화학센서에 창의성 덧붙여효율적약물전달시스템개발 고려대학교발광센서재료연구단객원기자 임인재 mimohhh@naver.com 화학센서는인체에유해한중금속의유무를모니터링하거나중금속중독여부를조사하는데사용된다. 그리고체내에존재하는효소나특정생리활성물질의농도를정량 분석하는도구로서응용할수있다. 그러나기존의화학센서는감도의심한변화, 간섭, 분석하고자하는물질또는화학성분탐지특이성의어려움등이문제점으로지적되고있다. 이러한부분을해결하기위해고려대발광센서재료연구단 ( 단장김종승 ) 은화학도시미터 (chemodosimeter) 에대한연구를진행해왔다. 이는분자간의선택적인화학반응을이용하기때문에다른화학종에의한간섭이없으며, 측정대상물질을고감도로구별해낼수있다는장점을가지고있다. 또한고가의장비가필요하지않고경제적으로대량생산이가능하며, 감응속도를빠르게 할수있어, 원하는곳어디에서나실시간으로그측정대상물질을모니터링할수있다. 한마디로반응성이뛰어나고고감도이며경제적인선택적형광화학센서를연구단이연구하고개발해온것이다. 연구단은화학센서및화학도시미터를연구하는데그치지않고이를약물전달체계에적용하는응용단계에까지연구범위를확장하고있다. 이런생각은국가에서도인정받아발광센서재료연구단은지난 2009 년 4월교육과학기술부의창의연구단으로선정되기도했다. 약물전달체계에서약리활성을가지는물질을실제의약품으로활용하기위해서는질병의특성에적합한투여가능한형태로만들어야한다. 하지만많은의약품의경우용해도가낮고, 인체대사에의해약물이소실돼약물이제대 2012. 09 화학세계 75
우수연구단체소개 [ 그림 2] 티올기를가지는아미노산생체이미징화학도시미터 [ 그림 1] 화학도시미터의필요성로작용하는데방해가되곤한다. 김종승교수는 타겟부위의특성을고려한최적의약물전달과약효증진전략이수립되어야한다 면서 특히암의경우정상조직과는다른조직생리학적조건, 약물고유내성의특징을나타내기때문에선택적약물분포를목적으로하는약물전달시스템 (Drug Delivery System) 확립이필요하다 고설명했다. 이에연구단은종양지향적약물전달나노전달체개발과약물의종양조직내투과와활성에관한연구를진행하고있다. 이러한연구는다양한약물에적용할수있어약물전달시스템분야의큰파장을일으킬것으로평가받고있다. 연구단의연구내용과개발기술들은국제적인학술지 케미컬커뮤니케이션 (Chemical Communications) 오가닉, 레터스 (Organic Letters), J. Org. Chem. 바이오, 매터리얼즈 (Biomaterials), Chemistry-A European Journal 등에잇따라소개됐다. 2012 년들어서는 미국화학회지 (Journal of the American Chemical Society, JACS) 1월호, 8월호에논문이실렸다. 특히 8월호에는표지논문으로실리고 스포트라이트 (Spotlight) 란에소개되는등의성과를거두었다. 티올기를선택적으로이미징가능티올기를가지는아미노산은세포내항산화방어체계 에중요한역할을한다. 이러한아미노산의생체불균형은간손상, 암, AIDS, 만성피부질환등다양한질병들과관련이있다고알려져있다. 연구진은쿠마린형광체와구리이온의앙상블시스템을기반으로하여선택적으로티올기의이미징이가능한프로브를디자인하고합성하였다. 구리이온이배위되지않은이프로브는수용액상에서가수분해되어강한형광을띄는특성을가지고있는데프로브에구리이온을배위시킴으로해서안정화된배위구조를갖게되고이때문에가수분해를막을수있다는것을알게되었다. 이러한특성과구리이온과티올기가강한상호작용한다는점을토대로티올기를선택적으로이미징할수있는프로브를고안하였다. 따라서이시스템은여러가지다양한아미노산중에서티올기를가지는아미노산에서만프로브에서구리이온의탈배위를일으켜프로브가가수분해되고이때강한형광을가지므로이미징을가능하게할수있다. 또한이결과를토대로 HepG2 셀을이용한실험을통해서생체내의티올기의이미징효과를확인할수있었다. 김종승교수는 이러한연구성과는티올기를가지는아미노산을선택적으로이미징할수있는앙상블시스템을이용한최초의전략이라는점에서의의를가진다 며 생체분자이미징프로브개발에대한다른연구자들의연구에도움과영감을줄것 이라고밝혔다. 이연구결과는 2011 년화학분야의권위있는학술지인 케미컬커뮤니케이션 (Chemical Communications) 에표지논문으로게재되었다. 76 화학세계 2012. 09
