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재형 주
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1 2011 년제 62 차대한내과학회추계학술대회 청람연구비결과보고 좌심실혈류소용돌이분석을통한새로운심장기능평가지표의개발 울산대학교의과대학내과학교실 송재관 서론이완기초기에좌심실내혈류는둥그런원형형태로움직이는유체구조를형성하게되며이를 vortex( 와류 ) 혹은 vorticity 로통칭한다. 이러한와류는직선형의혈류에비하여수축기시좌심실유출로 (left ventricular outflow tract) 로의혈액박출에더효율적이라고알려져있다. 좌심실내와류형성에대한연구는자기공명영상기법을이용하여진행되어오다가최근에는조영심초음파를이용하게되었으며실제심부전환자에서와류의형태학적분석이시도된바도있다. 하지만, 와류분석에이용된각종지표들의혈역학적의의나이들과기존의심장기능지표들과의상관관계는제대로밝혀진적이없다. 본연구에서연구자는좌심실내혈류현상의하나인와류의형태학적및기능적지표들에대한혈역학적분석을통하여이들의임상적용을위한기초정보들을알아보고자하였다. 연구방법 1. 동물실험평균몸무게 22.5 kg의잡견 8마리를이용하였다. 실험동물을 38º 로유지되는따뜻한담요위에놓고 atropine sulfate (0.05 mg/kg) 와 zolazepam과 tiletamine을이용하여마취를시작하였고기관삽관후산소와 isoflurane를인공호흡기를통하여마취를유지하였다 ( 호흡횟수분당 15회, 호흡용적 ml). 좌측경동맥을노출시켜카테터를삽입후동맥혈압을기록하였고심전도전극을부착시켰다. 좌심실압력기록을위하여 5Fr 의 high-fidelity pressure sensor (CD Leycom, Zoetermeer, Netherlands) 를좌측경동맥을통하여삽입하였고좌심실압력변화지표 (dp/dt) 를계속하여기록하였다. 용이한심초음파 검사를위하여흉곽을우와위자세 (right lateral decubitus) 에서열었으며심낭은열지않았다. 좌심실수축력의변화를위하여약제를이용하였는데, doutamine 6 단계 (2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 μg/kg/min) 와 esmolol 4단계 (25, 50, 75 및 100 μ g/kg/min) 를이용하였다. 각단계사이에 20분간의후식기를두어혈역학적지표들이안정화되도록하였다. 이실험연구는아산생명과학연구소의실험동물윤리위원회의승인을얻은뒤시행하였다. 2. 심초음파일반적인 2차원심초음파와도플러심장초음파검사가각단계에서포괄적으로진행되었는데 Siemens 사의 3-5 MHz 심초음파탐촉자를이용하였다. 심첨부에서얻은 4방및 2방심초음파영상들의이용하여좌심실수축기및이완기말용적을구하였고좌심실구혈률 (ejection fraction, EF) 을계산하였다. 실험실에서제작한 perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin을사용하여조영심초음파를시행하였다 (Fig. 1). 조영제주입후좌심실내 vortex가가장잘보이는위치에서초당 frame 의속도로 3개의연속적인좌심실영상을얻어분석에이용하였다. 3. 와류분석 Particle image velocimetry (PIV) 분석은 Omegaflow (Siemens, Mountain View, California) 을이용하여이전에보고된기하학적및박동성와류지표들을자동적으로구하였다 (Fig. 2). PIV 기법은유체내에서속도측정을위하여사용되는기본으로특정범위내연속적으로얻은영상을이용하여물체의속도를계산하게된다. 속도벡터 (velocity vector) 는 8개의 pixel ( 약 2.8 mm) 내의공간에서구하게되는데유 - 5 -

2011년 제62차 대한내과학회 추계학술대회 Figure 1. 고식적인 이면성 심초음파 영상과(좌측) 조영제 주입 후 얻은 조영심초음파 영상(우측). Figure 2.

좌측은 divergence-free velocity vector 영상이며 이를 steady streaming filed에 parametric analysis로 나타낸 기하학적 지표 분석을 위한 가운데 영상 이 된다.

