic global longitudinal strain 과 peak systolic global circumferential strain 을도출할수있었다 ( 그림 2). Longitudinal myocardial 11
layers 와 circumferential myocardial layers 의길이는수축기 동안짧아지며, 심근의 shortening 는음의값으로표현되므로, 음의절대값이클수록더좋은좌심실 strain 을나타내었다. 심방 세동환자의경우에는 5 cardiac cycle 동안의측정값을평균하여 분석하였다. 12
(A) (B) 13
(C) (D) 그림 2. 심근층별 peak systolic global longitudinal strain 과 peak systolic global circumferential strain (A) Apical 3-chamber view 에서좌심실심근의 6 segment 에 대한 strain curve 를심근층별 ( 왼쪽부터심내막하심근층, 중벽 심근층, 심외막하심근층순서 ) 로보여주고있으며, 흰색점선은 해당심근층의 global strain 을나타낸다. (B, C) Apical 4-14
chamber, 2-chamber view 에서의좌심실심근 6 segment 에대한 strain curve 이다. 이에세개의 apical view 로부터도출된총 16 개의좌심실 segmental strain 값을평균하면 peak systolic global longitudinal strain 이되며, 각각심내막하심근층, 중벽 심근층, 심외막하심근층의 peak systolic global longitudinal strain 값이도출된다 (2). (D) Mid-ventricular level 의 LV short-axis view 에서좌심실심근 6 segment 에대한 strain curve 이다. 이또한 segmental strain 값을평균한 peak systolic global circumferential strain 이심근층별로도출된다. 15
(4) Strain 분석의재현성 관찰자간변동성 (inter-observer variability) 를평가하기 위해, 두명의독립적인관찰자가무작위로선정된 12 개의영상에 대하여동일한소프트웨어를이용하여 strain 분석을시행하였다. 또한, 관찰자내부변동성 (intra-observer variability) 를 평가하기위해서, 첫번째관찰자가무작위로선정된 12 개의 영상에대하여첫 strain 분석이후 1 개월이되는시점에재분석을 시행하였다. (5) 통계분석방법 본연구에서모든범주형자료는빈도와백분율로나타내었고, 연속형자료는평균과 ± 표준편차로제시하였다. 독립된연속형 변수의두그룹간비교에는비모수적방법인 Mann Whitney U 검정을사용하였고, 짝지은연속형변수의비교에는 Wilcoxon 부호 순위검정을사용하였다. 범주형자료의두그룹간비교에는 Fisher s exact 검정또는 Chi-square 검정을이용하였다. 심내막 16
하심근층 strain 호전의독립인자를평가하기위해다항로지스틱 회귀분석을사용하였다. 또한, 관찰자내부변동성과관찰자간 변동성에대한급내상관계수 (intraclass correlation coefficient, ICC) 를계산하여변동성이유의하지않음을입증하려고하였으며, Bland Altman 분석으로두측정값의평균차이가 ± 1.96 표준 편차범위이내에있으면관찰자내부와관찰자간변동성이 유의하지않은것으로보았으며, 그래프로제시하였다. P 값이 0.05 미만인경우를통계적으로유의한것으로간주하였다. 모든 통계학적분석은 SPSS 21.0 (SPSS Inc. Chicago, IL) 을 이용하였다. 17
결 과 1. 기초임상특성 본연구의경피적대동맥판막치환술환자군으로전향적으로 등록된총 41 명의환자들중 28 명이최종분석에포함되었다 ( 그림 3). 28 명의환자들의기초임상특성을본연구에서제외된 환자와비교하였을때, 신기능을제외하고대부분의기초임상 특성은유의한차이를보이지않았다 ( 표 1). 환자들의평균 Euroscore (11) 는 2.4±1.2% 였으며, 대부분의환자들이 26mm 에서 31mm 크기의 CoreValve (n = 25) 을삽입하였고, 나머지 세명의환자들은 Edwards Sapien XT 를삽입하였다. 또한, 본연구의대동맥판막치환술환자군은후향적으로등록된 78 명의환자중, 수술후 1 년시점에경흉부심장초음파를시행하지 않은환자 45 명을제외하고 33 명이분석에포함되었다. 이 33 명 중 Vivid7 echocardiography System 을이용한심장초음파영상이 있어 EchoPAC 소프트웨어를이용한정량적 strain 분석이가능한 환자는 9 명이었다. 대동맥판막치환술환자군을 strain 영상이있는 환자군 (n = 9) 과 strain 영상이없는환자군 (n = 24) 의기초 18
임상특성을비교하였을때, 군간임상특성의유의한차이는 없었다 ( 표 1). 19
그림 3. 환자등록흐름도 *AS, aortic stenosis; TAVR, transcatheter aortic valve replacement 20
표 1. 기초임상특성 AVR AVR Included Excluded All AVR patients patients P - P - patients patients patients with strain without value value (n = 28) (n = 13) (n = 33) image strain image (n = 9) (n=24) Male, n (%) 16 (57.1) 9 (69.2) 0.55 20 (60.6) 6 (66.7) 14 (58.3) 1.00 Age, years 77.6 ± 8.6 79.9 ± 7.2 0.40 71.0 ± 9.0 68.9 ± 9.5 71.8 ± 8.9 0.49 BMI, kg/m 2 23.0 ± 2.9 24.1 ± 4.8 0.39 23.2 ± 2.8 24.8 ± 2.3 22.6 ± 2.8 0.07 BSA, m 2 1.6 ± 0.2 1.6 ± 0.2 0.90 1.6 ± 0.1 1.7 ± 0.1 1.6 ± 0.1 0.77 SBP, mmhg 118.9 ± 16.7 127.3 ± 14.8 0.13 119.2 ± 17.7 110.2 ± 8.9 122.6 ± 19.1 0.13 DBP, mmhg 63.5 ± 9.8 68.0 ± 12.7 0.22 69.6 ± 10.4 68.3 ± 6.5 70.1 ± 11.6 0.74 Hypertension, n (%) 20 (71.4) 10 (76.9) 0.79 22 (66.7) 5 (55.6) 17 (70.8) 0.44 Diabetes mellitus, n (%) 8 (28.6) 3 (23.1) 0.79 2 (6.1) 0 (0.0) 2 (8.3) 1.00 Dyslipidemia, n (%) 16 (57.1) 3 (23.1) 0.09 7 (21.2) 1 (11.1) 6 (25.0) 0.64 Current smoking, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 0.29 3 (9.1) 2 (22.2) 2 (8.3) 0.06 Atrial fibrillation, n (%) 2 (7.1) 7 (53.8) 0.05 2 (6.1) 0 (0.0) 2 (8.3) 1.00 21
