대한내과학회지 : 제 7 권제 호 006 불명열환자의원인질환및악성종양예측인자에대한분석 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과학교실, 제주대학교의과대학내과학교실 류성열 허상택 권기태 오원섭 백경란 송재훈 =Abstract= Evaluation of fever of unknown origin and predictors for malignant disease Seong Yeol Ryu, M.D., Sang Taek Heo, M.D., Ki Tae kwon, M.D., Won Sup Oh, M.D., Kyong Ran Peck, M.D. and Jae-Hoon Song, M.D. Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea; Department of Internal Medicine, Cheju National University School of Medicine, Cheju, Korea Background : Fever of unknown origin (FUO) remains a challenging problem despite recent advances in diagnostic modalities. The spectrum of disease causing FUO seems to change with time as well as geographical factors. To evaluate the causes of FUO and identify important trends, a retrospective study was performed. Methods : All adult patients with FUO admitted to the hospital from January 99 to August 00 were included. The criteria for diagnosis of FUO were adopted from Durack and Street. Results : A total of 48 patients (mean age, 4. years ; M : F, 70 : 78) were enrolled. Of these, 6 (79%) patients were finally diagnosed with one of the following etiologies: infectious disease (7%), connective tissue disorders (6%), malignancy (4%), and miscellaneous disorders (%) including Kikuchi's disease, factitious fever, drug-related fever and thyroiditis. Lymphoma (4%) was the most common cause of FUO, followed by tuberculosis (.8%) and adult-onset Still's disease (6.8%). An older age (>0 years), thrombocytopenia, lower CRP level and splenomegaly were predictive factors for malignant disease.. However, patients (%) did not fit a definite diagnosis despite intensive investigation. Moreover, the proportion (6%) of undiagnosed patients during the period of 000~00 was significantly higher than that (%) during the period of 99~999 (p<0.044). Conclusions : Although infectious disease remains a major cause of FUO, lymphoma was identified as the most common disease entity. The presence of older age, thrombocytopenia, lower CRP and splenomegaly were predictive of malignant disease and therefore require intensive diagnostic work-up.(korean J Med 7:0-08, 006) Key Words : Fever of unknown origin, Lymphoma, Tuberculosis Received : 006... Accepted : 006. 6.. Correspondence to : Kyong Ran Peck, M.D., Division of infectious disease, Department of medicine, Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine, #0 Ilwon-dong, Gangnam-gu, Seoul -70, Korea - 0 -
