병원약사회지 (2016), 제 33 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 33, No. 3, 211 ~ 217 (2016) 특집 방사성의약품에대한이해 정재민서울대학교의과대학핵의학교실 서론방사성의약품은방사성동위원소를포함한화합물로서질병의진단또는치료에사용하는것이다. 따라서방사성물질이라고볼수있는데일반적으로방사성물질이라고하면상당히위험할것으로생각하기쉽다. 그러나방사성의약품은그정체만확실히알면환자에게나취급자에게일반적인의약품보다훨씬더안전하게사용할수가있어서걱정할필요가전혀없다. 이는마치불을처음본원시인들이나불의정체를모르는동물들은불에대한공포감을가지지만불에대하여알게된인류는이를잘다루어인류를위하여유용하게사용하게된것과비슷하다. 방사성의약품의특징은첫째로방사선을방출한다는점이다. 방사성의약품의작용은이방사선을통하여이루어진다고볼수있다. 둘째는반감기가있다는것이다. 따라서방사성의약품을사용하려면면밀한계획이있어야한다. 셋째는투여량이극미량이다. 즉방사성의약품은추적자의역할을하므로물질자체의투여량이극미량이므로물질자체에의한약리작용이나독성은거의무시해도된다. 넷째는방사성물질이므로원자력안전법에의한규제를받는다는점이특징이다. 방사성동위원소란? 방사성의약품에대하여이해하려면반드시방사성동위원소에대하여알아야한다. 방사성동위원소는원자핵이불안정하여스스로변화하는원소를말한다. 원자핵은중성자와양성자로구성되어있는데그구성비 가한쪽이너무치우치게많으면불안정하게되고이러한비율을안정한방향으로변화시키기위하여내부에서핵반응이일어나게된다. 이과정에서원자핵에서다양한입자나에너지가방출하게되는데이러한것을방사선이라한다. 방사선에는알파선, 베타선, 감마선, 양전자선등이있다. 방사성의약품은이렇게방출되는방사선을진단또는치료에사용하게된다. 방사선중알파선이나베타선은하전입자의흐름이므로어떤물질과만나면, 그물질의화학결합을이루고있는전자와충돌하게되고그러면그화학결합이끊어지거나높은에너지준위상태로변화하게되므로그러한물질에자기가가진에너지를전달해주게된다. 따라서알파선이나베타선은어떤물질을통과할때급속히에너지가떨어져서정지하게되므로투과력이약하다. 보통알파선은종이한장도잘뚫고나가지못하고, 베타선은에너지가낮은것은종이한장도뚫지못하고에너지가높은것은 1cm 정도의플라스틱이면거의대부분뚫지못한다. 대신어떤화합물의분자결합을잘깨므로물질의변성을일으키고특히살아있는세포의 DNA에변성을일으킬경우그세포를사멸하게하는성질이강하여암세포를죽이는용도로사용이가능하다. 이러한세포치사특성은알파선이베타선보다더강하므로이론적으로는알파선방출핵종이베타선방출핵종보다더강력한암치료제로사용가능하다. 그러나여러가지다른인자들도많이작용하므로대부분의암치료용방사성의약품은베타선방출핵종이다. 감마선은전자기파로서진행하다가어떤물질을만나면그물질의화학결합을만나도그사이로빠져나 - 211 -
JKSHP, VOL.33, NO.3 (2016) 가는확률이높다. 물론일부감마선은원자와원자의결합에부딪혀에너지를잃어버리기도하지만알파선이나베타선에비하여그확률이매우낮다. 따라서투과력이강하고분자의화학결합을끊는힘은약하여세포를죽이는힘도약하다. 따라서감마선방출핵종은인체에투여하여암조직을죽이는데사용하기에는부적당하다. 그러나이렇게투과력이강한방사성동위원소는인체에투여하면인체조직을투과하여밖으로대부분빠져나오므로외부에서특수한방사선촬영장치로영상을촬영하여질병의진단에사용할수있다. 이러한감마선영상은평면영상으로도얻을수가있고단층영상으로도얻을수가있는데단층영상으로얻을경우 SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) 라고한다. 양전자의질량은전자와같으나양전하를띤전자로서그자체는베타선처럼투과력이낮다. 그러나양전자는전자와만나면소멸반응 (annihilation reaction) 을일으켜질량이소멸하여에너지로변화하게된다. 이때전자두개의질량이소멸하였으므로전자한개의질량에해당하는 511 kev의전자기파두개가정반대방향으로튀어나가게되는데, 이전자기파는근본적으로감마선과성질이같다. 