REVIEW ARTICLE Korean J Stroke 2010;12:43-47 뇌졸중 최신지견 2010: 뇌졸중의 원인 및 발생 기전 서울대학교 의과대학 신경과학교실, 뇌졸중임상연구센터 이 승 훈 Stroke Update 2010: Etiology and Mechanism of Stroke Seung-Hoon Lee, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Clinical Research Center for Stroke, Clinical Research Institute, Seoul, Korea As stroke composes of various distinctive mechanisms, it is imperative to clarify different stroke mechanisms and etiologies in each stroke cases. In year 2009, new insights into etiology and stroke mechanisms were provided in the field of lacunar infarction and risk factors of stroke. However, anticipated genome-wide association studies were resulted to have subsequent limitations in validity and reproducibility. More sophisticated equipments and methodology are warranted to investigate stroke etiology and mechanisms in the future. (Korean J Stroke 2010;12:43-47) KEY WORDS: Stroke Etiology Mechanism Lacunar stroke Risk factor. 서 론 뇌졸중은 신경과 영역의 다른 질환과 비교할 때 그 진단과 치료가 매우 빠른 속도로 발전하고 있는 분야이다. 특히 각종 영상 진단 기술의 발달 및 뇌졸중 환자의 조직적인 관리 체계 의 도입은, 뇌졸중 환자의 치료에 획기적인 발전을 가능케 하였다고 할 수 있다. 그러나 허혈뇌졸중은 뇌 조직에 혈액을 공급하는 혈관의 폐색이라는 공통적인 특징을 제외하고는, 서로 다른 발생 원인과 기전에 의하여 초래되는 이질적인 질 환의 조합이라고 할 수 있다. 특히 뇌의 소동맥(small artery) 및 세동맥(arteriole) 수준에서 발생하는 열공경색(lacunar infarction), 백색질변성(white matter hyperintensity Received: March 27, 2010 / Revised: March 30, 2010 Accepted: April 19, 2010 Address for correspondence: Seung-Hoon Lee, MD, PhD Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Clinical Research Center for Stroke, Clinical Research Institute, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel: +82-2-2072-1014, Fax: +82-2-3672-7553 E-mail: sb0516@snu.ac.kr 본 연구는 보건의료기술진흥사업의 지원에 의하여 이루어진 것임 (A060171). 혹은 leukoaraiosis) 그리고 뇌 미세출혈(cerebral microbleeds)은, 그 병리학적 소견이나 발생 기전이 죽상경화판(atherosclerotic plaque)의 파열에 의하여 초래되는 큰동맥질 환(large artery disease)과 다를 것으로 생각된다. 그러나 현미경적 수준의 진단 도구 부족 및 소혈관 질환의 낮은 치 명률 등으로 인하여, 이러한 뇌졸중 발생 원인 및 기전에 대 한 연구는 아직까지 초보적인 수준에 이르고 있다. 그리고 이 러한 뇌졸중의 이질성은 의학의 다른 분야에서는 많은 주목 을 받고 있는 광범위유전체연관연구(genome-wide association study: GWAS)가 뇌졸중 분야에서 큰 성공을 거두 지 못하는 원인 중의 하나로 생각되고 있다. 본 종설은 뇌졸 중의 원인 및 발생 기전과 관련하여 2009년에 발표된 주요 연구들을 정리하도록 하겠다. 열공경색(Lacunar Infarction)의 새로운 의의 혈관과 조직 사이의 관계에 있어, 망막동맥과 뇌동맥 사이 의 유사성은 이전부터 알려져 있었다. 1 망막은 발생학적으 로 보아 중뇌에서 연장된 조직이다. 실제로 망막혈관 및 뇌혈 Copyright 2010 Korean Stroke Society ISSN 1229-4101 43
