병원약사회지 (2014), 제 31 권제 6 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 31, No. 6, 1092 ~ 1098 (2014) 회원학술보고 습기주의약품의산제투약시손실분의분석과개선방안 김미랑, 김민선, 이연주, 김승란, 나양숙, 곽혜선 a, 김재연서울아산병원약제팀, 이화여자대학교약학대학 a Analysis of the Loss Amounts of Hygroscopic Drug in Powder form in Dispensing, Storage and Process Improvement to Decrease Loss Mi Rang Kim, Min Sun Kim, Youn Ju Lee, Seoung Lan Kim, Yang Sook Na, Hye Sun Gwak a and Jae Yeon Kim Department of Pharmacy, Asan Medical Center, 88 Olympic-ro, 43-Gil, Songpa-gu, Seoul, 138-736, Korea College of Pharmacy, Ewha Womens University, 52 Ewhayeodae-gil, Seodaemun-gu, Seoul, 120-802, Korea a Abstract : Tablet medications have been dispensed in powder form for patients who are unable to swallow pills whether the pills have a hygroscopic nature or not. Powder form dispensing procedures consist of crushing, straining, distributing and packaging. During the processing, there is a high chance of losing some of the drug. Especially, it is predicted that a significant amount of hygroscopic medication could be lost when dispensed in powder form. This study aimed to analyze the loss amounts, to compare the loss amounts between hygroscopic medication and normal medication and to suggest methods to decrease loss. Normal tablets and film-coated tablets as control medication as well as 7 hygroscopic tablets were compared. To adjust for bias against the percentage of loss being inversely proportional to the weight of the tablets, we analyzed the loss amounts after preparing various weights of powder form with 투고일자 2014.11.14; 심사완료일자 2014.12.6; 게재확정일자 2014.12.12 교신저자김민선 Tel:02-3010-5202 E-mail:mskim1@amc.seoul.kr - 1092 -
김미랑 : 습기주의약품의산제투약시손실분의분석과개선방안 control tablets. The average loss was 7.5% vs 0.5, 6.6% (hygroscopic tablets vs non film and film-coating tablets) during grinding and straining. The average loss at distribution was 7.3% vs 4.3, 4.2%. We suggest skipping the straining process to decrease loss during grinding. Without straining, the solving times with the hygroscopic drug powders were 60.5 (25±1 ) and 42.5 (35±1 ) seconds. The increased amount of hygroscopic powder in room air due to moisture absorbance was compared to control drug: 4.56% vs 2.63% (control), 3.03% vs 1.87% without or with silica gel. The amount of hygroscopic drugs lost with processing into power form was greater than for normal drugs. A particularly large gap was observed during grinding and straining. We suggest avoiding the straining process and encasing hygroscopic drug powders in silica gel. [Key words] Powder, Hygroscopic drug, Dispensing powder 연구배경및목적소아, 노인, 연하곤란등정제를원형그대로복용할수없는사유가있는경우불가피하게정제를갈아산제로조제하여투약하게된다. 