1 2015 년전문가리포트 9 호 줄기세포치료제동향및전망 오일환가톨릭의과대학기능성세포치료센터교수 1. 개요 가. 정의 1) 줄기세포의정의 줄기세포는한개의세포가여러종류의다른세포를생산해낼수있는특이한능력 ( 다중분화능 ) 을가진세포들이며, 우리몸의손상받은부위의세포들을세로재생할수있는세포들을통칭한다. 줄기세포 (stem cell) 는기원한다는뜻의 stem 에서유래하며, 일본에서는원기세포또는뿌리에서나오는줄기라하여간세포라고도한다. 특히줄기세포는다른의학적수단이별로없는퇴행성질환이나심한외상으로인한질병을치료할수있는새로운대안으로부상되고있다. 즉, 우리몸의장기나조직을줄기세포를통해새로재생하는새로운의학적접근인재생의학 (regenerative medicine) 의형태로새로운미래의학의핵심적화두가되고있다.
www.bioin.or.kr 2 2) 줄기세포의종류 줄기세포에는분화되는세포의영역에따라인체를구성하는 200여가지의세포로모두분화할능력을가진전분화능줄기세포 (pluripotent stem cell) 와특정종류의세포로분화할수있도록특화된조직-특이적줄기세포 (tissue-specific stem cell) 로나눌수있다. 줄기세포를획득하기위한공급원에따라수정란에서출발한배아또는배반포 (blastocyst) 에서얻어지는배아줄기세포 (embryonic stem cell) 와발생과정이모두끝난신생아또는성인의신체각조직에서얻어지는성체줄기세포 (adult stem cell) 로분류되기도한다. 이때, 배아줄기세포는대부분전분화능줄기세포에해당하고, 성체줄기세포는조직특이적줄기세포에해당한다. 성체줄기세포 (adult stem cell) 는우리몸의다양한장기에있으면서, 신체가손상되었을때재생작용을하는세포로서골수, 탯줄을포함해서거의모든장기에존재하는다양한줄기세포를통틀어성체줄기세포라고한다. 성체줄기세포는분화될수있는세포의범위가비교적정해져있어조직-특이적줄기세포라고도하며, 의학적으로비교적안전한세포로알려져있어다양한임상시험에사용되고있다.
3 2015 년전문가리포트 9 호 전분화능줄기세포 (pluripotent stem cell) 은내배엽, 중배엽, 외배엽을구성하는거의모든종류의세포로분화할수있는줄기세포들을통칭한다. 전통적으로는수정란유래의배아조직과배반포를통해얻어지는배아줄기세포 (embryonic stem cell) 가대표적인전분화능줄기세포로자리해왔다. 그러나, 배아줄기세포는공여자와숙주사이의조직적합성항원의차이에따른면역거부반응가능성이있어이러한문제를극복한유전자맞춤형전분화능줄기세포들이개발되었다. 그하나는체세포와난자의핵을치환한후배아에서얻게되는복제배아줄기세포이고또하나는체세포를유전자조작에의해거꾸로역분화시켜서배아줄기세포와거의동일한상태의전분화능줄기세포로거꾸로만든유도역분화줄기세포 (induced pluripotent stem cell; ips) 가있다. 특히, 유도역분화줄기세포 (ips) 는과거배아줄기세포나복제배아줄기세포에서와같은생명윤리적갈등이없이도, 환자자신의체세포로부터맞춤형전분화능줄기세포를얻을수있게되었으며, 이기술의성공으로일본의 Yamanaka 교수등이 2012년도노벨상을수상하면서더잘알려진줄기세포이다.
www.bioin.or.kr 4 나. 필요성 1) 경제적측면 : 신성장동력으로서의줄기세포 2013년도에발표된한시장조사보고서에따르면세계줄기세포시장규모는 2012년 325억달러규모에서 2016까지두배로증가하는고속성장을이어가 2018년에는 1195억달러, 즉 1조원규모에이를것으로예측되고있다. 국내정부에서도이와같은경제적가치를인지하고최근몇년동안꾸준히관련예산을증대시켜왔으며, 특히실용화와관련된부분의지원을강화하는방향으로보건복지부 R&D 예산이가장높은증가율을보이고있다. 출처 : 2013 줄기세포연구시행계획, NIH website 2) 사회적측면 : 고령화사회에서의수요증가와상용화추세 줄기세포에대한수요는의학의발달로고령화사회가빠른속도로진행되면서, 각종퇴행성질환과장기기능의부전에서비롯된의학적상황을해결하기위한새로운돌파구에해당하는것으로인식되어지고이를상용화하기위한노력들이진행되고있다.