-Seong Yeol Ryu, et al : Analysis of fever of unknown origin and predictors of outcome of malignant disease - 서론열은감염에수반되는염증경과의기본적인발현으로서대부분단기간지속되나일부발열환자에서소수이지만열이수주이상지속되면서원인진단이어려운경우가있는데이를불명열이라부른다. 불명열을일으킬수있는질환은수없이많으며, 여러진단방법의발달에도불구하고불명열의원인질환을밝히는일은아직도임상가들을어려움에빠뜨린다. 96년 Petersdorf 등 ) 이 8. 이상의발열이 주이상지속되고, 주간입원검사로원인을밝히지못하는경우를불명열로정의하였으나, 진단기술과의료환경의변화에따라서최근에는 Durack, Street 등 ) 에의해좀더세분화되어고전적불명열, 병원성불명열, 호중구감소성불명열, HIV 감염관련불명열로분류되었다. 불명열의원인질환은경제상황및의료수준, 인종적인문제로인해지역에따라다르게나타나며 -), 새로운원인균의발견, 진단기술의발달에따라시대에따라서도다르게나타난다 6-9). 또담당한의사의자질과환자의면역상태, 의료기관의규모에따라서도영향을받는다 ). 최근몇몇보고에의하면여전히감염질환이불명열의원인질환중가장많은원인을차지하나진단되지않은군이증가하고있다는보고 4, 0) 가있다. 국내에서도불명열에관한임상연구는산발적으로있어왔으나 6, 0-), 000년대자료는부족한실정이다 0). 저자들은비교적 차의료기관이상에서전원되는환자의비율이높은서울의한대학병원에서 000년대불명열환자의임상양상을 990년대후반과비교분석하기위하여본연구를시행하였다. 또본연구에서불명열로내원하여사망한환자가운데거의대부분이악성종양으로진단된군이어서불명열로내원한환자중악성종양을예측할수있는위험인자를분석하고자하였다. 대상및방법 99년 월부터 00년 8월까지삼성서울병원에불명열로내원한 세이상의환자를대상으로하여의무기록을후향적으로분석하였다. 불명열의진단은 99년 Durack 등이제시한고전적불명열의기준을만족하는환자, 즉수차례이상 8. 이상의발열, 적어도 주이상의발열기간, 차례외래방문혹은입원후 일이경과하여도원인을찾지못한환자를대상으로하였다. 호 중구감소증, HIV 감염, 병원성불명열환자는연구대상에서제외하였으며고전적불명열만을연구대상으로하였다. 시대에따른변화추세를알기위해 99년 월에서 999년 월까지를 차기간, 000년 월에서 00년 8월까지를 차기간으로분류하여불명열의원인질환및진단방법을조사하였다. 원인질환의종류는감염성질환, 결체조직질환, 악성종양, 기타원인, 진단되지않은군으로분류하였으며, 진단방법은배양검사, 조직검사, 혈청학적인검사, 방사선학적인검사, 임상경과에의한진단등으로나누어분석하였다. 또대상환자를연령대별로나누어연령에따른원인질환의분포차이를비교하였고, 진단되지않은환자의예후를의무기록을통해파악하였다. 악성종양군과기타군의통계학적비교는연속변수는 Wilcoxon two-sample test로범주형변수는 chi-square test로하였고, 교차비 (odds ratio, 이하 OR) 와 9% 신뢰구간 (confidence interval, 이하 CI) 은다중로짓회귀분석 (multiple logistic regression analysis) 을통해구하였다. 통계처리는 SPSS.0 software 를사용하였다. 결과. 연령및성별분포모두 48명이본연구에포함되었으며, 차기간 6 명, 차기간 9명이었고, 성비는남자 7명 (차기간 6 명, 차기간 4명 ), 여자 77명 (차기간 0명, 차기간 47명 ) 이었다. 평균연령은 40.세 (차기간 40.7±.세, 차기간 4±.세 ) 였다 ( 표 ). 연구기간에따른환자의연령이나성비에는차이가없었다. 입원경로를시기별로비교해보면 차기간에 차병원이상에서내원한경우가.8% 였고, 차기간에는 8.7% 로증가한소견을나타내었으나통계학적으로의미는없었다 ( 표 ).. 불명열원인질환의분포전체적으로감염질환이불명열의원인질환으로가장많은비중을차지하였는데감염질환이 7%, 결체조직질환 6%, 악성질환 4%, 기타 %, 진단되지않은경우가 % 였고, 시기별로는 차기간의불명열 6예의원인질환은감염질환이 4%, 결체조직질환 0%, 악성질환 4%, 기타 %, 진단되지않은경우가 % 였으며, 차기간의 9예의원인질환은감염질환 %, 진단되지않은경우 6%, 결체조직질환 %, 악성질환 %, 기 - 0 -