따라서이는투과력이강하여인체를잘투과한다. 이렇게방출된전자기파를탐지하여영상으로만드는것을 PET (Positron Emission Tomography) 라고한다. 방사성동위원소의생산 방사성의약품에사용되는방사성동위원소는그종류에따라원자로, 사이클로트론, 제너레이터등을이용하여생산할수있다. 우리나라에발전용원자로는울진, 월성, 고리, 영광에설치되어있는데이러한발전용원자로는규모도크고가동중내부에서방사성물질을끄집어낼수도없어서방사성의약품에사용하는방사성동위원소생산용으로는사용할수없다. 따라서방사성동위원소생산용으로는연구용원자로가따로필요하다. 우리나라최초의연구용원자로는 1962년에서울공릉동에설치된출력 250 kw의 TRIGA Mark-II 였다 (Fig. 1). 그이후 1973년에출력이 2 MW로더큰 TRIGA Mark-III이역시서울공릉동에설치되었다 (Fig. 2). 이런연구용원자로를가동하면서기술이축적되어 1996년에는국산기술로출력 30 MW의 HANARO를대전의원자력연구소에설치하게되었다 (Fig. 3). 대신그때까지가동하던 TRIGA Mark-II와 TRIGA Mark-III는가동을중단하고폐로하였다. HANARO는 I-131을비롯한각종방사성동위원소를생산하면서현재까지도국내방사성동위원소생산의중요한축을맡고있으나수요를모두충족하지못해기장에새로운연구용원자로를설치하기로하여 2018년완공예정으로건설을추진하고있다. 원자로에서생산하는방사성의약품용동위원소는베타선을방출하여치료에사용하는것들이대부분이다. 그중대표적인것이 I-131이다. I-131은베타선과감마선을동시에방출하므로치료용핵종인동시에체내 Fig. 1 국내설치된연구용원자로 TRIGA Mark-II, TRIGA Mark-III, HANARO - 212 -
정재민 : 방사성의약품에대한이해 Fig. 2 Tc-99m-labeled radiopharmaceuticals Fig. 3 Synthesis of [F-18]FDG 분포를영상화함으로써치료효과모니터링도할수있는핵종이다. 갑상선암에잘축적이되므로갑상선암치료에널리사용한다. 방사성요오드가갑상선에잘모이는것은오래전부터알려져있었으며그때문에 I-131은가장오랫동안사용되고있는방사성의약 품이다. 1) 원자로다음으로방사성동위원소를생산하는방법은사이클로트론이다. 이는양성자와같은원자핵을가속시켜다른원자에충돌시켜원자핵의조성을변경시킴으로써불안정한원자핵을만드는방법을사용한다. 원 - 213 -
JKSHP, VOL.33, NO.3 (2016) 자로는주로베타선방출핵종을만드는반면에, 사이클로트론은주로감마선이나양전자선방출핵종과같은진단용방사성동위원소를주로생산한다. 사이클로트론에서생산하는감마선핵종중현재방사성의약품으로가장중요한것은 Tl-201이다. 이는 +1 가의양이온을띠게되는데그러면체내에서는 K+ 와같은직경이큰양이온으로인식하게되어 NaK-ATPase가세포속으로펌프질하여넣게된다. 따라서 Tl-201은 K-유사체로불린다. 이때 NaK-ATPase가다량존재하는조직은심근이므로 Tl-201은심근에많이축적이되고따라서심근영상에사용할수있다. 이때심근에섭취되는양상이심근의혈류에비례하여섭취되는양상을보여주므로결과적으로는심근혈류영상용방사성의약품이되는것이다. 2) 마지막으로제너레이터에서생산하는방사성동위원소가있다. 제너레이터는반감기가긴모핵종에서생성되는반감기가짧은딸핵종을쉽게분리할수있도록간단한칼럼크로마토그라피같은장치를한것으로서비교적가격이싸고사용이간단하므로매우편리하게방사성동위원소를만들어서사용할수있게해준다. 현재가장널리사용되는제너레이터는감마선방출핵종을생산하는 Mo-99/Tc-99m-제너레이터이고, 3) 양전자방출핵종을생산하는 Ge-68/Ga-68-제너레이터가매우중요하게떠오르고있다. 4) 또한베타핵종을생산하는 W-188/Re-188-제너레이터도상당히주목받는제너레이터이다. 5) Tc-99m 표지방사성의약품현재가장널리사용되는방사성의약품은 Tc-99m 표지방사성의약품이다. 