시스테인생체이미징화학도시미터의개발티올을함유하는생체분자중에서시스테인은환원된자유티올 (RSH) 과산화된디설파이드 (RSSR) 사이의주어진전위에서평형유지를통하여생물학적산화환원항상성을유지시키는데에중요한역할을한다. 또한, 비정상적이수준의시스테인은저성장, 간손상, 피부장애, 알츠하이머질환, 심혈관질환및관상동맥심장질환등의여러질환과연관된것으로알려져있다. 이에연구진은마이클타입의반응을기반으로시스테인에선택성을갖는쿠마린형광체를기반으로하는이미징프로브를개발하였다. 이프로브의시스테인반응에대한형광증폭은 ICT 차단에기인한것임을 TDDFT 계산으로부터확인할수있었고, 또한 HepG2 셀을이용하여생체내에서도시스테인을효과적으로이미징할수있다는것을확인하였다. 이러한연구성과는생체분자내에서티올들의구조적인유사성때문에선택적으로어느한가지의티올을선택적으로감지할수없었던기존연구의한계를극복한것이라는점에서의의를갖는다. 연구결과는 2011 년 오가닉레터스 (Organic Letters) 에게재되었다. [ 그림 3] 시스테인생체이미징화학도시미터 것이다. 화학작용제에관련된실험을하기위해화학작용제와유사한화학적, 물리적특성을지닌모형 (stimulant) 을이용하며이를통해화학작용제 (Chemical warfare agent, CWA) 의특성평가및예측이가능하다. 이와같은가스를감지하기위해서과학자들은다양한방법을이용해연구를진행해왔다. 현재이용되고있는방법으로는이온이동성분광기 (Ion Mobility Spectroscopy, IMS), 탄성표면파 (Surface Acoustic Wave, SAW), 불꽃광검출기 (Flame Photometry Detector, FPD) 등이있으며, 최근에는형광물질및금속산화물반도체물질, 그리고발색단을이용한연구또한활발히진행되고있다. 연구단은강한형광을띄거나색변화를보이는물질을분자설계하고합성및변화를측정함으로서센서를완성하였다. 그림 4는연구단에서개발한색변화를이용한신경작용제검출센서이다. 구성을살펴보면, 아조피리딘 (azopyridine) 물질을이용하여신경작용제와결합을유도함으로서발색단인아조 (azo) 그룹이뚜렷한색변화를나타내게된다. 즉신경작용제의결합전에는 345 나노미터 (nm) 에서노란색과흡수파장을가지지만, 결합후에화합물전하이동이크게증가하여 405 나노미터 (nm) 에서붉은색의흡수파장을보이게된다. 김종승교수는 센서의실용성과재사용을위해기조립단분자막기술을이용하여신경작용제를인식할수있는발색단기반의센서를기판위에서구현하였다 고설명했다. 파이로인산염 (PPi, pyrophosphate) 은세포조건하에서 ATP 가수분해의산물로서생물학적으로중요한의미를지니며 PPi 방출의검출은실시간 DNA 서열분석 (real-time DNA sequencing) 방법, PPi 의측정의암연 PPi 인식하는형광센서를기판위에구현최근세계에서빈번하게발생하는생화학테러와산업폐기물에의한환경오염문제를대비하기위한가스센서개발의중요성이증대되고있다. 가스센서는화학작용제혹은화학가스를탐지하는역할을수행한다. 화학작용제는신경, 질식, 혈액그리고수포작용제가있으며그중신경작용제는사람의목숨을위협할정도로매우치명적인 [ 그림 4] 신경작용제검출용색변화센서 2012. 09 화학세계 77