- 대한내과학회지 : 제 7 권제 호통권제 호 006 - Table. Demographic characteristics of the patients with FUO Characteristics 99-999 000-00 p value No. of cases Mean age, yr Sex (Male: female), n Admission routes, n (%) Local/ direct visit Referred from nd or rd hospitals 6 40.7±. 6 : 0 (6.%) (.8%) 9 4.0±. 4 : 47 9 (4.%) (8.7%) p=0.769 p=0.6 p=0.6 Table. Causes of FUO No. of entities Categories (n, %) Entities 99-999 000-00 Infection (6, 7%) NIID * (, 6%) Neoplasm (0, 4%) Misellaneous (8, %) Undiagnosed (, %) Tuberculosis Typhoid fever Biliary tract infection Infective endocarditis Other infections AOSD Vasculitis Polymyositis SLE Other C.T.disease Non Hodgkin's disease Kikuchi's disease Factitious fever Drug fever Others 8 0 8 4 4 4 Total (48) 6 9 * Non-infectious inflammatory diseases Adult-onset Still s disease Connective tissue disease p=0.04, chi-square test 타 % 였다. 시기별로불명열의원인질환군의빈도를비교해보면 차기간에서진단되지않는군의빈도가통계적으로의미있게증가하였다 (p=0.04). 감염질환중에서는시대변화에관계없이결핵이여전히우리나라에서가장흔한감염질환이었고 ( 표 ), 그다음이장티푸스, 간담도계감염순이었으며, 결체조직질환의경우성인형스틸씨병 (Adult onset stills disease, 이하 AOSD), 혈관염등의순이었다. 악성질환의경우모두비호치킨씨림프종이었으며, 기타원인에의한불명열은기꾸치씨병 (Kikuchi's disease) 과인위열, 약열순으로 높았다. 전체적으로단일질환으로가장흔한불명열의원인은비호치킨씨림프종 (0예) 이었고, 다음이결핵 (9 예 ), AOSD (0예) 순이었다.. 연령별원인질환의분포 0세이상군에서는감염질환 7%, 결체조직질환 4.%, 악성종양질환 9.6%, 기타 %, 진단되지않은군이 6.% 순이었고, 0세이하군과비교해보면통계학적으로유의하게결체조직질환이감소하는반면에악성종양군이증가하는경향을나타내었다 ( 표 ). - 04 -
- 류성열외 인 : 불명열환자의원인질환및악성종양예측인자에대한분석 - Table. Causes of FUO according to age Age < 0 years, n (%) Age > 0 years, n (%) Infection NIID * Neoplasm Miscellaneous Undiagnosed 40 (9.) 8 (7.6) (0.8) (0.8) (.6) 7 (7.0) (4.) 9 (9.6) 6 (.0) (6.) Total 0 (00) 46 (00) * Non-infectious inflammatory disease p=0.0 p=0.046 Table 4. Outcome of undiagnosed cases Prognosis, n 99-999 000-00 Total Improved Diagnosed Follow up loss 0 6 7 Total 7 4 Table. Predictive risk factors for malignant diseases Variables Odds ratio p-value Age (> 0 years).69 0.0 Platelet number 0.90 0.07 CRP 0.7 0.0 Splenomegaly 49.904 0.0008 Upper 9% confidence interval.408 0.80 0..076 Lower 9% confidence interval.4 0.99 0.9 490.67 4. 예후본원에서불명열로내원하여사망한환자는총 7명이었고 (7/48, 4.7%), 이중 6명이악성종양군이었다. 악성종양군의사망률은 (6/0, 0%) 이었고, 비악성종양군의사망률 (/8, 0.78%) 에비해유의하게높았다 (p<0.0). 진단을내리지못한경우가총 예였으며, 이중 0예가추적관찰이되었는데, 이중 7명은저절로호전되었으나, 명은지속적으로발열이있었고, 추후추적관찰중에 Q열, 폐외결핵, 림프종으로각각새로이진단되었다 ( 표 4).. 