병원약사회지(2015), 제 32 권 제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 32, No. 4, 299 ~ 307 (2015) 회원학술보고 약물 상호작용 모니터링 프로그램의 임상적 유용성 평가 손기호 경성대학교 약학대학 Clinical Usefulness Evaluation of Computerized Drug-Drug Interaction Program Kie Ho Sohn College of Pharmacy, Kyungsung University, 314-79, Daeyeon-dong, Nam-gu, Busan, 608-736, Korea Abstract : Polypharmacy (multiple drug use) is considered one of the major risk factors in drugdrug interactions and is a common problem among the elderly patients. It can lead to noncompliance or even discontinuation of the therapy. The purpose of this study was to assess the clinical usefulness, the prevalence, and severity of drug-drug interaction induced ADR (adverse drug reaction) in a long-term care hospital. A retrospective, observational review of electronic medical records and pharmacist interviews with patients were performed. The dataset was analyzed for ADR causality, ADR severity, patient demographic profiles and ADR related characteristics. 324 patients were included (156 males, 168 females), if they were prescribed medication with potential drug-drug interactions, between 1 January 2014 and 31 December 2014 (12 months total). Most patients (80%) were above 65 years old. The patients had a total of 1,680 drugs (average 5.2 drugs per patient), and 932 potential drug-drug interactions (average 2.89 per patient). The most common clinicaly useful ADRs 투고일자 2015.10.1; 심사완료일자 2015.11.6; 게재확정일자 2015.11.13 교신저자 손기호 Tel:051-553-4887 E-mail:khosohn@ks.ac.kr - 299 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) were 17 peptic ulcer and a myopathy. These ADRs were in patients over 65 years age. This indicates the need for rigid ADR monitoring to ensure safety for long-term care patients. [Key words] Drug-drug interaction, ADR(adverse drug reaction), Long-term care hospital 서론 세계적으로 부적절한 약물사용으로 인한 약물이상반 응 발생은 약물치료에 있어 매우 큰 위험요소로서 사회 적, 경제적 손실을 야기하므로, 예방대책이 절실하다. 이러한 환자 안전에 대한 관심에 따라 국내에서도 이에 대한 안전대책들이 급속도로 도입되고 있다. 