가운데 그림에서 좌심실내 와류는 흰 화살표를 포함하며 붉은 선으로 경계 지워지는 형상을 나타내게 된다. 이 예에서 VD = 0.4096, VT = -0.0683, VL = 0.8521 그리고 VW 및 SI는 각각 0.

Fourier decomposition 기술하는 지표들로 VL는 전체 좌심실 길이에 비하여 vortex 을 이용하여 지표들을 산출하게 되는데, 첫 번째 Fourier harmonic 의 장축 거리를 VW는 장축에 수직하는

두 번째 Fourier harmonic (first order)가 혈류형성에 박동성 변수로는 세 가지가 이용되는데, relative strength 기여하는 박동성 요소(pulsatile component)가 된다.

2 2011년 제62차 대한내과학회 추계학술대회 Figure 1. 고식적인 이면성 심초음파 영상과(좌측) 조영제 주입 후 얻은 조영심초음파 영상(우측). Figure 2. 심첨부위에서 digital particle image velocimetry 기법으로 얻은 혈류 자료의 예. 좌측은 divergence-free velocity vector 영상이며 이를 steady streaming filed에 parametric analysis로 나타낸 기하학적 지표 분석을 위한 가운데 영상 이 된다. 한편, pulsatile strength field에 혈류자료를 나타내면 박동성 와류지표를 구할 수 있는 우측 그림이 된다. 가운데 그림에서 좌심실내 와류는 흰 화살표를 포함하며 붉은 선으로 경계 지워지는 형상을 나타내게 된다. 이 예에서 VD = , VT = , VL = 그리고 VW 및 SI는 각각 와 이 된다. 박동성 변수인 RS = 이며 VRS와 VPC는 각각 과 로 산출된다. 체역학에서 입증된 공식을 이용하게 된다. Fourier decomposition 기술하는 지표들로 VL는 전체 좌심실 길이에 비하여 vortex 을 이용하여 지표들을 산출하게 되는데, 첫 번째 Fourier harmonic 의 장축 거리를 VW는 장축에 수직하는 vortex의 거리를 반 (zeroth order)가 유체나 혈류에 기여하는 steady streaming filed 영한다. Sphericity index (SI)는 VL과 VW의 비로 산출된다. 가 된다. 두 번째 Fourier harmonic (first order)가 혈류형성에 박동성 변수로는 세 가지가 이용되는데, relative strength 기여하는 박동성 요소(pulsatile component)가 된다. 기하학적 (RS)는 vorticity의 박동성 정도가 전체 좌심실내의 와류에 비 변수들 중 vortex depth (VD)와 vortex transverse position (VT) 하여 어느 정도 인지 나타내는 것으로 전체 좌심실내 steady 는 와류의 중심점이 좌심실 축의 어디에 위치하는 지를 나 streaming filed내에 어느 정도의 박동성 요소가 있는지를 타낸다. Vortex length (VL)와 width (VW)는 와류의 형태를 비로 나타낸 것이다. Vortex relative strength (VRS)는 전체 좌 -6 -

3 - 송재관. 좌심실혈류소용돌이분석을통한새로운심장기능평가지표의개발 - A B Figure 3. 약제를이용한좌심실수축력의변화가 EF( 상 ) 과 dp/dtmax( 하 ) 에미치는효과. A B C D Figure 4. 약제를이용한좌심실수축력의변화가 vortex 의지정학적변수들에미치는효과. 심실이아니라 vortex 자체내에서 steady streaming field에대한박동성요소의비이며마지막지표인 vortex pulsation correlation (VPC) 는 vortex내 steady vorticity와 pulsatile vorticity의상관계수로 vortex 강도와면적을보정한값으로표현된다. 4. 재현성검사모든 vortex 지표들은심초음파경험이많은심장내과전문의에의해측정되었으며측정값의변이정도를확인하기위하여 10년이상심장초음파전문기사로일해온한사람이측정을반복하였다. Bland-Altman 분석을이용하여측정자내 - 7 -

각 단계에 일반적인 침습적 혹은 비침습적 심초음파 지수들과의 연관 서의 평균 값이 제시되어 있으며 두 지표 모두 약제를 이용 성을 확인하기 위하여 Spearman correlation analyses를 사용 한 수축력 변화에 따른 직선상관관계를 잘 보여 주었다. 하였다.