최종진단을얻는방법불명열의원인질환을진단한방법으로는임상적인 방법이 7.8% (예) 로가장많았고. 그다음으로방사선학적검사.6% (예), 혈청학적검사 6.% (4예), 조직검사.% (0예), 배양검사 0.8% (6예) 순이었다. 6. 악성질환군의위험인자단변량분석에는발열기간, 전혈구검사, 체중감소유무, 비장종대나임파선비대유무, 나이, 성별, CRP, ESR, AST/ALT, albumin, LDH, BUN/Cr, bilirubin 등이변수로분석되었는데그결과발열기간이긴경우, 혈색소수치가낮은경우, 체중감소가동반된경우 ( 체중감소유무로분류 ), 비장종대나임파절비대가동반된경우, 고령인경우 (0세초과 ), 혈소판수치가낮은경우, CRP가낮은경우가악성질환군의위험인자로분석되었으며, 이에대해다변량분석을시행한결과 0세초 - 0 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 7, No., 006 - Table 6. Comparison of causes of FUO with previous studies in Korea Causes (%) Infection NIID * Neoplasm Misellaneous Undiagnosed Oh ) Kim 6) Kee 0) This study 98-98 (N=4) 987-99 (N=) 98-990 (N=98) 99-999 (N=80) 997-00 (N=69) 9.0 4.0 7. 8.0.9 7.0 0.0 7. 0..6 7.0 6.0 8. 8.9 4.4.0 9.0..0 0.4.0.0. 9.7 99-999 (N=6) 000-00 (N=9) 4..9 7.9.0 4..0 4..0. 6. * Non-infectious inflammatory diseases 과이고혈소판수치가낮고, CRP가낮고, 비장종대가동반될수록악성종양일가능성이더높았다 ( 표 ). 고찰발열은신체이상을나타내는하나의징후로질병의원인질환을찾는데중요한단서가되지만, 과거로부터불명열환자는의사들에게진단과치료에있어많은문제점을던져주었다. 원인질환을알수없는발열환자에대한많은연구가과거부터있었으나체계적으로연구된것은 Petersdorf 와 Beeson ) 이 96년처음불명열정의를내린후부터본격적으로연구되기시작하였으며, 여러가지진단기술의발전과새로운원인질환의출현으로 99년 Durack 과 Street 가불명열을고전적불명열, 원내감염환자, HIV 바이러스감염환자, 호중구감소증환자에서의불명열로세분하였다. 이후전세계에서이진단기준에따라불명열의원인질환에관한많은보고 -) 가있었는데, 지역과시대, 의료진, 병원규모에따라다소상이한결과를나타내었다. 이에국내에서 000 년대불명열의발현양상을조사하기위해본연구를시행하였다. 본연구에서감염이불명열의가장흔한원인이었고, 이와같은결과는감염질환이불명열원인질환의평균.7~4.% 4) 차지한다는 ( 표 6), 이전에발표된연구에서와유사한것이다. 결핵이감염질환으로가장많은것은과거국내자료와같은결과로의료환경의개선이나경제발전에도불구하고, 여전히우리나라에서결핵의유병율이높음을나타내었고, 장티푸스또한아직도우리나라의주요한감염성질환임을알수있었다. 결체조직질환이불명열질환에서차지하는비중은 차기간 0%, 차기간 % 로감염질환다음으로흔한 질환이었다. 흔한결체조직질환으로는 AOSD, 혈관염, 다발성근염, 전신성홍반성낭창순이었는데, 이것은면역혈청검사법의발달에의해과거에결체조직질환중가장많은비중을차지한전신성홍반성낭창의상대적빈도가감소한반면진단에특이한검사법이없고, 임상적으로진단을내리는성인형스틸씨병의증가에의한것으로생각된다. 성인형스틸씨병은정의의모호함과혈청학적인진단인자가없고, 특히진단초기에불명열형태로흔히발현하여, 악성임파종이나만성감염질환으로오인되는데 Crispin 등의연구 ) 에의하면관절염, 인후염, 비장비대, 호중구증다증이성인형스틸씨병과밀접한관련이있는것으로밝혀져진단에도움을주리라생각된다. 악성종양은국내연구에서 4.4~8.9% 정도차지하는것으로알려져있는데 6, 0-), 본연구에서는불명열의원인질환중 4% 를차지하였다. 일반적으로종양은직, 간접적으로발열을초래할수있으며, 그중림프종, 신세포암, 간암, 백혈병, 유방암등이흔히불명열과관련있는종양으로알려져왔는데 4), 이번연구에서는기존의연구와달리악성종양이전부비호치킨씨림프종이었고, 고형암에의한불명열은한예도없었다. 이것은영상의학기술의발달로악성종양중과거에흔하던신장, 대장등의고형암이초기에진단되어점차감소한반면, 악성림프종과같이국소종양을형성하지않은악성종양의빈도가상대적으로증가하였기때문으로생각된다. 이전의보고와는달리본연구에서불명열의단일원인질환으로림프종이가장흔하였으며, 특히 차기간인 000년대에림프종이다수진단되었다. 비호치킨씨림프종이불명열의원인질환에서차지하는비중이높은것은관심을갖고적극적으로진단적검사를시행 - 06 -