Etiology of Stroke 관은 태생기 동안 내경동맥(internal carotid artery)이 연장 되어 형성된다. 또한 혈액-뇌장벽(blood brain barrier)과 유사한 구조 및 기능을 갖는 혈액-망막장벽(blood retinal barrier)의 존재 또한 알려져 있었다. 따라서 뇌에서 발생하 는 소혈관 질환과 생물학적 그리고 병리학적으로 유사한 형태 의 소혈관 질환이 망막에 분포하는 소동맥에도 발생할 것으 로 추정된다. 소혈관 질환에 있어 망막이 갖는 매우 중요한 의 의 중 하나는, 인간의 신체 중에서 사실상 유일하게 소동맥 과 소정맥을 외부에서 직접적으로 관찰할 수 있는 기관이라 는 점이다. 이러한 맥락에서, 망막의 혈관 변화를 측정하여 뇌 의 각종 혈관병증 및 노화와 관련된 뇌의 퇴행성 변화를 예 측하고자 하는 시도가 지속적으로 이루어진 바 있다. 2,3 안저 촬영 및 망막 혈관조영술을 통하여 망막 내 혈관의 몇 가지 변화를 정량적으로 측정할 수 있으며, Rotterdam Study에서 이를 분석한 결과가 이미 2006년에 발표된 바 있다. 4 이 논문은, 망막 세동맥 직경의 변화는 뇌졸중 발생과 관련이 없으나, 망막 세정맥(venule)의 직경 확대가 뇌졸중의 발생 과 유의한 연관을 갖는다는 사실을 보고하였다. 따라서 세동 맥-세정맥 비율(arteriolar-to-venular ratio)이 가장 작은 4분위에 해당하는 환자는, 나머지 세 개의 4분위에 해당하는 환자에 비하여 뇌졸중의 발생 위험이 52% 증가하고 허혈뇌 졸중의 발생 위험은 57% 증가한다는 결과를 보고하였다. 이 처럼 망막혈관과 뇌졸중 사이의 관계에 대해서 2000년대 들 어 전 세계적으로 활발한 연구가 진행되었고, 2009년 Doubal 등 5 은 이러한 연구를 종합한 메타분석을 보고하였다. 그 결과, 망막병증의 존재 자체 [odd ratio (OR), 2.1; 95% confidence interval (CI), 1.7`~2.6)], 세정맥 확장 (OR, 1.4; 95% CI, 1.1~1.7) 및 망막동맥의 폐색 (OR, 2.9; 95% CI, 1.6~5.1) 이 뇌졸중의 발생과 연관성이 있다고 발표되었다. 그리고 2009년 싱가포르의 1개 병원 및 호주의 2개 병원 이 협동 연구를 하여, 1,321명의 급성 뇌졸중 환자를 전향적 으로 수집하여 분석한 결과가 발표되었다. 6 이 연구자들은 뇌졸중의 아형 가운데 열공경색 환자들에서 망막혈관의 변 화가 더욱 뚜렷함을 보고하였다. 특히 확산강조영상(diffusion-weighted image)을 통하여 확인한 열공경색은, 국소 적인 세동맥 협착 (focal arteriolar narrowing; OR, 3.55; 95% CI, 1.77~7.12), 동정맥 협착 (arterio-venous nicking; OR, 1.96; 95% CI, 1.19~3.24) 및 빛반사 증강 (enhanced light reflex; OR, 2.32; 95% CI, 1.42~3.79)과 유의한 연 관성을 보이고 있었다. 그런데 망막의 소혈관병증과 열공경 색의 이러한 연관성은 당뇨병 환자에서는 뚜렷하게 관찰되 지 않았다. 그리고 다른 연구자들이 유사한 연구를 진행하였 는데, 이들은 망막정맥 직경의 확대와 열공경색 사이에 연관 성이 있음은 확인하였으나 (다변수 직선 회귀분석에서 β= 1.33, P=0.03), 열공경색과 동정맥 협착 (OR, 1.18; 95% CI, 0.59~2.37) 혹은 국소적 동맥 협착 (OR, 1.55; 95% CI, 0.84~ 2.84)은 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않음을 보고한 바 있다. 7 20세기 중반, Fisher는 소혈관 질환의 병리학적 소견을 연구하면서, 소혈관 질환은 1) 혈관벽의 비후 2) 국소적인 세 동맥의 확장 3) 정상적인 혈관벽 구조의 소실 4) 혈액 성분 의 혈관 외 누출 등의 병리적 현상을 동반한다고 정리한 바 있다. 8 이러한 배경에서, 열공경색을 가진 환자에서 혈액-뇌 장벽의 투과성이 증가할 것이라는 가설을 세우고 이를 97명 의 급성 뇌경색 환자에서 조사한 연구가 발표되었다. 