Stroke, n (%) 3 (10.7) 3 (23.1) 0.53 2 (6.1) 0 (0.0) 2 (8.3) 1.00 Coronary artery disease, n (%) 11 (39.3) 5 (38.5) 0.97 6 (18.2) 0 (0.0) 6 (25.0) 0.16 Revascularization, n (%) 11 (39.3) 5 (38.5) 0.97 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) - Syncope, n (%) 2 (7.1) 1 (7.7) 0.99 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) - Chest pain, n (%) 4 (14.3) 5 (38.5) 0.27 5 (15.2) 0 (0.0) 5 (20.8) 0.29 Creatinine, mg/dl 0.9 ± 0.3 1.2 ± 0.3 0.05 1.1 ± 1.1 0.9 ± 0.2 1.1 ± 1.3 0.77 CG GFR, ml/min 60.1 ± 19.8 41.1 ± 16.8 0.01 64.2 ± 21.8 74.9 ± 18.2 60.2 ± 22.0 0.08 NYHA Fc class, n (%) 0.52 0.26 I 4 (14.3) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) II 18 (64.3) 8 (61.5) 16 (48.5) 6 (66.7) 10 (41.7) III 6 (21.4) 4 (30.8) 17 (51.5) 3 (33.3) 14 (58.3) IV 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Euroscore, % 2.4 ± 1.2 2.9 ± 1.2 0.11 1.5 ± 0.5 1.3±0.7 1.5 ± 0.5 0.15 AVR, aortic valve replacement; BMI, body mass index; BSA, body surface area; CCB, calcium channel blocker; CG GRF, Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate; DBP, diastolic blood pressure; NYHA Fc class, New York Heart Association functional class; SBP, systolic blood pressure 22
2. 경피적대동맥판막치환술이후단기변화 (1) 심장초음파측정값의변화 본연구의경피적대동맥판막치환술환자군의시술시행전, 시술후 1 주일후, 시술후 1 개월의심장초음파를이용한측정값을 표 2 에제시하였다. 시술전, 평균대동맥판막구면적은 0.6 ± 0.2 cm 2, 대동맥판막평균압력차이 63.1 ± 18.0 mmhg 였으며, 평균 좌심실구혈률은 60.3 ± 7.9% 로정상수축기능이었다. 시술후 1 주일후, 평균대동맥판막구면적은 1.8 ± 0.4 cm 2 로유의하게 증가되었으며, 대동맥판막평균압력차이또한 10.3 ± 3.5 mmhg 로유의하게감소되었다. 시술후 1 개월에도시술전과 비교하여지속적으로통계적으로유의한수준으로감소된 대동맥판막평균압력차이를보여주었으며좌심실질량지수또한 유의한감소로호전소견을보였다 (116.7 ± 25.8 g/m 2, 시술전 좌심실질량지수와비교한 P = 0.03). 이에비해, 시술전과후의 좌심실구혈률의유의한차이는없었다. 23
표 2. 심장초음파측정값의단기변화 1 week after 1 month after Baseline TAVR TAVR (n = 28) (n = 28) (n = 28) EF, % 60.3 ± 7.9 59.5 ± 5.6 60.5 ± 7.0 AVA, cm 2 0.6 ± 0.2 1.8 ± 0.4 * 1.8 ± 0.4 * AV mean PG, mmhg 63.1 ± 18.0 10.3 ± 3.5 * 9.8 ± 3.2 * LV mass, g 208.9 ± 52.1 192.2 ± 43.3 * 184.1 ± 40.5 * LVMI, g/m 2 128.8 ± 31.5 121.9 ± 28.5 * 116.7 ± 25.8 * LVEDV, ml 106.5 ± 42.9 103.7 ± 41.1 102.2 ± 39.2 LVESV, ml 48.8 ± 37.6 43.1 ± 24.0 41.2 ± 23.9 LVEDD, mm 47.6 ± 5.2 47.9 ± 5.3 47.6 ± 4.6 LVESD, mm 30.6 ± 5.1 30.5 ± 5.0 29.4 ± 3.9 IVSd, mm 11.9 ± 2.0 11.3 ± 2.1 * 11.1 ± 1.9 * LVPWd, mm 11.2 ± 2.0 10.6 ± 1.6 10.4 ± 1.4 * Paravalvular AR, n (%) No-trivial - 18 (64.3) 22 (78.6) Mild to moderate - 10 (35.7) 6 (21.4) *, 경피적대동맥판막치환술전과비교하여유의한차이를보임 (P-value < 0.05),, 시술후 1주와비교하여유의한차이를보임 (P-value < 0.05) *AR, aortic regurgitation; AVA, aortic valve area; EF, ejection fraction; IVSd, inter-ventricular septal thickness at diastole; LV, left ventricle; LVEDD, LV end-diastolic diameter; LVEDV, LV end-diastolic volume; LVESD, LV end-systolic diameter; LVESV, LV end-systolic volume; LVMI, LV mass index; LVPWd, LV posterior wall thickness at diastole; PG, pressure gradient; TAVR, transcatheter aortic valve replacement 24