4 2011년 제62차 대한내과학회 추계학술대회 의 변이 및 측정자간의 변이를 평가하였으며 6개의 자료를 으로 유의하다고 하였다. 무작위로 선택하여 두 측정자가 측정을 반복하여 측정값의 intra-class correlation coefficient를 구하였다. 결 5. 통계분석 과 Dobutamine과 esmolol을 이용한 좌심실 심근수축력의 변 측정 값은 평균±표준편차로 기술하였고 와류 지표들과 화에 따른 dp/dtmax와 EF의 변화는 그림 3과 같다. 각 단계에 일반적인 침습적 혹은 비침습적 심초음파 지수들과의 연관 서의 평균 값이 제시되어 있으며 두 지표 모두 약제를 이용 성을 확인하기 위하여 Spearman correlation analyses를 사용 한 수축력 변화에 따른 직선상관관계를 잘 보여 주었다. 하였다. 약제를 이용한 아드레날린 베타 수용체 변화가 생리 적인 변수들에 미치는 영향을 확인하기 위하여 mixed models 1. 좌심실 수축력 조작에 따른 지표들의 변화 을 이용한 linear trends analysis가 이용되었다. Generalized R2 Vortex의 기하학적 변수들이 아드레날린 베타 차단제의 값을 구하여 각 변수들이 dp/dtmax와 갖는 상관성의 세기 정도 약물을 이용한 변화에 따른 변화는 그림 4에 나타나 있다. 를 나타내었고 이를 직접 비교하기 위하여 boothtrap technique VD와 VT 및 VW는 좌심실 수축력의 변화에 따른 변화가 전 을 이용하였다. 모든 통계분석은 SAS version 9.1 (SAS institute, 혀 없었으며 VL과 SI는 dobutamine 주입 시 용량에 반비례 Cary NC)을 이용하였고 p 값이 0.05 이하인 경우에 통계학적 하여 수치가 작아지는 경향을 보였으나(p = for VL Figure 5. 약제를 이용한 좌심실 수축력 변화에 따른 SI 변화의 예. Esmolol을 이용한 수축력 저하에는 SI의 변화가 전무하며 dobutamine을 이용한 수축력 항진 시에는 SI가 점진적으로 감소하였다. -8 -

5 송재관. 좌심실 혈류 소용돌이 분석을 통한 새로운 심장기능 평가지표의 개발 A B C Figure 6. 약제를 이용한 좌심실 수축력의 변화가 vortex의 박동성 변수들에 미치는 효과. Figure 7. 약제를 이용한 좌심실 수축력 변화에 따른 박동성 변수들의 변화 예. -9 -