9 이들은 뇌졸중 발생 1개월 후에 조영제를 사용한 T1-강조영상을 촬영 하였고, 조영제에 의하여 백색질, 회색질, 뇌척수액, 혈액 등의 조영 증강 정도를 측정하였다. 이를 통하여 열공경색 환 자는 피질-침범 뇌졸중에 비하여 백색질 및 뇌척수액의 조영 증강이 유의하게 증가한다는 결과가 밝혀졌다. 따라서 열공 뇌경색은 뇌졸중의 다른 아형과 구분되는 독자적인 혈관병증 에 의하여 발생할 가능성을 이들 연구자들은 제기하였다. 만약 열공뇌경색이 죽상경화판에 의하여 발생하는 큰혈관 질환과 구분되는 독자적인 혈관병증에 의하여 발생한다면, 열공뇌경색 환자는 큰혈관 질환 환자에 비하여 뇌졸중의 재발 률 및 관상동맥 질환의 발생 위험도 낮을 것이라는 가설을 세울 수 있다. Jackson 등 10 은 이 가설을 단일 병원에서 전향 적으로 수집된 282명의 열공뇌경색 및 527명의 비열공뇌 경색 환자를 추적 관찰하면서 검증하였다. 그 결과, 열공뇌경 색 환자는 사망률이 낮으며 [hazard ratio (HR), 0.46; 95% CI, 0.33~0.66)], 심근경색의 위험이 낮은 경향을 나타내었 다 (HR, 0.51; 95% CI, 0.23~1.14). 또한 열공뇌경색 환자에 서 뇌졸중이 재발한 경우, 또다시 열공뇌경색이 발생하는 경 우가 더 많음 (χ 2 = 21.2; P=0.001)을 함께 보고하였다. 열린타원구멍(Patent Foramen Ovale) 폐쇄가 필요한가? 열린타원구멍은 태생기의 혈액순환(fetal circulation)을 위하여 우심방(right atrium)과 좌심방(left atrium) 사이에 열려 있는 구멍이다. 출생 이후 폐정맥와 좌심방의 압력이 증 가하면서 생리적으로 열린타원구멍은 폐색되고 이차적인 섬 유화가 발생하면서 구조적으로도 폐색이 완료된다. 그러나 일부 뇌졸중 환자에서 열린타원구멍이 구조적으로 폐색되지 않고 기능적으로만 폐색된 상태에 있다가, 폐동맥의 압력이 증가하는 상황에서 우심방의 혈액이 열린타원구멍을 통해 좌 44 Korean J Stroke 2010;12:43-47
Seung-Hoon Lee 심방으로 이동하는 경우가 발생할 수 있다. 이 때 해당 환자 가 심부정맥혈전증 등의 질환을 갖고 있는 경우, 열린타원구 멍이 잠재적인 전신적 색전증의 원인이 될 수 있다. 11 이러한 맥락에서 원인이 밝혀지지 않는 뇌졸중 환자에서 열린타원구 멍이 확인되었을 경우, 이를 폐쇄하는 시술이 개발되어 사용된 바 있다. 그러나 그 효용성에 대해서는 아직 논란이 많다. 12,13 이 주제에 대하여 2009년 두 개의 메타분석이 발표되었다. Alsheikh-Ali 등 14 은 원인이 밝혀지지 않은 뇌졸중 환자에 서 열린타원구멍이 뇌졸중과 관계 없을 확률을 민감도 분석 을 통해 계산하였는데, 노년층에서는 그 확률이 84% (95% CI, 60~100%)이나 젊은 연령층에서는 20% (95% CI, 16~25%) 임을 보고하였다. 따라서 열린타원구멍의 폐색 여부를 일률 적으로 결정하기보다, 환자의 연령을 고려하여야 함을 주 장하였다. 또한 Almekhlafi 등 15 은 열린타원구멍을 침습적 으로 폐쇄하지 않고 약물 치료를 한 집단과 열린타원구멍이 없는 집단의 뇌졸중 재발률을 비교한 결과, 양 군 사이에 차 이가 없다는 결과를 보고하였다. 따라서 일정 정도 시술 관 련 합병증의 위험이 따르는 열린타원구멍 폐색을 시도할 필 요성에 대한 의문을 제기하였다. 그러나 이러한 논의들은 모 두 간접적인 관찰 연구 혹은 관찰 연구의 메타분석에 불과하 며, 현재 진행 중인 무작위배정 임상 시험의 결과가 보고되어 야 보다 직접적인 결론을 내릴 수 있을 것이다. 16 광범위유전체연관연구 Single nucleotide polymorphism (SNP)을 이용하여 특 정 질환과 관련된 유전자의 위치를 파악하는 연구인 광범위 유전체연관연구는 2000년대 들어 여러 대형 코호트 연구를 중심으로 활발하게 이루어졌다. 