국내에서 는 전산입력프로그램(OCS)이 일반화 되어있고, 이러 한 입력 프로그램이 HIRA(Health Insurance Review & Assessment Service, 건강보험심사평가원)정보와 연계되어 있어 연령금기, 병용금기 뿐 아니라 임부와 같은 취약 환자군에 대한 안전을 지원해주는 처방조제 지원시스템으로 개발되어 상시적으로 운용 중에 있 다. 1),2) 현재 고시로 발표된 병용금기나 연령금기의 경우에 는 의무적으로 사용제한이 지켜져야 하는 경우이지만, 아직도 일부 병원에서는 이마저도 제대로 지켜지지 않 는 경우도 허다하다. 3)-5) 그러나 일부 대형병원의 경우 에는 법적인 제제를 받는 것보다 훨씬 더 보수적으로 자체 전산시스템을 갖춰서 임상정보를 기반으로 하는 실시간 부작용 모니터링 프로그램을 통해서 처방의사 에게 상호작용의 위험성을 경고하는 경고 창을 띄우되 처방의사의 경험과 판단에 따라 처방 진행을 중단하거 나 계속하는 환자안전제도를 운영 중에 있다. 6),7) 이러한 환자안전제도를 운영하는 방법으로는 다음과 같은 것이 있다. 먼저 전산화 약물상호작용 데이터베이 스를 활용하는 절차는 유사하나 처방단계에서 실시간 으로 점검하는 경우가 있다. 이러한 경우에는 환자접점 에서 실시간으로 상호작용을 스크리닝하는 경우이기 때문에 전산시스템이 지연 된다던가 경고창이 다빈도 로 뜬다는 등의 불편 때문에 의료진이 기피하는 경우가 있다. 이와는 다르게 약사가 처방전에 따라 조제하는 첫 단계인 처방검토단계에서 스크리닝하는 방법을 채 택하는 경우도 있다. 이런 경우에는 처방내용을 문의하 는 절차가 까다롭다는 단점이 있다. 이렇게 처방 스크 - 300 -
손기호 : 약물 상호작용 모니터링 프로그램의 임상적 유용성 평가 리닝 제도를 도입하는 방법으로는 상업용 제품을 구입 하는 경우도 있지만 경우에 따라서는 원내 자체 전산부 서가 임상약사의 지원을 받아 임상정보 데이터베이스 를 구축하여 사용하는 경우도 있다. 8) 위와 같은 프로그램의 요점은 미리 설정해둔 상호작 용 조합이 있을 경우에는 경보를 보내주면서 필요에 따 라서는 상호작용의 근거 문헌을 제공하여 처방의사의 판단을 지원하고 있다. 그러나 이러한 조합은 어디까지 나 문헌 정보를 바탕으로 한 이론적인 상호작용을 의미 하며 항상 임상적으로 유효한 상호작용이 발현한다는 의미는 아니다. 8),9) 식기반 정보를 바탕으로 자체 제작하여 구축된 병용주 의 프로그램에서 상호작용 경고 메시지가 코딩된 처방 조합을 전수조사 하였다. 병용주의 데이터베이스 구축 에 필요한 지식 정보는 처방 가능한 원내 의약품집에 수재된 약품 목록 간의 상호작용 위험성이 있다고 제안 하는 Micromedex 정보를 참고하였다. 10) 이 데이터베이스를 기준으로 구축된 프로그램에서 상호작용의 위험성이 있다고 경고된 처방조합을 포함 하는 환자를 대상으로 부작용 진단법에 따라 부작용을 파악하고 확정하였다. 또한, 본 연구는 규정된 절차와 방법에 따라 기관 윤리심사위원회의 면제대상으로 인 정받은 상태에서 이루어졌다. 따라서 본 연구자는 일부 요양 병원급 의료기관의 경 우, 경험적으로 임상적인 유효성이 적은 잠재적인 약물 상호작용에 기인한 부작용에 대비하여 과도한 부작용 경고음에 시달리는 것은 불합리하다는 일부의 원성과 함께 자칫 환자안전 전산프로그램의 유용성마저 의심 받는 다는 일각의 지적에 대응하는 근거가 필요하게 되 어 본 연구를 계획하였다. 본 연구에서는 잠재적인 상 호작용의 위험성을 나타내는 처방조합의 환자들을 대 상으로 실제로 임상적으로 유효한 부작용이 발생했는 지의 여부를 점검하여 소기의 결과를 얻었기에 보고하 고자 하였다. 연구 방법 1. 연구대상 선정기준 부산에 소재하는 일개 요양병원에서 2014년 1월부터 12월 말까지 총 12개월 동안 재원 중에 잠재적인 부작 용을 발생시키는 약물 상호작용이 있다고 전산상으로 경고된 정보가 포함된 환자 총 324명(남자 156명, 여 자 168명)을 그 대상으로 하였다. 2. 자료수집 및 방법 본 연구를 위하여 필요한 자료수집은 위 연구 대상 환 자의 의무정보를 후향적으로 검토한 것과 환자와의 1:1 면담 정보를 통합하였다. 조사대상 병용 처방정보는 지 1) 부작용 진단법 부작용의 진단은 환자와의 1:1 상담과 전자의무기록 을 통하여 조사하였다. 사용된 부작용의 용어는 가급적 한글 WHO-ART(World Health Organization- Adverse Reaction Terminology, 092 version)를 근 거로 하여 표기하였으며 부작용 진단에 대한 최종적인 판단은 인과성 평가를 통하여 확정하였다. 11),12) 2) 인과성 평가 발현한 부작용의 인과성 평가는 한국형 알고리즘 (Ver2.0)을 사용하였으며 평가점수가 6점 이상(가능성 있음, probable)인 경우에만 인과성이 있는 것으로 간 주하였다. 13) 부작용이 확정된 이후에는 부작용 중증도 평가에 따라 중증도를 판정하였다. 