우수연구단체소개 [ 그림 6] 인산염검출용칼릭스아렌 -TTF 유기체 [ 그림 5] 파이로인산염검출용나노포로스실리카형광센서구응용, PPi 의측정의통풍및급성심근경색증진단등에도이용되고있다. 연구단은최근 PPi 에선택적인형광센서에대한연구결과를발표하였다. PPi 는높은음전하밀도를가지므로 Cu 2+ 와높은결합친화도를보인다. 연구단은이현상에근거하여 PPi 센서를개발하였다. 그림 5 에서보듯이 Cu 2+ 이포함된수용액내에서센서의형광은 Cu 2+ 에의해소광된다. 하지만 PPi 존재시 PPi 와 Cu 2+ 의결합에의해형광체로부터 Cu 2+ 이떨어져나감으로써분자의형광이회복된다. 센서의실용성과재사용성을위하여, 메조포러스실리카기공이용하여 PPi 를인식할수있는형광센서를기판위에서구현하였다. 이러한연구결과는 2011 년에 케미컬커뮤니케이션 (Chemical Communications) 에게재되었다. 금, 은, 백금은생물학적, 환경적으로널리응용될수있는금속으로수년동안과학자들의연구대상이되어왔다. 그러나이금속들은이로움도제공했지만동시에부작용도초래했다. 이에많은과학자들은이러한금속의검출을위한형광및발색센서를개발하여왔다. 연구단은지금까지보고된이와관련된모든연구들을개괄적이고쉽게나열하여 2011 년 Chem. Soc. Rev. 에게재하기도했다. TTF 유기체를이용하여음이온센서를개발연구지금까지형광체나발색단을이용한불소, 염소, 인산염등의음이온센서가활발히연구되었으며, 그에따른방대한양의연구결과들도보고되어왔다. 그러나전기적시그널을이용한음이온의검출연구에관련된보고는매우미흡한실정이다. 이에연구단은기존에연구중이던칼릭스아렌물질과흥미로운전기적시그널을제공하는 TTF 유기체를이용하여음이온센서를개발하였다. 그결과, 칼릭스아렌에네개의 TTF 가아마이드그룹을통해연결되고, cone confomer 형태를띠는합성체 (Calix-TTF) 가 PPi 에선택적으로강한전기시그널변화를보였다. 이연구내용은 2011 년에 J. Org. Chem. 에게재되었다 [ 그림 7] 금, 은, 백금검출용형광센서우리딘 (uridine) 기반의 MRI 조영제연구가돌리늄 (gadolinium) 킬레이트화합물은핵자기공명영상 (MRI) 의 T1- 강조영상에서이미지대조를향상시키기위해서이용되는 MRI 조영제로서많이사용되고있다. 하지만현재의선진의학진단기술은높은자기장에서도고해상도의영상을얻을수있는조영제를필요로하고있다. 그러나임상적으로사용되고있는폴리아미노카르복실레이트 (polyaminocarboxylate) 기반의 MRI 조영제는이러한조건을만족시키지못하고있는상황이다. 이에연구 78 화학세계 2012. 09
단에서는적은양의조영제의사용으로도고해상도의영상을얻을수있는높은이완성 (relaxivity) 을지니는 MRI 조영제를개발하였다. 이연구는 DNA 와 RNA 의기본구조단위이며단백질과도결합하는것으로알려진뉴클레오시드 (nucleoside) 중하나인우리딘 (uridine) 를이용하여 MRI 조영제를개발하는것이다. 우리딘 (uridine) 은혈장에가장많이존재하는단백질중하나인 HSA(human serum albumin) 과결합하여가돌리늄화합물의회전운동을느려지게만들어준다. 이것은대조효율을높여주는이완성을증가시켜서가돌리늄화합물의사용을줄일것으로예상된다. 김종승교수는 이연구에서우리딘기본구조에알킬체인을연결하여친수성과소수성을함께지니는양친매성물질 (amphiphile) 의성질을이용하여자가조립나노입자 (self-assembled nanoparticle) 시스템을가지는화합물을개발하고자한다 며 이는가돌리늄화합물의가산적효과와회전운동을느려지게하는효과로이완성을증가시킬수있을것 이라고밝혔다. 