유럽과 북미 지역의 연구자들이 중심이 되어 설립된 international stroke genetics consortium은 24시간 이내의 급 성 뇌졸중 환자 중 뇌영상검사를 통하여 확인된 사람에게 유 전자 분석을 시행하였다. 이 컨소시엄(consortium)은 관상동 맥 질환 및 심근경색에서 이미 주요한 유전자자리(locus)로 확인된 9p21.3의 역할을 분석하였고, 해당 locus에서 rs15-37378 SNP (OR, 1.21; 95% CI, 1.07~1.37)가 뇌졸중과 유 의한 연관을 보임을 보고하였다. 17 그리고 큰 규모의 다른 연 구에서 고혈압 및 혈압 상승과 일관적으로 연관되어 있는 rs- 2681472 SNP (인근 유전자 ATP2B1)가 확인되었다. 18 그런데 2010년 6개의 대규모 코호트 참여자를 대상으로 하 여, MRI를 통해 확인된 허혈뇌졸중과 연관된 SNP을 분석한 GWAS 결과가 발표되었다. 19 이 연구에서 사전에 결정된 통 계적 유의성 수준을 만족시키는 SNP은 rs2208454 한 개가 확인되었다. 그런데 백인을 대상으로 한 원래의 코호트에서 이 SNP의 T allele은 뇌경색 발생에 보호효과를 갖는 것으로 확인되었으나 (OR, 0.76; 95% CI, 0.68~0.84), 원래의 6개 코호트에 포함되지 않은 Dijon 3C 연구의 백인 코호트에서 이 SNP의 유의성은 발견되지 않았다. 또한 rs2208454가 존 재하는 MACROD2 유전자의 다른 4개의 SNP를 흑인 코호트 에서 분석한 결과, 이 중 3개는 오히려 뇌졸중 발생의 위험인 자인 것으로 확인되었다. 이처럼 GWAS 결과의 재현성 부족 이 지속적으로 지적을 받는 상황에서, Matarin 등 20 은 백인 코호트를 대상으로 환자를 별도의 집단으로 분류하여 내부 적으로 GWAS의 타당도 및 재현성을 평가하는 연구를 기획 하였다. 이들은 일차 연구로 307명의 허혈뇌졸중 환자 및 324명의 대조군을 대상으로 342개의 SNP를 분석하여 7개 의 SNP가 사전에 결정된 통계적인 유의도를 확보하였다. 그 러나 이 7개의 SNP는 재현성을 평가하기 위하여 별도로 수집 된 583명의 허혈뇌졸중 및 270명의 대조군 집단에서 모두 통계적 유의도 확보에 실패하였다. 또한 이와 별도로 710명 의 허혈뇌졸중 환자 및 3,751명의 대조군을 대상으로 212개 의 SNP을 분석하였는데, 일차 연구에서 확인된 7개의 SNP 중 이차 연구에서 재현되는 것은 없었다고 보고하였다. 이처럼 GWAS는 인간의 생명 현상을 근본적으로 담고 있 는 유전체를 분석한다는 의의를 갖고 있으나, 재현성이 부족 하며 분석 대상 환자군/대조군에 지나치게 특이적인 현상 만을 확인하는 단점을 갖고 있다. 이는 부분적으로 뇌졸중이 유전자뿐만 아니라 다양한 환경적, 후천적 요소의 영향을 강 하게 받는 질환이라는 점, 그리고 뇌졸중이 이질적인 여러 발 생 기전에 의하여 초래된다는 점에 기인한다고 생각된다. 새롭게 밝혀지는 위험인자들 고전적으로 알려져 있는 혈관성 위험인자(risk factor) 이 외에도, 최근 염증반응을 증폭시키는 감염 등이 뇌졸중의 새로운 위험인자로 떠오르고 있다. 고전적인 위험인자는 죽 상경화판의 생성 및 고혈압성 혈관병증을 초래하여 뇌졸중 이 발생하기 쉬운 조건을 형성한다고 알려져 있다. 그런데 염 증반응과 관련하여 최근에 알려진 위험인자들은, 이미 생성 된 죽상경화판의 불안정성을 유도하여 결정적으로 경화판의 파열을 일으키는 등 뇌졸중 발생에 보다 직접적인 역할을 할 가능성이 제시되고 있다. 이러한 관점에서 뇌졸중의 위험인 자 와 촉발인자(trigger) 를 구분하자는 제안이 이루어진 바 있다. 21 Jimenez 등 22 은 미국 Boston 지역의 보훈 병원을 중심으 로 1,137명의 백인 환자를 추적 관찰하여, 치주염이 뇌졸중 www.stroke.or.kr 45