본문의연구방법에서제시된중등증이상의좌심실비대기준에 만족하는환자는 19 명이었으며, 나머지 9 명에서정상또는경증 좌심실비대가관찰되었다. 정상또는경증좌심실비대가관찰되는 환자군과중등증이상의좌심실비대가관찰되는환자군의경피적 대동맥판막치환술후 1 주시점의좌심실부하감소정도는유의한 차이를보이지않았다 ( 대동맥판막평균압력차이의변화값 -48.6 ± 17.9 mmhg vs. -56.5 ± 16.8 mmhg, P - value = 0.19). 두 군의시술후 1 개월후의좌심실부하감소정도또한유의한 차이를보이지않았다 ( 대동맥판막평균압력차이의변화값 -48.5 ± 17.2 mmhg vs. -54.9 ± 17.1 mmhg, P - value = 0.25). 25
(2) 좌심실심근층별 strain 변화 시술전 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 은심실벽의심내막하심근층에서가장높은값을 보였으며, 심외막하심근층에서가장낮은값을보였다. 이러한 심근층별 strain 값의순위는경피적대동맥판막치환술시행 후에도유지되었다. 또한, 경피적대동맥판막치환술이후 1 개월에 global longitudinal strain 은모든심근층에서시술전과비교하여 유의하게향상됨을관찰하였다 ( 심내막하심근층 -16.7 ± 3.8% vs. -18.6 ± 3.3%, P = 0.01; 중벽심근층 -14.4 ± 3.2% vs. -16.2 ± 3.5%, P < 0.01; 심외막하심근층 -12.4 ± 2.8% vs. -13.6 ± 2.6%, P = 0.01) ( 그림 4, 표 3). 하지만, global circumferential strain 은모든심근층에서시술전, 1 주후와 1 개월 후유의한차이를보이지않았다. 경피적대동맥판막치환술이후 global longitudinal strain 의 유의한향상이있었지만, 6 명의환자에서는시술 1 주후와 1 개월 후의 global longitudinal strain 값의변화가없었다. 이 6 명의 환자에서는 global longitudinal strain 이향상된 22 명의환자와 비교하였을때, 유의하게낮은좌심실질량지수 (105.8 ± 32.5 26
g/m 2 vs. 135.1 ± 28.8 g/m 2, P = 0.04) 와 Euroscore (1.3 ± 0.6% vs. 2.5 ± 1.2%, P = 0.03) 가관찰되었다. 27
(A) (B) 28
그림 4. 좌심실심근층별 strain 단기변화, Scatter dot plot (A,B) Global longitudinal strain 과 global circumferential strain 으로각 column 의세개의평행선은위에서부터순서대로 상한사분위수 / 중앙값 / 하한사분위수 (upper interquartile range, median value, lower interquartile range) 이다. *TAVR, transcatheter aortic valve replacement; 1M, 1month; 1W, 1week 29
표 3. 좌심실심근층별 strain 단기변화 1 week after 1 month after Baseline TAVR TAVR ( n = 28 ) ( n = 28 ) ( n = 28 ) Global longitudinal strain (%) Endocardial -16.7 ± 3.8-17.6 ± 3.4-18.6 ± 3.3 * Midmyocardial -14.4 ± 3.2-14.9 ± 3.0-16.2 ± 3.5 * Epicardial -12.4 ± 2.8-12.7 ± 2.8-13.6 ± 2.6 * Global circumferential strain (%) Endocardial -31.0 ± 7.0-31.0 ± 5.7-31.2 ± 6.0 Midmyocardial -21.7 ± 6.0-21.5 ± 5.0-22.1 ± 4.9 Epicardial -16.0 ± 5.8-15.4 ± 5.3-16.2 ± 5.0 *, 경피적대동맥판막치환술전과비교하여유의한차이를보임 (P-value < 0.05),, 시술후 1주와비교하여유의한차이를보임 (P-value < 0.05) 30
(3) 좌심실비대에따른심근층별 strain 변화 좌심실재형성정도에따른좌심실수축력향상의변화를평가 하기위해, 경피적대동맥판막치환술시행한환자 28 명을정상 또는경증좌심실비대가관찰되는환자군 (n = 9) 과중등증 이상의좌심실비대가관찰되는환자군 (n = 19) 으로나누었다. 경피적대동맥판막치환술시행전, 중등증이상의좌심실비대가 관찰되는환자군의심내막하심근층, 중벽심근층과심외막하 심근층의 global longitudinal strain 은정상또는경증좌심실 비대가관찰되는환자군에비교하여유의하게감소되어있는 소견을보였다 ( 심내막하심근층 -15.7 ± 3.0% vs. -18.7 ± 4.5%, P = 0.04; 중벽심근층 -13.6 ± 2.7% vs. -16.1 ± 3.7%, P = 0.04; 심외막하심근층 -11.8 ± 2.4% vs. -13.8 ± 3.1%, P = 0.04). 하지만시술후 1 주에는, 중등증이상의좌심실비대가 관찰되는환자군의모든심근층별 global longitudinal strain 이정상 또는경증좌심실비대환자군의 strain 값에이르는향상을 보여주었다. 특히, 심내막하심근층의 longitudinal strain 의시술 후 1 주일내향상정도가현저하게나타났다 (-15.7 ± 3.0% vs. -17.1 ± 3.3%, P = 0.04; 그림 5A). 또한, 중등증이상의좌심실 31
비대가관찰되는환자군은시술후 1 개월에모든심근층에서 global longitudinal strain 의유의한호전이관찰되었다 ( 심내막하 심근층 -15.7 ± 3.0% vs. -18.7 ± 2.9%, P < 0.01; 중벽 심근층 -13.6 ± 2.7% vs. -16.0 ± 2.5%, P < 0.01, 심외막하 심근층 -11.8 ± 2.4% vs. -13.7 ± 2.3%, P < 0.01)( 그림 5). 반면에, 정상또는경증좌심실비대환자군의심근층별 global longitudinal strain 은시간에따른유의한변화가관찰되지않았다. 또한, 좌심실의심근층별 global circumferential strain 는좌심실 비대의정도와상관없이시술전과시술후 1 주, 시술후 1 개월 사이에유의한변화는관찰되지않았다. 32
(A) (B) 33