6 년제 62 차대한내과학회추계학술대회 - and p = for SI) esmolol을이용한수축력저하에따른변화는없었다 (Fig. 5). 박동성변수들은전반적으로 esmolo 주입시수치가작아지고 donutamine 주입시커지는경향을나타냈으며이러한직선상관관계는통계적으로유의하였다 (Figs. 6, 7). 2. Vortex 지표들과기존의지수들과의상관관계 (Table 1) VL은 dp/dt max, mitral annulus S, LV 수축기및이완기용적 과유의한상관관계를보였다. VW는좌심실이완기말용적과의상관계수가가장컸다 (r = 0.650, p < ). VD와상관관계를보인변수로는좌심실이완기말용적이유일하였다. SI는 dp/dt max(r = , p = 0.003) 과 mitral annulus S (r = , p = 0.023) 와유의한상관관계를보였다. 박동성변수들은좌심실용적뿐만아니라수축기및이완기기능을대변하는거의모든지수들과유의한상관관계를보였다. Table 1. Association between LV vortex geometric parameters and echocardiographic & invasively measured parameters. Heart rate (0.295) SBP (0.012) DBP (0.075) dp/dt max (0.0160) dp/dt min (0.027) LV EDP (0.586) Tau (0.192) Mitral E (0.837) Mitral A (0.923) DT (0.655) Mitral annulus S (0.041) Mitral annulus E (0.198) ESV (0.008) EDV (0.014) EF (0.093) VL VW VD VS SI RS VRS VPC R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) (0.011) (0.469) (0.227) (0.558) (0.283) (0.162) (0.161) (0.319) (0.667) (0.369) (0.291) (0.183) < (0.486) (0.954) (0.855) (0.334) (0.639) (0.916) (0.851) (0.595) (0.671) (0.482) (0.948) (0.856) (0.256) (0.018) (0.845) < < VL: vortex length, VW: vortex width, VD: vortex depth, VT: vortex transverse position, SI: sphericity index, RS: relative strength, VRS: vortex relative strength, VPC: vortex pulsatile correlation, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, LV EDP: LV end-diastolic pressure, DT: deceleration time, ESV: end-systolic volume, EDV: end-diastolic volume, EF: ejection fraction. Spearman correlation coefficient r and p-value (in parentheses).

7 - 송재관. 좌심실혈류소용돌이분석을통한새로운심장기능평가지표의개발 - Table 2. R 2 values of LV contractility indices p-value dp/dt max vs. SI (R 2 = 0.05) and EF (R 2 = 0.70) < dp/dt max vs. RS (R 2 = 0.55) and EF (R 2 = 0.70) dp/dt max vs. VPC (R 2 = 0.43) and EF (R 2 = 0.70) dp/dt max vs. VPC (R 2 = 0.43) and SI (R 2 = 0.05) dp/dt max vs. RS (R 2 = 0.55) and SI (R 2 = 0.05) < 3. 수축기능지표로서의 vortex 변수들 dp/dt max 와 vortex의지정학적및박동성변수들의상관관계의정도를수축기능을대변하는대표작지수인 EF와비교하였다 (Table 2). 지정학적변수들은 dp/dt max 와의상관계수가낮아 EF에비하여열등한상관관계를보여상대적으로높데측정된SI의 R 2 수치가 0.05에불과하였다. 하지만박동성변수들은 dp/dt max 와중등도의상관성을보이고있어 RS 및 VPC의 R 2 수치가각각 0.55와 0.43을보였다. VPC와 RS의상관정도는통계적으로유의하지않았고 (p = 0.206) 특히 RS는 EF과버금가는강한상관관계를보였다 (p = 0.057). 4. 측정자내및측정자간의변이측정자내및축정자간의변이를나타내는 intra-class correlation coefficient가각각 및 을보였다. 결론 Vortex 의지표들중특히박동성지수들은기존에알려진심장의수축기및이완기능지표들과유의한상관관계를보이며수축기능의대표적지표인 EF에필적하는상관관계를보여주었다. 하지만지정학적변수들의변화는수축기능이나이완기능에직접적인상관관계를강력하게보여주지않았으며좌심실용적과강한상관관계를보이고있어해석에주의를요한다. 비록심근수축력의변화를약물로유돟하는단기동물실험이라장기적으로좌심실의재구도가동반되는임상상황에부합하지않을수도있으리라예상되지만이러한이론상의제한점들은향후임상자료의보완으로극복되어야할것으로사료된다

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<4D F736F F F696E74202D20BFA1C4DA5FC0D3BBF3C3CAC0BDC6C42E BC8A3C8AF20B8F0B5E55D> 심장 (Heart) 심초음파 서울대병원내과 김용진 심장은평생몇번이나뛸까요? 1) 3 백만번 2) 3 천만번 3) 3 억번 4) 30 억번 30 억박동, 2 억리터의혈액 Cause 심장질환 6.2 12.4 11.1 16.2 뇌졸중 4.3 8.5 7.7 11.3 기타심혈관질환 2.6 5.1 6.0 8.8 심혈관질환 13.1 26.0 24.8 36.3 총사망 50.4