3) 부작용의 중증도 평가 인과성 평가결과에 따라 부작용으로 확정된 부작용의 종류별 중증도 평가는 Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)를 기준으로 하 였다. 14) 경증(1단계)의 경우는 임상증상이 없던가 경미 하여, 임상적 또는 진단적 관찰로만 나타나서 특별한 중재가 필요하지 않은 단계를 나타낸다. 중등도(2단계) 는 최소한 또는 국소적이던가 비침습적인 중재가 필요 한 경우를 말한다. 또한 중증도(3단계)는 중증의 경우 - 301 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) 또는 의학적으로 유의하나 즉각적이며 생명의 위험을 위태롭게 할 정도는 아닌 경우를 말하며 4단계는 생명 을 위태롭게 할 경우로 즉각적인 응급조치가 필요한 경 우를 나타낸다. 5단계의 경우에는 약물유해작용에 의 해서 사망에 이른 경우를 나타낸다. 3. 자료 분석 방법 우, 각각 5.3종류, 5.1종류였으며 이론적인 잠재적인 상호작용 조합 수는 각각 439개, 496개로 나타났다. 이중에서 임상적으로 의미가 있는 부작용이 발현한 조 합의 경우 남성 환자에서는 3개 조합에서 발생했으며, 여성 환자에서는 15개 조합에서 나타난 것으로 파악되 어 남성 환자(0.7%)에 비해서 여성 환자(3%)에게서 더 다빈도(약 4.3배)로 발생하였다. 대상자의 일반적인 특성과 부작용 관련 정보는 빈도 와 백분율, 평균±표준편차로 분석하였으며 사용한 프 로그램은 SPSS Statistics 18.0 Network Version이 었다. 연구 결과 1. 대상 환자의 일반적 특성과 부작용 관련 정보 Table 1은 대상 환자의 인구학적인 특성과 부작용 정 보를 요약한 것이다. Table 1에 나타낸 바와 같이 본 연구 대상자의 특성은 남성 환자가 156명이었으며 여 성 환자는 168명으로 총 324명이었다. 평균 나이는 남 성 환자 68.1세, 여성 환자 70.7세이었으며 그 중에서 65세이상노인환자수는남성환자120명, 여성환자 138명으로 전체 환자의 약 80%를 차지하였다. 환자당 평균 투여 약품의 수량은 남성 환자와 여성 환자의 경 2. 잠재적인 약물상호작용 조합수별 환자 수 Fig. 1은 이론적으로 잠재적인 약물상호작용의 위험 성이 있는 조합을 가지고 있는 환자수를 표시한 것이 다. 잠재적인 상호작용이 1쌍만 있는 환자 수는 총 140 명이었다. 2쌍의 잠재적인 부작용 조합을 복용하는 환 자수는 66명, 3쌍은 21명, 4-7쌍은 각각 20명, 20명, 21명, 22명이었다. 심지어 8가지의 잠재적인 부작용 조합을 가지는 환자수도 5명이나 되었고 최고로 많은 13가지의 조합을 복용중인 경우도 1명이나 있었다. 3. 동시 복용중인 병용 약품수와 환자수 관계 Fig. 2는 동시에 복용하는 약품 종류수별 환자수를 나타낸 그림이다. 대상 환자 총 324명이 복용한 약 종 류수는 남성 환자가 820종류, 여성 환자가 860종류로 누적한 총 약품 종류 수(중복 있음)는 1,680종이었다. Table 1. General demographic characterists and adverse drug reaction related characteristics (n=324) 항목 남성 여성 환자수(명) 156 168 평균 나이(년) 68.1±6.89 70.7±7.38 약품 종류(총수) 820 860 환자당 평균 복용 약품 종류 수(수) 5.3±5.52 5.1±5.38 상호작용 총 조합수(수) 439 496 임상적 유효한 상호작용 발생수(수) 3 15 임상적 유효한 상호작용 발생 환자 평균나이(년) 76±10.20 78.1±11.43 65세 이상 환자수(수) 120 138 65세 이상 임상적 유효한 상호작용 발현율(%) 0.7 3.0-302 -
손기호 : 약물 상호작용 모니터링 프로그램의 임상적 유용성 평가 Fig. 1 Prevalence of potential drug-drug interaction and patient number Fig. 2 Number of patient based on number of concurrently used drugs 이중에서 2종류의 약품만 복용한 환자 수는 오직 84명 뿐이었다. 3종류의 약품수를 복용한 환자 수는 30명, 4종류는 40명이었다. 통상적으로 다제복용 기준에 해 당하는 5종류 이상의 복용자들 중에서 5종류가 30명, 6종류가 35명 등으로 총 170명이었으며 그중에서 10 종류 이상 복용자는 76명이었으며 다시 그중에서 15종 류를 동시에 복용하는 경우도 7명이나 되었다. 4. 