이는 Tc-99m이순감마선만방출하는핵종이고반감기가 6시간으로비교적짧아인체투여시피폭선량이적고또한외부에서검출하기좋기때문이기도하지만, 경제적이고간편하게사용할수있는제너레이터가대량생산되어공급되었기때문이기도하다. Mo-99/Tc-99m-제너레이터에서생산되는 Tc-99m 은주사용생리식염수에녹아있는과테크네튬산 (TcO4-) 형태이다. 이는직경이큰음이온인 I-이온과화학적성질이유사하여갑상선에서섭취한다. 따라서 이를바로사람에투여하면갑상선영상을얻을수있다. 과테크네튬산에결합하여있는산소를환원제로모두또는일부를제거하고리간드와결합시키면여러가지착화합물을만들수있고, 이착화합물은리간드의종류에따라두뇌, 심장, 뼈, 신장, 암, 폐등원하는조직에갈수있도록만들수있다. 따라서 Tc-99m 표지방사성의약품의특성은리간드의종류에따라결정된다고할수있다. 리간드와결합하기전에사용하는환원제로는여러가지가연구되었으나현재는 SnCl2가가장널리사용된다. 이렇게환원제와리간드그리고여러가지보조제를바이알에넣어서냉동건조하여필요할때쉽게표지할수있도록만든것을콜드킷트또는콜드바이알이라고부른다. 콜드라고하는것은동위원소를표지하기전에아직방사성동위원소가들어있지않은것을말하는것이다. 일반적으로병원의핵의학과에서는아침일찍 Tc-99m을제너레이터에서생산하여콜드킷트에주사하여실온또는끓는물에서반응하여표지를한다음방사능을측정하여 1인분씩주사기에분주하는작업을한다. 이때 Tc-99m이제대로표지되었는지정도관리를하는경우도있으나상품화된콜드킷트의경우규정대로표지하면품질에문제가있는경우는거의없으므로대부분의병원에서는정도관리를하지않는다. 그러나아주드물게표지가제대로되지않아영상이잘보이지않는경우가나올수있다. 그보다는주사기에라벨을부착할때실수하여다른방사성의약품과바꿔서투여하는경우가더자주있을수가있으니투여과정을교차점검하는시스템을확립하는것이좋다. Tc-99m 표지방사성의약품중가장널리사용하는것은뼈스캔용이다. 지금까지가장널리사용된것은 Tc-99m-MDP (methylenediphosphonate) 였으나 (Fig. 2) DPD, HDP 등의새로운방사성의약품이나오고있다. 이들은모두 diphosphonate 계열의방사성의약품으로서뼈에대한흡착력이강하여뼈에섭취가되는데특히암전이부위나골절후재생되는부위에섭취가강하여그런부위의탐지에사용된다. 신장영상용으로사용되는방사성의약품으로가장유명한것은 Tc-99m-DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) 로서이는정맥주사시신속히신장에섭취되어사구체여과로재빨리배설된다. 따라서 - 214 -
정재민 : 방사성의약품에대한이해 사구체배설능력을영상으로보여준다 (Fig. 2). Tc- 99m-MAG3 (mercaptoacetylglycylglycylglycine) 는 Tc-99m-DTPA와같이주사후신장에재빠르게섭취된다음세뇨관으로주로능동적운반 (active transport) 으로배설이된다 (Fig. 3). 6) 한편 Tc-99m- DMSA (dimercaptosuccinic acid) 는사구체여과로재빨리배설된다음세뇨관에서재흡수가되다가세뇨관에그대로달라붙는성질이있어서신장의기능성실질조직의영상에사용한다. 즉 Tc-99m-DTPA와 Tc-99m-MAG3는신장에섭취되어재빠르게배설되므로시간에따른변화를보여주고 Tc-99m-DMSA 는신장에섭취된모습을보여주므로, Tc-99m- DTPA와 Tc-99m-MAG3는동적영상, Tc-99m- DMSA는정적영상을보여준다. 두뇌영상용으로사용되는 Tc-99m 표지방사성의약품은 Tc-99m-HMPAO (hexamethylpropyleneamineoxime) 와 Tc-99m-ECD (ethylcystein dimer) 가있다 (Fig. 2). 이둘은모두중성지용성킬레이트제인데정맥주사시뇌혈액관문을신속히통과하여뇌세포속으로들어간다. 그런다음 Tc-99m- HMPAO는뇌세포속의글루타치온과화학반응을하여수용성물질로변하고, Tc-99m-ECD는뇌세포속의에스터레이즈가가수분해를하여수용성물질로변한다. 