Etiology of Stroke 발생의 위험인자라는 사실을 보고하였다. 그리고 Kang 등 23 은 herpes zoster 감염이 이후 뇌졸중의 발생을 유의하게 증 가시키며 (HR, 1.31; 95% CI, 1.06~1.60), 특히 herpes zoster ophthalmicus는 4배 이상 뇌졸중의 발생 위험을 증가시 킨다는 결과를 보고하였다 (HR, 4.28; 95% CI, 2.01~9.03). 그리고 Zurru` 등 24 은 아르헨티나의 Buenos Aires 지역에서 수행된 연구 결과를 통해, 뇌졸중 발생 1년 이내에 호흡기 감염을 경험한 환자들이 뇌졸중 발생 환자군에서 유의하게 증가함을 보고하였다 (OR, 4.9; 95% CI, 2.3~10.2). 또한 Zhang 등 25 은 중국에서 출산 및 육아와 뇌졸중의 발생을 연 구하여, 출산 횟수 및 양육 자녀 수가 많을수록 남녀 공히 뇌졸중의 발생 위험이 증가한다는 결과를 보고하였다. 기타 뇌졸중의 원인 및 기전과 관련한 주요 연구들 그 외에 Framingham 코호트에서 경동맥 초음파로 내막- 중막두께(intima-media thickness) 및 경동맥 협착을 측 정하여 이를 각종 MRI의 marker 그리고 인지기능에 대하 여 분석한 결과가 2009년 보고되었다. 26 이 연구에서 내경동 맥 협착은 인지기능 중 전두엽과 관련되어 있는 수행기능(executive function) 및 비언어적 기억(nonverbal memory) 과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 경동맥 협착은 해마 의 부피(hippocampal volume)와 무관하며 동시에 언어적 기억(verbal memory)과도 무관함이 보고되었다. 이는 혈관 성 위험인자 그리고 경동맥 협착이 전두엽 기능의 저하와 관 련되어 있음을 시사하는 것이다. 그 외에 싱가포르 및 호주의 연구자들은 안저 촬영을 통하여 측정한 망막혈관의 직경과 경동맥 협착 사이의 관련성을 연구하였다. 27 그 결과, 망막 세 정맥 직경 확장이 75% 이상의 현저한 협착과 관련되어 있다 는 결과가 밝혀졌다 (OR, 1.88 per 1-SD increase; 95% CI, 1.41~2.50). 재미있는 것은, 우측 망막의 세정맥 직경 확장 은 우측 경동맥의 협착과, 좌측 망막의 세정맥 직경 확장은 좌 측 경동맥의 협착과 유의한 연관성을 보였다는 사실이다. 끝으로, 뇌출혈 주위에 발생하는 부종의 부피는 혈종의 부피와 매우 밀접한 상관 관계를 갖고 있으며, 혈종의 부피 에 대하여 독립적으로 뇌출혈 이후 치명적인 예후를 예측 하지는 못한다는 사실이 발표되었다. 28 결 뇌졸중의 원인과 발생 기전에 대한 연구는, 뇌졸중에 대 한 이해를 깊게 하고 궁극적으로 보다 정밀한 뇌졸중 치료 및 론 예방을 위하여 필수적이다. 그러나 현미경적 및 분자적 수준 에서 이를 구분할 수 있는 실용적 도구가 아직 부족하여, 뇌 졸중의 이질적인 발생 기전을 아직 충분히 규명하지는 못하 고 있다. 최근 들어 GWAS의 결과들이 발표되고 있으나, 재 현성의 문제 등을 내포하고 있어 아직 임상에 적용하여 개인 화된 맞춤 의료를 실현하기에는 난관이 많다고 하겠다. 중심 단어: 뇌졸중 원인 기전 열공뇌졸중 위험인자. Conflicts of Interest The author has no financial conflicts of interest. REFERENCES 1. Patton N, Aslam T, Macgillivray T, Pattie A, Deary IJ, Dhillon B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J Anat 2005;206:319-348. 2. Liew G, Wang JJ, Mitchell P, Wong TY. Retinal vascular imaging: a new tool in microvascular disease research. Circ Cardiovasc Imaging 2008;1:156-161. 3. Baker ML, Hand PJ, Wang JJ, Wong TY. Retinal signs and stroke: revisiting the link between the eye and brain. Stroke 2008;39:1371-1379. 4. Ikram MK, de Jong FJ, Bos MJ, Vingerling JR, Hofman A, Koudstaal PJ, de Jong PT, Breteler MM. Retinal vessel diameters and risk of stroke: The Rotterdam study. Neurology 2006;66:1339-1343. 