(C) (D) 34
(E) (F) 35
그림 5. 좌심실비대에따른심근층별 strain 변화 (A) 좌심실비대에따른시술전, 시술후 1 주일, 1 개월의심내막하심근층의 global longitudinal strain 변화 (B, C) 중벽심근층과심외막하심근층의 global longitudinal strain 변화. (C, D, E) 심내막하심근층, 중벽심근층과심외막하심근층의 global circumferential strain 변화. *LVH, left ventricular hypertrophy; TAVR, transcatheter aortic valve replacement; 1M, 1month; 1W, 1week 36
심내막하심근층의 global longitudinal strain 호전과높은 좌심실질량지수가연관이있음을단변량분석을통해확인할수 있었으며 ( 표 4), 연관성있는변수들을보정한다변량 분석에서도, 높은좌심실질량지수가심내막하심근층의 global longitudinal strain 호전의독립적인예측인자임을보여주었다 [Odds ratio 1.07, 95% confidence interval (CI): 1.003-1.142; P = 0.01]. 37
표 4. 심내막하심근층 global longitudinal strain 호전의예측인자 Univariate Multivariate OR 95% CI OR 95% CI Age 0.913-1.02 1.133 Male 0.251-1.67 11.071 LVMI, g/m 2 1.007-1.003-1.07 1.07 1.135 1.142 Euroscore, % 0.805-3.71 17.108 CI, confidence interval; LVMI, LV mass index; OR, odds ratio 38
3. 압력과부하감소 1 년후변화 (1) 심장초음파측정값의장기변화 1 년추적경부심장초음파측정값분석이가능한환자는경피적 대동맥판막치환술환자군 24 명, 대동맥판막치환술환자군 33 명이었다. 시술전, 경피적대동맥판막치환술환자군의평균 대동맥판막구면적은 0.7 ± 0.2 cm 2, 대동맥판막평균압력차이 63.3 ± 17.8 mmhg 에서, 시술후 1 년시점에 1.7 ± 0.3 cm 2, 9.4 ± 3.3 mmhg 로유의한호전을보였다. 대동맥판막치환술 환자군도, 수술전평균대동맥판막구면적 0.7 ± 0.2 cm 2, 대동맥판막평균압력차이 54.3 ± 16.3 mmhg 에서, 수술후 1 년 시점에 1.7 ± 0.5 cm 2, 12.1 ± 5.9 mmhg 로유의한호전을 보였다. 또한, 두군모두에서좌심실질량과좌심실질량지수의 유의한감소가관찰되었다 ( 그림 6). 평균좌심실구혈률은두군 모두에서시술 / 수술전정상수축기능범위이내였으며, 시술 / 수술 후 1 년의측정값도정상수축기능범위이내로유의한차이는 없었다. 표 5 는경피적대동맥판막치환술환자군 24 명과 strain 영상이있는대동맥판막치환술환자군 9 명의시술 / 수술후 1 년 동안심장초음파측정값의변화를나타낸표이며, 이 9 명의 39
환자에서도평균좌심실구혈률의유의한변화없이, 수술후 1 년 후좌심실질량과좌심실질량지수의유의한호전을관찰할수 있었다. 40
(A) (B) 41
그림 6. 좌심실질량과좌심실질량지수변화 (A, B) 대동맥판막치환술환자군과경피적대동맥판막치환술환자군의시술 / 수술전과 1 년후좌심실질량과좌심실 질량지수변화를나타낸그림이다. 대동맥판막치환술군의좌심실질량은 254.0 ± 79.7 g 에서수술후 1 년에 178.1 ± 47.0 g, P < 0.01 로유의하게호전되었으며, 좌심실질량지수도 154.6 ± 46.0 g/m 2 에서수술후 1 년에 110.4 ± 29.8 g/m 2, P < 0.01 로유의한호전이관찰되었다. 경피적대동맥판막치환술군의좌심실질량은 209.3 ± 53.5 g 에서시술후 1 년에 171.8 ± 48.3 g, P < 0.01, 좌심실질량지수도 131.2 ± 33.4 g/m 2 에서시술후 1 년에 107.1 ± 27.3 g/m 2, P < 0.01 로유의한호전을보였다. *AVR, aortic valve replacement, TAVR, transcatheter aortic valve replacement; LVMI, LV mass index; 1Y, 1 year 42
표 5. 심장초음파측정값의장기변화 TAVR AVR 1 year after 1 year after Baseline Baseline TAVR P - value AVR (n = 24) (n = 9) ( n = 24) ( n = 9) P - value EF, % 61.4 ± 5.0 61.4 ± 3.8 0.64 54.3 ± 12.7 64.1 ± 3.6 0.09 AVA, cm 2 0.7 ± 0.2 1.7 ± 0.3 0.01 0.7 ± 0.2 1.5 ± 0.3 0.02 AV mean PG, mmhg 63.3 ± 17.8 9.4 ± 3.3 < 0.01 56.5 ± 12.1 13.3 ± 4.2 0.01 LV mass, g 209.3 ± 53.5 171.8 ± 48.3 < 0.01 271.1 ± 78.7 177.2 ± 36.7 0.02 LVMI, g/m 2 131.2 ± 33.4 107.1 ± 27.3 < 0.01 165.2 ± 52.2 108.9 ± 29.8 0.02 *AVA, aortic valve area; AVR, aortic valve replacement; EF, ejection fraction; LV, left ventricle; LVMI, LV mass index; PG, pressure gradient; TAVR, transcatheter aortic valve replacement 43
(2) 좌심실심근층별 strain 장기변화 경피적대동맥판막치환술 (n = 24) 과대동맥판막치환술 (n = 9) 환자군모두에서 1 년추적관찰시점의 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 은모두심실벽의심내막 하심근층에서가장높은값을보였으며, 심외막하심근층에서 가장낮은값을보였다. 또한, 경피적대동맥판막치환술이후 1 년 시점에 global longitudinal strain 은모든심근층에서시술전과 비교하여유의하게향상됨을관찰하였다 ( 심내막하심근층 - 16.8 ± 3.6% vs. -19.9 ± 2.5%, P < 0.01; 중벽심근층 -14.5 ± 3.1% vs. -16.9 ± 2.3%, P < 0.01; 심외막하심근층 -12.5 ± 2.6% vs. -14.4 ± 2.4%, P < 0.01) ( 그림 7). 반면에, global circumferential strain 은모든심근층에서시술전, 1 년후유의한 차이를보이진않았다. 또한, 대동맥판막치환술이후 1 년시점에 global longitudinal strain 은수술전과비교하여호전되는경향을 보였으나통계적으로유의하지는않았고, global circumferential strain 도유의한변화는없었다. 44