5 2015 년전문가리포트 9 호 2012 년국내에서줄기세포를기반으로한치료제 3 개품목 * 이세계최초로 승인된이래캐나다에서도 1개품목 ** 이최초로승인되는등, 줄기세포를기반으로한치료제가상용화를향한과정에진입하였다. * 3 개품목 : 에프씨비파미셀 하티셀그램 -AMI( 심근경색치료제 ), 메디포스트 카티스템 ( 연골치료제 ), 안트로젠 큐피스템 ( 크론성누공치료제 ) ** 1 개품목 : Prochymal ( 이식편대숙주반응질환치료제 ) 다. 문제점 1) 기술적인측면 : 줄기세포의안전성과유효성에대한한계 다양한종류의줄기세포들이개발되고있지만, 이들각각이다른형태의한계요인을가지고있어충분히안전하면서유효성이보장된줄기세포를개발하는데까지는한계가있는것으로나타났다. ips의경우는배아줄기세포에비해유전적안정성이떨어지는경향이있는것으로나타나고있으며, 배아줄기세포, ips는공히기형종발생의가능성에대한안전성대책이필요한상황이다. 2) 윤리적측면 : 기술수준에비해사회적요구도높은데따른부작용 줄기세포의연구가대부분아직은연구단계에있고, 임상적용의효과와타당성에대한검증이이루어지고있는데비해사회적으로는각종난치병에대한줄기세포의실용화를위한요구가증가하고있고, 이과정에서검증되지않은무허가줄기세포불법시술이난립하는현상이발생하고있다. 특히, 해외원정치료와같은불법적시술에서환자가피해를당하는사례가발생하고, 환자의인권이보장되지못하는사태가국제문제로대두되고있다.
www.bioin.or.kr 6 2. 국내외동향 가. 국내외연구동향 1) 국외연구동향 가 ) 역분화기술의진보와실용화추세 일본의야마나카신야 (Shinya Yamanaka) 교수가 4개의유전자를통해유도역분화줄기세포기술 (ips) 을성공한이래, 이들을실용화하려는연구가진행되어왔다. 특히, ips의유전자이입에따른안전성및세포의유전적불안정성을해결하기위하여보다적은수의유전자를통해역분화를유도하는기술들이독일의 Hans Scholler 교수등을포함한여러연구진에의해개발되었고, 초기기술에서 retrovirus를사용하던것과달리 plasmid를사용한유전자이입법또는단백질이입 (protein transduction) 등을통해보다유전적인변형을줄이고안전성을높인유도역분화줄기세포기술들이잇따라개발되었다. 또한, 역분화 (reprogramming) 에관련된분자적기전을규명하고, 이러한과정에서역분화에관련된세포신호체계들에대해보다구체적으로밝혀지고있고 (Rais Y et al. 2013, Nature), 역분화현상에대한이해와응용이확대되면서생체내에서직접역분화를유도하는 in-vivo reprogramming 현상들과이들의응용에관한연구들이진행되고있다 (Maria Abad et al, 2013, Nature). 역분화과정에대한연구가활기를띄면서일본에서는 Haruko Obokata가발표한 STAP 세포와같은새로운기술들에각광했으나, 과학적진실성의부족으로논문이철수되는해프닝도발생하였다. 이러한경향들은전세계각국에서세로의운명을결정짓는인자들에대한연구경쟁이치열함을반영하는현상이라고볼수도있을것이다.