1), 2) 정제를산제로만드는과정은분쇄, 체거르기, 분포등여러과정을거치게되는데과정이복잡해질수록손실이증가할수밖에없다. 산제조제및투약과정은다음과같다.( 본원의기준 ) 1 정제를분쇄기로갈아산제로만든다. 2 체로걸러필름을비롯한덩어리를제거한다. ( 제피과정 ) 3 분포기로산제를재포장한다. 4 복용직전포장지를찢어산제를복용한다. 산제로조제하는과정에서불가피하게손실이발생하게되는데, 이는분쇄기에부착, 체로거르는과정에서손실, 분포기에부착, 포장지에부착하여발생한다. 특히흡습성이강한약물 ( 이하습기주의약품 ) 의경우약포지및기계 ( 분쇄기, 분포기 ) 등에흡착될가능성이 높을것으로예상되는데정제용량과비교하여산제복용하는환자에투약되는양의적절성에대해평가한연구는극히미비한형편이다. 습기주의약품의산제는그흡습성으로인하여장기간보관시덩어리지는성상을보이므로폴리비닐백, 박스에밀봉하여냉장보관하여흡습량을최소화하여입원환자에게투약한다. 그렇지만외래환자일경우대부분한달이상의장기처방이고그에따라습기주의약품의산제가실온에서장기간노출되어흡습량이보다많을것으로생각되어변질, 오염이우려된다. 본연구에서는습기주의약품의산제조제과정에서의손실분과보관시흡습량을평가하여, 본원산제기준의적절성을평가하고그개선방안을모색해보고자한다. 연구방법 1. 실험군과대조군 ( 나정, 필름코팅정 ) 약물선정 - 1093 -
JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) 실험군은본원에서지정한습기주의약품중다빈도 7종을선정하였다. 선정된약물은플라빅스정 75 mg(clopidogrel bisulfate), 큐란정 75 mg(ranitidine HCl), 큐란정 300 mg(ranitidine HCl), 잔탁정 150 mg(ranitidine HCl), 레날민정 (ascorbic acid 외 ), 아로나민씨플러스정 (ascorbic acid 외 ), 조인스정 200 mg(clematidis radix, trichosanthes root, prunella spike 30% ethanol ext.(40 1) 200 mg) 이다. 필름의유무와손실분과의연관성을알아보기위해대조군으로나정, 필름코팅정을각각선정하였다. 선정된약물은나정대조군으로안타신정 (dried aluminum hydroxide gel), 필름코팅정대조군으로스티렌정 (artemisia herb 95% ethanol soft ext.(20 1) 60 mg) 이다. 필름코팅정대조군은코팅의이유가흡습성때문이아니라특유의냄새때문인스티렌정을선정하여실험군과의비교가적절하게되도록하였다. 2. 조제과정에서의손실분측정조제과정에서의손실을분쇄시손실과분포시손실로보고손실률은아래와같이정의하였다. 1) [ 분쇄손실분 (mg)] = ( 원정제의무게 ) - ( 정제를분쇄기로갈아체로내린산제의무게 ) 2) [ 분포손실분 (mg)] = ( 분포직전의산제무게 ) - ( 투약직전의산제의무게 ) 3) [ 총손실분 (mg)] = [ 분쇄손실분 ] + [ 분포손실분 ] 4) [ 손실률 (%)] = {( 손실분무게 ) / (1정무게 )} 100 30정을분쇄하여산제자동분포기 (YS-Twin-R93Ⅱ automatic divide packer, YUYAMA) 로일회량 1정씩 30포분포하였다. 전자저울을이용하여손실분의무게를측정하였고, 3회반복하여평균을얻었다. 약품 1정당무게차이에서발생할수있는오차를보정하기위해서대조군의 1회복용량을 1/3정부터 2정까지다양하게조제하여 1회복용무게, 손실분의값을얻어 1회복용무게-손실분의관계식을도출하였다. 그관계식에습기주의약품의 1정무게를대입하여같은무게일때대조군의손실률과습기주의약품의손실률을직접비교하였다. 3. 필름을포함한산제의용해시간측정산제의조제과정중체로거르는과정에서발생하는손실을줄이기위하여필름을포함한산제를만들었고이약품의용해시간을측정하였다. 용해시간은실온의물 (25±1 ) 과미지근한물 (35±1 ) 에서각각측정하였다. 약품 1정의산제를물 100 ml에넣고저어용해시간을측정하였다. 3) 4. 습기주의약품산제의보관실험군으로조인스정 (clematidis radix, trichosanthes root, prunella spike 30% ethanol ext.(40 1) 200 mg) 을, 대조군으로스티렌정 (artemisia herb 95% ethanol soft ext. (20 1) 60 mg) 을선정하였다. 스티렌정은실험군인조인스정과크기가비슷하고생약성분인것을고려하여선정하였다. 