(A) (B) 45
(C) (D) 46
그림 7. 심근층별 1 년추적 strain 변화 (A, B) 경피적대동맥판막치환술과수술적대동맥판막치환술로좌심실부하감소가된후, 1 년추적관찰시점의 심근층별 global longitudinal strain 의변화. (C, D) 부하감소이후, 1 년추적관찰시점의심근층별 global circumferential strain 의변화. *AVR, aortic valve replacement, TAVR, transcatheter aortic valve replacement; 1Y, 1 year 47
(3) 좌심실비대에따른심근층별 strain 장기변화 좌심실재형성정도에따른좌심실수축력향상의장기변화를 평가하기위해, 경피적대동맥판막치환술시행한환자중시술 1 년시점에심장초음파영상이있어소프트웨어를이용한정량적 strain 분석이가능한환자 24 명을정상또는경증좌심실비대가 관찰되는환자군 (n = 6) 과중등증이상의좌심실비대가관찰되는 환자군 (n = 18) 으로나누었다. 또한, 대동맥판막치환술시행한 환자중시술 1 년시점에심장초음파영상이있어소프트웨어를 이용한정량적 strain 분석이가능한환자 9 명을정상또는경증 좌심실비대가관찰되는환자군 (n = 2) 과중등증이상의좌심실 비대가관찰되는환자군 (n = 7) 으로나누었다. 경피적대동맥판막치환술을시행한환자들중중등증이상의 좌심실비대가관찰되는환자군은시술후 1 년시점에모든 심근층에서 global longitudinal strain 의유의한호전이관찰되었다 ( 심내막하심근층 (%) -15.5 ± 3.0 vs. -19.2 ± 2.3, P < 0.01; 중벽심근층 -13.5 ± 2.7 vs. -16.0 ± 2.0, P < 0.01, 심외막하심근층 -11.6 ± 2.4 vs. -13.6 ± 2.0, P < 0.01) ( 그림 8A, 8C, 8E). 반면에, 정상또는경증좌심실비대환자군의 48
심근층별 global longitudinal strain 은시간에따른유의한변화가 관찰되지않았다. 또한, 좌심실의심근층별 global circumferential strain 는좌심실비대의정도와상관없이시술전과시술후 1 년 사이에유의한변화가없었다. 대동맥판막치환술을시행한환자들중중등증이상의좌심실 비대가관찰되는환자군은시술후 1 년시점에심내막하심근층과 중벽심근층에서 global longitudinal strain 의유의한호전이 관찰되었다 ( 심내막하심근층 (%) -12.8 ± 5.0 vs. -18.7 ± 2.5, P = 0.03; 중벽심근층 -10.8 ± 4.2 vs. -16.1 ± 2.1, P = 0.03)( 그림 8B, 8D). 또한, 정상또는경증좌심실비대환자군의 심근층별 global longitudinal strain 은시간에따른유의한변화가 관찰되지않았으며, global circumferential strain 도좌심실비대의 정도와상관없이시술전과시술후 1 년사이에유의한변화는 관찰되지않았다. 49
(A) (B) 50
(C) (D) 51
(E) (F) 52
그림 8. 좌심실비대에따른심근층별 strain 장기변화 (A,B) 경피적대동맥판막치환술과수술적대동맥판막치환술후, 좌심실비대에따른 1 년추적관찰시점의심내막하 심근층 global longitudinal strain 의변화. (C,D) 부하감소후, 좌심실비대에따른중벽심근층 global longitudinal strain 의변화. (E,F) 부하감소후, 좌심실비대에따른심외막하심근층 global longitudinal strain 의변화. *AVR, aortic valve replacement, TAVR, transcatheter aortic valve replacement; LVH, Left ventricular hypertrophy; 1Y, 1 year 53
4. Multilayer strain 의측정값재현성 본연구의 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 의관찰자간변동성은유의하지않았으며, global longitudinal strain 의급내상관계수는심내막하심근층 0.978, 95% CI 0.924-0.994, 중벽심근층 0.978, 95% CI 0.924-0.994, 심외막하심근층 0.973, 95% CI 0.906-0.992 로뛰어난 재현성을보여주었다. Global circumferential strain 의급내상관 계수또한세개의심근층에서모두관찰자간변동성이유의하지 않음을보여주었다 ( 심내막하심근층급내상관계수 0.985, 95% CI 0.947-0.996, 중벽심근층 0.990, 95% CI 0.965-0.997, 심외막하심근층 0.989, 95% CI 0.961-0.997). 또한, 관찰자 내부변동성도 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 에서모두유의하지않아재현성이뛰어났다 (global longitudinal strain, 심내막하심근층급내상관계수 0.994, 95% CI 0.978-0.998; 중벽심근층 0.992, 95% CI 0.973-0.998; 심외막하심근층 0.987, 95% CI 0.954-0.996; global 54
circumferential strain, 심내막하심근층급내상관계수 0.988, 95% CI 0.959-0.997; 중벽심근층 0.992, 95% CI 0.974-0.998; 심외막하심근층 0.995, 95% CI 0.983-0.999). 추가적으로, Bland Altman 분석에서도세개의심근층의 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 의관찰자내부와관찰자간 변동성이유의하지않음을증명하였다 ( 그림 9). 55
(A) (B) 그림 9. Global longitudinal strain 과 global circumferential strain 의 Bland-Altman plot (A) 심근층별 global longitudinal 과 global circumferential strain 의관찰자간변동성이유의하지않음을입증하였다. (B) 관찰자내부변동성또한유의하지않음을보여준다. 56