이연구결과는 2011 년에 바이오매터리얼즈 (Biomaterials) 에게재되었다. [ 그림 8] 우리딘 (uridine) 을기본구조로하는 MRI 조영제를이용한질병진단 파이렌형광발색단을이용한 TNT센서의개발도트리나이트로아로마틱유기물은환경오염원으로간주될뿐만아니라대표적인폭발물질로알려져있다. 전쟁지역과군관련시설의지질과지하수가트리나이트로아로마틱에의해위험수준으로오염될가능성이높다. 이지역의토양과지하수에서트리나이트로아로마틱유기물은 500 [ 그림 9] TNT 검출용칼릭스아렌화학센서 ppb 와 1000-5000 ppm 농도까지나올수있다는것이다. 트리나이트로아로마틱종류중하나인 TNT 는흡입될경우피부염, 빈혈, 간기능저하를야기시킨다. 게다가현재는발암물질로도알려져있다. 이러한이유로화학센서분야에서는 TNT 를높은선택성으로감지할수있는방법에대한연구가활발히이루어지고있다. 연구단은아세토니트릴수용액에서낮은농도로트리나이트로아로마틱계열물질을감지할수있는새로운센서 L을합성했다. TNT 가센서 L이녹여있는수용액에첨가되면단일체에서나오는형광과이합체에서나오는형광둘다소강하는현상을보였다. 이런현상이나타나는이유는 L의붙어있는파이렌과 TNT 사이의전하가이동현상으로때문이다. 센서 L과 TNT 의단일결정구조에서파이렌과 TNT 가일대일로쌓였다는것을보여주고있다. 이것은즉, 고체상태인결정에서는파이렌이전자주개로써작용하고 TNT 가전자를받는작용이일어나서형광소강현상이나타나는것을증명해준다. 이러한연구결과는 2010 년에 Chemistry-A European Journal 에표지논문으로게재되었다. 창의적합성방법 암세포타깃약물전달시스템 (Drug Delivery System) 확립인체내의티올농도변화는각종질병과밀접한관련이있다. 티올을정량하는기술은질병진단에매우중요하다. 지금까지생체티올을정량할수있는많은형광센서들이 2012. 09 화학세계 79
우수연구단체소개 [ 그림 10] 간세포내의티올에대한화학도시미터 (1) 의선택적인화학반응 개발되어왔지만, 살아있는동물에적용은불가능하였다. 이취약점을극복하기위해연구단은형광화학도시미터에간으로의흡수를유도하는표적지향체를도입하여살아있는동물의간내티올의농도를정량할수있는진단용화학도시미터를합성하였다. 그결과간에선택적으로흡수된유기물질은티올의농도에따라다른형광의신호를보였고, 간내의산화환원상태를이미징하는데성공하였다. 이연구는화학분야의세계적인학술지 미국화학회지 (JACS) 에 2012 년 1월호에선정되었다. 김종승교수는 이연구성과는질병의진단과약물의성능평가에적극활용될수있을것 이라며 표적지향적약물전달과진단 연구분야에큰파장을일으킬것으로전망한다 고밝혔다. 암은인류가정복하지못한대표적인만성, 난치성질환의하나이다. 기존의항암치료는암세포뿐만아니라우리몸의정상세포까지파괴하여환자들이여러가지부작용을겪게한다. 이에따라최근수년동안항암치료방법의개선을위해질병세포에선택적으로작용하는표적화된약물전달시스템이등장하게되었다. 연구단은암세포지향체인 RGD 펩타이드, 프로드러그형태의 CPT 약물, 세포내에서 GSH 와같은산화- 환원효소작용에의해활성약물이방출되도록하는 S-S- 링커를연결하고, 약물방출시모니터링이가능하도록형광시그널을보이는나프탈이미드형광체를갖는약물전달복합체를개발하였다. 다양한세포실험및형광이미징실험을통해본약물전달복합체가 αvβ3 인테그린과관련된암세포에만선택적으로흡수되어활성 CPT 약물을소포체에방출하고효과적으로암세포를사멸시키는것을확인하였다. 김교수는 다양한표적세포에대한영상화와치료효과를동시에제공할수있다 면서 모니터링과치료효과를효과적으로소형화해세포이하수준에도기능할수있는새로운테라그노시스 (theragnosis) 약물개발에대한새로운장을열었다 라고설명했다. 이번연구는독창성과우수성을인정받아 JACS, 12668-12674, 134, 2012 에 8월호표지논문및스포트라이트로선정되었다. 80 화학세계 2012. 09