5. Doubal FN, Hokke PE, Wardlaw JM. Retinal microvascular abnormalities and stroke: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:158-165. 6. Lindley RI, Wang JJ, Wong MC, Mitchell P, Liew G, Hand P, Wardlaw J, De Silva DA, Baker M, Rochtchina E, Chen C, Hankey GJ, Chang HM, Fung VS, Gomes L, Wong TY; Multi-Centre Retina and Stroke Study (MCRS) Collaborative Group. Retinal microvasculature in acute lacunar stroke: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2009;8: 628-634. 7. Doubal FN, MacGillivray TJ, Hokke PE, Dhillon B, Dennis MS, Wardlaw JM. Differences in retinal vessels support a distinct vasculopathy causing lacunar stroke. Neurology 2009;72:1773-1778. 8. Fisher CM. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol 1969;12:1-15. 9. Wardlaw JM, Doubal F, Armitage P, Chappell F, Carpenter T, Muñoz Maniegas, Farrall A, Sudlow C, Dennis M, Dhillon B. Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction. Ann Neurol 2009;65:194-202. 10. Jackson CA, Hutchison A, Dennis MS, Wardlaw JM, Lewis SC, Sudlow CL. Differences between ischemic stroke subtypes in vascular outcomes support a distinct lacunar ischemic stroke arteriopathy: a prospective, hospital-based study. Stroke 2009;40:3679-3684. 11. Handke M, Harloff A, Olschewski M, Hetzel A, Geibel A. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med 2007; 357:2262-2268. 12. Windecker S, Meier B. Is closure recommeded for patent formen orale and cryptogenic stroke? Patent foramen ovale and cryptogenic stroke: to close or not to close? Closure: What else! Circulation 2008;118:1989-1998. 13. Messé SR, Kasner SE. Is closure recommeded for patent formen orale and cryptogenic stroke? Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: not to close. Circulation 2008;118:1999-2004. 14. Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: Incidental or pathogenic? Stroke 2009;40:2349-2355. 15. Almekhlafi MA, Wilton SB, Rabi DM, Ghali WA, Lorenzetti DL, 46 Korean J Stroke 2010;12:43-47
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