실험군과대조군 30정을각각산제로 30포씩조제한후실리카겔의유무를표시한후폴리비닐백에밀봉하여온도 27~31 ( 평균 28.1 ), 습도 48~80%( 평균 66%) 인환경에서 30일간보관하였다. 첫날과 30일째의무게를비교하여그무게의증가량을흡습량이라가정하고증가율 (%)= (1포무게증가량 ) / ( 첫날측정한 1 포무게 ) 100을계산하였다. 연구결과 1. 조제과정에서의손실분측정 1) 대조군의손실률나정및필름코팅정대조군의 1회복용량을다양하게하여각각분쇄, 분포손실분을측정하여손실률을산출하였다 (Table 1). 약무게- 손실률그래프에측정치를표시하고그래프를그려 1회복용량에따른무게-손실률관계식을얻었다 (Fig. 1-4). 손실률은 1회복용량의 log값에반비례하였다. 2) 실험군의손실률실험군의 1정무게를대조군의무게-손실률관계식 - 1094 -
김미랑 : 습기주의약품의산제투약시손실분의분석과개선방안 Table 1. The loss amount of the control group (%) 무게 (mg) 분쇄손실률 분포손실률 총손실률 나정대조군 안타신 1/3정 170 0.9% 5.8% 6.7% 안타신 0.5정 255 0.6% 5.7% 6.3% 안타신 1정 510 0.4% 3.3% 3.7% 안타신 1.5정 764 0.3% 2.4% 2.6% 안타신 2정 1,019 0.1% 2.7% 2.8% 필름코팅정대조군스티렌 0.5정 170 9.3% 6.4% 15.7% 스티렌 1정 336 5.8% 4.1% 9.9% 스티렌 1.5정 507 6.3% 3.2% 9.5% 스티렌 2정 677 4.8% 2.6% 7.5% 스티렌 3정 1,014 4.2% 2.5% 6.7% Fig. 1 Loss rate in grinding and straining of 1 dose Non Film-coating tablet in control Fig. 2 Loss rate in grinding and straining of 1 dose Film-coating tablet in control group Fig. 3 Loss rate in distributing 1 dose Non Film-coating tablet in control group Fig. 4 Loss rate in distributing 1 dose Film-coating tablet in control group - 1095 -
JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) Table 2. Comparing of loss rate between hygroscopic tablets and normal tablets (control group) 대조군약품무게 (mg) 분쇄손실률분포손실률나정필름코팅정 대조군나정필름코팅정 플라빅스 255 4.1±0.5% 0.7% 7.6% 7.2±1.1% 5.1% 5.1% 큐란 75 mg 155 11.8±1.4% 0.9% 9.0% 16.2±2.0% 6.2% 6.2% 큐란 300 mg 516 9.1±0.4% 0.4% 5.8% 6.4±1.1% 3.7% 3.5% 잔탁 308 6.0±0.5% 0.6% 7.1% 9.2±1.2% 4.7% 4.6% 레날민 438 7.9±0.2% 0.5% 6.2% 5.0±0.9% 4.0% 3.8% 아로나민씨 1,005 3.6±0.2% 0.1% 4.0% 2.0±0.8% 2.3% 2.0% 조인스 434 10.1% 0.5% 6.2% 5.5% 4.0% 3.9% 평균 7.5±3.1% 0.5±0.2% 6.6±1.6% 7.3±4.5% 4.3±1.2% 4.2±1.3% Table 3. The dissolving time (Seconds) of hygroscopic tablets in powder form 약품 실온의물 (25±1 ) 미지근한물 (35±1 ) 플라빅스 25.6 초 18.8 초 큐란 75 mg 45.0 초 25.2 초 큐란 300 mg 57.3 초 43.8 초 잔탁 22.2 초 18.4 초 레날민 43.8 초 32.1 초 아로나민씨 140.6 초 93.2 초 조인스 91.7 초 65.7 초 평균 60.9±42.0 초 42.5±27.9 초 에대입하여얻은손실률과대조군의손실률을비교하였다 (Table 2). 실험군의평균분쇄손실률은 7.5 %, 나정대조군은 0.5 %*, 필름코팅정대조군은 6.6 %** 였다 (*p= 0.001, **p=0.392). 실험군의평균분포손실률은 7.3 %, 나정대조군은 4.3%*, 필름코팅정대조군은평균 4.2 %** 였다 (*p=0.055, **p=0.044). 2. 필름을포함한산제의용해시간측정체로거르는과정을생략하여필름이포함된습기주의약품의산제를실온의물 (25±1 ) 과미지근한물 (35±1 ) 에용해하는데걸린시간은평균 60.9초, 42.5초였다 (Table 3). Table 4. The increasing weight of hygroscopic power in room air due to absorbing moisture 3. 습기주의약품산제의보관 조인스 스티렌 약품 1 회분무게 370 mg 304 mg 실리카겔무게증가량 증가율 394 mg 3.03% X 592 mg 4.56% 188 mg 1.87% X 265 mg 2.63% 습기주의약품 ( 조인스정 ) 과대조군약품 ( 스티렌정 ) 산제를건조제인실리카겔의유무에따라 30일간폴리비닐백에밀봉보관한결과실리카겔과함께보관한경우습기주의약품의무게증가율은 3.03%, 대조군약품은 1.87%, 실리카겔없이보관한경우습기주의약품의무게증가율은 4.56%, 대조군약품은 2.63% 였다 (Table 4). - 1096 -