그러면다시혈액뇌관문을통과할수가없으므로결과적으로는뇌속에축적하게되어뇌영상을할수있게되는것이다. 이때일반적으로는 Tc-99m- HMPAO와 Tc-99m-ECD 모두뇌혈류영상을나타낸다. 그러나뇌혈관이잠시막혔다가재개통된경우반작용에의하여뇌혈류가증가하게되고이때뇌세포가손상을입게되는데, 그래도글루타치온은손상받지않고오래남아있으므로 Tc-99m-HMPAO는증가한뇌혈류를반영하여섭취가증가하게된다. 그러나뇌세포속의에스터레이즈는뇌세포와함께파괴가되므로 Tc-99m-ECD는뇌세포에축적이되지못하고빠져나오므로뇌섭취가감소하게된다. 따라서 Tc- 99m-HMPAO는항상혈류영상을나타내지만 Tc- 99m-ECD는경우에따라서혈류영상이아니라세포생존능을나타내는수도있다. 심근영상용으로사용되는방사성의약품에 K-유사체인 Tl-201이있는데 Tc-99m을이용하여이와유사 한방사성의약품을개발하려고많은과학자들이시도하였다. 그결과 MIBI (methoxyisobutylisonitrile) 가개발되었다 (Fig. 2). 7) 이는 Tc-99m 하나에 MIBI가 6 개가붙어서정팔면체형상을하고 +1가전기를띠게된다. 이렇게 MIBI가 6개가붙은것을세스타미비라고도부른다. 어쨌든 Tc-99m-MIBI는 K-유사체로사용하여심근영상을하려고개발하여심근영상에널리사용되고있으나나중에밝혀진심근섭취기전은 K- 유사체와는다르다는것이증명되었다. 이는비록 +1 가를띠고있지만지용성이강하여지용성양이온으로작용을하고지용성양이온은미토콘드리아의내막에서막전위를만들어미토콘드리아안으로운반한다는것이밝혀진것이다. 심근에미토콘드리아가많으므로 Tc-99m-MIBI는심근에섭취가많이된다. 그리고지용성이강하기때문에초기에간에섭취가매우높아심근촬영에방해가되므로, 간의 Tc-99m-MIBI가담즙과함께빨리배설되게하기위해환자에게지방식을먹이는경우가많다. 또한유방암등몇몇암세포에서도 Tc-99m-MIBI와같은지용성양이온을섭취하므로영상이가능하다. Tc-99m-MIBI가성공하자또다른지용성양이온인 Tc-99m-Tetrofosmin이개발되었다 (Fig 2). 8) PET용방사성의약품 PET용방사성의약품은사용건수에있어서는 Tc- 99m 표지방사성의약품에비하여적지만사용액수에있어서는훨씬더많이사용된다고볼수있다. PET용방사성동위원소는주로사이클로트론에서생산되는데반감기가짧기때문에사이클로트론이근처에없으면사용이불가능하다 (Table 1). 단 F-18은그중반감기가가장길므로약간먼곳에서공급받을수도있다. Ga-68은제너레이터에서생산되므로매우편리하고경제적으로사용할수있지만아직방사성의약품이많이개발되어있지는않다. PET용방사성의약품을제조하기위해서는우선사이클로트론을가동하여방사성동위원소를생산하고이렇게생산된방사성동위원소를사용하여화학반응으로표지하고여러단계를거쳐서분리정제하여방사성의약품을제조한다. 제조한방사성의약품이인체에투여 - 215 -
JKSHP, VOL.33, NO.3 (2016) 하여도될지를여러단계의정도관리를거쳐야한다. 주로엔도톡신시험, ph, 이물질검사, TLC 또는 HPLC 에의한방사화학적순도, 반감기측정에의한방사핵종순도, GC 에의한잔류용매등의검사를하고, 미생물시험은오래걸리므로사후검사로한다. PET용방사성의약품의현재사용현황을보면 90% 이상이 [F-18]FDG (2-fluoro-2-2deoxyglucose) 이 다 (Fig. 3). 이는포도당의 2번탄소의 OH를 F-18로치환한것이다. 화학구조에포도당과거의유사하여체내에서는이를포도당으로인식하여포도당을많이사용하는조직에서섭취한다. 따라서두뇌, 심근, 암영상에사용이되는데최초개발시에는주로두뇌영상에사용하였으나현재는암영상에훨씬많이사용된다. [F-18]FDG와포도당은모두포도당운반체인 Glut에 Table 1. Radionuclides for PET Radionuclide Half-life (min) Production F-18 110 Cyclotron C-11 20 Cyclotron N-13 10 Cyclotron O-15 2 Cyclotron Ga-68 68 Ge-68/Ga-68-generator Fig. 4 Uptake of [F-18]FDG into cell - 216 -