임상적으로 유효한 약물상호작용 사례와 중증도 Table 2는 잠재적인 부작용이 발생하는 상호작용 조 합 가운데 실제적으로 임상적으로 유효한 부작용이 발 - 303 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) Table 2. Clinical usefulness adverse drug reaction caused by drug-drug interaction 번호 약품1 / 약품2 사례수 잠재적 부작용 발생 부작용 중증도 1 Aceclofenac 100 mg tab / Ketololac inj 30 mg 5 소화성궤양, 위출혈 및 천공 소화성궤양 2 2 Celecoxib 200 mg cap / Ketorolac inj 30 mg 4 소화성궤양, 위출혈 및 천공 소화성궤양 2 3 Etodolac 200 mg cap / Aspirin micro 100 mg 3 소화성궤양, 위출혈 및 천공 소화성궤양 2 4 Itraconazole 100 mg cap / Atorvastatin 10 mg 1 근육병증 근육병증 2 5 Meloxicam 7.5 mg cap / Ketorolac inj 30 mg 3 소화성궤양, 위출혈 및 천공 소화성궤양 2 6 Etodolac 200 mg cap / Ketorolac inj 30 mg 2 소화성궤양, 위출혈 및 천공 소화성궤양 2 생한 사례를 모은 것이다. 이론적으로 약물상호작용의 잠재적인 위험성이 있는 조합 수는 남성의 경우 439 조합이었고 그중에서 임상적으로 유효한 상호작용에 기인한 부작용은 3건으로 약 0.7%이었다. 여성 환자의 경우에는 총 조합수 496건 가운데 임상적으로 유효한 상호작용에 기인한 부작용이 발생한 경우는 총 15건이 었으며 발현율은 약 3%에 해당되었다. Table 2에서 나타난 바와 같이 임상적으로 유효한 상 호작용에 의해 발생한 부작용은 소화성궤양이 총 17건 으로 대부분을 차지하였으며 중증도는 모두 중등도 수 준(2단계)을 보였다. 모두 노인성 질환에서 흔하게 나 타나는 신경통증에 사용하는 비스테로이드성 소염진통 제의 병용으로 인해서 나타났다. 나머지 1건의 경우에 는 itraconazole과 atorvastatin의 상호작용에 기인 하는 근육병증의 소견을 나타내었고 중등도(2단계)의 중증도를 나타냈다. 고찰 의약품은 적절하게 사용되지 않으면 오히려 환자의 건강에 부정적인 영향을 미치고 그로 인해 불필요한 추 가적인 의료비가 지출될 수 있기 때문에, 사용 과정의 철저한 관리가 절대적으로 필요하다. 본 연구는 장기요 양을 목적으로 운영되는 요양병원에 재원 중인 노인의 다약제 복용으로 인한 상호작용의 잠재적 위험성과 실 제 임상적으로 유효한 부작용 발생 여부와 그 정도를 파악하여 부작용 관리에 필요한 지견을 얻을 목적으로 수행되었다. 노화와 만성질환으로 약물사용의 기회가 높은 요양 병원에 입원 중인 노인의 경우에는 다약제 복용과 부적 절한 약물사용의 빈도가 높아서 이에 따른 부작용을 조 기에 발견하여 조기 조치하는 것이 중요한 것으로 생각 된다. 15),16) 이들 요양병원의 주된 입원 연령층인 65세 이 상의 노인 환자들은 성인 환자들에 비해서 복용하는 약 의 수가 많은 편이다. 더구나 장기요양을 위해서 입원 한 환자의 경우에는 더욱 그런 것으로 나타났다. 이러 한 노인 환자들은 상대적으로 약물동태학적인 취약성 뿐 아니라 약물동력학적인 취약성이 있는 취약군 환자 이며 약물사용 관리가 더더욱 복잡하다. 다제약 복용은 통상적으로 한꺼번에 5종류의 이상의 약을 복용하는 경우를 말하며 임상적인 문제로 필요성이 있음에도 불 구하고 복약불이행과 부작용 발현과 관련한 유해 작용 의 위험성이 높은 것으로 알려져 있다. 15) 본 연구에서도 노인요양병원의 특성을 나타내는 고 령 환자가 많았으며(79.6%), 이들 고령 환자의 경우에 는 평균적으로 5가지 이상의 약품을 복용하는 것으로 나타났고 이러한 경우에는 부작용의 잠재적 위험성이 훨씬 높은 것으로 알려져 있다. 17),18) 구체적인 내용을 살펴보면, 부작용의 잠재적인 위험 성을 나타내는 조합의 약물을 복용한 환자 324명 가운 데 상호작용의 위험성이 있는 것으로 알려진 조합이 총 935건이었고 1명의 환자당 평균 2.89건으로 나타났다. 특히 65세 이상의 고령자 일수록, 남성 환자보다는 상 대적으로 고령인 여성 환자 일수록 복용중인 약 종류 (가짓수)가 많았고 잠재적인 부작용 발생 빈도도 더 높 - 304 -