7 2015 년전문가리포트 9 호 나 ) 체세포복제기술의진보와다양한선택 유도역분화줄기세포를통해환자의유전자와일치하는줄기세포를얻는과정이보편화되고있는시점에서또다른축에해당하는줄기세포복제기술이미국의슈크라트미탈리포브 (Shoukhrat Mitalipov) 박사연구진 (Tachibana M et al. Cell, 2013) 이 2013년최초로성공하였고, 이어서국내연구진에서도복제배아제작에성공한 (Chung et al. Cell Stem Cells, 2014) 이후유사한연구들로인해, 복제배아줄기세포에대한연구가다시활발해지는경향이나타나고있다. 다 ) 또다른선택으로서의직접교차분화 유도역분화줄기세포나복제배아줄기세포들이환자의유전자와일치하는유전자맞춤형줄기세포의목적으로개발되어이식거부반응의문제를해결하는데성공하고있는반면, 이들의안전성에대한또다른문제에해당하는기형종 (teratoma) 의가능성은해결과제로남아있다. 그러나, 줄기세포를역분화시킬때전분화능줄기세포성 (pluripotent stemenss) 까지도달하지않고도직접유전자조작에의해원하는조직형으로분화를유도할수있는직접교차분화 (direct conversion) 기술이개발되었고, 특히미국의글래드스톤연구소쉥딩 ((Sheng Ding)) 박사연구진은직접교차를유도하기위한유전자및 small molecule compound의조합을이용하여직접교차분화의효율을증가시키는연구를활발히진행하면서 (Efe JA et al. Nat. Cell Biol, 2011), 이후여러연구진들에의해심장조직뿐아니라신경세포, 혈액세포등으로도직접교차분화할수있는기술들이개발되어, 이들이차세대줄기세포치료제개발에중요한역할을수행하였음을알수있다.
www.bioin.or.kr 8 라 ) 내인성줄기세포의활성화를통한줄기세포미세환경조절 줄기세포의재생능을통한조직재생기술개발에서줄기세포자체를신체내에외부적으로주입하는기술과별도로, 주입된줄기세포가신체내에서잘생착되고기능할수있도록미세환경을조절하는기술이개발되고있다. 특히, 외부적줄기세포주입없이도내인성줄기세포자체의재생, 증식능을조절하는미세환경 (stem cell niche) 에대한조절을통하여새로운치료타겟을설정하는연구들이진행되고있다 (Morrison SJ & Scadden DT, Nature 2014). 특히, 줄기세포의비정상적활동으로인해발생한다고보여지는암줄기세포 (cancer stem cell) 에대해서도미세환경이정상과암줄기세포에대해차별적으로조절할뿐아니라, 암세포가미세환경을재편하는과정에서병리적소견이악화되는것을확인하는연구들 (Arranz L et al. Nature 2014) 이발표되면서, stem cell niche* 는줄기세포의활성조절을위한중요한타겟이됨을밝히는연구들이보고되었다. * stem cell niche : 줄기세포둥지, 줄기세포가존재하고있는미세구조
9 2015 년전문가리포트 9 호 2) 국내연구동향 가 ) 역분화줄기세포에대한핵심기술투자 2000년대초기부터국내연구진들을중심으로유도역분화줄기세포관련연구개발을본격지원하기시작하였다. 국내연구성과로차병원줄기세포연구소팀 ( 이동률 정영기 ) 주도로체세포복제배아기술을세계에서 2번째로성공시킨사례가보고 (Chung et al. 2014, Cell Stem Cell) 되었고, ips 뿐만아니라직접교차분화에서도국내연구진이섬유아세포를신경세포로직접교차분화시킨연구가보고되었다 (Kim J. et al. PNAS, 2011). 나 ) 줄기세포에대한중개연구추진및실용화연구 줄기세포에대한실용화촉진을위하여보건복지부등을중심으로중개연구과제및연구중심병원과제등의형태로연구지원이활발히이루어지고있으며, 줄기세포의실용화촉진을위하여 차세대줄기세포기반세포치료제평가기반사업단 등의형태로식약처주관으로연구사업들이진행되고있다. 과학적기준과합리적정책에대한모색을통하여줄기세포의안전성과유효성을평가하는과학적기준을설정하기위한노력들도진행되고있다다 ) 실용화연구활기 국내줄기세포의경우상업용임상시험진입에있어미국에이어세계 2위의활발한연구를보이고있고, 세계최초의줄기세포치료제시판승인으로 3개제품에대한시판승인이이루어지고있으며, 1개제품에대한조건부시판승인이이루어져상업화측면에서세계적인선진그룹에진입하고있다.