연구단장 김종승 현재화학센서연구자들은치열하게경쟁하고있습니다. 고감도이고, 고가의장비가필요하지않아경제적이고, 실시간측정이가능한화학센서를만들기위해노력하고있는것이지요. 우리연구단은이대열에동참했습니다. 하지만우리는여기서멈추지않았습니다. 화학형광센서를약물전달시스템에응용하기로한것입니다. 고려대발광센서재료연구단을이끌고있는김종승교수는 연구단이개발한약물전달시스템 (DDS) 물질과분자센서는약물의체내전달효과를극대화시키고환자에게고통을주지않는 환자친화적인치료법 의토대가될것 이라며 이와관련된연구가올해 8월 미국화학회지 (JACS) 에표지논문으로실렸다 고밝혔다. 김교수는 창의적연구가가능했던이유는한국뿐만아니라인도, 베트남, 중국등세계각국에서온우수한연구원들덕택 이라고덧붙였다. 현재연구단에는박사후연구원 3명, 박사과정 4명, 석사과정 6명이연구를진행하고있다. 김종승교수는공주사범대학교화학교육과를졸업한후충남대학교에서석사를, 텍사스공과대학교에서박사학위를취득했다. 휴스턴대학에서박사후연구원을지냈다. 건양대, 단국대교수를거쳐 2007 년부터고려대교수로재직하고있다. 2009 년부터교육과학기술부창의적연구진흥사업단단장을지내고있다. 2002 년대통령상, 2009 년심상철학술상, 2010 년고려대석탑강의상, 2010 년교육과학기술부의우수연구 100 선, 2011 년제13 회송곡과학기술상등을수상했다. 2002 년부터대한화학회와인연을맺은후과학전문위원, 홍보실무이사, 출판위원회간사, 학술위원회간사등다양한직책을거쳤다. 2000 년부터현재까지 J. Incl. Phenom. Macro. Chem.(Springer) 의편집위원으로지내고있다. 김교수는 우리연구는앞으로생명, 의학분야연구에새로운길을제시할것으로기대한다 면서 나아가제약, 건강관련산업, 화장품산업등에서미래산업창출의견인차역할을할수있을것 이라고설명했다. 연구단의주요연구분야는다음과같다 - 유기화학, 호스트 -게스트화학, 칼릭스아렌화학 - 방사성핵종의선택적분리를위한유기담체의합성과그응용 - 방사성핵종의선택분리용 calix[4]arene crown ether 합성 - 납이온제거용비고리폴리에테르합성 - 은회수처리기술개발중금속이온의제거및재활용공정기술개발 - Minor Actinide Separation 공정개발 - Chromogenic Calix[4]arene azacrown ether 합성 - Americium 추출용 Amide-Carboxlic calix[6]arene 유도체의합성 - Fluorogenic Calixarene azacrown ether 합성 - Imidazolidinone 제초제합성 - Schiff-Base Calixarene 합성및전이금속착물에관한연구 - Redox Switchable Calixarene Derivatives - N-Pivot Calix[4]azacrown ethers and Their Practical Applications - Molecular Nanotube for metal ion shuttle - Molecular fluorescence sensors - Drug Delivery System - Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents 고려대발광센서재료연구단연구단장 김종승 jongskim@korea.ac.kr 주소 서울시성북구안암동고려대학교화학과전화 02-3290-3143 팩스 02-3290-3121 홈페이지 http://orgchem.korea.ac.kr 2012. 09 화학세계 81