*SD, standard deviation 57
고 찰 본연구에서는중증대동맥판막협착증환자에서시술과수술을 통한좌심실의압력과부하소실에따른좌심실심근역학의 미세한변화를분석하기위해, 경피적대동맥판막치환술후 1 개월 추적관찰기간동안심근층별 strain 의단기변화를평가하였고, 대동맥판막치환술과경피적대동맥판막치환술후 1 년장기추적 관찰기간동안심근층별장기변화를분석하였다. 본연구의주요결과는다음과같다. (1) 경피적대동맥판막 치환술이후 1 개월에좌심실구혈률의변화는없이, 모든심근층의 global longitudinal strain 은시술전과비교하여유의하게 향상되었고, 특히중등증이상의좌심실비대가관찰되는환자에서 유의한호전이관찰되었다. 하지만, 심근층별 global longitudinal strain 의호전정도는차이가있었는데, 심내막하심근층이가장 현저한호전을보여주었다. (2) 중등증이상의좌심실비대가 관찰되는환자들의좌심실심근층별 global longitudinal strain 은 경피적대동맥판막치환술을통한급격한좌심실의압력과부하 소실이후 1 주일이라는매우단기간이내에정상또는경증좌심실 비대환자군의각심근층별 strain 값에이르는향상을보여주었다. 또한, 중등증이상의좌심실비대가관찰되는환자들에서좌심실 58
과부하소실이후심내막하심근층의 global longitudinal strain 이 시술후 1 주일시점부터호전되는결과로미루어볼때, global longitudinal strain 의향상은이른시점 ( 경피적대동맥판막 치환술이후 1 주일 ) 부터시작된다는것으로생각된다. (3) 높은 좌심실질량지수가심내막하심근층의 global longitudinal strain 단기호전의독립적인예측인자로제시하였다. (4) 경피적 대동맥판막치환술이후 1 년에도좌심실구혈률의변화는없이, 모든심근층의 global longitudinal strain 은시술전과비교하여 유의하게향상되었고, 특히중등증이상의좌심실비대가관찰되는 환자에서유의한호전이관찰되었다. 대동맥판막치환술이후 1 년 시점의 global longitudinal strain 은수술전과비교하여유의한 변화를보이진않았지만, 중등증이상의좌심실비대가관찰되는 환자군에서 global longitudinal strain 의유의한호전이관찰되었다. 본연구는비허혈성좌심실재형성환자의좌심실심근수축력 호전의역학적변화를분석한최초의연구로의의가있다고 판단된다. 좌심실심근층별역학과이질성 좌심실벽은근육섬유들이반대방향을향하는나선형배열로 이루어져있어발생하는스트레스와 strain 이균등하게재분배되며, 59
이러한좌심실벽구조는에너지면에서효율적이다 (12, 13). 두 개의나선형의구조로이루어진좌심실벽전층은, 심내막하 심근층에서시작하는오른손방향나선섬유들이심외막하 심근층에서왼손방향나선구조로바뀌는구조이다 (14). 구체적으로, 심내막하심근층에서오른손방향나선섬유들이종 방향으로기원해서점차적으로중벽심근층에서수평방향으로 변화되고, 이어심외막하심근층에서는왼손방향나선섬유들이 다시종방향으로바뀐다 (15). 세개의심근층중, 심내막하 심근층의섬유들이종방향의심장기능에주요한역할을하고 있으며, 심주기동안에심장벽의근육섬유들은두꺼워지거나, 단축, 비틀림으로써기능을한다 (16). 이러한좌실실수축역학중 두꺼워짐과단축은 strain 을측정함으로써정량화할수있으며, one-layer strain 은좌심실심근층전체를가로지르는값으로층별 섬유의 strain 을알수없다 (2,17). 즉, 심근스트레스에대한세 개의좌심실심근층의서로다른취약성과이질성을 one-layer strain 분석으로설명하기에는무리가있다 (4,18,19). Multilayer strain 분석은 stress 에대한심근기능저하나치료후회복에 대한평가를심근층별로제시할수있으며, 임상적으로심근층별 수축력저하나호전정도를더욱예민하게발견해낼수있어 좌심실역학의이해를돕고, 학문적으로재현하는자료를 60
제공해준다 (18). 심근층별 strain 변화와해석 과거의 Letiman (2) 과 Adamu (20) 의연구에따르면, 정상인에서 multilayer strain 을이용하여좌심실심근의층별 strain 을분석결과, 심내막하심근층에서가장높은 strain 을 보였고심외막하심근층에서가장낮은 strain pattern 을보였다. 본연구에서는중증대동맥판막협착증으로인한좌심실압력 과부하로좌심실심근층별 strain 이감소되어있었고, 압력 과부하가소실된후에는심근층별로 strain 이증가하여좌심실 수축력이호전됨을확인하였다. 하지만, 심근층별 strain 의호전의 정도와 pattern 은차이가있었고, 심내막하심근층에서가장 이르고저명한호전이관찰되어, 압력과부하와변화에대하여가장 예민하게반응하는심근층은심내막하심근층이라고판단하였다. 심내막하심근층은관상동맥혈류의감소에대하여가장취약한 층이며 (21), 좌심실압력과부하에도취약하여압력과부하에 의한관상동맥미세순환기능 (coronary microcirculatory function) 손상이심외막하심근층보다심하고, 압력부하가 소실되는경우미세순환기능의호전이심내막하심근층에서 먼저관찰됨은이전연구에서확인된바있어 (16,22), 본연구의 61
결과를설명하는데적용할수있겠다. 특히, 본연구에서경피적 대동맥판막치환술시행후 1 주와 1 개월동안에도좌심실비대의 효과적인퇴행을보였는데, 좌심실비대가호전됨에따라심내막하 심근층의관상동맥확장예비력 (coronary vasodilator reserve) 이 증가하여관상동맥미세순환이증가하면서심내막하심근층의 strain 이호전되었을것이라생각한다. 따라서심내막하심근층 strain 분석은치료를시행한중증대동맥판막협착증환자에서 효과적인좌심실재형성퇴행에따른관상동맥미세순환의 변화를 strain 이라는정량적인값으로제시하고평가할수있다는 장점이있다고생각된다. 좌심실비대와심근층별 global longitudinal strain 의연관성 중증대동맥판막협착증으로인한좌심실비대는높아진좌심실 압력으로인한심실벽의 stress 를줄이려는보상작용으로 (23), perimyocytic fibrosis 와세동맥이두꺼워짐으로써관상동맥미세 순환기능이손상을받게된다 (24). 즉, 높아진좌심실압력과 혈관밖구조물에의한압축으로인해, 관상동맥관류압이낮아지고 이로인해관상동맥미세순환저항이증가하고, 관상동맥확장 예비력이감소하게된다. 좌심실비대가있는환자는심근층중 가장취약한심내막하심근층의 longitudinal dysfunction 을 62