-Seong Yeol Ryu, et al : Analysis of fever of unknown origin and predictors of outcome of malignant disease - 하였기때문으로생각된다, 6). 불명열과악성종양특히림프종인경우매우밀접한연관성이있으며, 불명열형태로발현한종양이그렇지않은종양에비해서예후가나쁜것으로알려져있다 7). 최근원인을밝히지못하는경우가증가하는것으로알려져있는데 4, 0), 이번연구에서도 차기간 % 에비해 차기간에 6% 로유의하게증가하는소견을보였다. 이렇게최근진단안된경우가증가하는원인은본원에내원한환자가통계학적으로의미는없지만 차기간에서보다 차기간에 차병원이상에서전원된경우가증가한것과무관하지않으리라생각되고, 방사선학적인검사나혈청학적인검사로진단이가능한질환들이일차적으로배제되었을가능성이있다. 진단이안된경우는총 명이었고, 이중 0명만이추적관찰이되었는데 명이추적관찰중다른질환으로진단되었고, 나머지는모두 (00%) 추적한결과대부분열이저절로소실되었다 ( 평균열지속기간은 일 ( 최저4-최고일 )). 불명열의원인에대한진단방법으로는환자의임상경과에의한진단과방사선학적인검사를통한진단이배양검사에의해진단된경우보다많은비중을차지하였다. 이것은불명열의원인질환에대한진단방법으로과거에는배양검사나방사선학적인검사를통한진단이높은비중을차지하였으나, 6), 최근진단기술의발달로조기에진단가능한질환이배제되고성인형스틸씨병같이임상양상으로진단을내리는질환이증가하였기때문으로생각된다. 기존에불명열에대하여발표된자료는대부분원인질환군의시대나지역에따른역학적인차이에관한것이었고, 일부외국자료가예후인자예측에관한내용 6) 이었으나이에대한국내자료는지금까지보고된적이없었다. 본연구에서불명열로내원하여사망한환자는총 7명이었고 (7/48, 4.7%), 이중 6명이악성종양군이었다. 악성종양군의사망률은 (6/0, 0%) 이었고, 비악성종양군의사망률 (/8, 0.78%) 에비해높았다 (p<0.0). 불명열의나쁜예후에영향을미치는요인은여러가지있을수있으나외국자료 6) 와본연구를참조해보면악성질환군이상당히중요한부분을차지하였으며, 또특히본연구에서는비악성종양군의사망률이매우낮은바악성질환군을예측할수있는위험인자를분석하는것만으로불명열환자의예후를예측하는데도움이될수있을것으로생각되었다. 기존의보고에서빈 혈, 백혈구증다증, 고빌리루빈혈증이나쁜예후를예측할수있는위험인자로보고되었는데 6), 본연구에서는 0세이상, 혈소판감소증, 낮은 CRP, 비장종대가동반된경우가악성질환군의위험인자로분석되어, 이런위험인자를가진환자는처음부터적극적인검사가필요할것으로생각된다. 본연구는후향적인연구로대상환자의선택에편견이있었을가능성을배제할수없는점이있다. 또한본연구의불명열환자의원인질환에대한역학자료가비교적 차의료기관이상의병원에서전원비율이높은진료기관의불명열에대한자료로국내의일반적인 차의료기관이나다른, 차의료기관의불명열에대한역학자료와는다소상이한차이를보일것이다. 결론적으로우리나라에서는여전히감염질환이가장흔한불명열의원인질환이며, 단일질환으로는림프종 ( 특히비호치킨씨림프종 ), 결핵, 성인형스틸씨병의빈도가높으므로이러한질환의진단을위하여관심을가져야하고, 악성림프종의경우예후가좋지않으므로의심이되는경우적극적인진단적검사가필요할것이다. 또본연구는후향적인연구이며, 일개 차의료기관의자료라는제한점이있으므로향후전향적이고다기관이참여한추가적인연구가있어야할것으로생각된다. 요약목적 : 불명열은흔히임상에서접하는질환이나, 원인질환의진단에있어서는많은어려움을겪는데, 불명열원인질환의분석은불명열의진단에도움이되는바, 99년부터 00년까지약 0년간시기에따른원인질환의변화양상및악성종양예측인자를분석하고자하였다. 방법 : 삼성서울병원에 99년 월부터 00년 8월까지고전적불명열진단을받고퇴원한환자를대상으로하여입원기록과외래기록을검토하여후향적으로연구를시행하였다. 결과 : 불명열진단을받고퇴원한환자수는총 48명이었고, 이중남자 7명, 여자 77명이었고, 평균연령은 4세였다. 차기간 (99~999년) 의원인은감염질환이 4%, 결체조직질환 0%, 악성질환 4%, 기타질환 %, 원인을밝히지못하는군 % 이었다. 차기간 (000~00년) 에는감염질환 %, 결체조직질환 %, - 07 -