손기호 : 약물 상호작용 모니터링 프로그램의 임상적 유용성 평가 았다. 더구나 실제로 임상적으로 유효한 부작용이 발생 된 경우는 남성 환자의 경우가 약 0.7%, 여성 환자의 경우에는 약 3%의 빈도로 나타났다. 또한 나타난 부작 용의 중증도를 평가한 결과 itraconazole-atorvastatin을 병용한 1건의 근육병증 사례에서 근육통을 동 반한 혈청 크레아티닌 키나아제(CK) 이상치를 보여서 중등도의 중증도(2단계)를 보였다. 그리고 대부분의 사 례(총 17건)에서는 위궤양의 유해반응을 나타냈으며 중 등도의 중증도(2단계)로 공복상태나 식사와 관련하여 또는 야간에 나타나는 복통과 함께 내시경 또는 방사선 학적 진단으로 확정된 것이었다. 이러한 연구결과는 국 내에서 진행된 몇몇의 연구 결과에서 나타난 부작용 의 심사례 0.6%(샘플환자)나 5.8%(내과계 중환자)의 보고 의 범주 내에 있었다. 19),20) 본 연구는 다음과 같은 제한점을 가지고 수행되었다. 즉, 본 연구가 우리나라에서 연간 처방되는 약물에 대 한 종합적인 자료가 아니라, 일개 요양병원에서 사용되 는 내역을 분석대상으로 하였기 때문에, 지역이나 환자 군의 특성에 영향을 받는 처방약이라는 변이가 있었다. 이러한 점은 연간 약물사용실태를 보여주는 대표성을 확보하는 데는 다소 미흡한 점이라 하겠다. 그러나 이 런 제한점에도 불구하고, 본 연구에서 확인된 약물상호 작용의 빈도와 그에 따른 임상적인 유효성은 건강보험 심사평가원(Health Insurance Review & Assessment Service : HIRA)에서 지원하는 조제지원서비스 뿐만 아니라 각 지역적 특성과 환자군의 특성을 감안한 자체 프로그램의 개발 필요성을 나타내는 좋은 근거자 료가될수있을것으로생각한다. 21) 결론 장기요양병원에서 입원 중인 환자를 대상으로 지식 기반 전산화 약물상호작용 프로그램에서 잠재적인 위 험성이 있는 약물상호작용 사례를 대상으로 한 연구에 서 임상적으로 유효한 부작용 발생을 검토하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 장기요양병원의 경우 65세 이상 고령환자가 대부분 (약 80%)을 차지하며 평균 환자당 복용약품의 가짓수 는 5.2개 내외로 다약제 복용경향을 나타내었다. 2. 동시 복용하는 약물의 조합에서 잠재적인 약물상호 작용의 위험성을 갖는 조합의 수는 환자당 평균 2.89 건 이었으며 이중에서 임상적으로 유효한 유해 작용 을 나타난 사례는 총 18건으로 약 1.9%의 빈도를 나 타냈다. 3. 임상적으로 유효한 유해반응의 대부분은 신경통증에 사용하는 비스테로이드성 소염진통제의 병용에 의해 나타나는 소화성 궤양이며 중등도의 중증도를 나타 냈다. 기타 1건의 사례에서는 itraconazol과 atorvastatin과의 병용으로 나타나는 근육병증이며 중등 도의 중증도를 나타냈다. 또한 이러한 유해 작용이 나타난 환자의 평균 연령이 남성 환자의 경우 76세, 여성환자의 경우 평균 78세로 고령의 환자에서 주로 나타났다. 이상과 같은 연구 결과는 단순히 상호작용 정보만으 로 부작용 경고를 하는 시스템은 병원정보시스템 전체 데이터에 대해서도 불신을 초래할 수도 있다는 점을 상 기시킨다고할수있다. 19) 따라서 병용주의나 병용주의 로부터 나타는 부작용의 위험에서 환자를 보호하고 임 상현장의 고충을 해결해 주기 위해서는 상호작용 위험 성이 높은 다약제 복용의 빈도가 높은 노인 환자에게는 좀더 정교한 프로그램 개발이 필요한 것으로 판단된다. 이러한 경향은 단순히 잠재적인 병용 조합의 위험성을 알려주는 단계에서 벗어나 부작용에 대한 실마리 정보 를 지식베이스와 연결하여 실시간으로 점검하는 약물 부작용 감시시스템이나 더 나아가 지식탐사기법을 이 용한 더욱 정교한 기법으로 발전해야 할 것으로 생각된 다. 22) 따라서 장기간 동안에 다약제 복용을 하는 고령 환자의 경우에는 부작용의 조기 발견과 조기조치를 위 해서 업무 효율과 환자의 안전을 감안한 좀 더 정교하 고도 광범위한 부작용 모니터링 프로그램 개발시스템 이 도입되기를 기대해 본다. 22),23) 참고문헌 1) 조경원, 박진우, 채영문 : 처방조제지원시스템 도 입성과 평가. 한국콘텐츠학회 논문지, 11(4), 312-320 (2011) 2) 김상미, 손현순, 신현택 : 3차 의료기관에서 전산 - 305 -
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