정재민 : 방사성의약품에대한이해 의하여세포속으로운반되어 hexokinase에의하여인산화된다. 그런다음포도당은계속대사되어물과이산화탄소가되어세포밖으로빠져나가지만 [F-18] FDG는더이상대사되지못하고축적이되므로표적조직에머무는시간이길어매우뛰어난영상을보여준다 (Fig. 4). 9) 결론지금까지설명한바와같이방사성의약품은극미량의화학물질을사용하여적정량의방사성동위원소를표직기관에운반하는것이므로, 물질자체의독성은거의무시해도되고, 방사선에의한독성은수학적인계산에의하여예측이되므로매우안전하게사용할수있다. 그리고수많은연구개발이활발하게이루어지고있어서앞으로보급이더욱더확대될것으로기대한다. 참고문헌 Synthesis and biological evalation of technetium-99m MAG3 as hippuran replacement. J Nucl Med. 1986:27:111-116. 7) Nunn AD. Radiopharmaceutical for imaging myocardial perfusion. Semin Nucl Med. 1990;20:111-118. 8) Kelly JD, Forster AM, Higley B, Archer CM, Booker FS, Canning LR, Chiu KW, Edwards B, Gill HK, McPartlin M, et al. Technetium- 99m-tetrofosmin as a new radiopharmaceutical for myocardial perfusion imaging. J Nucl Med. 1993;34:222-227. 9) Hamacher K, Coenen HH, Stocklin G. Efficient stereospecific synthesis of NCA 2- [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution. J Nucl Med. 1986;27:235. 1) Hertz S, Roberts A, Evan RD. Radioactive iodine as an indicator in thyroid physiology. Proc Soc Biol Med. 1938;38:510-510 2) Green MV, Ostrow HG, Douglas MA, Myers RW, Scott RN, Bailey JJ, Johnston GS. High temporal resolution ECG-gated scintigraphic angiocardiography. J Nucl Med. 1975;16:95-98. 3) Baker RJ. A system for routine production of concentrated technetium-99m by solvent extraction of molybdenum. Int J Appl Radiat Isot. 1971;22:483-485. 4) Green MW, Tucker WD. An improved gallium-68 cow. Int J Appl Radiat Isot. 1961; 12:62-63. 5) Jeong JM, Chung JK. Therapy with 188Relabeled radiopharmaceuticals: An overview of promising results from initial clinical trials. Ca Biother Radiopharm. 2003;18:707-717. 6) Fritzberg AR, Kasina S, Eshima D, et al. - 217 -