www.bioin.or.kr 10 나. 정책동향 1) 국외정책동향 가 ) 줄기세포연구촉진을위한 initiative 경쟁 줄기세포치료제가가진의학적잠재력뿐만아니라이와같은경제가치로도주목을받으면서각국정부는국제사회에서줄기세포를이용한치료제개발을주도하기위해전문연구프로젝트를통해정부차원의 R&D 육성책을지원하고있다. 출처 : 2014, 줄기세포치료제평가연구사업단동향분석
11 2015 년전문가리포트 9 호 나 ) 줄기세포실용화촉진을위한제도적정비 줄기세포연구를촉진하는가운데, 각나라별로연구개발되는줄기세포의실용화를촉진하기위한법적, 제도적장치들을정비하고있다. 특히, 미국과유럽의경우에는각국의상황에맞는줄기세포치료제와관련된특이적지침들을보유하고있으며, 일본의경우에는특히기술적우위를가지고있는유도만능줄기세포 (ipsc) 및배아줄기세포에대한특이적인지침들을제정하여운영하고있다. 국가지침명제정일 미국 유럽연합 일본 Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products Draft Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products Human cell-based medicinal products Guideline on safety and efficacy follow-up - risk management of Advanced Therapy Medicinal Products Guideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products Reflection paper on stem cell-based medicinal products Risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products Draft reflection paper on classification of ATMPs 사람자가비생식줄기세포가공의약품등의품질및안전성확보에관한지침 사람동종비생식줄기세포가공의약품등의품질및안전성확보에관한지침 사람자가유도만능줄기세포가공의약품등의품질및안전성확보에관한지침 사람동종유도만능줄기세포가공의약품등의품질및안전성확보에관한지침 인간줄기세포를이용한임상연구에관한지침 ( 최종개정 ) 재생의료등의안전성확보등에관한법률 약사법시행규칙개정안 ( 재생의료관련 ) 재생의료등의안전성확보등에관한후생노동성령 출처 : 차세대줄기세포기반세포치료제평가사업단연구보고서, 2015 1998 년 3 월 2010 년 10 월 2011 년 1 월 2013 년 7 월 2013 년 11 월 2008 년 9 월 2008 년 11 월 2010 년 10 월 2011 년 1 월 2013 년 2 월 2014년 6월 2011년 9월 2011 년 9 월 2011 년 9 월 2011 년 9 월 2012 년 2013 년 11 월 2013 년 12 월 2014 년 6 월
www.bioin.or.kr 12 2) 국내정책동향 이러한세계적줄기세포연구및실용화추세에맞춰한국은 2013년도범부처정부줄기세포시행계획을수립하여, 줄기세포 3대강국을향한 4대전략을수립하였다. 이를위해 1) 원천기술확보, 2) 과학적임상연구체계화 3) 국가줄기세포은행과같은인프라체계구축, 4) 제도정비및윤리적연구환경조성을위한생명윤리정책의 4대부분에서체계적인국가줄기세포경쟁력강화프로그램을출범하였다. 출처 : 2013 년도줄기세포연구시행계획 다. 시장동향 1) 국외시장동향 국제적시장동향전망에서나타난것처럼시장규모의증가는꾸준히계속될것으로전망되며, 2016년에는 60억불규모를초과할것으로전망되고있다.
13 2015 년전문가리포트 9 호 특히, 줄기세포치료제개발에서단순배양형줄기세포보다는유전자조작및복합기술등의첨단기술이융합된 차세대줄기세포치료제 들이실험실차원의연구를넘어임상시험단계로진입하고있다. 2) 국내시장동향 국내는 1998년기업체가관여한줄기세포치료제임상이최초로시작된이래 2006년부터상업적목적의임상연구개발이본격적으로상승하기시작하였다.