보이며, 이는좌심실비대에따른변화된심근구조와심근관류 사이의부조화로인한것임을이전연구에서밝혀진바있다 (25, 26). 또한, Badran 등 (27) 은좌심실비대가있는환자의 global longitudinal strain 이좌심실비대가없는환자에비교하여 감소되어있는것을증명하였고, global circumferential strain 은 유의한차이가없었다. 이러한결과는본연구의결과와부합하며, 본연구의결과로좌심실비대가있는중증대동맥판막협착증 환자의좌심실역학을평가하는데있어 circumferential strain 보다 longitudinal strain 의예민함을증명하였다. 또한, 본연구에서 경피적대동맥판막치환술을시행후이른시점인 1 주일후, 1 개월에도시술전과비교하여유의한좌심실비대퇴행소견을 보이고, 경피적대동맥판막치환술과대동맥판막치환술시행후 1 년후에도유의한좌심실비대퇴행이관찰되어, 치료방법과 관계없이압력과부하가소실되면좌심실비대가퇴행하였던 과거의연구결과들 (6,27) 과일치하는결과를보여주었다. 따라서, 경피적대동맥판막치환술과대동맥판막치환술모두중증 대동맥판막협착증의좌심실재형성을퇴행시키는효과적인치료 방법이며, 좌심실비대가퇴행됨에따라심근층별 global longitudinal strain 이유의한호전을보이는결과로미루어볼때, 좌심실비대의퇴행과 strain 의호전은연관성이있을것이라고 63
사료된다. 압력변화와 global circumferential strain 본연구의중증대동맥판막협착증환자들은치료방법과좌심실 비대유무와관계없이모든심근층에서 circumferential strain 이 유의한변화가없었는데, 이러한결과로미루어볼때압력 과부하와과부하소실에의한좌심실의 stress 는심근층의 circumferential strain 변화에영향을미치지않는다고판단된다. 실제로비허혈성심장질환에의한압력과부하로감소된 longitudinal strain 을보이는환자들에서좌심실구혈률을유지하기 위해보상기전으로표준이상의 circumferential strain 값이 유지된다고알려져있으며 (28), Carasso 등 (29) 의연구에서도 정상좌심실구혈률을유지하고있는중증대동맥판막협착증 환자의 circumferential strain 이정상인과비교하였을때표준에서 표준이상의값을갖는다고증명한바있다. 따라서, 본연구에서 중증대동맥판막협착증환자들이경피적대동맥판막치환술이나 대동맥판막치환술을시행하여좌심실압력과부하가소실이되면, 정상수축력을유지하기위해필요로했던 circumferential 방향의 심근섬유의보상적수축이더이상필요하지않게되어, circumferential strain 의유의한호전이나변화가없는소견을 64
보였을것이라예상된다. 따라서, 허혈성심장질환환자에서 circumferential strain 의감소가더진행한심근허혈을의미하고 나쁜예후와관련이있는것과비교하여, 비허혈성심장질환 환자에서압력변화에대한 longitudinal strain 의변화, 특히 심내막하심근층의 longitudinal strain 의변화를이른시점에 발견하면미세하게진행하는심장기능호전과저하, 예후를평가할 수있을것이고이에대한추가적인연구가이를뒷받침해줄수 있을것이라사료된다. 임상적유용성 본연구의심근층별 global longitudinal strain 과 global circumferential strain 의관찰자간변동성와관찰자내변동성은 유의하지않음을증명하였고, 이를통해 multilayer strain 분석은 재현성이우수하고주관적인관찰자가측정하더라도신뢰성이 있음을확인하였다. 따라서, 좌심실의 multilayer strain 은 소프르웨어를이용하여쉽고빠르게분석할수있으며, 허혈성 심장질환뿐만아니라비허혈성심장질환환자에게도적용하여 나선형구조가만들어내는좌심실심근층별기능을압력변화에 따라연속적으로추적관찰하면, 심근층별미세순환의변화와 잠재적인기능저하를이른시점에발견하는데유용할것이다. 65
제한점 본연구에서몇가지제한점이있다. 첫째, 연구에포함된 환자들의수가제한되어있어선택오류가발생할수있겠다. 하지만, 경피적대동맥판막치환술환자군의경우연구에서제외된 환자와비교비교하였을때기초임상특성의유의한차이는 보이지않았으며, 대동맥판막치환술환자군에서도 strain 영상이 있는환자군과 strain 영상이없는환자군의기초임상특성을 비교하였을때유의한차이는보이지않아환자들의수가적어도 본연구의결과가연구에서제외된환자들에게적용가능하다고 추측한다. 다음으로는, 대동맥판막치환술환자의단기 strain 변화를알수없어경피적대동맥판막치환술환자의단기 strain 변화와비교하는데제한이있었다. 하지만, 대동맥판막치환술을 시행한환자를수술후 1 주일, 1 개월이내에심장초음파와 strain 분석을시행하였다면, 그단기결과가수술을위한심폐체외순환, 심장정지와대동맥교차차단관련된요인, 또한개심술로인해 발생한심장초음파영상질의감소등급격한압력과부하소실에 영향을줄수있는요인들이충분히배제되지않기때문에수술후 단기간내에일어나는좌심실심근의역학을순수하게평가하기에 제한이있었을것이라생각한다. 또한, 중증대동맥판막협착증 66
환자에서대동맥판막치환술을통한압력과부하의소실이극적인 혈역학적변화와혈압의증가를야기할수있고, 경피적대동맥판막 치환술은심장박출량과심장지수를증가시켜서혈압의상승을 유발할수있다고알려져있는데 (30), 본연구에서는수술과시술 후혈압변화는추적하지않아증가된혈압이좌심실비대에 미치는영향이고려되지않았다는제한점이있다. 그럼에도 불구하고, 치료에따른좌심실질량지수호전의정도가극적이었던 것으로미루어볼때, 좌심실질량지수에대한혈압의영향은 미약할것으로보이며, 본연구의결과를압력부하소실에의한 심근층별 strain 의변화로해석할수있을것이라고판단된다. 다만, 대동맥판막치환술을시행한환자들중정상또는경증 좌심실비대가관찰되는환자두명에서수술 1 년후심근층별 global longitudinal strain 값이감소하는소견을보였는데 ( 그림 8B, 8D, 8F), 두환자모두정상심장구혈률, 정상좌심실 질량지수를갖는중증대동맥판막협착증이고수술전수축기 혈압이 100 mmhg 미만이었다가수술후 120 mmhg 이상으로 증가하고좌심실질량지수는정상범위내이지만두환자모두 10 g/m 2 이내로증가하였기때문에수술후혈압의증가가 strain 감소에영향을미쳤을가능성도배제할수는없겠다. 이에좌심실 비대가없는더많은수의대동맥판막협착증환자에서치료후 67