- 대한내과학회지 : 제 7 권제 호통권제 호 006 - 악성질환 %, 기타질환 %, 원인을밝히지못하는질환 6% 이였다. 차기간에통계학적으로의미있게진단되지않은군의빈도가증가하였으며, 단일질환으로는림프종, 결핵, 성인형스틸씨병의빈도가높았다. 악성종양예측인자로는 0세이상, 혈소판감소증, 낮은 CRP 수치, 비장종대가있었다. 결론 : 최근진단되지않은군의빈도가증가하였으나여전히감염질환이불명열의원인질환으로가장많은비중을차지하였고, 단일질환으로는림프종이가장높은빈도를차지하고나쁜예후를보여이에대한위험인자가있는경우적극적인진단적검사가필요하다. 중심단어 : 불명열, 림프종, 결핵 REFERENCES ) Arnow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet 0:78-80, 997 ) Durack DT, Street AC. Fever of unknown originreexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis :-, 99 ) Kazanjian PH. Fever of unknown origin : review of 86 patients treated in community hospitals. Clin Infect Dis :968-97, 99 4) Jung A, Singh MM, Jajoo U. Unexplained fever analysis of cases in a referral hospital. Indian J Med Sci :-44, 999 ) Liu KS, Sheng WH, Chen YC, Chang SC, Hsieh WC. Fever of unknown origin : a retrospective study of 78 adult patients in Taiwan. J Microbiol Immuno Infect 6:4-47, 00 6) 김영근, 김명수, 이꽃실, 허애정, 염준섭, 홍성관, 장경희, 송영구, 김준명. 980 년대와 990 년대의불명열원인의비교분석. 대한내과학회지 6:46-, 00 7) Erten N, Saka B, Ozturk G, Karan MA, Tascioglu C, Dilmener M, Kaysi A. Fever of unknown origin : a report of 7 cases. Int J Clin Pract 9:98-960, 00 8) Tabak F, Mert A, Celik AD, Ozaras R, Altiparmak MR, Ozturk R, Aktuglu Y. Fever of Unknown Origin in Turkey. Infection :47-40, 00 9) De Kleijn EM, Vandenbroucke JP, Van der Meer JW. Fever of unknown origin: A prospective multicenter study of 67 patients with FUO, using fixed epidemiologic center criteria. Medicine 76:9-400, 997 0) 기세윤, 조유미, 김정연, 최원석, 정혜원, 정성주, 김성범, 현종진, 황병연, 정희진, 김우주. 998 년부터 00 년까지일개대학병원에서관찰된성인불명열환자의원인. 감염과화학요법 7:7-, 00 ) 오명돈, 백경란, 송영욱, 최강원. 불명열환자 명의원인질환에관한연구. 감염과화학요법 :-8, 99 ) 권정관, 이재호, 김경곤, 김종한, 강희철, 윤방부. 발열로입원한환자와불명열환자의원인질환연구. 가정의학회지 9:0-, 998 ) Crispin JC, Martinez-Banos D, and Alcocer-Varela J. Adult-onset Still's disease as the cause of fever of unknown origin. Medicine 84:-7, 00 4) Cunha BA, Mohan S, Parchuri S, Brook S. Fever of unknown origin : Chronic lymphatic leukemia versus lymphoma (Richter's transformation). Heart Lung 4:47-44, 00 ) 박병배, 김갑현, 손준성, 기현균, 정숙인, 오원섭, 백경란, 정철원, 송재훈, 고영혜. 다발성말초신경증이동반된불명열로발현한혈관내림프종증. 감염과화학요법 :-9, 00 6) 전경만, 김응호, 손준성, 장현하, 정숙인, 오원섭, 백경란, 송재훈, 고광철, 정철원, 고영혜. 불명열환자에서진단된중증만성활동성 Epstein-Barr virus 감염증. 감염과화학요법 :-9, 00 7) Markman M. Fever of unknown origin and cancer : a clinical meaningful association. Lancet Oncol :8-8, 00 8) Baicus C, Bolosiu HD, Tanasescu C, Baicus A. Fever of unknown origin predictors of outcome, A prospective multicenter study on 64 patients. Euro J Intern Med 4:49-4, 00-08 -