김미랑 : 습기주의약품의산제투약시손실분의분석과개선방안 고찰본연구에서습기주의약품은산제조제할때, 대조군인일반약품에비해손실양상이더크게나타났다. 평균손실률을비교해보면분포단계에서대조군은나정, 필름코팅정모두 4% 대의손실률을보인반면습기주의약품은 7% 대의손실률을보였다. 분쇄단계에서는대조군의경우제피과정이필요없는나정은손실률이 1% 미만이었으나필름코팅정은 6% 대, 습기주의약품은 7% 대의손실률을보였다. 조제시정제의무게가적게나갈수록손실무게는작지만그손실률은크게나타난다. 이때문에실험군과대조군의손실률에서차이가난다고하더라도, 이것이약의무게때문에생기는차이인지, 흡습성때문에나타나는차이인지분간할수가없게된다. 본연구에서는 1정당무게가적을수록손실률이커지는삐뚤림위험을줄이기위해같은무게로환산하여비교하였는데그럼에도불구하고결과에는변함이없었다. 이는흡습성이라는약품의특성이조제과정에서생기는약의손실에직접적인영향을미치고있음을말해주는증거라고할수있다. 습기주의약품의경우분쇄손실률이일반나정에비해확연히크게나타났는데이는흡습성으로인해분쇄기에흡착하는정도가크고필름코팅의제피과정에서손실률이크기때문일것으로추측되어진다. 습기주의약품의특성상대부분필름코팅정형태일수밖에없음을감안하여, 본연구에서는제피로인한용량손실을 4) 최소화하기위해체에거르는과정의생략을고려하였다. 이경우손실률이평균 4.8% 개선 ( 체에필름이남지않았던플라빅스정제외한수치 ) 되었다. 조제과정의간소화를통한손실률감소를고려할때, 문제가되는부분은 L-tube 등으로산제를투약하는경우관이막히는문제가발생하지않을까하는우려였다. 하지만용해시간이미지근한물에서평균약 1분정도이므로필름을녹여서투약하는데큰문제는없으리라사료된다. 습기주의약품산제의장기보관시 (30일) 일반약품의산제에비하여흡습량이 1.7배가량더크게나타났다. 건조제 ( 실리카겔 ) 없이보관시함께보관할때보다흡습량이약 1.5배정도더증가하는데, 이는습기주 의약품, 대조군모두같은양상을보였다. 습기주의약품뿐만아니라일반약품의산제조제후에도불출시건조제 ( 실리카겔 ) 와함께밀봉하여보관하는것이추천된다. 본연구의한계점은첫째, 체로거르는과정을생략하면분쇄손실률개선이있긴하지만, 필름이포함되어있는만큼순수한유효성분만의개선이아니라는점이다. 기준이원정제의 1정무게였고, 손실분을무게만으로측정했기때문에발생한한계이다. 둘째, 습기주의약품의산제보관시흡습량에대한연구는약품별로결과값이다르게나타날수도있는데좀더다양한실험군을대상으로시행하지못했고여건상 1회측정밖에할수없어서실험군과의차이가통계적으로의미있는수치인지평가하지못했다는점이다. 또한산제보관시흡습량이많을수록변질, 오염이예상되지만본연구에서는유효성분에대한결과가없기에추후에이에대한연구가필요할것으로사료된다. 본연구에따르면 자동분포기에의한평균손실률은약품의특성과는관련이없을것이다 라는기존의생각과는달리습기주의약품에서차이가나타났다. 산제조제시약품특성까지고려해야하는이유이다. 최근몇년사이약품제형과관련된산제조제시문제점에대한인식과함께약품제형과관련된정보체계를구축하고 PDSS(Physician decision supporting system) 에활용하는연구들이 5),6) 발표되고있다. 이제는약품자체의특성과관련된정보의공유와이와관련된문제점을인식하는것이중요하다고생각되어진다. 참고문헌 1) 오준희, 이용석, 민명숙, 이영미, 손기호 : 분쇄불가정제의유효성향상방안에관한연구. 병원약사회지, 24(3), 203-218 (2007) 2) Morris H. : Administering drugs to patients with swallowing difficulties. 병원약사회지, 101(39), 28-30 (2005) 3) 문정연, 김귀숙, 문순란, 한현주, 손인자 : 소아에게처방되는정제의투여용이성조사. 병원약사회지, 20(4), 490-497 (2003) - 1097 -
JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) 4) 이순실, 송세흠, 장승은, 안성숙, 유영옥, 반미자, 권오명, 최미덕, 유윤숙, 엄기화, 이병구, 이민화 : 소아조제에있어서내복약의제형변경에관한고찰. 병원약사회지, 6(3), 137-147 (1998) 5) 이미수, 김은진, 윤지은천영주, 예경남, 정경주, 김정태 : 산제조제업무의개선활동. 병원약사회지, 30(6), 531-548 (2013) 6) 권대선, 김재희, 채정훈, 김윤경, 이은주, 박지수, 최지홍, 문보경 : 산제조제업무의효율성및안정성확보를위한개선방안. 병원약사회지, 26(2), 137-147 (2009) - 1098 -