혈압변화에따른좌심실질량지수변화와 strain 의변화에대한 연구가필요하겠다. 요약하면, 본연구를통해중증대동맥판막협착증환자에서 경피적대동맥판막치환술이후단기추적시점에좌심실 질량지수가호전되며, 이에따라좌심실심근층별 longitudinal strain 이유의하게호전되고, 높은등급의좌심실비대인 환자일수록더현저함을증명하였다. 이는장기추적시점에도 동일하였으며, 좌심실과부하소실에따라가장이른변화는좌심실 심근층중심내막하심근층에서시작됨을확인하였다. 따라서, 좌심실비대의퇴행과 strain 의호전은연관성이있을것이며, 대동맥판막협착증의치료후좌심실질량지수가호전됨에따라 잠재적으로저하되어있던좌심실의기능이호전됨을 strain 분석을 통해정량적으로확인한것이라사료된다. 이에대동맥판막 협착증으로인한좌심실비대가심한환자일경우, 치료후압력에 예민하게변화하는심내막하심근층의 global longitudinal strain 과 좌심실질량의호전을연속적으로추적관찰하면, 치료효과의 지속성또는치료후인공판막협착의진행으로인한관상동맥 미세순환의변화와미세한좌심실의잠재적인기능저하를이른 시점에발견할수있을것이라예상한다. 더나아가, 중중 68
대동맥판막협착증환자의치료후좌심실비대퇴행의시간에 따른변화정도와심내막하심근층의 global longitudinal strain 호전의상관관계에대하여연구가된다면, 좌심실질량지수 변화만으로도호전될 strain 값과잠재적인좌심실수축력향상 정도를예측할수도있을것이라기대한다. 또한, 치료를받지 않은대동맥판막협착증환자와시술또는수술적치료를받은 환자의좌심실질량지수와심내막하심근층의 global longitudinal strain 을비교하여심장관련예후를예측하는데예민한지표로 확장하고적용할근거를제시하는연구도필요할것이다. 69
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Abstract Different Response of the Myocardial Contractility by Layer following Acute Pressure Unloading in Severe Aortic Stenosis Hyun-Jin Kim College of Medicine, Department of Translational Medicine The Graduate School Seoul National University Introduction: The present study evaluated change in left ventricle (LV) biomechanics, layer-by-layer, following acute pressure unloading in patients with severe aortic stenosis (AS). Methods: In twenty-eight consecutive patients with severe AS who underwent transcatheter aortic valve replacement (TAVR), LV peak global longitudinal and circumferential strains of the endocardial, mid-myocardial and epicardial layers were evaluated using multilayer speckle tracking echocardiography before, one week after, one month and one year after TAVR. The LV multilayer strains of thirty-three patients with severe AS who underwent aortic valve replacement (AVR) and performed echocardiography at one year after AVR were also evaluated retrospectively. 78
Results: Longitudinal and circumferential strains were significantly highest in the endocardial layer and lowest in the epicardial layer at baseline. At one month following TAVR, longitudinal strain significantly improved in all layers compared with the baseline, whereas LV ejection fraction and circumferential strain remained unchanged. Importantly, only those with LV hypertrophy (LVH) demonstrated improved longitudinal strain. The improvement in longitudinal strain was more prominent in the endocardial layer, which was evident even at an early time point (1 week) after TAVR. At one year following TAVR, longitudinal strain also significantly improved in all layers compared with the baseline, particularly in patient with LVH. Interestingly, at one year following AVR, longitudinal strain revealed significant improvement in all layers only in patient with LVH. Conclusions: LV longitudinal strain significantly improved in all three layers following acute pressure unloading, which was most prominent in patients with the greatest degree of LVH. The earliest improvements after relief of LV pressure overload following the procedure was observed in the endocardial layer. Evaluation of multilayer strain may provide new insights into the pathophysiology of pressure unloading in aortic stenosis as well as in LV mechanics in the future. -------------------------------------------------- Keywords: Aortic stenosis, myocardium, strain, transcatheter aortic valve 79
replacement, aortic valve replacement Student number: 2014-30683 80