www.bioin.or.kr 14 2012년국내에서줄기세포를기반으로한치료제 3개품목이세계최초로시판승인되었으며, 향후줄기세포를이용한치료제개발은더욱가속화될전망이다. 그러나, 국제시장으로의진출및임상에서의활용도를제고하기위해서는국내개발된줄기세포치료제가안전성을넘어통계적으로유의한치료효과를증명하는 efficacy를증가시킬수있어야한다는지적들이제기되고있다. 출처 : 식품의약품안전처
15 2015 년전문가리포트 9 호 3. 전망및제언 줄기세포치료제는기존의치료법으로는충족되지못하였던의학적영역에서새로운가능성을보여주고있을뿐만아니라, 본격적으로시장이형성될경우예측되고있는잠재적경제가치가높아각국정부가시장선점을위한투자및육성에각축을벌이고있다. 2012년국내에서최초로 3개품목을허가한데에이어캐나다에서도 1개품목에대한시판승인을필두로줄기세포치료제는본격적인상용화에접어들고있는시점이며, 상업적개발을목적으로하는임상연구도꾸준히증가율을유지하며증가하고있는추세이다. 문제는이렇게실용화라인에진입한줄기세포치료제가환자에게투여된후나타나는치료효과에있어 border line 에해당하는수준에머물고있어, 보다객관적으로입증가능한줄기세포치료제가될수있기위한기술개발이필요한상황이다. 이를위해, 지금까지임상시험에진입했던 1세대줄기세포의한계를돌파할수있는원천적핵심기술을확보하는데주력할필요가있고, 이러한원천기술은개발된줄기세포제품들이시장에진출했을때도기술장벽 (technology barrier) 을형성하여보다안정적인시장지배력을확보하기위해서도필수적인요건에해당한다. 또한, 새롭게개발되게될원천기술들에기반을둔 차세대줄기세포치료제 들에대해합리적인평가기준과제도적장치를선제적으로정비하여차세대제품군들에대한실용화경쟁력을높이기위한평가관리체계를수립하는것이필요하다. 가장중요한것은, 줄기세포치료제에대한범국가적차원의이해와동의를통해, 환자의권리와산업계의이해가조화롭게균형을이룰수있는사회적생태계를조성하는것이필요할것이며, 이를통해보다안정적인연구개발과실용화인프라체계가갖추어야하며, 단기적이익을추구하기보다는줄기세포와재생의학이라는미래의학의커다란축에서국가적경쟁력을확보하려는노력을기울이는것이중요할것으로판단된다.
www.bioin.or.kr 16 참고문헌 1. Abad, M. et al. Reprogramming in vivo produces teratomas and ips cells with totipotency features. Nature 502, 340-345, doi:10.1038/nature12586 (2013). 2. Arranz, L. et al. Neuropathy of haematopoietic stem cell niche is essential for myeloproliferative neoplasms. Nature 512, 78-81, doi:10.1038/nature13383 (2014). 3. Chung, Y. G. et al. Human somatic cell nuclear transfer using adult cells. Cell stem cell 14, 777-780, doi:10.1016/j.stem.2014.03.015 (2014). 4. Efe, J. A. et al. Conversion of mouse fibroblasts into cardiomyocytes using a direct reprogramming strategy. Nature cell biology 13, 215-222, doi:10.1038/ncb2164 (2011). 5. Kim, J., Ambasudhan, R. & Ding, S. Direct lineage reprogramming to neural cells. Current opinion in neurobiology 22, 778-784, doi:10.1016/j.conb.2012.05.001 (2012). 6. Kim, J. et al. Direct reprogramming of mouse fibroblasts to neural progenitors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 7838-7843, doi:10.1073/pnas.1103113108 (2011). 7. Krause, D. S. et al. Differential regulation of myeloid leukemias by the bone marrow microenvironment. Nature medicine 19, 1513-1517, doi:10.1038/nm.3364 (2013). 8. Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505, 327-334, doi:10.1038/nature12984 (2014). 9. Rais, Y. et al. Deterministic direct reprogramming of somatic cells to pluripotency. Nature 502, 65-70, doi:10.1038/nature12587 (2013). 10. 동향보고서, 차세대줄기세포기반세포치료제평가연구사업단, 2015
2015 년전문가리포트 9 호 발행처 : 생명공학정책연구센터대전유성구과학로 125 연락처 : 042-879-8376 홈페이지 : http://www.bioin.or.kr * 본지의내용을인용할때에는반드시출처를명시하여주시기바랍니다.